JP5211071B2 - 血液処理用多孔質中空糸膜 - Google Patents

Description

本発明は、血液処理用の多孔質中空糸膜に関する。特に、透析療法において用いられる際に、中空糸膜が機械的破損を生じるリスクが低く、かつ分画性に優れる血液処理用多孔質中空糸膜に関するものである。

種々の原因により血液中に蓄積する病因物質や毒性の老廃物を血液から除去することによって症状改善を行う治療方法として、体外循環式の血液浄化療法が広く普及している。血液処理膜は体外循環式の血液浄化療法に用いられる血液処理器、例えば、血液透析器、血液濾過器、血液成分分画器、血漿分離器等に充填される分離膜であり、現在ではその大部分を中空糸膜型の血液処理膜が占めている。

血液処理膜の膜構造としては、膜の横断面において、スキン層を持たずに全体が緻密な均一膜と、分離機能部であるスキン層（緻密層）と補強部である支持層からなる不均一膜とに大別され、さらに不均一膜は対称膜と非対称膜とに大別される。このような膜構造は膜の具体的な用途に応じて適宜設計されるが、例えば、数量割合や製品の多様性の点から血液処理器の代表格ともいえる血液透析器の場合、より高性能化するにあたって、拡散性と濾過性のバランスが非常に重要視される。そして、極めて高い拡散性と濾過性を具現化する一手段として、膜構造に非対称の多孔質構造が採用される場合が多い。

血液処理膜の素材としては、セルロース系、セルロースアセテート系、ポリアミド系、ポリオレフィン系、ポリアクリロニトリル系、ポリスルホン系などのポリマーを主体とする膜素材が使用されてきた。なかでも、ポリスルホン系ポリマーは、生物学的安全性や化学的安定性に加えて製膜性に優れており、様々な透過性や膜構造を設計できるレンジが広いため、近年では血液処理膜の膜素材として急速に普及してきた。

このような膜構造と膜素材を組み合わせることにより、ポリスルホン系ポリマーを用いた様々な血液処理用の多孔質中空糸膜が検討されてきた。前述のとおり、特に血液透析器にあっては、分離対象物質のサイズ上の理由から、他の血液処理器のように濾過性だけに着目するのではなく、拡散性と濾過性の絶妙なバランスをとる必要がある。そのためには容器形状も重要な要素ではあるが、基盤となるのは膜に固有の分画性である。

一般に、膜の分画性とは、拡散、濾過、吸着等の分離原理の総合的結果として、膜を透過させるべき成分と透過を阻止すべき成分とを選り分ける程度の指標をいう。血液透析用の中空糸膜の場合は、尿毒物質であり、透析療法において除去すべきターゲットの一つであるβ_２−マイクログロブリン等の低分子量タンパク質を高率で透過除去しつつも、前記タンパク質との分子量の差は小さいが有用タンパク質であり、透析療法において維持すべきアルブミンの透過を抑制する程度の指標である。分画性の高さ（シャープさともいう）は血液処理膜に求められる重要な性能であり、膜構造や製造方法等の様々な角度から分画性向上を図ったポリスルホン系の多孔質中空糸膜は数多く知られている（例えば、特許文献１，２）。しかしながら、いずれもが未だ生体腎臓のようなシャープな分画性には及ばず、いっそうの技術改良が求められている。

一方、血液処理用の多孔質中空糸膜は、概して工業用の中空糸膜よりも内外径や膜厚が小さく、機械的物性が決して高くない。その結果、普通に血液処理をするには十分であっても、幾つかの要因で機械的損傷を生じることがある。通常、その取扱いには細心の注意が払われているが、例えば、中空糸膜を束（バンドル）として筒状容器に挿入し、血液処理器を組み立てる際に、束の外周部の中空糸膜が容器の内壁と擦れて折れ曲がることがある。これは品質上の外観不良や血液の流れ不良因となるので、製造工程から除外しなければならない。また、血液処理器内に導入される水の影響は大きく、ウエット型の血液処理器では、水の充填工程や充填後の移送時に、高水流・高水圧や水の振動等によって中空糸膜が機械的損傷を生じることがある。治療施設で使用前に行われる洗浄操作やリユース時の洗浄工程においては、ウエット型やドライ型に関係なく高水流・高水圧の影響を受けることがある。中空糸膜は、高水流・高水圧や水の振動によって最もひどい場合には切れることがあり、このような場合は、製造工程では除外しなければならないし、治療施設では使用を中止して交換しなければならない。さらに、事前に不具合が発覚しないままに治療に使用されると、程度の差こそあれ血液リークに至ってしまうこともある。

中空糸膜の機械的損傷の原因はそもそも径や膜厚が非常に小さいことに依るが、膜素材のポリマーに固有の物性や、得られた中空糸膜に固有の物性も大きく関与している。例えば、中空糸膜に固有の機械的物性として、破断強度や破断伸度の影響は特に大きいと考えられている。血液処理用の多孔質中空糸膜は、このように機械的損傷を生じやすいという宿命を背負う一方で、透過性をさらに高めたり、束径を小さくして血液処理器をよりコンパクトに設計するという観点から、膜厚を可能な限り薄くすることも求められている。したがって、中空糸膜の機械的物性の向上もまた、技術的に重要な課題であり続けている。

そこで、近年の血液浄化用の高性能中空糸膜、特にポリスルホン系の中空糸膜において強度や伸度等の機械的物性に言及した技術に着目する。例えば、特許文献３には、緻密層に連続する支持層を設けることによって膜の強度が向上することが記載されており、特許文献４には、非対称膜の傾斜構造がシャープな分画性に重要であることが記載されているが、これらは既に一般化した非対称膜の基本構造や特徴を述べたに過ぎない。また、特許文献５には、非対称の傾斜構造を有する膜厚３５〜５５μｍの中空糸膜が高強度と高伸度を示すことが記載されている。しかし、この中空糸膜は水を添加した不安定な製膜原液を低温凝固という特殊な条件で紡糸して得られたものであり、分画性の程度や具体的な膜構造は不明である。

これらに対して、中空糸膜の強度や伸度と膜構造との関係をより詳細に言及した技術も幾つかある。まず比較的マクロな視点として、特許文献６には、中空糸膜厚部の網目状骨格が示され、この骨格がポリビニルピロリドン（親水化材）の被覆層を伴ったポリスルホンであることが記載されている。また、特許文献７には、紡出部直下で起こるバラス効果による微細構造変化と伸度、分画性との関係が記載されている。これらの中空糸膜は強度や伸度に優れるものではあるが、いずれも膜厚４５μｍの例が示されているに過ぎず、薄膜化すると機械的物性が低下することは避け難いと思われる。これに対して特許文献８および９には、膜厚３５μｍのいわゆる薄膜化ポリスルホン系中空糸膜が記載されている。しかしながら、これらはいずれも、膜の空孔率と強度との関係から均一構造膜となっており、非対称膜のように拡散性を十分に考慮した膜構造ではない。

一方、よりミクロな分子レベルでの視点として、特許文献１０には、紡糸テンションの最適化でポリマー同士の結合強化が成されるため、同じ空孔率でも機械的物性がより高い膜が得られることが記載され、特許文献１１には、ポリビニルピロリドンがポリスルホン粒子の間に割り込むと、膜の強度低下を引き起こすことが記載されている。これらの中空糸膜は強度や伸度に優れるものではあるが、いずれも膜厚４５μｍの例が示されているに過ぎず、薄膜化すると機械的物性が低下することは避け難いと思われる。また、膜構造との関係は推定メカニズムが示唆されているだけであり、詳細は確かではない。これに対して特許文献１２および１３には、膜厚３５μｍのいわゆる薄膜化ポリスルホン系中空糸膜が記載されている。しかしながら、特許文献１２には、緻密な構造中にポリビニルピロリドンを封じ込めると、薬品処理前後の伸度が保持されると記載されているものの、均一構造膜である。また、特許文献１３には、膜密度、具体的には緻密層と粗大層の厚さの比率等が膜の強度や伸度に関与すると記載され、さらにポリビニルピロリドンの含有率が高いと膜の骨格がソフトになって伸度確保に有利であることが記載されている。しかしながら、得られる伸度はせいぜい４６．３％であり、十分高い伸度が得られているとはいえない。上記のように、親水化材であるポリビニルピロリドンは、ポリスルホン系中空糸膜の強度・伸度に大きな影響を及ぼすため、膜の機械的物性の点で必ずしも好ましいものではない。しかしながら、疎水性が高いポリスルホンを血液処理に適するようにする際、ポリビニルピロリドンを親水化材に用いることが種々の理由から好都合である。このことが、ポリスルホン系中空糸膜の薄膜化を一層困難にしている。

以上述べたとおり、優れた分画性を備えたポリスルホン系の中空糸膜において、機械的物性と具体的な膜構造との関係については、空孔率、密度、均一構造という視点から主として検討されてきたものの、得られた中空糸膜はいずれも満足できるものではなかった。膜構造としては、上記の視点の他に、例えばフィブリル構造を挙げることができ、膜表面のフィブリル構造と分画性との関係（特許文献１４）や、膜表面のフィブリル構造と血液適合性との関係（特許文献１５）に言及した技術が知られている。また、膜厚部のフィブリル構造の均一性に言及した技術も知られている（特許文献１６）。しかしながら、このような微細構造が機械的物性に与える影響については何も知られていない。したがって、これまで着目されていなかった膜構造因子と機械的物性や分画性等との関係を新たに見出すことにより改善を重ねていくことが、一つの方向性として期待されている。
特開平４−３００６３６号公報 特開平１０−２４３９９９号公報 特公平５−５４３７３号公報 特開２００３−３３４３２号公報 特開２０００−３３４２８１号公報 特開２００５−５８９０６号公報 特開２００３−２４５５２４号公報 特開平１０−１０９０２３号公報 特開平９−１５４９３６号公報 国際公開９８／５２６８３号パンフレット 特開２００３−１５４２４０号公報 特開平１０−２１６４８８号公報 特開２００５−３４２１３９号公報 国際公開２００５／４６７６３号パンフレット 特開２００５−８７３５０号公報 特開平１０−１１８４７２号公報

本発明は、薄膜化されたポリスルホン系中空糸膜であっても、機械的物性が高く、製造工程や移送中あるいは治療施設での取扱い時に機械的損傷を生じ難く、しかも分画性に優れる血液処理用の多孔質中空糸膜を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、膜厚部の大部分に網目状に存在する「フィブリル」という骨格が、機械的物性のうち特に伸度との関係において重要な役割を担っていることを見出した。そして、フィブリルの太さとその分布という、従来知られていないマイクロメータースケールの膜構造因子を特定することによって上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、

（１）ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンとを含み、膜厚方向の内側から外側に向けて孔径が拡大するグラジェント多孔質構造を成す血液処理用多孔質中空糸膜において、該多孔質構造は膜厚が２５μｍ以上４０μｍ未満であり、かつ、全平均太さが１００〜２００ｎｍのフィブリルが、膜厚方向の外側平均太さ（Ｔｏ）と内側平均太さ（Ｔｉ）の比（Ｔｏ／Ｔｉ）が１以上２以下となるように配置されてなることを特徴とする血液処理用多孔質中空糸膜、
（２）フィブリルの全平均面密度（ＡＤａｖ）が２〜６０本／μｍ^２である前記（１）に記載の血液処理用多孔質中空糸膜、
（３）前記中空糸膜は、透水量が５〜４５０ｍＬ／ｍ^２／ｈｒ／ｍｍＨｇである前記（１）または（２）に記載の血液処理用多孔質中空糸膜、
（４）ポリスルホン系ポリマ−がビスフェノール型ポリスルホンである前記（１）〜（３）のいずれかに記載の血液処理用多孔質中空糸膜、
（５）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の多孔質中空糸膜が筒状容器に充填され、該両端部が樹脂包埋の後に中空糸膜の開口端部に加工された後、該両端部に液体の導入または導出用のノズルを有するヘッダーキャップが装填されてなる血液処理器、
に関するものである。

本発明によれば、薄膜化されたポリスルホン系中空糸膜であっても機械的物性が高く、製造工程や移送中あるいは治療施設での取扱い時に機械的損傷を生じ難く、しかも分画性に優れる血液処理用の多孔質中空糸膜が提供される。特に本発明の血液処理用多孔質中空糸膜は、従来より薄膜であっても十分に高い伸度を有する結果、例えば動揺に起因するリーク発生を抑制するという効果を奏する。このような新たな膜構造設計の指針は、今後の血液処理用多孔質中空糸膜の発展にも寄与するところが大である。

本発明において膜厚３０μｍ以下の中空糸膜割断面の測定部位を示す模式図である。図の太枠部は撮影部を、白抜部は計測する領域帯を示す。各カットは、説明のため便宜的に縦方向にずらして表示している。 本発明において膜厚３０μｍを超える中空糸膜割断面の測定部位を示す模式図である。 本発明の多孔質構造におけるフィブリルを示す模式図である。 本発明のフィブリル太さの測定部位を示す模式図である。

符号の説明

１ １カット目
２ ２カット目
３ ３カット目
４ フィブリル
５ 接合部
６ 孔
７ フィブリル太さ

以下、本発明の血液処理用多孔質中空糸膜について説明する。

本発明の血液処理用多孔質中空糸膜は、体外循環式の血液浄化療法に用いられる血液処理器の内部に束状に充填される血液処理膜である。血液処理器としては、例えば、血液透析器、血液濾過器、血液濾過透析器やこれらの持続的用途、すなわち持続式血液透析器、持続式血液濾過器、持続式血液濾過透析器が特に適している。各用途に応じて、血液処理膜の寸法や分画性等の詳細仕様が決定される。

膜素材としては、疎水性のポリスルホン系ポリマーを主体とし、これに血液浄化膜の親水化剤として最も広く使われているポリビニルピロリドンを含むことが必要である。そうすることで、用途に応じた分画性が微妙に制御され、かつ後述する微細な膜構造を具備した多孔質中空糸膜となり、また、血液適合性の最適化も行いやすいからである。この組成を基本とする限り、グリセリンやポリエチレングリコール等の第二の親水化剤や、その他の添加剤、表面改質材等を含んでもよい。

ポリスルホン系ポリマー（以下、ＰＳｆ）とは、下記式（１）に示される繰り返し単位をもつポリマーであるビスフェノール型ポリスルホン（以下、Ｂｉｓ−ＰＳｆ）や、下記式（２）に示される繰返し単位をもつポリマーであるポリエーテルスルホン（以下、ＰＥＳ）の総称であり、中空糸膜の素材として広く用いられている。

（−Φ−ＳＯ_２−Φ−Ｏ−Φ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Φ−Ｏ−）_ｎ （１）
（−Φ−ＳＯ_２−Φ−Ｏ−）_ｎ （２）

ここでΦはベンゼン環を、ｎはポリマーの繰り返しを表す。式（１）のＢｉｓ−ＰＳｆは、例えばソルベイ社からは「ユーデル（商標）」の名称で、ビー・エー・エス・エフ社からは「ウルトラゾーン（商標）」の名称で市販されており、また、式（２）のＰＥＳは住友化学工業から「スミカエクセル（商標）」の名称で市販されており、重合度等によっていくつかの種類が存在するので、これらを適宜利用すればよい。

ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰ）とは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、親水化剤や孔形成剤として中空糸膜の素材として広く用いられている。ＰＶＰは、アイ・エス・ピー社からは「プラスドン（商標）」の名称で、また、ビー・エー・エス・エフ社からは「ルビテック（商標）」の名称でそれぞれいくつかの分子量のものが市販されているので、これらを適宜利用すればよい。

膜構造としては多孔質体であり、走査型電子顕微鏡で膜厚部を１０００倍程度に拡大観察した際に、ポリマーから形成された網目状のネットワークと、それ以外の部分である多数の微細孔が略全体にわたって存在している様子が認められる。この程度の拡大倍率では微細孔が観察されず、ほぼ一様に見えるいわゆる均一膜とは異なる。より具体的には、長手方向に垂直な横断面、すなわち膜厚部において、中空部側である内側から外側に向けて多孔質部の孔径が徐々に拡大するグラジェント多孔質構造である。このような膜構造では、内側が相対的に緻密層となり、最も内側が分画性を支配する層となる。他方、相対的に粗大な層は専ら支持層であるが、多孔質部の孔径が徐々に拡大するグラジェント構造をとることにより、透析や濾過における物質移動がよりスムースになると同時に、機械的物性の向上に貢献する。なお、直径が１０〜数１０μｍ程度のマクロボイドが存在すると孔径変化の連続性が損なわれるため、マクロボイドを含まない方が好ましい。

本発明の血液処理用多孔質中空糸膜は、膜厚が２５μm以上４０μm未満であることが必要である。ＰＳｆを用いた血液処理膜の場合、この程度の膜厚は既に知られているが、実用化にまで至っているのは、ビスフェノール型のポリスルホン（Ｂｉｓ−ＰＳｆ）で４０〜５５μｍ程度であり、薄膜化のメリットを得るにはこれよりも膜厚を薄くしなければ意味がない。なお、ＰＥＳでは３５μｍ程度でも実用化に至っているが、この中空糸膜は機械的物性、特に強度と伸度が低いという欠点を有する。本発明者らの知見によれば、実測伸度は僅か３０％台に過ぎなかった。膜厚が２５μm未満に薄くなると、ＰＳｆを用いた多孔質中空糸膜にあっては、後述する微細な膜構造を制御しても所定の機械的物性を得ることが困難となり、製造工程での取扱い性が極端に低下する。しかも、水流等によって機械的損傷を生じるリスクも高まるため、好ましくない。特に血液透析膜としての分画性を重視しつつ所定の機械的物性を得る上で、より好ましい膜厚は３０μｍ未満であり、特に好ましい膜厚は３５μｍ未満である。

本発明の血液処理用多孔質中空糸膜は、前述のようなグラジェント多孔質構造において、薄膜であると共に、膜厚部の大部分に網目状に存在する「フィブリル」という骨格様の構造部分に特徴を有する。特に、骨格様の微細な構造部分においてはフィブリルの太さ（Ｔ）が重要であり、膜厚部全体の平均値である「全平均太さ（Ｔａｖ）」と、膜厚部の「内側平均太さ（Ｔｉ）に対する外側平均太さ（Ｔｏ）の比（Ｔｏ／Ｔｉ）」という二点から特徴付けられる。

先ず、フィブリルの太さについて、測定方法を示しつつ説明する。対象となる中空糸膜を水で湿潤させた後、−３０℃で凍結させた状態で長手方向に略垂直に割断することにより、横断面割断試料を得る。得られた横断面割断試料を、走査型電子顕微鏡（本発明では日立製高分解能ＳＥＭ−Ｓ４７００を使用した）を用いて撮影加速電圧１０ｋＶ、撮影倍率１００００倍にて観察する。この条件により、膜厚部の幅１５μｍ相当の構造を観察できる。先ず、膜厚が３０μｍ以下の中空糸膜では、膜厚部の最内側（中空部側）を視野の端に合わせて１カット目を撮影する。次に最外側を視野の端に合わせて２カット目を撮影する（第１図の（ａ）を参照）。そして、膜厚が３０μｍを越える中空糸膜では、膜厚方向の中心点を決めた後、視野の中央をその中心点に合わせてさらに３カット目を撮影する（第１図の（ｂ）を参照）。こうして得られた横断面の各構造写真は、膜を構成するポリマーが網目状に展開して多数の孔を形成した多孔質構造を写し出している。各孔を区画するポリマー壁があたかも繊維状に観察されるため、本発明ではこの構造部分をフィブリルと称する（第２図を参照）。第１図に示すように、各フィブリルは、三つ以上の孔に囲まれる部分でフィブリル同士の接合部を形成しつつ、膜厚部を三次元方向に展開している。したがって、本発明でいうフィブリルは、溶融紡糸法において高延伸により長手方向に形成されるフィブリル（ラメラ構造とも称される）とは相違し、また、湿式紡糸法において中空糸膜の内表面上に長手方向に形成されるフィブリルとも相違するものである。

本発明で定義するフィブリルの太さ（Ｔ）とは、前記写真で観察される各フィブリルの中央部付近の太さ、すなわちフィブリル同士の接合部と接合部の間で最も幅が狭い部分の太さを、フィブリルの長手方向に対して９０度の角度で読み取ったものである（第３図を参照）。フィブリルの太さは、プリントした写真を手動でスケールを用いて読み取っても良いし、コンピューター画面上で画像処理ソフトを用いて読み取ってもよい。フィブリルの太さを測定する部位は、幅１５μｍ相当を撮影した各膜構造写真において、膜厚方向の中央部幅５μｍ相当の領域帯とし、その領域帯にあるフィブリルを任意に１００本選択して太さを測定する。これを各構造写真について実施し、測定した全てのフィブリル太さの平均値を「全平均太さ（Ｔａｖ）」とする。また、膜厚部最外層の視野におけるフィブリル太さの平均値を「内側平均太さ（Ｔｏ）」とし、最内層の視野におけるフィブリルの太さの平均値を「外側平均太さ（Ｔｉ）」として「フィブリル太さの比（Ｔｏ／Ｔｉ）」を求め、これを膜厚方向でのフィブリル太さの分布を示す指標とした。

なお、本発明のようなグラジェント構造の中空糸膜においては、膜厚部の最も内側に、一般的に２〜３μｍの厚みを有する緻密層が形成されていることが多い。通常、このような緻密層はポリマー粒子が密集しており、本発明で定義するフィブリルが観察されない膜構造となるが、この場合も膜厚方向の最内側から５μｍのラインを起点とすることで、粒子が密集した部分はフィブリルの太さ測定領域から除外される。

本発明者らは、これまで全く着目されなかった多孔質構造中のフィブリルの太さについて詳細に検討した結果、全平均太さ（Ｔａｖ）を特定の範囲にすることと、そのようなフィブリルを、膜厚方向の外側平均太さ（Ｔｏ）と内側平均太さ（Ｔｉ）の比（Ｔｏ／Ｔｉ）が特定の比率になるように膜厚部に配置するという微細な膜構造制御によって、中空糸膜の機械的物性のうち特に伸度と、分画性とを制御できることを初めて見い出した。

まず、伸度の制御について説明する。本発明でいう伸度とは、膜の長手方向への引っ張り強度試験における破断伸度を指す。中空糸膜はそのままでは血液処理に用いることが出来ないため、数千〜数万本程度を束ねて筒状容器に挿入後、両端を樹脂で封止してモジュール（血液処理器）に組み上げ、典型的には水溶液を充填してウエット型血液処理器とした上で滅菌される。このとき、中空糸膜の機械的物性が低いとモジュール製造工程での変形に屈したり、充填時や運搬時に、充填水の運動（ゆれ）に屈して損傷する可能性が高まる。また、治療施設で使用前に行われる洗浄操作やリユース時の洗浄工程において高水流・高水圧の影響を受けることがあるため、ウエット型やドライ型のいずれであっても、水に起因して機械的損傷が生じる可能性がある。この状態の中空糸膜を透析療法に用いると、程度の差こそあれ中空糸からの血液リークを誘発する恐れがある。

水に起因する中空糸膜の機械的損傷は、機械的物性のうち強度と伸度が主として関与すると考えられるが、本発明者らが詳細に検討したところ、意外なことに伸度を高めるだけでも機械的損傷を抑制することができた。そして、多孔質中空糸膜のフィブリル太さがこの伸度向上に特に寄与していることを突き止め、フィブリルの全平均太さ（Ｔａｖ）を１００μｍ以上としておけば、２５μｍ以上４０μｍ未満というＰＳｆの薄膜であっても、水に起因する中空糸膜の機械的損傷を十分抑制できることが分かった。すなわち、このような薄膜にあっても、伸度にして５０％以上を十分確保できる。全平均太さ（Ｔａｖ）を１００ｎｍ未満に細くすると十分な伸度が得られにくい傾向があり、大きな衝撃により機械的損傷を生じる傾向が高まる。より好ましくは、１１０ｎｍ以上である。この機構は推定の域を出ないが、繊維状のフィブリルが滑らかな鼓型形状を呈している上に、疎水性でハードなＰＳｆと親水性でソフトなＰＶＰという混合組成が相まって、膜が局所的に伸縮することで変形応力を吸収し、機械的破損を免れているのではないかと思われる。

上記のとおりフィブリルを太くすることが伸度確保の点で重要である一方、アルブミン透過率との関係において限界があることも分かった。すなわち、全平均太さ（Ｔａｖ）が小さいほどアルブミンの漏出量が少ないことを見出し、さらに鋭意検討を重ねた結果、フィブリルの全平均太さ（Ｔａｖ）を２００ｎｍ以下としておけば、栄養不良にならない程度にアルブミンの漏出量を抑制できることが分かった。より好ましくは、１８０ｎｍ以下である。この推定機構は後述するが、以上の理由から、フィブリルの全平均太さ（Ｔａｖ）を１００ｎｍ以上２００ｎｍ以下にすることが必要となる。そして、このようなフィブリルが多孔質構造を構成すると、薄膜でありながらも機械的物性（特に伸度）に優れ、かつ分画性の一部を担うアルブミンの漏出抑制効果が得られる。

さらに驚くべきことに、フィブリルは、その平均太さ（Ｔａｖ）だけではなく、膜厚部における太さの分布が分画性に関与していることも分かった。すなわち、膜厚方向の外側平均太さ（Ｔｏ）と内側平均太さ（Ｔｉ）の比（Ｔｏ／Ｔｉ）が小さいほど、分画性が向上することを見出した。本発明でいう分画性とは、β_２−マイクログロブリンの除去指数（クリアランス）と、アルブミンの損失指数（漏出量）との比を指す。血液透析膜等の分画性といえば、血中から除去すべきβ_２−マイクログロブリンと血中に残すべきアルブミンとの透過率比を論じることが多いが、高性能化が進んでいるＰＳｆ中空糸にあっては数値が頭打ちとなって差異を見出し難い。また、本発明のような薄膜では、β_２−マイクログロブリンの除去に膜固有の拡散性も寄与している（例えば、ハイパフォーマンス・メンブレン研究会編『透析スタッフの為のハイパフォーマンスメンブレン』、東京医学社（１９９０）、ｐ．１３９を参照）。したがって、β_２−マイクログロブリンのクリアランスとアルブミンの漏出量との比を分画性の指標とすることは、きわめて分画性に優れる中空糸膜を的確に評価する指標となる。

本発明者らが鋭意検討した結果、臨床上優れた分画性を発揮するためには、前述の全平均太さにあるフィブリルが、内外太さ比（Ｔｏ／Ｔｉ）が２以下となるように膜厚部に配置されていることが必要となる。そして、各フィブリルがこのように配置されて薄膜の多孔質構造を構成すると、優れた分画性が得られる。内外太さ比が２を越えると本発明でいう分画性の指標が１００を下回る低値となり、血液処理用途としては分画性が不十分となる。より好ましくは内外太さ比（Ｔｏ／Ｔｉ）が１．８以下であり、均一性の点で最も好ましくは１である。製造方法として、エアーギャップを設けた乾湿式紡糸において、凝固性の中空内液と外部凝固浴を用いて製膜する限りは、凝固性の制御だけで内外太さ比（Ｔｏ／Ｔｉ）を１未満とすることは極めて困難となる。

以上述べたフィブリルの全平均太さ（Ｔａｖ）および内外の太さ比（Ｔｏ／Ｔｉ）が、アルブミン透過率（漏出量）および分画性に関与する理由は定かではないが、以下の原理に基づくと考えられる。

先ず、アルブミンは陰性荷電を有することは良く知られている。このため、膜厚部のフィブリルに多量のアルブミンが吸着されるとフィブリル自体が強く陰性荷電を帯び、新たに透過しようとするアルブミンに対して荷電反発による抵抗として作用する。そして、フィブリルの全平均太さ（Ｔａｖ）が小さいことは、アルブミンが吸着する表面積ひいては荷電反発密度を増大させることになり、アルブミン漏出を効果的に抑制できる構造であることを意味する。

また、フィブリルがある一定レベルの全平均太さ（Ｔａｖ）で、且つ内外の太さ比（Ｔｏ／Ｔｉ）が小さいことは、膜厚部全体の荷電反発密度が高く保たれ、結果として膜厚部全体がアルブミンの透過阻害に有効に作用する好ましい構造であることを意味する。逆に、内外の太さ比（Ｔｏ／Ｔｉ）が大きいことは、膜外層部での荷電反発密度が低くなることを意味しており、アルブミンの漏出抑制作用を期待できない。さらに流体力学的な観点からは、フィブリル太さ（Ｔ）が大きい、すなわち全平均太さ（Ｔａｖ）および／または外側平均太さ（Ｔｏ）が大きいと、膜を透過する液体の渦が発達し、フィブリルへのアルブミン吸着が阻害され、結果として有効な荷電反発層が形成されがたく、アルブミン漏出抑制に対して不利となる。以上の作用は荷電タンパク質であるアルブミンに特有な作用であり、β_２−マイクログロブリンをはじめとする除去対象の低分子量タンパク質には透過阻害作用として働かない。したがって、全平均太さ（Ｔａｖ）が小さく、且つ内外の太さ比（Ｔｏ／Ｔｉ）が小さな膜構造は、専らアルブミンのシャープカットによって優れた分画性を示しているものと考えられる。

一方、β_２−マイクログロブリンの透過挙動に関しては以下のように考えられる。フィブリルがある一定レベルの全平均太さ（Ｔａｖ）で、且つ内外の太さ比（Ｔｏ／Ｔｉ）が大きいことは、内側平均太さ（Ｔｉ）が過度に小さい、すなわち最内層部に小さな孔が多数存在することを意味する。小さな孔では液流が滞留しやすく、結果としてβ_２−マイクログロブリン等の除去対象の低分子量タンパク質も高濃度で滞留する。本発明の様なハイフラックス膜では、β_２−マイクログロブリンの様な低分子量タンパク質にも拡散作用が働くと言われているが、上記のように液膜抵抗が極度に発達した場合に相当する微細構造になると、β_２−マイクログロブリンの拡散除去を大きく阻害しかねない。言い換えれば、内外の太さ比（Ｔｏ／Ｔｉ）が大きな膜は、専ら低分子タンパク質の透過障害となって、分画性に不利に作用すると考えられる。

これまでの膜性能向上は透過率の向上に主眼が置かれ、その帰結としてグラジエント構造の拡大が目指されてきた。膜の開孔技術が未熟で、ローフラックス〜ミドルフラックス膜が主流であった時代にはアルブミンの過大漏出が生じ得なかったので、その設計思想は決して間違ってはいなかった。しかしながら、今日ハイフラックス膜が主流となり、アルブミンの漏出が臨床上の問題となるに至り、新たな設計思想の構築が望まれていた。本発明の血液処理用多孔質中空糸膜は、タンパク質の透過特性には大きな影響を与えないと考えられてきた膜厚部のフィブリル構造の制御に主眼をおいて生み出されたものであり、今後の血液処理用多孔質中空糸膜の発展の為に、新たな設計思想を提起するものである。

本発明の血液浄化用多孔質中空糸膜は、薄膜でありながらも高い機械的物性を発揮する上で、ＰＳｆとＰＶＰとを含むグラジェント多孔質構造にあって、特定の膜厚要件と、特定のフィブリル太さおよび内外の太さ比とを必要とするが、より好ましい態様とするために、さらに以下の要件を付加することもできる。

第一は中空糸膜の透水量である。血液処理器に充填されて用いられる場合、血液中の水分除去を最低限行なう一方で、透析液中のエンドトキシン血液側への侵入を阻止するために、中空糸膜の透水量を５〜４５０ｍＬ／ｍ^２／ｈｒ／ｍｍＨｇに設定すればよい。この程度でも、アルブミンの漏出量を低く抑えつつβ_２−マイクログロブリンを除去することが可能ではあるが、特にβ_２−マイクログロブリンの透過性を高めつつ分画性を最大限にするには、中空糸の透水量を１２０〜４５０ｍＬ／ｍ^２／ｈｒ／ｍｍＨｇに設定するとより好ましい。

第二はフィブリルの全平均面密度（ＡＤａｖ）、言い換えれば膜厚部の単位面積あたりのフィブリル本数である。フィブリルの全平均面密度（ＡＤａｖ）は、フィブリルの全平均太さや内外の太さ比による作用効果を高める上で好ましい因子である。全平均面密度（ＡＤａｖ）が極端に低くなると中空糸膜としての強度不足が顕在化し、反対に、高すぎると膜全体が緻密化してしまう。極端な緻密化は、グラジェント多孔質構造の利点を損なうばかりではなく、中空糸膜の剛性が大きくなって伸度とのバランスを崩しかねない。したがって、全平均太さが１００〜２００ｎｍにあって、フィブリルの全平均面密度（ＡＤａｖ）を２〜６０本／μｍ^２に設定しておくと好ましく、５〜３０本／μｍ^２としておくとより好ましい。

全平均面密度（ＡＤａｖ）の測定は、フィブリルの全平均太さ（Ｔａｖ）の測定方法と同様に実施する。すなわち、構造写真の全平均太さ（Ｔａｖ）の測定領域において、任意の１００本の太さの代わりに全本数を数える。これを各構造写真について総計し、測定領域の総面積で除したものが全平均面密度（ＡＤａｖ）である。

なお、電子顕微鏡は焦点深度の範囲内で奥行きを描写可能なので、ある孔の奥に別のフィブリルが観察される場合がある。この奥行きは、本条件では約１μｍ未満なので便宜的に同一平面とみなし、本発明ではそのように観察されるフィブリルもカウントする。また、構造写真は中空糸膜の割断面であるため、割断面をほぼ二次元方向に伸展しているフィブリルだけが明確に観察され、Ｚ軸方向のフィブリルは視野の裏側となるか、視野側で割断されているのでカウントできない。しかし、ほぼランダムに三次元展開しているので、そのうちの二次元分をカウントすることで十分な計数的意味を持つ。

次に、本発明の血液処理用多孔質中空糸膜の製造方法について説明する。

製膜原液は、ＰＳｆとＰＶＰを共通溶媒に溶解することによって調整することができる。共通溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記２種以上の混合液からなる溶媒が挙げられる。製膜原液には水などの添加物を加えても良いが、水分は製膜原液の安定性を損なう傾向があるため、出来るだけ添加しないことが好ましい。

本発明においては、先に述べたようにあるレベル以上の伸度が必要である。この点については、ＰＳｆに固有の特性として、ＰＥＳよりもＢｉｓ−ＰＳｆの方が優れる傾向にあるため、Ｂｉｓ−ＰＳｆが特に好ましい。

一方、ＰＳｆの疎水性を和らげ、膜に血液適合性を付与する目的から親水化剤も含まれる。血液処理用の中空糸膜に使用可能な親水化剤としては、ＰＶＰ、ポリエチレングリコール、２-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ポリグリコールモノエステル、デンプン及びその誘導体、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースなどの水溶性セルロース誘導体やそれらの組み合わせが知られているが、ＰＳｆとの親和性の低い親水化剤を用いると血液処理内部にミクロな欠陥を内在させることとなり、結果的に伸度の低下を招くため好ましくない。また親和性が高くとも親水化能力が低ければ多量の親水化剤を用いる必要があり、やはり伸度の低下を招く。このため、本発明の中空糸膜を得るためには、ＰＳｆとの高い親和性と高い親水化能力を兼ね備えた親水化剤が必須であり、これらを兼ね備えた親水化剤としてＰＶＰを用いることが必要である。

ここで、親水化剤として用いるＰＶＰの分子量が低い場合、中空糸膜を構成するフィブリルが細くなる傾向があり、結果として中空糸膜の引張伸度が低下してしまう。本発明の多孔質中空糸膜において、フィブリルの全平均太さを１００ｎｍ以上２００ｎｍ以下に制御するためには分子量の高いＰＶＰを使用することが好ましく、一般的には重量平均分子量で１００万付近のＫ８０〜Ｋ９０グレ−ドを用いることが好ましい。

製膜原液中のＰＳｆ濃度は、製膜可能で、かつ得られた膜が透過膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に制限されず、５〜３５重量％、好ましくは１０〜３０重量％である。高い透水性能を達成する場合にはポリマー濃度は低い方がよく、１０〜２５重量％が好ましい。ＰＶＰ濃度は、ＰＳｆに対するＰＶＰの混和比率が２７重量％以下、好ましくは１８〜２７重量％、さらに好ましくは２０〜２７重量％となるように調整する。ＰＳｆに対するＰＶＰの混和比率が２７重量％を超えると溶出量が増える傾向にあり、また１８重量％未満では膜内表面のＰＶＰ濃度が低下し、患者の血液中の白血球濃度が急激に低下するロイコペニア症状が観察されるため好ましくない。

次に、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該紡糸口金のオリフィスから製膜原液を、チューブから該製膜原液を凝固させる為の中空内液と同時に空中に吐出させる。中空内液は水、または水を主体とした凝固液が使用でき、一般的には製膜原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、２０〜６０重量％のＤＭＡｃ水溶液などが用いられる。この際、原液吐出量と中空内液吐出量を調整することにより中空糸膜の内径と膜厚を所望の値に調整することができる。中空糸膜の内径は、血液処理用途においては１７０〜２５０μｍであればよく、好ましくは１８０〜２００μｍである。膜厚は厚過ぎると透過膜としての物質移動抵抗が大きく低分子量物の拡散除去の効率が低下する。このため本発明の中空糸膜の膜厚は４０μｍ未満であることが必要である。

紡糸口金から中空内液とともに吐出された製膜原液は、エアーギャップ部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入し、一定時間浸漬して凝固を完了させる。いわゆる乾湿式紡糸法である。エアーギャップとは、紡糸口金と凝固浴との間の空間を意味する。製膜原液は、紡糸口金から同時に吐出された中空内液中の貧溶媒成分によって、内表面側から凝固が開始し、エアーギャップ部を走行中にその凝固が外側に向かって進行する。中空内液側から供給される貧溶媒は、主に拡散によって製膜原液中に浸透し中空糸膜の構造を形成させていくが、外側に行くに従って貧溶媒の濃度は希薄になっていく。したがって、相対的に外表面側の凝固速度は内表面側に比べてゆっくりと進行する。エアーギャップ部での走行時間が長くなると、このような外表面側のゆっくりした凝固が進行し、フィブリル構造が太く成長してしまう。逆に、エアーギャップ部での走行時間が短くなると、中空内液側から供給される貧溶媒が外表面側まで十分拡散しないまま凝固浴に浸漬されることとなり、未凝固の外表面側は貧溶媒である水を主体とする凝固浴液による急激な凝固が起こり、孔の形成が阻害され、結果的に外表面側のフィブリルの構造も太いものとなる。

本発明では特に、膜厚部において、外側平均太さ（Ｔｏ）と内側平均太さ（Ｔｉ）の比（Ｔｏ／Ｔｉ）が２以下となるようにフィブリルを配置することが重要であるが、このような膜構造を実現するために、以下の式（３）に示す関係式にしたがってエアーギャップ長、紡糸速度および中空糸膜厚を制御すると好ましいことを見出した。

−０．１８ ≦ Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６ ≦ ０．１８ 式（３）

ここで、Ｈはエア−ギャップ長（ｍ）、Ｖは紡糸速度（ｍ／秒）、Ｍは中空糸膜厚（μｍ）である。

Ｈ／Ｖはエアーギャップ部での走行時間を示し、M／４６．６は中空内液の浸透速度を意味する。Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６にて、エアーギャップ部での製膜原液の凝固バランスを意味し、上記のようなフィブリルを配置する関係式である。式（３）において０．１８より大きい値を取るケースは、紡糸速度が遅くエアーギャップ部での走行時間が長くなりゆっくりした凝固が進行しフィブリル構造が太くなる場合や、膜厚が薄く中空内液の浸透が比較的早く進行しフィブリル構造が太くなる場合がある。一方、−０．１８より小さい値を取るケースは、エアーギャップ長が短くエアーギャップ部走行時間が短く瞬時に凝固浴に浸漬され外表面側のフィブリル構造が太くなる場合や、膜厚が厚く中空内液側から供給される貧溶媒が外表面側まで十分拡散しないまま凝固浴に浸漬せれることとなりフィブリルの構造が太くなる場合がある。

フィブリル本数は、製膜原液種類や吐出量が一定であればフィブリル太さに負の相関を示す。フィブリル構造が太くなると本数は少なくなる傾向を示す。

凝固浴での浸漬を終えた中空糸膜は、次いで熱水などによる洗浄によって中空糸膜に残留している溶媒を除去した後、連続的に乾燥機内に導き、熱風などにより乾燥した中空糸膜を得ることができる。中空糸膜を切断することなく連続的に乾燥する場合は、当然ながら中空糸膜の外表面から乾燥が進行していくので、内表面側に比べて強い熱履歴を受けることになる。この原理を利用して、膜厚方向外側のフィブリルだけを特異的に収縮させて太さをより細く調整することが可能である。その際、乾燥に用いる熱風の温度は、１５０℃から１８０℃の範囲内が好ましい。ただし、このような高温では中空糸膜全体のフィブリルの収縮や軟化を防ぐ必要があり、短時間での高速乾燥が必要となる。好ましくは６０秒以内で乾燥を終了させることで外表面側のフィブリルの太さを収縮によって調整することが可能である。その際、中空糸膜の移動方向と向流になるように熱風を与えるのが乾燥効率の点からは効率的ではあるが、本発明のような微細なフィブリル構造を制御するには、急速な収縮を緩和する目的から向流と並流とを交互に与えると好ましい。フィブリルの太さは、紡出部だけではなくこのような乾燥方法を併用することによっても制御されるが、これにより、全平均太さと内外太さ比の双方を制御することができる。

以上の工程を経て得られた血液処理用多孔質中空糸膜は、所望の膜面積となるように、長さと本数を調整した束としてモジュール製造工程に供される。この工程では、側面の両端部付近に２本のノズル（透析液の入口および出口ノズル）を有する筒状容器に充填され、両端部がウレタン樹脂で包埋される。人手あるいは機械によりこれらの操作を行う際、中空糸膜に対して多大な引っ張り・屈曲・圧縮作用が働き、特に束外周付近の中空糸膜の機械的損傷を招きやすい。これらの機械的な変形を吸収し、応力を緩和させるにはある程度以上の伸度が必要となるが、本発明の多孔質中空糸膜は、素材の選択と膜構造（フィブリル太さ、分布）の最適化により、十分な伸度を確保していることは既に述べた。

次に硬化したウレタン部分を切断して中空糸膜が開口した端部に加工する。この両端部に、液体導入（導出）用のノズル（血液側ノズル）を有するヘッダーキャップを装填して血液処理器の形状に組み上げる。次いで、放射線滅菌や電子線滅菌等を経て、血液処理器として完成する。

［実施例］
以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。初めに、中空糸膜または血液処理器の評価方法について説明する。

［中空糸膜の伸度］
室温２０〜２５℃、湿度５５〜６０ＲＨ％の室内で、引っ張り試験機（島津製作所製、ＥＺ Ｔｅｓｔ ｓｅｒｉｅｓ）の測定部に、乾燥した２０ｃｍの中空糸膜１本を、チャックを用いて固定する。３０ｃｍ／分の速度で引っ張り、破断したときの伸びを、測定前の中空糸膜の長さである２０ｃｍで除して１００を掛けた値を伸度（％）とする。

［中空糸膜の耐衝撃性（リーク試験）］
血液処理器の運搬時の動揺を想定した試験として、全てのノズルにポリプロピレン製硬質栓を取り付けた血液処理器にて落下試験を実施する。血液側を密栓状態のまま中空外部（非血液側）に水を充填し、再び密栓した後、両ヘッダーを上下方向にした状態で、高さ７５ｃｍから落下させる事により衝撃を加える。落下後に中空糸膜のリーク試験を行い、リークが発生するまで、あるいはのべ回数が１０回に達するまで落下・リーク試験を繰り返す。この条件では中空内部がクッションとなり得る水で満たされておらず、落下時の水の動揺によって膜がより損傷しやすいため、激しい動揺を想定した過酷試験に相当する。
中空糸膜のリーク試験は、上記の血液処理器に水を充填し、筒状容器の２つのノズルが上に向くように固定した状態でそれらノズルを開放し、さらに片方のヘッダーのノズルから０．１５ＭＰａの圧縮空気で加圧する（この際、反対側のヘッダーノズルは閉止）。３０秒観察し、その間に容器内に空気の漏れがない状態をリーク無し、空気の漏れがある状態をリークあり（ＮＧ）と判定する。

［中空糸膜の透水量］
中空糸膜をサンプリングして有効長１８ｃｍのミニモジュールを作製するが、中空糸膜は湿潤状態でも乾燥状態でも構わない。作製したミニモジュールは、測定前の１時間、３７±０．５℃に温調した純水に浸漬する。３７±０．５℃に温調した純水を通液しながら、膜間圧力差２００ｍｍＨｇにて中空糸膜を透過する水量を測定する。

［血液処理器の牛血漿系における透過性能］
牛血漿を用いたクリアランス測定は、日本透析医学会の定めた血液浄化器の性能評価法（佐藤威，他：透析会誌１９９６年２９巻ｐ１２３１〜１２４５、川口良人，他：透析会誌１９９９年３２巻ｐ１４６５〜１４６９）に従い、血液側入口流量ＱＢｉｎ＝２００ｍＬ／分、透析液側入口流量ＱＤｉｎ＝５００ｍＬ／分、濾液流量ＱＦ＝１０ｍＬ／分／ｍ２にて、尿素およびβ_２−マイクログロブリンのクリアランスを測定する。

アルブミン漏出量については、ＱＢｉｎ＝２００ｍＬ／分、ＱＤｉｎ＝５００ｍＬ／分、ＱＦ＝０ｍＬ／分の条件とし、血液側には総タンパク濃度６．５±０．５ｇ／ｄＬの牛血漿２Ｌを、透析液側には透析液５Ｌをともに循環し、１時間循環後の透析液を採取する。透析液中のアルブミン濃度をＣＢＢ法（ＰＩＥＲＣＥ社製Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ）で分析し、１時間循環中に透析液中に漏出したアルブミン量をアルブミン漏出量とする。

Ｂｉｓ−ＰＳｆ（ソルベイ社製、Ｐ−１７００）１７重量部、ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０）４重量部、ＤＭＡｃ（キシダ化学、試薬特級）７９重量部からなる製膜原液を作成した。中空内液にはＤＭＡＣ６０重量％水溶液を用い、スリット幅５０μｍの紡糸口金から吐出させた。この際、吐出時の製膜原液の温度は４０℃であった。吐出した原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、エアーギャップ長を４００ｍｍ，紡糸速度３０ｍ／分とした。水洗、乾燥を行って血液処理膜を得た。ここで乾燥温度は１６０℃、乾燥時間は１００秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜原液、中空内液の吐出量を調整した（以下の実施例、比較例も同様に膜厚、内径を調整）。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝０．０５であった。得られた中空糸膜から有効膜面積１．５ｍ²の血液処理器（人工腎臓）を組み上げた。
以下の実施例および比較例も合わせて、得られた中空糸膜の膜厚、Ｔａｖ、Ｔｉ、Ｔｏ、Ｔｏ／Ｔｉ、ＡＤａｖ、伸度、尿素クリアランス（Ｕｒｅａ ＣＬ）、β₂−マイクログロブリンクリアランス（β２ＭＧ ＣＬ）、アルブミン漏出量（Ａｌｂ漏出量）、透水量を表１に示す。耐衝撃性試験をのべ回数１０回実施したが、リークは見られなかった。

中空内液にＤＭＡＣ５０重量％水溶液を用いた以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝０．０６であった。耐衝撃性試験をのべ回数１０回実施したが、リークは見られなかった。

中空内液にＤＭＡＣ２０重量％水溶液を用い、乾燥後の膜厚を４０μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜原液、中空内液の吐出量を調整した以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝−０．０５であった。耐衝撃性試験をのべ回数１０回実施したが、リークは見られなかった。

中空内液にＤＭＡＣ５０重量％水溶液を用い、エアーギャップ長を２００ｍｍ，紡糸速度２１ｍ／分とした以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝−０．１７であった。

中空内液にＤＭＡＣ５０重量％水溶液を用い、エアーギャップ長を６００ｍｍ，紡糸速度３９ｍ／分とした以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝０．１７であった。

中空内液にＤＭＡＣ５０重量％水溶液を用い、エアーギャップ長を２００ｍｍ，紡糸速度２５ｍ／分とし、乾燥後の膜厚を２５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜原液、中空内液の吐出量を調整した以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝−０．０５であった。

ＰＥＳ（住友化学社製、スミカエクセル４８００Ｐ）１７重量部、ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０）４重量部、ＤＭＡｃ（キシダ化学、試薬特級）７９重量部からなる製膜原液を作成した。中空内液にはＤＭＡＣ３０重量％水溶液を用い、スリット幅５０μｍの紡糸口金から吐出させた。この際、吐出時の製膜原液の温度は４０℃であった。吐出した原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、エアーギャップ長を４００ｍｍ，紡糸速度３０ｍ／分とした。水洗、乾燥を行って血液処理膜を得た。ここで乾燥温度は１６０℃、乾燥時間は１００秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜原液、中空内液の吐出量を調整した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝０．０４であった。得られた中空糸膜から有効膜面積１．５ｍ²の血液処理器（人工腎臓）を組み上げた。

［比較例１］
中空内液にＤＭＡＣ５０重量％水溶液を用い、紡糸速度２５ｍ／分とした以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝０．２０であった。

［比較例２］
中空内液にＤＭＡＣ５０重量％水溶液を用い、紡糸速度４５ｍ／分とした以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝−０．２１であった。

［比較例３］
中空内液にＤＭＡＣ５０重量％水溶液を用い、乾燥温度を１２０℃とした以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝０．０５であった。

［比較例４］
中空内液にＤＭＡＣ５０重量％水溶液を用い、乾燥時間を２５０秒とした以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝０．０４であった。

［比較例５］
中空内液にＤＭＡＣ５０重量％水溶液を用い、乾燥温度を１９０℃とした以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝０．０６であった。

［比較例６］
中空内液にＤＭＡＣ５０重量％水溶液を用い、乾燥後の膜厚を４５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜原液、中空内液の吐出量を調整した以外は、実施例１と同様の方法を実施した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝−０．１６であった。

［比較例７］
ＰＥＳ（住友化学社製、スミカエクセル４８００Ｐ）１７重量部、ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０）４重量部、ＤＭＡｃ（キシダ化学、試薬特級）７９重量部からなる製膜原液を作成した。中空内液にはＤＭＡＣ３０重量％水溶液を用い、スリット幅５０μｍの紡糸口金から吐出させた。この際、吐出時の製膜原液の温度は４０℃であった。吐出した原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、エアーギャップ長を２００ｍｍ，紡糸速度３０ｍ／分とした。水洗、乾燥を行って血液処理膜を得た。ここで乾燥温度は１６０℃、乾燥時間は１００秒であり、乾燥後の膜厚を３５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜原液、中空内液の吐出量を調整した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝−０．３５であった。得られた中空糸膜から有効膜面積１．５ｍ²の血液処理器（人工腎臓）を組み上げた。

［比較例８］
ＰＥＳ（住友化学社製、スミカエクセル４８００Ｐ）１７重量部、ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０）０．８重量部、ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−３０）３．２重量部、ＤＭＡｃ（キシダ化学、試薬特級）７９重量部からなる製膜原液を作成した。中空内液にはＤＭＡＣ３０重量％水溶液を用い、スリット幅５０μｍの紡糸口金から吐出させた。この際、吐出時の製膜原液の温度は４０℃であった。吐出した原液をフードで覆った落下部を経て水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬して凝固させた。その際に、エアーギャップ長を２００ｍｍ，紡糸速度３０ｍ／分とした。水洗、乾燥を行って血液処理膜を得た。ここで乾燥温度は１６０℃、乾燥時間は１００秒であり、乾燥後の膜厚を３０μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように製膜原液、中空内液の吐出量を調整した。この紡糸条件において、Ｈ／Ｖ−Ｍ／４６．６＝−０．２５であった。得られた中空糸膜から有効膜面積１．５ｍ²の血液処理器（人工腎臓）を組み上げた。

表１および表２に示すように、全平均太さ（Ｔａｖ）が１００〜２００ｎｍのフィブリルが、膜厚方向の外側平均太さ（Ｔｏ）と内側平均太さ（Ｔｉ）の比（Ｔｏ／Ｔｉ）が２以下となるように配置されてなる中空糸膜は、膜厚が４０μｍを下回る薄膜であっても伸度が５０％以上に高く、過酷な条件を想定したリーク試験でも高い耐衝撃性を示している。特にＢｉｓ−ＰＳｆにあってはその傾向が顕著であり、同じＰＳｆであってもポリマー固有の機械的物性の影響が認められる。また、分画性の指標値も１００を優に越える高い分画性を示している。
なお、表２において、フィブリルの内外太さ比（Ｔｏ／Ｔｉ）が１を僅かに下回り、一見して均一性が高いと思われる例があるが（比較例４および５）、これは過剰な乾燥収縮に結果であり、その熱履歴の影響からか、伸度と分画性のいずれにも支障が生じている。

本発明の血液処理用多孔質中空糸膜は、透析療法において用いられる際に中空糸膜が機械的破損を受けるリスクが低く、且つ尿毒物質と有用蛋白の分画性に優れるため、血液透析等の体外循環療法において、安全かつ効果的に用いられる。

Claims (8)

1. ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンとを含み、膜厚方向の内側から外側に向けて孔径が拡大するグラジェント多孔質構造を成す血液処理用多孔質中空糸膜において、該多孔質構造は膜厚が２５μｍ以上４０μｍ未満であり、かつ、全平均太さが１００〜２００ｎｍのフィブリルが、膜厚方向の外側平均太さ（Ｔｏ）と内側平均太さ（Ｔｉ）の比（Ｔｏ／Ｔｉ）が１以上２以下となるように配置されてなることを特徴とする血液処理用多孔質中空糸膜。
2. 前記フィブリルの全平均面密度（ＡＤａｖ）が２〜６０本／μｍ^２である請求項１に記載の血液処理用多孔質中空糸膜。
3. 前記フィブリルの全平均面密度（ＡＤａｖ）が５〜３０本／μｍ ^２ である請求項１に記載の血液処理用多孔質中空糸膜。
4. 前記中空糸膜は、透水量が５〜４５０ｍＬ／ｍ^２／ｈｒ／ｍｍＨｇである請求項１〜３のいずれかに記載の血液処理用多孔質中空糸膜。
5. 前記中空糸膜は、透水量が１２０〜４５０ｍＬ／ｍ ^２ ／ｈｒ／ｍｍＨｇである請求項１〜３のいずれかに記載の血液処理用多孔質中空糸膜。
6. ポリスルホン系ポリマ−がビスフェノール型ポリスルホンである請求項１〜５のいずれかに記載の血液処理用多孔質中空糸膜。
7. 前記グラジェント多孔質構造は、走査型電子顕微鏡で膜厚部を１０００倍に拡大観察した際に、ポリマーから形成された網目状のネットワークと、それ以外の部分である多数の微細孔が全体にわたって存在している、請求項１〜６に記載の血液処理用多孔質中空糸膜。
8. 請求項１〜７のいずれかに記載の多孔質中空糸膜が筒状容器に充填され、該両端部が樹脂包埋の後に中空糸膜の開口端部に加工された後、該両端部に液体の導入または導出用のノズルを有するヘッダーキャップが装填されてなる血液処理器。