TWI396565B - 血液處理用多孔中空絲膜 - Google Patents

血液處理用多孔中空絲膜 Download PDF

Info

Publication number
TWI396565B
TWI396565B TW097147508A TW97147508A TWI396565B TW I396565 B TWI396565 B TW I396565B TW 097147508 A TW097147508 A TW 097147508A TW 97147508 A TW97147508 A TW 97147508A TW I396565 B TWI396565 B TW I396565B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hollow fiber
fiber membrane
film
thickness
fibrils
Prior art date
Application number
TW097147508A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200938239A (en
Inventor
Hidetoshi Hidaka
Takahiro Ichi
Original Assignee
Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40717725&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI396565(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Asahi Kasei Medical Co Ltd filed Critical Asahi Kasei Medical Co Ltd
Publication of TW200938239A publication Critical patent/TW200938239A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI396565B publication Critical patent/TWI396565B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/08—Hollow fibre membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/08—Hollow fibre membranes
    • B01D69/087—Details relating to the spinning process
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/44—Polymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, not provided for in a single one of groups B01D71/26-B01D71/42
    • B01D71/441—Polyvinylpyrrolidone
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
    • B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
    • B01D2325/0281—Fibril, or microfibril structures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/04—Characteristic thickness
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/20—Specific permeability or cut-off range

Landscapes

  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)

Description

血液處理用多孔中空絲膜
本發明係關於一種血液處理用多孔中空絲膜。尤其關於一種在用於透析療法時，中空絲膜產生機械破損之風險較低、且分餾性優異之血液處理用多孔中空絲膜。
作為藉由將因各種原因而蓄積在血液中之致病物質或毒性排泄物自血液中去除從而改善症狀之治療方法，目前廣泛普及的是體外循環式血液淨化療法。血液處理膜係填充於體外循環式血液淨化療法所使用之血液處理器，例如血液透析器、血液過濾器、血液成分分餾器、血漿分離器等中之分離膜，目前中空絲膜型血液處理膜占其大部分。
作為血液處理膜之膜結構，大致可分為膜之橫截面中不具有表層之整體緻密的均勻膜、與包含作為分離功能部之表層(緻密層)及作為強化部之支持層的不均勻膜，進而不均勻膜可大致分為對稱膜與非對稱膜。此種膜結構係根據膜之具體用途而適當設計，例如就數量比例或製品之多樣性方面而言，對於可視為血液處理器之代表的血液透析器，於進行進一步之高性能化時，非常重視擴散性與過濾性之平衡。並且，作為具體實現極高之擴散性與過濾性的一個方法，多採用非對稱之多孔結構作為膜結構。
作為血液處理膜之材料，至今係使用以纖維素系、乙酸纖維素系、聚醯胺系、聚烯烴系、聚丙烯腈系、聚碸系等之聚合物作為主體之膜材料。其中，聚碸系聚合物於生物學安全性及化學穩定性方面優異，並且製膜性優異，可設計各種透過性或膜結構之範圍較廣，因此近年來已迅速普及為血液處理膜之膜材料。
藉由將此種膜結構與膜材料組合，已研究出使用聚碸系聚合物之各種血液處理用多孔中空絲膜。如上所述，尤其對於血液透析器，由於分離對象物質之尺寸方面的原因，並非如其他血液處理器般僅著眼於過濾性，而必須使擴散性與過濾性取得巧妙的平衡。因此，雖然容器形狀係重要之要素，但基礎要素係膜所固有之分餾性。
通常，所謂膜之分餾性，係指作為擴散、過濾、吸附等分離原理之綜合性結果，可將應透過膜之成分與應阻止透過之成分加以選擇區分之程度的指標。於為血液透析用中空絲膜之情形時，係指如下程度之指標：使為尿毒物質並且係透析療法中應去除之目標之一的β2 -微球蛋白等低分子量蛋白質高比率地透過去除，並且抑制為與上述蛋白質之分子量差較小的有用蛋白質並且於透析療法中應維持之白蛋白的透過。分餾性程度(亦稱為敏銳程度)係血液處理膜所要求之重要性能，就膜結構或製造方法等各個角度而言，目前已知有大量提高了分餾性的聚碸系多孔中空絲膜(例如，專利文獻1、2)。然而，該等多孔質中空絲膜均未達到如生物體腎臟所具備之敏銳的分餾性，業界正謀求進一步之技術改良。
另一方面，血液處理用多孔中空絲膜之內外徑或膜厚，通常小於工業用中空絲膜，且機械物性絕對不高於該工業用中空絲膜。結果，即使通常足以用於進行血液處理，亦存在因若干因素而產生機械損傷的情況。其於使用時通常要細心謹慎，例如，將中空絲膜製成束(絲束)並插入至筒狀容器中而組裝血液處理器時，存在束之外周部之中空絲膜會與容器內壁產生摩擦而發生彎曲的情況。該情況會導致品質方面之外觀不良或血液之流動不良，故而必須自製造步驟中排除該情況。又，導入至血液處理器內之水所產生的影響較大，對於濕式血液處理器而言，水之填充步驟或填充後之輸送時，存在由於高水流、高水壓或水之振動等而導致中空絲膜產生機械損傷的情況。於治療設施中在使用前所進行之清洗操作或再利用時之清洗步驟中，存在無論濕式或乾式均會受到高水流、高水壓之影響的情況。中空絲膜受高水流、高水壓或水之振動之影響的最嚴重情況是斷開，此種情況必須在製造步驟中排除，於治療設施必須停止使用而進行更換。進而，若在事先未發覺不良狀況之狀態下用於治療，則存在某種程度上會導致漏血的情況。
中空絲膜之機械損傷之原因原本係由於膜厚非常小，但亦與膜材料之聚合物所固有的物性、或所獲得之中空絲膜所固有的物性有較大關係。例如，作為中空絲膜所固有之機械物性，一般認為斷裂強度或斷裂伸長率之影響特別大。血液處理用多孔中空絲膜如上所述，註定容易產生機械損傷，而另一方面，就進一步提高透過性、或減小束徑而將血液處理器設計得更緊密之觀點而言，亦要求儘可能地使膜變薄。因此，中空絲膜之機械物性之提高一直是技術方面之重要課題。
因此，對於近年來之血液淨化用高性能中空絲膜、尤其是聚碸系中空絲膜，係著眼於論及強度或伸長率等機械物性之技術。例如，專利文獻3中記載有，藉由設置與緻密層連接之支持層而提高膜之強度，專利文獻4中記載有，非對稱膜之傾斜結構對敏銳之分餾性而言較為重要，但是該等專利文獻僅表述了已普及之非對稱膜之基本結構或特徵。又，專利文獻5中記載有，具有非對稱之傾斜結構的膜厚為35~55μm之中空絲膜顯示出高強度及高伸長率。然而，該中空絲膜係於低溫凝固之特殊條件下對添加有水之不穩定製膜原液進行紡絲而獲得者，且分餾性之程度或具體之膜結構尚不明確。
相對於此，亦有若干更詳細地論及中空絲膜之強度或伸長率與膜結構之關係的技術。首先，作為較為宏觀之視角，專利文獻6中記載有顯示出中空絲膜厚部之網目狀骨架、且該骨架伴有聚乙烯吡咯啶酮(親水化材料)之包覆層的聚碸。又，專利文獻7中記載有由紡出部正下方所產生之巴勒斯效應引起之微細結構變化與伸長率、分餾性的關係。該等中空絲膜雖然強度或伸長率優異，但均僅例示了膜厚為45μm之例，可認為於進行薄膜化時難以避免機械物性降低。相對於此，專利文獻8及9中記載有膜厚為35μm之所謂薄膜化聚碸系中空絲膜。然而，根據膜之空孔率與強度之關係，該等膜均為均勻結構膜，並非如非對稱膜般充分考慮了擴散性之膜結構。
另一方面，作為更加微觀之分子水平之視角，專利文獻10中記載有，由於藉由使紡絲張力最佳化而強化了聚合物彼此之結合，故而可獲得即使空孔率相同但機械物性亦更高之膜，專利文獻11中記載有，於將聚乙烯吡咯啶酮插入至聚碸粒子之間時，會引起膜之強度下降。該等中空絲膜雖然強度或伸長率優異，但均僅例示了膜厚為45μm之例，可認為於進行薄膜化時難以避免機械物性下降。又，與膜結構之關係僅由推測機制所提示，其詳細內容並不明確。相對於此，專利文獻12及13中記載有膜厚為35μm之所謂薄膜化聚碸系中空絲膜。然而，專利文獻12中雖記載有若於緻密之結構中封入聚乙烯吡咯啶酮則可保持化學試劑處理前後之伸長率的情況，但該聚碸系中空絲膜為均勻結構膜。又，專利文獻13中記載有，膜密度、具體而言為緻密層與疏鬆層之厚度比等與膜之強度或伸長率有關的情況，進而記載有，若聚乙烯吡咯啶酮之含有率較高則膜之骨架會變得柔軟，有利於確保伸長率。但是，所得之伸長率最大僅為46.3%，並未獲得充分高之伸長率。如上所述，作為親水化材料之聚乙烯吡咯啶酮由於會對聚碸系中空絲膜之強度、伸長率產生較大影響，故而就膜之機械物性之觀點而言未必較好。但是，於使疏水性較高之聚碸適於血液處理時，由於各種原因，將聚乙烯吡咯啶酮用於親水化材料較為適宜。此情況導致聚碸系中空絲膜之薄膜化變得更加困難。
如上所述，對於具備優異分餾性之聚碸系中空絲膜，針對機械物性與具體膜結構之關係，主要基於空孔率、密度、均勻結構等視角進行了研究，但所獲得之中空絲膜均不盡人意。對於膜結構，除上述視角以外例如可列舉原纖維結構，目前已知有論及膜表面之原纖維結構與分餾性之關係(專利文獻14)、或膜表面之原纖維結構與血液相容性之關係(專利文獻15)的技術。又，亦已知有論及膜厚部之原纖維結構之均勻性的技術(專利文獻16)。然而，關於此種微細結構對機械物性所產生之影響完全未知。因此，業界所期待之發展方向係藉由新發現迄今為止未受重視之膜結構因素與機械物性或分餾性等之關係而反覆進行改善。
專利文獻1：日本專利特開平4-300636號公報
專利文獻2：日本專利特開平10-243999號公報
專利文獻3：日本專利特公平5-54373號公報
專利文獻4：日本專利特開2003-33432號公報
專利文獻5：日本專利特開2000-334281號公報
專利文獻6：日本專利特開2005-58906號公報
專利文獻7：日本專利特開2003-245524號公報
專利文獻8：日本專利特開平10-109023號公報
專利文獻9：日本專利特開平9-154936號公報
專利文獻10：國際公開98/52683號手冊
專利文獻11：日本專利特開2003-154240號公報
專利文獻12：日本專利特開平10-216488號公報
專利文獻13：日本專利特開2005-342139號公報
專利文獻14：國際公開2005/46763號手冊
專利文獻15：日本專利特開2005-87350號公報
專利文獻16：日本專利特開平10-118472號公報
本發明之目的在於提供一種血液處理用多孔中空絲膜，其雖為經薄膜化之聚碸系中空絲膜，但機械物性較高，於製造步驟或輸送過程中或者於療設施中使用時不易產生機械損傷，且分餾性優異。
本發明者等人為實現上述課題而進行潛心研究，結果發現：存在於膜厚部之大部分的網目狀「原纖維」之骨架，於與機械物性中尤其是伸長率之關係中承擔重要之作用。並且發現：藉由規定原纖維之粗細度及其分布等先前未知之微米級膜結構因素，可解決上述課題，從而完成了本發明。即，本發明係關於：
(1)一種血液處理用多孔中空絲膜，其含有聚碸系聚合物及聚乙烯吡咯啶酮，且形成孔徑自膜厚方向之內側朝向外側增大之梯度多孔結構，其特徵在於：該多孔結構之膜厚為25μm以上、未達40μm，且該多孔結構係將整體平均粗細度為100~200nm之原纖維以膜厚方向之外側平均粗細度(To)與內側平均粗細度(Ti)之比值(To/Ti)達到1以上、2以下之方式進行配置而成；
(2)如上述(1)所述之血液處理用多孔中空絲膜，其中原纖維之整體平均面密度(ADav)為2~60根/μm2 ；
(3)如上述(1)或(2)所述之血液處理用多孔中空絲膜，其中上述中空絲膜之透水量為5~450mL/m2 /hr/mmHg；
(4)如上述(1)~(3)中任一項所述之血液處理用多孔中空絲膜，其中聚碸系聚合物為雙酚型聚碸；以及
(5)一種血液處理器，其係將如上述(1)~(4)中任一項所述之多孔中空絲膜填充至筒狀容器中，對該筒狀容器兩端部進行樹脂包埋後將其加工成中空絲膜之開口端部，然後於該兩端部安裝具有液體導入或導出用之噴嘴的頭帽而成。
根據本發明，可提供一種血液處理用多孔中空絲膜，其雖然為經薄膜化之聚碸系中空絲膜，但機械物性較高，於製造步驟或輸送過程中或者用於治療設施中使用時不易產生機械損傷，並且分餾性優異。尤其是，本發明之血液處理用多孔中空絲膜雖然較先前更薄但具有充分高之伸長率，結果例如可發揮抑制因搖動而發生洩漏的效果。此種新穎之膜結構設計之方針大有助於今後血液處理用多孔中空絲膜之發展。
以下，對本發明之血液處理用多孔中空絲膜進行說明。
本發明之血液處理用多孔中空絲膜，係以束狀填充至用於體外循環式血液淨化療法之血液處理器內部的血液處理膜。作為血液處理器，尤其適合例如血液透析器、血液過濾器、血液過濾透析器或該等之持續性用途，即持續式血液透析器、持續式血液過濾器、持續式血液過濾透析器。血液處理膜之尺寸或分餾性等詳細規格係根據各用途來決定。
作為膜材料，必須以疏水性聚碸系聚合物作為主體，並且於其中含有最廣泛用作血液淨化膜之親水化劑的聚乙烯吡咯啶酮。其原因在於，藉此可形成對應於用途之分餾性獲得微妙地控制、且具備下述微細之膜結構的多孔中空絲膜，又，亦容易進行血液相容性之最佳化。只要以該組成作為基礎，則亦可含有甘油或聚乙二醇等第二親水化劑或其他添加劑、表面改質材料等。
所謂聚碸系聚合物(以下稱為PSf)，係指具有下述式(1)所示之重複單元的聚合物即雙酚型聚碸(以下稱為Bis-PSf)、或具有下述式(2)所示之重複單元的聚合物即聚醚碸(以下稱為PES)之總稱，該聚碸系聚合物被廣泛地用作中空絲膜之材料：
(-Φ-SO2 -Φ-O-Φ-C(CH3 )2 -Φ-O-)n 　(1)
(-Φ-SO2 -Φ-O-)n 　(2)
此處，Φ表示苯環，n表示聚合物之重複單元數。作為式(1)之Bis-PSf，例如市售有SOLVAY公司之「UDEL(商標)」、BASF公司之「ULTRASONE(商標)」，又，式(2)之PEST市售有住友化學工業之「SUMIRA EXCEL(商標)」，根據聚合度等而存在若干種類，因此適當利用該等市售品即可。
所謂聚乙烯基吡咯啶酮(以下稱為PVP)，係指使N-乙烯吡咯啶酮進行乙烯基聚合而成之水溶性高分子化合物，其作為親水化劑或成孔劑而廣泛用作中空絲膜之材料。PVP係由ISP公司以「PLASDONE(商標)」之名稱，又，由BASF公司以「LUVITEC(商標)」之名稱而分別市售有若干種分子量者，因此適當利用該等市售品即可。
膜結構為多孔體，且用掃描型電子顯微鏡將膜厚部放大至1000倍左右而進行觀察時，可見如下狀態：由聚合物所形成之網目狀之網路、與除此以外之部分即多數個微細孔大致遍及全體而存在。其與於該程度之放大倍率下無法觀察到微細孔，而看起來大致相同之所謂均勻膜不同。更具體而言，該膜結構係在與長度方向垂直之橫截面、即膜厚部上，多孔部之孔徑自中空部側即內側朝向外側逐漸增大之梯度多孔結構。此種膜結構中，內側成為相對緻密之層，最內側成為決定分餾性之層。另一方面，相對疏鬆之層成為專門之支持層，藉由採用多孔部之孔徑逐漸增大之梯度結構，而使透析或過濾時之物質移動變得更加順暢，同時有助於提高機械物性。再者，若存在直徑為10~數10μm左右之微孔隙，則孔徑變化之連續性會受損，因此較好的是不含微孔隙。
本發明之血液處理用多孔中空絲膜之膜厚必須為25μm以上且未達40μm。於採用使用PSf之血液處理膜之情況下，該程度之膜厚已為人所知，達到實用化程度的是膜厚為40μm~55μm左右之雙酚型聚碸(Bis-PSf)，為了獲得薄膜化之優點，若不進一步減小該膜厚則無意義。再者，PES於35μm左右亦達到實用化程度，但該中空絲膜具有機械物性、尤其是強度及伸長率較低之缺點。根據本發明者等人之知識見解，實測伸長率僅為30%多。若膜厚變薄至未達25μm，則對於使用PSf之多孔中空絲膜而言，即使控制下述微細之膜結構亦難以獲得既定之機械物性，製造步驟中之使用性極端降低。並且，因水流等而產生機械損傷之風險亦變高，故而欠佳。尤其是，就重視作為血液透析膜之分餾性並且獲得既定之機械物性之方面而言，更好的膜厚為未達30μm，尤其好的膜厚為未達35μm。
本發明之血液處理用多孔中空絲膜於如上所述之梯度多孔結構方面，為薄膜形態，並且於以網目狀存在於膜厚部之大部分的稱為「原纖維」之如骨架般的結構部分具有特徵。尤其是，於如骨架般之微細結構部分中，較為重要的是原纖維之粗細度(T)，並於膜厚部整體之平均值即「整體平均粗細度(Tav)」、及膜厚部之「外側平均粗細度(To)相對於內側平均粗細度(Ti)之比值(To/Ti)」此二方面具備特徵。
首先，對於原纖維之粗細度，一邊例示測定方法，一邊進行說明。用水將對象中空絲膜濕潤之後，於-30℃下使其凍結，並於凍結之狀態下沿大致垂直於長度方向的方向進行切割，藉此獲得橫截面切割試料。使用掃描型電子顯微鏡(本發明中使用日立製造之高解析度SEM-S4700)於拍攝加速電壓為10kV、拍攝倍率為10000倍下，觀察所獲得之橫截面切割試料。於該條件下，可觀察到膜厚部之寬度相當於15 μm之結構。首先，對於膜厚為30 μm以下之中空絲膜，使膜厚部之最內側(中空部側)與視野之端部對準而拍攝第1切口。接著，使最外側與視野之端部對準而拍攝第2切口(參照圖1(a))。接著，對於膜厚超過30 μm之中空絲膜，確定膜厚方向之中心點之後，使視野之中央與該中心點對準而進一步拍攝第3切口(參照圖1(b))。以此種方式而獲得之橫截面之各結構的照片，呈現出構成膜之聚合物展開成網目狀而形成多數個孔的多孔結構。劃分各孔之聚合物壁可觀察到呈纖維狀，因此本發明中將該結構部分稱為原纖維(參照圖2)。如圖2所示，各原纖維在由三個以上之孔所包圍之部分形成原纖維彼此之接合部，並且將膜厚部沿三維方向展開。因此，本發明中之所謂原纖維，與熔融紡絲法中藉由高延伸而於長度方向上形成的原纖維(亦稱為層狀結構)不同，又，與濕式紡絲法中於中空絲膜之內表面沿長度方向所形成的原纖維亦不同。
本發明中所定義之原纖維之粗細度(T)，係指以相對於原纖維之長度方向成90度之角度，來讀取上述照片中觀察到之各原纖維之中央部附近的粗細度、即原纖維彼此之接合部與接合部之間寬度最狹窄之部分的粗細度而獲得者(參照圖3)。原纖維之粗細度可使用尺標對印刷出之照片進行手工讀取，亦可於計算機畫面上使用圖像處理軟體讀取。關於測定原纖維之粗細度的部位，於拍攝寬度相當於15 μm之各膜結構的照片中，選用膜厚方向之中央部寬度 相當於5 μm之區域，並任意選擇100條處於該區域中之原纖維來測定粗細度。對各結構照片實施此測定，將測得之所有原纖維粗細度之平均值設為「整體平均粗細度(Tav)」。又，將膜厚部最外層之視野中的原纖維粗細度之平均值設為「外側平均粗細度(To)」，將最內層之視野中的原纖維之粗細度之平均值設為「內側平均粗細度(Ti)」，求出「原纖維粗細度之比(To/Ti)」，將其設為表示膜厚方向上之原纖維粗細度之分布的指標。
再者，如本發明之梯度結構之中空絲膜中，於膜厚部之最內側，通常多形成有具有2~3 μm之厚度之緻密層。通常，此種緻密層中，聚合物粒子密集，而成為觀察不到本發明中所定義之原纖維的膜結構，但此時亦將距膜厚方向之最內側5 μm之直線作為起點，而將粒子密集之部分排除在原纖維之粗細度測定區域之外。
本發明者等人對迄今為止完全未獲重視之多孔結構中之原纖維的粗細度進行了詳細研究，結果首次發現：藉由將整體平均粗細度(Tav)設定為特定之範圍、並且將此種原纖維以膜厚方向之外側平均粗細度(To)與內側平均粗細度(Ti)之比值(To/Ti)達到特定比率之方式配置於膜厚部的微細之膜結構控制，可控制中空絲膜之機械物性尤其是伸長率、以及分餾性。
首先，對伸長率之控制進行說明。本發明中之所謂伸長率，係指膜向長度方向之拉伸強度試驗中的斷裂伸長率。由於中空絲膜無法直接用於血液處理，故而將數千~數萬根左右紮成束而插入至筒狀容器中，然後用樹脂密封兩端而組裝成模組(血液處理器)，典型的是填充水溶液而製成濕式血液處理器之後進行滅菌。此時，若中空絲膜之機械物性較低，則於模組製造步驟中會因變形而發生彎曲、或者於填充時或搬運時因填充水之運動(搖動)而發生彎曲從而造成損傷之可能性變高。又，在治療設施中使用前所進行之清洗操作或再利用時之清洗步驟中，存在受到高水流、高水壓之影響的情況，因此濕式或乾式均可能因水而產生機械損傷。若將該狀態之中空絲膜用於透析療法，則有誘發某種程度的自中空絲膜之漏血之虞。
由水所引起之中空絲膜的機械損傷，一般認為主要與機械物性中之強度及伸長率有關，但本發明者等人進行了詳細研究，結果意外地發現：僅提高伸長率亦可抑制機械損傷。並且發現多孔中空絲膜之原纖維粗細度尤其有助於提高該伸長率，而得知若使原纖維之整體平均粗細度(Tav)為100μm以上，則即使為25μm以上、且未達40μm之PSf之薄膜，亦可充分抑制由水所引起之中空絲膜的機械損傷。即，即使為此種薄膜，亦可充分確保伸長率為50%以上。若使整體平均粗細度(Tav)變細至未達100nm，則有難以獲得充分之伸長率的傾向，且因較大之衝擊而產生機械損傷之傾向變大。整體平均粗細度(Tav)更好的是110nm以上。其機制雖尚屬推測，但可認為：纖維狀之原纖維呈現光滑之鼓型形狀，並且疏水性且堅硬之PSf與親水性且柔軟之PVP之混合組成相互作用，膜局部地伸縮，藉此吸收變形應力，避免機械破損。
如上所述，增厚原纖維於確保伸長率方面較為重要，另一方面亦已知，就與白蛋白透過率之關係而言存在界限。即，本發明者等人發現整體平均粗細度(Tav)越小則白蛋白之洩漏量越少，進而反覆進行潛心研究，結果得知：若使原纖維之整體平均粗細度(Tav)達到200nm以下，則可將白蛋白之洩漏量抑制在不會導致營養不良的程度。整體平均粗細度(Tav)更好的是180nm以下。其推測機制於下文進行說明，而根據上述原因，必須使原纖維之整體平均粗細度(Tav)為100nm以上、200nm以下。並且，若此種原纖維構成多孔結構，則即使為薄膜其機械物性(尤其是伸長率)亦優異，且可獲得承擔一部分分餾性之白蛋白洩漏抑制效果。
更令人驚訝地得知：不僅原纖維之平均粗細度(Tav)與分餾性有關，膜厚部之粗細度的分布亦與分餾性有關。即，發現膜厚方向之外側平均粗細度(To)與內側平均粗細度(Ti)之比值(To/Ti)越小，則分餾性越提高。本發明中之所謂分餾性，係指β2 -微球蛋白之去除指數(清除率)與白蛋白之損失指數(洩漏量)的比值。關於血液透析膜等之分餾性，大多論及應自血中去除之β2 -微球蛋白與應殘留於血中之白蛋白的透過率比，而對於正向高性能化方向發展之PSf中空絲膜而言，透過率比之數值達到極限且已不易見到差異。又，對於如本發明之薄膜而言，膜固有之擴散性亦有助於β2 -微球蛋白之去除(例如參照HIGH PERFORMANCE MEMBRANE研究會編《用於透析材料之高效膜》，東京醫學社：(1990)，p.139)。因此，將β2 -微球蛋白之清除率與白蛋白之洩漏量的比值設為分餾性之指標，可準確地評價分餾性極其優異之中空絲膜。
本發明者等人進行潛心研究，結果發現：為了發揮出於臨床上優異之分餾性，必須以內外粗細度比(To/Ti)達到2以下之方式將具有上述整體平均粗細度之原纖維配置於膜厚部。並且，若以此種方式配置各原纖維而構成薄膜之多孔結構，則可獲得優異之分餾性。若內外粗細度比超過2，則本發明中之分餾性之指標會成為低於100的較低值，作為血液處理用途之分餾性並不充分。更好的是內外粗細度比(To/Ti)為1.8以下，就均勻性之觀點而言最好的是1。作為製造方法，於設有氣隙之乾濕式紡絲中，只要使用凝固性中空內液及外部凝固浴進行製膜，則僅控制凝固性難以使內外粗細度比(To/Tl)未達1。
以上所述之原纖維之整體平均粗細度(Tav)及內外之粗細度比(To/Ti)與白蛋白透過率(洩漏量)及分餾性有關的原因尚不明確，但認為可基於以下原理。
首先，已知白蛋白帶有負電荷，因此，若膜厚部之原纖維上吸附有大量之白蛋白，則原纖維自身會帶有較強之負電荷，而對欲新透過之白蛋白產生由電荷排斥所引起之阻礙作用。並且，原纖維之整體平均粗細度(Tav)較小則意味著使吸附白蛋白之表面積甚至電荷排斥密度增大，而成為可有效地抑制白蛋白洩漏的結構。
又，原纖維具有某一定水平之整體平均粗細度(Tav)、且內外之粗細度比(To/Ti)較小，此情況意味著膜厚部整體之電荷排斥密度保持在較高水平，結果成為膜厚部整體發揮出有效地阻礙白蛋白透過之作用的結構。相反，內外之粗細度比(To/Ti)較大則意味著膜外層部之電荷排斥密度變低，無法期待抑制白蛋白洩漏之作用。進而，就流體力學之觀點而言，若原纖維粗細度(T)較大、即整體平均粗細度(Tav)及/或外側平均粗細度(To)較大，則透過膜之液體之漩渦變大，而阻礙原纖維吸附至白蛋白上，結果難以形成有效之電荷排斥層，不利於抑制白蛋白洩漏。上述作用係帶電蛋白質即白蛋白所特有之作用，對以β2 -微球蛋白為首之去除對象低分子量蛋白質不會發揮阻礙透過之作用。因此可認為，整體平均粗細度(Tav)較小、且內外之粗細度比(To/Ti)較小的膜結構主要藉由敏銳截止白蛋白而顯示出優異之分餾性。
另一方面，關於β2 -微球蛋白之透過行為，可考慮如下內容。原纖維具有某一定水準之整體平均粗細度(Tav)、且內外之粗細度比(To/Ti)較大，此情況意味著內側平均粗細度(Ti)過小，即最內層部存在多數個小孔。在小孔中，液流容易滯留，結果導致β2 -微球蛋白等去除對象低分子量蛋白質亦高濃度地滯留。對於如本發明之高透量膜，擴散作用亦作用於β2 -微球蛋白之類的低分子量蛋白質，但若成為如上所述般液膜阻礙極度發達之情形所相對應的微細結構，則可能較大地阻礙β2 -微球蛋白之擴散去除。換言之，內外之粗細度比(To/Ti)較大之膜，主要阻礙低分子蛋白質之透過，可認為對分餾性產生不利作用。
迄今為止之提高膜性能主要著眼於提高透過率，結果以梯度結構之擴大作為目標。在膜之開孔技術尚未成熟、低通量~中等通量膜為主流的時代，不可能產生白蛋白之過度洩漏，其設計思想並無錯誤。然而，如今高通量膜成為主流，白蛋白之洩漏已成為臨床上之問題，故而業界期待構建新的設計思想。本發明之血液處理用多孔中空絲膜，係主要著眼於控制通常認為不會對蛋白質之透過特性產生較大影響的膜厚部之原纖維結構而創制者，為了今後血液處理用多孔中空絲膜之發展而提出了新的設計思想。
本發明之血液淨化用多孔中空絲膜雖然是薄膜但亦發揮較高之機械物性，並且對於含有PSf及PVP的梯度多孔結構而言，必需特定之膜厚要件、以及特定之原纖維粗細度及內外粗細度比，為了實現更好的態樣，亦可進一步附加以下要件。
第一要件為中空絲膜之透水量。填充至血液處理器中而使用時，為了最低限度地進行血液中之水分去除、並且阻止透析液中之內毒素滲入至血液側，將中空絲膜之透水量設定為5~450mL/m2 /hr/mmHg即可。於此程度下，亦可將白蛋白之洩漏量抑制得較低且去除β2 -微球蛋白，尤其是為了提高β2 -微球蛋白之透過性且使分餾性達到最大限度，更好的是將中空絲之透水量設定為120~450mL/m2 /hr/mmHg。
第二要件為原纖維之整體平均面密度(ADav)，換言之即膜厚部之每單位面積之原纖維根數。原纖維之整體平均面密度(ADav)在提高原纖維之整體平均粗細度或內外粗細度比之作用效果方面係較好的因素。若整體平均面密度(ADav)極低，則作為中空絲膜之強度不足之問題變得明顯，相反，若過高則會導致膜整體緻密化。極度之緻密化不僅會損害梯度多孔結構之優點，並且可能使中空絲膜之剛性變大而破壞與伸長率之平衡。因此，整體平均粗細度為100~200nm時，較好的是將原纖維之整體平均面密度(ADav)設定為2~60根/μm2 ，更好的是設定為5~30根/μm2 。
整體平均面密度(ADav)之測定係與原纖維之整體平均粗細度(Tav)之測定方法同樣地實施。即，於結構照片之整體平均粗細度(Tav)之測定區域中，對總根數進行計數來代替任意100根原纖維之粗細度的測定。針對各結構照片統計總根數，再用總根數除以測定區域之總面積，即為整體平均面密度(ADav)。
再者，電子顯微鏡於焦點深度之範圍內可描畫出縱深，因此存在於某個孔之內部可觀察到其他原纖維的情況。由於該縱深於此條件下約未達1μm，故而簡便地視為同一平面，於本發明中亦對如此而觀察到的原纖維進行計數。又，由於結構照片為中空絲膜之切割面，故而僅可明確地觀察到將切割面沿大致二維方向伸展之原纖維，Z軸方向之原纖維位於視野之背面、或於視野側被切斷，故而無法進行計數。但是，由於原纖維係大致隨機地三維展開，故而藉由對其中之二維部分進行計數，便可視為計數充分。
其次，對本發明之血液處理用多孔中空絲膜之製造方法進行說明。
製膜原液可藉由將PSf與PVP溶解於共同溶媒中而製備。作為共同溶媒，例如可列舉：二甲基乙醯胺(以下稱為DMAc)、二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、環丁碸、二烷等溶媒，或由上述2種以上之混合液所組成之溶媒。製膜原液中亦可添加水等添加物，但由於水分存在有損製膜原液之穩定性的傾向，故而較好的是儘可能不添加。
於本發明中，如上所述，必需具備某水平以上之伸長率。就該方面而言，作為PSf所固有之特性，存在Bis-PSf優於PES之傾向，因此尤其好的是Bis-PSf。
另一方面，亦可含有親水化劑以緩和PSt之疏水性，對膜賦予血液相容性。作為可用於血液處理用中空絲膜的親水化劑，已知有PVP、聚乙二醇、2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(MPC)、聚二醇單酯、澱粉及其衍生物、羧甲基纖維素、乙酸纖維素等水溶性纖維素衍生物或該等之組合，若使用與PSf之親和性較低的親水化劑，則血液處理內部存在細微缺陷，結果會導致伸長率下降，故而欠佳。又，即使親和性較高，若親水化性能較低，則必須使用大量之親水化劑，仍然會導致伸長率下降。因此，為了獲得本發明之中空絲膜，必須使用兼具與PSf之較高親和性及較高親水化性能的親水化劑，作為兼具該等特性之親水化劑，必須使用PVP。
此處，當用作親水化劑之PVP之分子量較低時，有構成中空絲膜之原纖維會變細的傾向，結果會導致中空絲膜之伸長率下降。於本發明之多孔中空絲膜中，為了將原纖維之整體平均粗細度控制在100nm以上、200nm以下，較好的是使用分子量較高之PVP，通常較好的是使用重量平均分子量為100萬左右的K80~K90級。
對於製膜原液中之PSf濃度，只要為可製成膜且所獲得之膜具有作為透過膜之性能的濃度範圍，則並無特別限制，可為5~35重量%，較好的是10~30重量%。當實現較高之透水性能時，聚合物濃度較低則較佳，較好的是10~25重量%。PVP濃度係以使PVP相對於PSf之混合比率達到27重量%以下、較好的是18~27重量%、更好的是20~27重量%之方式進行調節。若PVP相對於PSf之混合比率超過27重量%，則有溶析量增加之傾向，又，若未達18重量%則膜內表面之PVP濃度下降，可觀察到患者血液中之白血球濃度急遽下降的白血球減少症，故而欠佳。
接著，使用管在孔中(tube-in orifice)型紡絲頭，使製膜原液自該紡絲頭之孔噴向空中，與此同時使用於使該製膜原液凝固之中空內液自管中噴向空中。中空內液可使用水、或以水為主體之凝固液，通常可較好地使用製膜原液所使用之溶劑與水的混合溶液。例如，可使用20~60重量%之DMAc水溶液等。此時，藉由調整原液噴出量及中空內液噴出量，可將中空絲膜之內徑及膜厚調整為所需之值。關於中空絲膜之內徑，在血液處理用途中為170~250μm即可，較好的是180~200μm。若膜厚過厚，則作為透過膜之物質移動阻礙較大，低分子量物之擴散去除的效率下降。因此，本發明之中空絲膜之膜厚必須未達40μm。
對於自紡絲頭與中空內液一併被噴出之製膜原液，使其通過氣隙部，並導入至設置於紡絲頭下部之以水為主體之凝固浴中，浸漬一定時間後完成凝固。此係所謂乾濕式紡絲法。所謂氣隙，係指紡絲頭與凝固浴之間之空間。製膜原液藉由自紡絲頭同時噴出之中空內液中之貧溶媒成分而自內表面側開始凝固，於通過氣隙部之過程中該凝固朝向外側進行。自中空內液側供給之貧溶媒主要藉由擴散而滲透至製膜原液中，形成中空絲膜之結構，貧溶媒之濃度隨著朝向外側而逐漸稀薄。因此，外表面側之凝固速度與內表面側相比相對緩慢地進行凝固。若氣隙部中之移動時間變長，則會進行如上所述之外表面側之緩慢凝固，原纖維結構成長得較粗。反之，若氣隙部中之移動時間變短，則會在自中空內液側供給之貧溶媒尚未充分擴散至外表面側之狀態下浸漬於凝固浴中，未凝固之外表面側由於以貧溶媒即水為主體之凝固浴液而產生急遽之凝固，阻礙孔之形成，結果導致外表面側之原纖維之結構亦變粗。
於本發明中，尤其重要的是於膜厚部中以外側平均粗細度(To)與內側平均粗細度(Ti)之比值(To/Ti)達到2以下之方式來配置原纖維，為了實現此種膜結構，根據下式(3)所示之關係式發現，較好的是控制氣隙長度、紡絲速度以及中空絲膜厚：
-0.18≦H/V-M/46.6≦0.18　式(3)
此處，H表示氣隙長度(m)，V表示紡絲速度(m/秒)，M表示中空絲膜厚(μm)。
H/V表示於氣隙部中之移動時間，M/46.6意味著中空內液之滲透速度。H/V-M/46.6則意味著於氣隙部中之製膜原液之凝固平衡，此式(3)係配置如上所述之原纖維之關係式。當式(3)中取大於0.18之值時，則有如下情形：紡絲速度變慢而氣隙部中之移動時間變長，凝固緩慢進行而原纖維結構變粗的情形；或膜厚較薄而中空內液較早地進行滲透，原纖維結構變粗的情形。另一方面，當取小於-0.18之值時，則有如下情形：氣隙長度變短而氣隙部移動時間變短，瞬間浸漬於凝固浴中而外表面側之原纖維結構變粗的情形；或膜厚較厚而在自中空內液側供給之貧溶媒尚未充分擴散至外表面側之狀態下浸漬於凝固浴中，原纖維之結構變粗的情形。
若製膜原液種類或噴出量固定，則原纖維根數與原纖維粗細度顯示反比例關係。若原纖維結構變粗，則顯示出根數減少之傾向。
在凝固浴中浸漬完畢之中空絲膜，繼而可用熱水等進行清洗，藉此將殘留於中空絲膜中之溶媒去除，然後持續地導入至乾燥機內，而獲得利用熱風等進行乾燥之中空絲膜。於不切割中空絲膜而持續地進行乾燥之情形時，當然係自中空絲膜之外表面開始進行乾燥，故而外表面與內表面側相比受到較強之熱歷程。利用該原理，可僅使膜厚方向外側之原纖維特異性地收縮而將粗細度調整得更細。此時，乾燥所使用之熱風之溫度較好的是在150℃至180℃之範圍內。然而，於此種高溫下必須防止中空絲膜整體之原纖維之收縮或軟化，因而必須在短時間內進行高速乾燥。較好的是，可藉由在60秒內完成乾燥而利用收縮來調整外表面側之原纖維的粗細度。此時，就乾燥效率之觀點而言，有效率的是以與中空絲膜之移動方向成對流之方式來提供熱風，但為了控制本發明之微細之原纖維結構，就緩和急速收縮之目的而言，較好的是交替提供對流及並流之熱風。原纖維之粗細度不僅可藉由紡出部來控制，亦可藉由併用此種乾燥方法來控制，藉此可控制整體平均粗細度與內外粗細度比兩者。
經過以上步驟而獲得之血液處理用多孔中空絲膜，以長度及根數經調整之束形態被供給於模組製造步驟以達成所需之膜面積。於該步驟中，將多孔中空絲膜之束填充於側面之兩端部附近具有2個噴嘴(透析液之入口及出口之噴嘴)的筒狀容器中，兩端部用胺基甲酸酯樹脂進行包埋。藉由手動或機械進行該等操作時，巨大之拉伸、彎曲、壓縮作用會作用於中空絲膜，尤其容易導致束外周附近之中空絲膜產生機械損傷。為了吸收該等機械變形，且緩和應力，必須具有某程度以上之伸長率，而如上所述，本發明之多孔中空絲膜係藉由材料之選擇及膜結構(原纖維粗細度、分布)之最佳化來確保充分之伸長率。
繼而，切斷已硬化之胺基甲酸酯部分將其加工成中空絲膜開口之端部。於該兩端部安裝具有液體導入(導出)用之噴嘴(血液側噴嘴)的頭帽，而組裝成血液處理器之形狀。接著，經由放射線滅菌或電子束滅菌等，而製成血液處理器。
[實施例]
以下例示實施例，對本發明進行具體說明，但本發明並不限定於該等實施例。首先，對中空絲膜或血液處理器之評價方法進行說明。
[中空絲膜之伸長率]
於室溫為20~25℃、濕度為55~60RH%之室內，使用夾頭將1根經乾燥之20cm之中空絲膜固定在拉伸試驗機(島津製作所製造，EZ Test series)之測定部。以30cm/分之速度進行拉伸，將斷裂時之伸長量除以測定前之中空絲膜之長度即20cm，再乘以100，將所得之值設為伸長率(%)。
[中空絲膜之耐衝擊性(洩漏試驗)]
作為假想搬運血液處理器時之搖動的試驗，使用所有噴嘴上安裝有聚丙烯製硬質塞之血液處理器實施落下試驗。將血液側保持在塞緊狀態而於中空外部(非血液側)填充水，再次塞緊之後，於將兩頭置於上下方向之狀態下，使其自75cm之高度落下，藉此施加衝擊。落下後進行中空絲膜之洩漏試驗，反覆進行落下、洩漏試驗直至產生洩漏為止，或直至總次數達到10次為止。於該條件下，中空內部並未由可起緩衝作用之水填滿，落下時水之搖動更容易使膜受到損傷，故而相當於假想劇烈搖動之嚴格試驗。
中空絲膜之洩漏試驗係於上述血液處理器中填充水，於以筒狀容器之2個噴嘴朝上之方式加以固定之狀態下打開該等噴嘴，進而自單側頭之噴嘴以0.15MPa之壓縮空氣進行加壓(此時，關閉相反側頭之噴嘴)。觀察30秒，將此期間中容器內無空氣洩漏之狀態判定為無洩漏，將有空氣洩漏之狀態判定為有洩漏(NG)。
[中空絲膜之透水量]
對中空絲膜進行取樣而製作有效長度為18cm之小型模組，中空絲膜為濕潤狀態或乾燥狀態均可。將所製作之小型模組於測定前之1小時浸漬於溫控為37±0.5℃之純水中。一邊通入將溫度控制在37±0.5℃之純水，一邊測定於200mmHg之膜間壓力差下透過中空絲膜的水量。
[血液處理器之牛血漿系之透過性能]
使用牛血漿測定清除率，係依據日本透析醫學會製定之血液淨化器之性能評價法(佐藤威等人，透析會志1996年29卷p1231~1245；川口良人等人，透析會志1999年32卷p1465~1469)，於血液側入口流量QBin=200mL/分、透析液側入口流量QDin=500mL/分、濾液流量QF=10mL/分/m2 下，測定尿素及β2 -微球蛋白之清除率。
關於白蛋白洩漏量，於QBin=200mL/分、QDin=500mL/分、QF=0mL/分之條件下，於血液側使總蛋白濃度為6.5±0.5g/dL之牛血漿2L循環，與此同時於透析液側使透析液5 L循環，採集循環1小時後之透析液。藉由CBB法(PIERCE公司製造之Coomassie Plus Protein Assay Reagent)分析透析液中之白蛋白濃度，將1小時循環過程中洩漏至透析液中之白蛋白量設為白蛋白洩漏量。
實施例1
製作由Bis-PSf(SOLVAY公司製造，P-1700)17重量份、PVP(ISP公司製造，K-90)4重量份、及DMAc(KISHIDA化學，特級試劑)79重量份所構成之製膜原液。使用DMAC之60重量%水溶液作為中空內液，使其自狹縫寬度為50 μm之紡絲頭噴出。此時，噴出時之製膜原液之溫度為40℃。使所噴出之原液經由以護罩所覆蓋之下落部而浸漬於由水組成之60℃之凝固浴中，使其凝固。此時，將氣隙長度設為400 mm，紡絲速度設為30 m/分。經由水洗、乾燥而獲得血液處理膜。此處，乾燥溫度為160℃，乾燥時間為100秒，調整製膜原液、中空內液之噴出量以使乾燥後之膜厚達到35 μm、內徑達到185 μm(以下之實施例、比較例亦同樣地調整膜厚、內徑)。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=0.05。由所得之中空絲膜組裝有效膜面積為1.5 m2 之血液處理器(人工腎臟)。
與以下之實施例及比較例一併，將所得中空絲膜之膜厚、Tav、Ti、To、Ti/To、ADav、伸長率、尿素清除率(Urea CL)、β2 -微球蛋白清除率(β2MG CL)、白蛋白洩漏量(Alb洩漏量)、透水量示於表1。耐衝擊性試驗共實施了10次，未見洩漏。
實施例2
使用DMAC之50重量%水溶液作為中空內液，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=0.06。耐衝擊性試驗共實施了10次，未見洩漏。
實施例3
使用DMAC之20重量%水溶液作為中空內液，且調整製膜原液、中空內液之噴出量以使乾燥後之膜厚達到40 μm、內徑達到185 μm，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=-0.05。耐衝擊性試驗共實施了10次，未見洩漏。
實施例4
使用DMAC之50重量%水溶液作為中空內液，且將氣隙長度設為200 mm、紡絲速度設為21 m/分，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=-0.17。
實施例5
使用DMAC之50重量%水溶液作為中空內液，且將氣隙長度設為600 mm、紡絲速度設為39 m/分，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=0.17。
實施例6
使用DMAC之50重量%水溶液作為中空內液，將氣隙長度設為200 mm、紡絲速度設為25 m/分，且調整製膜原液、中空內液之噴出量以使乾燥後之膜厚達到25 μm、內 徑達到185 μm，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=-0.05。
實施例7
製作由PES(住友化學公司製造，SUMIKA EXCEL 4800P)17重量份、PVP(ISP公司製造，K-90)4重量份、DMAc(KISHIDA化學，特級試劑)79重量份所構成之製膜原液。使用DMAC之30重量%水溶液作為中空內液，使其自狹縫寬度為50 μm之紡絲頭噴出。此時，噴出時之製膜原液之溫度為40℃。使所噴出之原液經由以護罩所覆蓋之下落部而浸漬於由水構成之60℃之凝固浴中，使其凝固。此時，將氣隙長度設為400 mm、紡絲速度設為30 m/分。進行水洗、乾燥而獲得血液處理膜。此處，乾燥溫度為160℃，乾燥時間為100秒，調整製膜原液、中空內液之噴出量以使乾燥後之膜厚達到35 μm、內徑達到185 μm。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=0.04。由所得之中空絲膜組裝有效膜面積為1.5 m2 之血液處理器(人工腎臟)。
[比較例1]
使用DMAC之50重量%水溶液作為中空內液，且將紡絲速度設為25 m/分，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=0.20。
[比較例2]
使用DMAC之50重量%水溶液作為中空內液，且將紡絲速度設為45 m/分，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=-0.21。
[比較例3]
使用DMAC之50重量%水溶液作為中空內液，且將乾燥溫度設為120℃，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=0.05。
[比較例4]
使用DMAC之50重量%水溶液作為中空內液，且將乾燥時間設為250秒，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=0.04。
[比較例5]
使用DMAC之50重量%水溶液作為中空內液，且將乾燥溫度設為190℃，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=0.06。
[比較例6]
使用DMAC之50重量%水溶液作為中空內液，且調整製膜原液、中空內液之噴出量以使乾燥後之膜厚達到45 μm、內徑達到185 μm，除此以外，實施與實施例1相同之方法。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=-0.16。
[比較例7]
製作由PES(住友化學公司製造，SUMIKA EXCEL 4800P)17重量份、PVP(ISP公司製造，K-90)4重量份、及DMAc(KISHIDA化學，特級試劑)79重量份所構成之製膜原液。使用DMAC之30重量%水溶液作為中空內液，使其自狹縫寬度為50 μm之紡絲頭噴出。此時，噴出時之製膜原液之溫度為40℃。使所噴出之原液經由以護罩所覆蓋之 下落部而浸漬於由水構成之60℃之凝固浴中，使其凝固。此時，將氣隙長度設為200 mm、紡絲速度設為30 m/分。進行水洗、乾燥而獲得血液處理膜。此處，乾燥溫度為160℃，乾燥時間為100秒，調整製膜原液、中空內液之噴出量以使乾燥後之膜厚達到35 μm、內徑達到185 μm。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=-0.35。由所得之中空絲膜組裝有效膜面積為1.5 m2 之血液處理器(人工腎臟)。
[比較例8]
製作由PES(住友化學公司製造，SUMIKA EXCEL 4800P)17重量份、PVP(ISP公司製造，K-90)0.8重量份、PVP(ISP公司製造，K-30)3.2重量份、及DMAc(KISHIDA化學，特級試劑)79重量份所構成之製膜原液。使用DMAC之30重量%水溶液作為中空內液，使其自狹縫寬度為50 μm之紡絲頭噴出。此時，噴出時之製膜原液之溫度為40℃。使所噴出之原液經由以護罩所覆蓋之下落部而浸漬於由水構成之60℃之凝固浴中，使其凝固。此時，將氣隙長度設為200 mm、紡絲速度設為30 m/分。進行水洗、乾燥而獲得血液處理膜。此處，乾燥溫度為160℃，乾燥時間為100秒，調整製膜原液、中空內液之噴出量以使乾燥後之膜厚達到30 μm、內徑達到185 μm。於該紡絲條件下，H/V-M/46.6=-0.25。由所得之中空絲膜來組裝有效膜面積為1.5 m2 之血液處理器(人工腎臟)。
如表1及表2所示，將整體平均粗細度(Tav)為100~200 nm之原纖維以膜厚方向之外側平均粗細度(To)與內側平均粗細度(To)與內側平均粗細度(Ti)之比值(To/Ti)達到2以下之方式進行配置而成的中空絲膜，即使為膜厚小於40μm之薄膜，伸長率亦較高，為50%以上，於假想嚴格條件之洩漏試驗下亦顯示出較高之耐衝擊性。尤其是採用Bis-PSf時，此傾向顯著，同樣，即使是PSf亦可見聚合物所固有之對機械物性之影響。又，分餾性之指標值亦顯示出遠超過100之高分餾性。
再者，於表2中，有原纖維之內外粗細度比(To/Ti)略小於1，明顯均勻性較高之例(比較例4及5)，此係過度乾燥收縮所導致之結果，其原因可能為該熱歷程之影響，對伸長率及分餾性均產生障礙。
 [產業上之可利用性]
本發明之血液處理用多孔中空絲膜在用於透析療法時，中空絲膜發生機械破損之風險較低，且尿毒物質與有用蛋白之分餾性優異，因此可安全且有效地用於血液透析等體外循環療法。
1．．．第1切口
2．．．第2切口
3．．．第3切口
4．．．原纖維
5．．．接合部
6．．．孔
7．．．原纖維粗細度
圖1a係表示本發明中膜厚為30μm以下之中空絲膜切割面之測定部位的模式圖。圖之粗框部表示拍攝部，中空部表示進行測量之區域。為了進行說明，簡單地在縱向上錯開表示各切口。
圖1b係表示本發明中膜厚超過30μm之中空絲膜切割面之測定部位的摸式圖。
圖2係表示本發明之多孔結構中之原纖維的模式圖。
圖3係表示本發明之原纖維粗細度之測定部位的模式圖。
1．．．第1切口
2．．．第2切口
3．．．第3切口

Claims (6)

  1. 一種血液處理用多孔中空絲膜，其含有聚碸系聚合物及聚乙烯吡咯啶酮，且形成孔徑自膜厚方向之內側朝向外側增大之梯度多孔結構，其特徵在於：該多孔結構之膜厚為25 μm以上、未達40 μm，並且該多孔膜結構係將整體平均粗細度為100~200 nm之原纖維以膜厚方向之外側平均粗細度(To)、與內側平均粗細度(Ti)之比值(To/Ti)達到1以上、2以下之方式進行配置而成，其中，該外側平均粗細度(To)與內側平均粗細度(Ti)係如下定義之平均值：有一寬度相當於15μ m之膜結構的照片，該15μ m之寬度係以膜厚方向之最外側與最內側之寬度15μ m為準，若於膜厚部之最內側存在有緻密層者，則以距膜厚方向之最內側5μ m之直線作為起點，於上述照片中，選用膜厚方向之中央部寬度相當於5μ m之區域，並任意選擇100條處於該區域中之原纖維來測定粗細度之平均值。
  2. 如請求項1之血液處理用多孔中空絲膜，其中上述原纖維之整體平均面密度(ADav)為2~60根/μm2 。
  3. 如請求項1之血液處理用多孔中空絲膜，其中上述中空絲膜之透水量為5~450 mL/m2 /hr/mmHg。
  4. 如請求項2之血液處理用多孔中空絲膜，其中上述中空絲膜之透水量為5~450 mL/m2 /hr/mmHg。
  5. 如請求項1至4中任一項之血液處理用多孔中空絲膜，其中聚碸系聚合物為雙酚型聚碸。
  6. 一種血液處理器，其係將如請求項1至5中任一項之多孔中空絲膜填充至筒狀容器中，對其兩端部進行樹脂包埋後將其加工成中空絲膜之開口端部，然後於該兩端部安裝具有液體導入或導出用之噴嘴的頭帽而成。
TW097147508A 2007-12-06 2008-12-05 血液處理用多孔中空絲膜 TWI396565B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007316214 2007-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200938239A TW200938239A (en) 2009-09-16
TWI396565B true TWI396565B (zh) 2013-05-21

Family

ID=40717725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097147508A TWI396565B (zh) 2007-12-06 2008-12-05 血液處理用多孔中空絲膜

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9616393B2 (zh)
EP (1) EP2216060B2 (zh)
JP (1) JP5211071B2 (zh)
KR (1) KR101177199B1 (zh)
CN (1) CN101888863B (zh)
CA (1) CA2707685C (zh)
ES (1) ES2394841T5 (zh)
TW (1) TWI396565B (zh)
WO (1) WO2009072548A1 (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017120461A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same
US20160208011A1 (en) 2010-01-28 2016-07-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same
US10487148B2 (en) 2010-01-28 2019-11-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating aging-associated impairments
US9161968B2 (en) 2011-04-08 2015-10-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of neuroprotection involving macrophage colony stimulating factor receptor agonists
JP6030295B2 (ja) * 2011-10-20 2016-11-24 旭化成メディカル株式会社 血液浄化器の製造方法
EP2845641B1 (en) 2013-09-05 2018-05-09 Gambro Lundia AB Permselective asymmetric membranes with high molecular weight polyvinylpyrrolidone, the preparation and use thereof
BR112016012968A2 (pt) 2013-12-09 2017-08-08 Univ Leland Stanford Junior Métodos e composições para o tratamento de condições associadas com o envelhecimento
US10905779B2 (en) 2013-12-09 2021-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for screening human blood products comprising plasma using immunocompromised rodent models
PL3427814T3 (pl) 2014-02-06 2023-01-02 Gambro Lundia Ab Hemodializator do oczyszczania krwi
WO2015118045A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Gambro Lundia Ab Membrane for blood purification
JP6383631B2 (ja) * 2014-10-17 2018-08-29 旭化成メディカル株式会社 中空糸膜型血液浄化器
CN104772052B (zh) * 2015-03-19 2016-10-12 常州市美纤膜技术有限公司 病毒膜及其制备方法
CA2984645C (en) * 2015-05-18 2023-01-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating aging-associated impairments
KR20210041137A (ko) 2015-06-15 2021-04-14 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 노화와 연관된 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
JP6777383B2 (ja) * 2015-08-06 2020-10-28 旭化成メディカル株式会社 中空糸膜モジュール及びその製造方法
WO2017189919A2 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Alkahest, Inc. Blood plasma and plasma fractions as therapy for tumor growth and progression
CN109195645B (zh) * 2016-08-31 2021-12-21 泰尔茂株式会社 换热器、人工肺及换热器的制造方法
EA039316B1 (ru) 2016-10-24 2022-01-12 Алкахест, Инк. Фракции плазмы крови в качестве лечения когнитивных расстройств, связанных со старением
US11040068B2 (en) 2017-04-26 2021-06-22 Alkahest, Inc. Dosing regimen for treatment of cognitive and motor impairments with blood plasma and blood plasma products
AU2018257921B2 (en) 2017-04-26 2024-06-06 Alkahest, Inc. Dosing regimen for treatment of cognitive and motor impairments with blood plasma and blood plasma products
WO2020086469A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Alkahest, Inc. Use of plasma and plasma fractions for improvement of pain, wound healing, and postoperative recovery
WO2023080238A1 (ja) * 2021-11-08 2023-05-11 旭化成メディカル株式会社 中空糸膜型血液浄化器
CN113926316B (zh) * 2021-11-23 2024-01-26 江苏巨澜纳米科技有限公司 一种防漏增湿复合中空纤维膜、制备方法及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1547628A1 (en) * 2002-09-12 2005-06-29 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Plasma purification membrane and plasma purification system
EP1834655A1 (en) * 2004-12-22 2007-09-19 Nipro Corporation Hemopurifier package and process for producing the same

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH022849A (ja) * 1987-06-26 1990-01-08 Ube Ind Ltd 多孔性中空糸膜
JP3097149B2 (ja) 1991-03-28 2000-10-10 東レ株式会社 医療透析用モジュールおよびその製造方法
JPH0554373A (ja) 1991-08-27 1993-03-05 Sumitomo Metal Mining Co Ltd 磁気記録媒体
US5340480A (en) * 1992-04-29 1994-08-23 Kuraray Co., Ltd. Polysulfone-based hollow fiber membrane and process for manufacturing the same
JP3117575B2 (ja) 1992-04-29 2000-12-18 株式会社クラレ ポリスルホン系中空繊維膜とその製造方法
JP2792556B2 (ja) 1994-12-16 1998-09-03 東洋紡績株式会社 血液浄化用モジュール、血液浄化膜及びその製造方法
JPH0951946A (ja) * 1995-08-11 1997-02-25 Mitsubishi Rayon Co Ltd 血液処理用ポリオレフィン製複合微多孔質膜
US5747680A (en) * 1996-04-10 1998-05-05 Sundstrand Corporation Multiple parameter sensor and method of operation thereof
JPH10109023A (ja) 1996-10-04 1998-04-28 Toyobo Co Ltd 中空糸型選択分離膜
JP3548354B2 (ja) 1996-10-15 2004-07-28 日機装株式会社 中空糸膜及びその製造方法
JP3211701B2 (ja) 1997-02-07 2001-09-25 東洋紡績株式会社 中空糸型選択分離膜およびその製造方法
JPH10243999A (ja) 1997-03-07 1998-09-14 Asahi Medical Co Ltd ポリスルホン系血液透析膜
EP0997182A4 (en) 1997-05-19 2000-08-23 Asahi Medical Co HEMOCATHARTIC HOLLOW FIBER POLYSULFONE MEMBRANE AND PROCESSES FOR PRODUCING THE SAME
JP4051762B2 (ja) 1998-05-27 2008-02-27 東レ株式会社 中空糸膜の製膜方法
JP2000334281A (ja) 1999-05-28 2000-12-05 Terumo Corp ポリスルホン製人工腎臓用中空糸膜およびその製造方法
JP2001038171A (ja) 1999-08-03 2001-02-13 Toyobo Co Ltd 中空糸膜
US6802820B1 (en) * 2000-04-13 2004-10-12 Transvivo, Inc. Specialized hollow fiber membranes for in-vivo plasmapheresis and ultrafiltration
JP3281363B1 (ja) 2001-07-24 2002-05-13 旭メディカル株式会社 血液浄化膜
JP4386607B2 (ja) 2001-11-21 2009-12-16 旭化成クラレメディカル株式会社 ポリスルホン系血液浄化膜の製造方法およびポリスルホン系血液浄化膜
JP4036740B2 (ja) 2001-12-18 2008-01-23 旭化成クラレメディカル株式会社 中空糸型血液浄化膜の製造方法
US20050242021A1 (en) * 2002-04-16 2005-11-03 Pall Corporation Hollow fibres
AU2003241797B2 (en) * 2002-06-14 2008-10-09 Toray Industries, Inc. Porous membrane and method of manufacturing the porous membrane
JP2004075741A (ja) * 2002-08-12 2004-03-11 Asahi Kasei Corp 血液適合性に優れた分岐ポリエチレンオキシド−ポリスルホンブロック共重合体
JP3431622B1 (ja) * 2002-09-12 2003-07-28 旭メディカル株式会社 高性能血漿浄化膜
TW200510059A (en) 2003-04-23 2005-03-16 Asahi Medical Co Body fluid treating device of hollow fiber membrane type
JP2005058906A (ja) 2003-08-12 2005-03-10 Asahi Kasei Medical Co Ltd 高分子多孔質膜、血液浄化器および高分子多孔質膜の製造方法
JP3594032B1 (ja) * 2003-08-29 2004-11-24 東洋紡績株式会社 高透水性中空糸膜型血液浄化器
JP4381073B2 (ja) 2003-09-16 2009-12-09 東洋紡績株式会社 血液適合性に優れた血液浄化膜
TWI406703B (zh) 2003-11-17 2013-09-01 Asahi Kasei Medical Co Ltd Purify blood with hollow fiber membrane and use its blood purifier
JP2005342139A (ja) 2004-06-02 2005-12-15 Toyobo Co Ltd ポリスルホン系選択透過性中空糸膜
EP1790364B1 (en) 2004-08-06 2012-09-12 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Polysulfone hemodialyzer
US8202241B2 (en) 2007-02-15 2012-06-19 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Blood purification system
TWI374038B (en) 2007-05-25 2012-10-11 Asahi Kasei Medical Co Ltd A polysulphone-based membrane for the blood treatment and its manufacturing method

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1547628A1 (en) * 2002-09-12 2005-06-29 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Plasma purification membrane and plasma purification system
EP1834655A1 (en) * 2004-12-22 2007-09-19 Nipro Corporation Hemopurifier package and process for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100080842A (ko) 2010-07-12
EP2216060A1 (en) 2010-08-11
WO2009072548A1 (ja) 2009-06-11
JP5211071B2 (ja) 2013-06-12
EP2216060B2 (en) 2021-03-17
EP2216060B1 (en) 2012-10-03
ES2394841T5 (es) 2021-10-29
US9616393B2 (en) 2017-04-11
KR101177199B1 (ko) 2012-08-24
ES2394841T3 (es) 2013-02-06
EP2216060A4 (en) 2011-05-25
CA2707685A1 (en) 2009-06-11
JPWO2009072548A1 (ja) 2011-04-28
CN101888863B (zh) 2012-11-28
US20100258496A1 (en) 2010-10-14
TW200938239A (en) 2009-09-16
CN101888863A (zh) 2010-11-17
CA2707685C (en) 2014-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI396565B (zh) 血液處理用多孔中空絲膜
ES2378401T3 (es) Membrana de ultrafiltración
JP6877702B2 (ja) 多孔質繊維、吸着材料及び浄化カラム
JP6698536B2 (ja) 血液浄化のための膜
AU652912B2 (en) Novel high flux hollow fiber membrane
JP5720249B2 (ja) 中空糸膜およびその製造方法および血液浄化モジュール
JP6919563B2 (ja) 多孔質繊維、吸着材料及び浄化カラム
JP5440332B2 (ja) 中空糸膜
JP4265701B2 (ja) ポリスルホン系多孔質膜
JP2792556B2 (ja) 血液浄化用モジュール、血液浄化膜及びその製造方法
JP2011078920A (ja) 選択透過性中空糸膜
JP6834677B2 (ja) 吸着カラム
JP6924357B2 (ja) 吸着繊維束及び体液浄化カラム
KR20180129776A (ko) 섬유 재료 및 정화 칼럼
JP3594946B2 (ja) 高性能精密濾過膜
JP4190361B2 (ja) 中空糸型の体液処理器、これに用いる中空糸束およびそれらの製造方法
JP4093134B2 (ja) 中空糸型血液浄化膜
JP2002045662A (ja) 選択透過性中空糸膜
JP2004097703A (ja) 高性能血漿浄化膜
WO2024019034A1 (ja) 中空糸膜および血漿分離方法
JP2010111965A (ja) 耐衝撃性に優れた血液浄化器
JP2010119771A (ja) 熱安定性に優れた中空糸膜

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees