JP2022505915A - 疼痛、創傷治癒及び術後回復の改善のための血漿及び血漿画分の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、術後回復に関連する望ましくない状態を処置して、このような回復を改善するための方法及び組成物の識別及び発見に関する。「このような回復を改善する」とは、対象の術後回復を促進し得ることを意味し、つまり、対象が、本発明の実施形態の介入無しの治療より短い時間で動けるようになり得る又は入院治療から退院し得ることを意味する。「望ましくない状態」とは、限定することなく例として疼痛、心肺問題、感染、血栓塞栓問題、炎症及び創傷治癒の遅れなどの状態又は症状を意味する。術後回復に関連する望ましくない状態に苦しむ対象を処置して、このような回復を改善するための方法及び組成物が本明細書に記載されており、これらは本発明の態様である。また、術後回復に関連する望ましくない状態に苦しむ対象の改善を引き起こして、このような回復を改善するための投与計画が本明細書に記載されている。本明細書に記載されている方法及び組成物は、術後回復による合併症の防止、術後回復による合併症の症状の改善及び術後回復の促進に有用である。本発明の方法及び組成物は、術前に(手術前)、術中に(手術中)又は術後に(手術後)利用されてもよく又は投与されてもよい。
本明細書で使用されている全ての技術的用語及び科学的用語は、特に定義されていない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって共通して理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び材料と同様又は同等の全ての方法及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、幾つかの可能性がある好ましい方法及び材料を本明細書に記載している。本明細書に述べられている全ての刊行物は、引用されている刊行物に関連して本方法及び/又は本材料を開示して記載すべく参照によって本明細書に組み込まれている。本開示が、矛盾が存在する程度まで組み込まれた刊行物のあらゆる開示に優先することを理解されたい。
本方法を実行する際、血漿成分を含有する血液製剤を、その必要性のある個体、例えば術後の状態に苦しむ個体に投与する。そのため、本発明の実施形態に係る方法では、個体(「ドナー個体」又は「ドナー」)からの血漿成分を含有する血液製剤を、術後の状態に苦しむ個体(「レシピエント個体」又は「レシピエント」)に投与する。「血漿成分を含有する血液製剤」とは、血漿を含有する血液(例えば全血、血漿又はその画分)から得られたあらゆる製剤を意味する。「血漿」という用語は、約92%の水と、7%のタンパク質、例えばアルブミン、γグロブリン、抗血友病因子及び他の凝固因子と、1%の無機塩類、糖、脂肪、ホルモン及びビタミンとで構成された血液の淡黄色/微黄色の液体成分を指すために従来の意味で使用されている。本方法での使用に適している血漿含有血液製剤の非限定例は、抗凝固剤(例えばEDTA、クエン酸塩、シュウ酸塩、ヘパリンなど)で処置された全血、白血球を除去すべく(「白血球除去」のために)全血を濾過することにより生成された血液製剤、プラスマフェレーシス又はアフェレーシスによって得られた血漿で構成された血液製剤、新鮮凍結血漿、精製血漿で本質的に構成された血液製剤及び血漿画分で本質的に構成された血液製剤を含んでいる。場合によっては、使用される血漿製剤は非全血血漿製剤であり、非全血血漿製剤は、少なくとも赤血球、白血球などの全血に見つけられる一又は複数の成分が全血に存在する限りは、非全血血漿製剤がこのような成分を欠いているため、非全血血漿製剤は全血ではないことを意味する。場合によっては、血漿製剤は、完全ではないにしても実質的に無細胞であり、このような場合、細胞内含有量は5体積%以下、例えば1体積%以下、0.5 体積%以下であってもよく、場合によっては、無細胞血漿画分は細胞を完全に欠く組成物であり、すなわち、無細胞血漿画分は細胞を含まない。
本明細書に記載されている方法の実施形態には、ヒトボランティアを含むドナー由来とすることができる血漿成分を含有する血液製剤の投与が含まれる。「ヒト由来」という用語はこのような製剤を指すことができる。血漿含有血液製剤をドナーから採取する方法は本技術分野では周知である(例えば参照によって本明細書に組み込まれるAABB TECHNICAL MANUAL, (Mark A. Fung, et al., eds., 18th ed. 2014)参照)。
第二次世界大戦中、兵士が大量の血液を失った際、戦場で採用され得る安定した血漿増量剤の必要性が生じた。その結果、凍結乾燥血漿を調製する方法が開発された。しかしながら、再構成には滅菌水が必要だったので、凍結乾燥血漿の使用は戦闘の状況では困難だった。E. J. Cohn博士は、代替策としてアルブミンが使用され得ることを提案し、ショックの処置のために直ちに導入され得る使用準備済の安定した溶液を調製した(Johan, Current Approaches to the Preparation of Plasma Fractions in (Biotechnology of Blood) 165 (Jack Goldstein ed., 1st ed. 1991)参照)。Cohn博士の血漿画分を精製する手順は、冷エタノールをその変性効果のために利用し、分離を実現するためにpH及び温度の変化を用いる。
当業者にとって、血漿タンパク質画分(「PPF」)及びヒトアルブミン溶液(「HAS」)の2つの一般的なカテゴリーのアルブミン血漿製剤(「APP」)が存在する。PPFはHASより収率が高い処理から得られるが、HASより低い最小アルブミン純度を有する(PPFについては83%より高く、HASについては95%より高い)(Production of human albumin solution: a continually developing colloid, P. Matejtschuk et al., British J. of Anaesthesia 85(6): 887-95, at 888 (2000))。場合によっては、PPFは83%~95%の範囲内又は83%~96%の範囲内のアルブミン純度を有する。アルブミン純度は、電気泳動又は他の定量アッセイ、例えば質量分析によって決定され得る。更に、PPFは、PKAなどのタンパク質「混入物」の存在のために不利な点を有すると一部では指摘されている(上記文献)。結果として、PPF調剤はアルブミン血漿製剤としての人気を失い、更にはある国々の薬局方から外されている(上記文献)。これらの懸念に反して、本発明はこれらの「混入物」の有益な利用を行う。本発明の方法は、αグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに前述のPKAに加えて、例えば神経発生、神経細胞の生存、認知機能又は運動機能の改善及び神経炎症の減少などのプロセスを促進する「混入物」内の追加のタンパク質又は他の因子を利用する。
米国食品医薬品局(「FDA」)によれば、「血漿タンパク質画分(ヒト)」、すなわちPPFは、「ヒト血漿由来のアルブミン及びグロブリンから構成されるタンパク質の滅菌溶液」と定義される産物の正式名称である(参照によって本明細書に組み込まれる連邦規則集“CFR”21 CFR640.90)。PPFの原料は、(参照によって本明細書に組み込まれる)21 CFR 640.1-640.5に規定されているように調製された全血から回収された血漿、又は(参照によって本明細書に組み込まれる)21 CFR 640.60-640.76に規定されているように調製された血漿源である。
(a)最終製剤はタンパク質の5.0 ±0.30パーセント溶液であるべきである。
(b)最終製剤の総タンパク質は少なくとも83パーセントのアルブミン及び17パーセント以下のグロブリンから構成されているべきである。総タンパク質の1パーセント以下はγグロブリンであるべきである。タンパク質の組成は、食品医薬品局の生物製剤評価研究センターのセンター長によって夫々の製造元について認可されている方法により決定される。
FDAによれば、「アルブミン(ヒト)」(本明細書では「HAS」とも称される)は、「ヒト血漿由来のアルブミンの滅菌溶液」と定義される産物の正式名称である(参照によって本明細書に組み込まれる連邦規則集“CFR”21 CFR640.80)。アルブミン(ヒト)の原料は、(参照によって本明細書に組み込まれる)21 CFR 640.1-640.5に規定されているように調製された全血から回収された血漿、又は(参照によって本明細書に組み込まれる)21 CFR 640.60-640.76に規定されているように調製された血漿源である。アルブミン(ヒト)に関する他の要件は、(参照によって本明細書に組み込まれる)21 CFR 640.80-640.84に列記されている。
(a)タンパク質濃度
最終製剤は、タンパク質の4.0 ±0.25パーセント;5.0 ±0.30パーセント;20.0±1.2 パーセント;及び25.0±1.5 パーセント溶液の濃度の内の1つに適合すべきである。
(b)タンパク質組成
食品医薬品局の生物製剤評価研究センターのセンター長によって夫々の製造元について認可されている方法により決定されるとき、最終製剤の総タンパク質の少なくとも96パーセントはアルブミンであるべきである。
本発明の別の実施形態では、血栓症のリスクを減らして画分の有効性を保持するために実質的に全ての凝固因子が取り除かれている血漿画分を使用する。簡便なことに、血液製剤は若齢ドナー又は若齢ドナーのプールから得られることができ、ABOが適合する若齢血液製剤を提供するためにIgMを欠くようにすることができる。現在、A抗原及びB抗原に対して天然に存在する抗体の存在が輸血反応を生じさせ得るので、輸注される血漿をABOの血液型と一致させる。IgMは、ABOが一致しない血漿を患者に与えるときの輸血反応に関与すると思われる。血液製剤又は血液画分からIgMを除去することにより、本発明の血液製剤及び血漿画分が投与される対象の輸血反応を回避することに役立つ。
本発明の更なる実施形態では、PPFと比較してアルブミン濃度は減少しているが、グロブリン及び他の血漿タンパク質(一部では「混入物」と称されるもの)の量は増加している血漿画分を使用する。このような実施形態では全て、PPF、HAS、流出物I及び流出物II/IIIと同様に、凝固因子が効果的に存在しない。このような血漿画分を、以降「タンパク質濃縮血漿タンパク質産物」と称する。例えば、本発明の実施形態では、82%のアルブミンと、18%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の別の実施形態では、81%のアルブミンと、19%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに/又は他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の別の実施形態では、80%のアルブミンと、20%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに/又は他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の更なる実施形態では、70~79%のアルブミンと、対応する21~30%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の更なる実施形態では、60~69%のアルブミンと、対応する31~40%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の更なる実施形態では、50~59%のアルブミンと、対応する41~50%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の更なる実施形態では、40~49%のアルブミンと、対応する51~60%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の更なる実施形態では、30~39%のアルブミンと、対応する61~70%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の更なる実施形態では、20~29%のアルブミンと、対応する71~80%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の更なる実施形態では、10~19%のアルブミンと、対応する81~90%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の更なる実施形態では、1~9%のアルブミンと、対応する91~99%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン並びに他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。本発明の更なる実施形態では、0%のアルブミンと、100%のαグロブリン、βグロブリン及びγグロブリン及び他の血漿タンパク質とで構成されるタンパク質濃縮血漿タンパク質産物を使用してもよい。
PPF及び他の血漿画分を調製する方法は当業者に周知である。本発明の実施形態では、ヒト血漿タンパク質画分の調製に使用される血液を、凝固を阻止するためにクエン酸塩又は抗凝固性クエン酸デキストロース溶液(又は他の抗凝固剤)を含むフラスコに収集し、Hinkらによって開示された方法(参照によって本明細書に組み込まれるHink, J.H., Jr., et al., Preparation and Properties of a Heat-Treated Human Plasma Protein Fraction, VOX SANGUINIS 2(174) (1957)参照)に従って画分I、画分II+III、画分IV及びPPFの分離を更に行うことができる。この方法によれば、2~8℃で混合物を収集することができる。続いて血漿を7℃で遠心分離により分離して取り出し、-20℃で保管することができる。その後、この血漿を、好ましくは-20℃の保管場所から取り出してから8時間以内に37℃で解凍して分画することができる。
本明細書に記載される本発明の方法の態様は、例えば上述されているような血漿含有血液製剤、例えば血漿画分を用いた対象の処置を含む。実施形態は、血漿含有血液製剤を用いたヒト対象の処置を含む。血漿含有血液製剤を用いて対象を処置する方法が本技術分野で知られていることを当業者は認識する。限定することなく例として、本明細書に記載されている本発明の方法の一実施形態では、術後回復に関連した状態を処置するために新鮮凍結血漿を対象に投与する。一実施形態では、血漿含有血液製剤を直ちに、例えば、ドナーから採取されてから約12~48時間以内に、術後回復に関連した状態に苦しむ個体に投与する。このような場合、製剤を、例えば0~10℃で冷蔵保管してもよい。別の実施形態では、新鮮凍結血漿は、-18℃以下で冷凍保存(凍結保存)されているものである。新鮮凍結血漿は、投与前に解凍され、解凍されると、解凍処理が開始してから60~75分後に対象に投与される。各対象は、好ましくは単一ユニットの新鮮凍結血漿(200 ~250 mL)を受ける。この新鮮凍結血漿は、好ましくは所定の年齢範囲のドナー由来のものである。本発明の一実施形態では、新鮮凍結血漿は、若齢個体によって提供される(若齢個体由来のものである)。本発明の別の実施形態では、新鮮凍結血漿は、同じ性別のドナーによって提供される(同じ性別のドナー由来のものである)。本発明の別の実施形態では、新鮮凍結血漿は18~22歳の年齢範囲のドナーによって提供される(18~22歳の年齢範囲のドナー由来のものである)。
本明細書に記載されている本発明の方法の態様は、例えば上述されているような血漿含有血液製剤、例えば血漿又は血漿画分を用いた対象の処置を含む。実施形態は、血漿含有血液製剤を用いたヒト対象の処置を含む。血漿含有血液製剤を用いて対象を処置する方法が本技術分野で知られていることを当業者は認識する。限定することなく例として、本明細書に記載されている本発明の方法の一実施形態では、術後回復に関連した状態を処置するために新鮮凍結血漿を対象に投与する。一実施形態では、血漿含有血液製剤を直ちに、例えば、ドナーから採取されてから約12~48時間以内に、術後回復に関連した望ましくない状態に苦しむ個体に投与する。このような場合、製剤を、例えば0~10℃で冷蔵保管してもよい。別の実施形態では、新鮮凍結血漿は、-18℃以下で冷凍保存(凍結保存)されているものである。新鮮凍結血漿は、投与前に解凍され、解凍されると、解凍処理が開始してから60~75分後に対象に投与される。各対象は、好ましくは単一ユニットの新鮮凍結血漿(200 ~250 mL)を受ける。この新鮮凍結血漿は、好ましくは所定の年齢範囲のドナーから得られたものである。本発明の一実施形態では、新鮮凍結血漿は、若齢個体によって提供される(若齢個体から得られる)。本発明の別の実施形態では、新鮮凍結血漿は、同じ性別のドナーによって提供される(同じ性別のドナーから得られる)。本発明の別の実施形態では、新鮮凍結血漿は18~22歳の年齢範囲のドナーによって提供される(18~22歳の年齢範囲のドナーから得られる)。
本発明の方法を実施する際、血漿画分を対象に投与する。実施形態では、血漿画分は血漿タンパク質画分(PPF)である。更なる実施形態では、PPFは、市販のPPF調剤から選択される。
本発明の更なる実施形態では、ある年齢範囲の個体の血漿から得られた血漿タンパク質画分を投与する。実施形態では、若齢個体の血漿から得られたPPF又はHASを投与する。本発明の別の実施形態では、若齢個体は単一の特定の年齢又は特定の年齢範囲である。更に別の実施形態では、ドナーの平均年齢は、対象の年齢未満、又は処置される対象の平均年齢未満である。
本方法、血漿含有血液製剤及び画分は、術後回復に関連した望ましくない状態の処置、及び術後回復の促進に使用される。このような状態及び徴候は、限定することなく例として疼痛及び創傷治癒を含む。本発明の本方法及び組成物は、術後回復に必ずしも関連しない疾患又は状態における急性疼痛及び慢性疼痛の処置にも使用される。本方法及び組成物は、術後回復に必ずしも関連しない創傷治癒の処置にも使用される。本方法及び組成物は、再ミエリン化を促進又は刺激して、多発性硬化症などのミエリン化に関連する疾患を処置する際にも使用される。
上記の方法の内の一又は複数を実施するための試薬、デバイス及びキットを更に提供する。本試薬、デバイス及びそのキットは大きく異なる場合がある。
1.疼痛のためのモデル
a)疼痛-損傷前の処置
(1)神経障害性神経損傷の変化
慢性絞扼損傷(CCI) を採用した慢性疼痛モデルを用いて、(1)CCI 後にPPF1、(2)CCI 後にビヒクル、又は(3)偽手術後にビヒクルで処置された22ヶ月齢のC57BL/6Jマウスの疼痛レベルを決定した。このようなモデルを使用することにより、神経系は、最初の損傷が発生してから長期間経過後に疼痛閾値を下げる高反応性の持続的な状態に調節される(例えば、全体が参照によって本明細書に組み込まれるSafakhah, H.A. et.al., Journal of Pain, 10:1457-66、及びSuter MR, et al., Anesthesiology Res and Practice (2011)参照)。
先の試験(上記)と同様の別の試験を22ヶ月齢のC57BL/6Jマウスに行った。コホートのマウスを、(1)CCI 後にPPF (PPF2)、(2)CCI 後にビヒクル、(3)CCI 後に組換えヒトアルブミン(rhAlb) 、又は(4)偽手術後にビヒクルで処置した。マウスには、(尾静脈への)150 μL/日のPPF2、組換えヒトアルブミン又はビヒクル対照の7日間連続パルス投与計画を実施した。全ての処置をCCI 手術又は偽手術から24時間後に開始した。
図17は、22ヶ月齢のC57BL/6Jマウスで使用されたプロトコルを示す。機械的アロディニアを測定するためのベースラインフォン・フレイ足引っ込め閾値をCCI 処置又は偽処置の3~4日前に取得した。コホートのマウスを、(1)CCI から14日後にPPF (PPF1)、(2)CCI から14日後にビヒクル、(3)CCI から14日後に組換えヒトアルブミン(rhAlb) 、又は(4)偽手術から14日後にビヒクルで処置した。マウスには、(尾静脈への)150 μL/日のPPF1、組換えヒトアルブミン又はビヒクル対照の7日間連続パルス投与計画を実施した。全ての処置をCCI 手術又は偽手術から14日後に開始した。
糖尿病のマウスモデル(B6.BKS(D)-Leprdb/J)を使用して、創傷治癒における PPF1の有効性を評価した。6週齢のオスのB6.BKS(D)-Leprdb/Jマウスの背中を1日前に剪毛した。0日目にマウスの背中を2箇所傷つけた。マウスは、0日目(皮膚を傷つけた直後)から6日目までビヒクル(150 μL)又はPPF1(150 μL)の処置(IV)を毎日受けた。
本出願は、米国特許法第119 条(e) に従って、2018年10月26日に出願された米国仮特許出願第62/751448号明細書、及び2019年5月2日に出願された米国仮特許出願第62/842403号明細書の出願日の優先権を主張しており、その開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
Claims (13)
- 術後回復の際に対象を処置する方法であって、
前記対象に有効量の血漿画分を投与することを特徴とする方法。 - 前記血漿画分は、血漿タンパク質画分であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記血漿タンパク質画分は、83%~95%の範囲内のアルブミンを含むことを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記血漿タンパク質画分は、市販の血漿タンパク質画分であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- パルス投与計画を使用して投与を行うことを特徴とする請求項1~4のいずれか1つに記載の方法。
- 疼痛と診断された対象を処置する方法であって、
前記対象に有効量の血漿画分を投与することを特徴とする方法。 - 前記疼痛は慢性疼痛であることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記疼痛は末梢疼痛であることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記疼痛は中枢性疼痛であることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記血漿画分は、血漿タンパク質画分であることを特徴とする請求項6~9のいずれか1つに記載の方法。
- 前記血漿タンパク質画分は、83%~95%の範囲内のアルブミンを含むことを特徴とする請求項6~9のいずれか1つに記載の方法。
- 前記血漿タンパク質画分は、市販の血漿タンパク質画分であることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- パルス投与計画を使用して投与を行うことを特徴とする請求項6~12のいずれか1つに記載の方法。
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