CN105722582A - 用于血液净化的血液透析器 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及包括半渗透的中空纤维膜束的透析器，所述半渗透的中空纤维膜束适用于血液净化，其中所述透析器具有去除较大的分子的提高的能力，同时其能够有效地去除小的尿毒症毒素并且有效率地保留白蛋白和更大的蛋白质。本发明还涉及在血液透析中使用所述透析器。

Description

用于血液净化的血液透析器
技术领域
本公开涉及透析器，包括适用于血液净化的半渗透的中空纤维膜束，其中所述透析器具有去除较大的分子的提高的能力，同时其能够有效地去除小的尿毒症毒素并且有效率地保留白蛋白和更大的蛋白质。本发明还涉及在血液透析中使用所述透析器。
相关技术的描述
毛细管透析器广泛用于患有肾机能不全的患者中的血液净化，即，用于通过血液透析、血液透析滤过或血液滤过治疗患者。
所述装置一般地由包括管状部分的套管组成，其中端帽覆盖管状部分的口。中空纤维膜束在套管中以这样的方式排列，以使在由纤维腔形成的第一流动空间和围绕在外侧上的膜的第二流动空间之间提供密封。这样的装置的实例公开于EP0844015A2、EP0305687A1和WO01/60477A2。
模块性能由膜特性和在邻近内腔和外壳中的膜表面的流体中形成的传质边界层控制。边界层阻力在许多方法包括透析中是显著的。
因此，影响装置的性能的最重要的因素是用于实现装置的中空纤维膜。目前透析膜设计成允许从患有慢性肾衰竭的患者的血液中去除尿毒症毒素和过量的水，同时使用透析液平衡血液中的电解质含量。尿毒症毒素可以如图1所示或如Vanholder等人:"Reviewonuremictoxins:Classification,concentration,andinterindividualvariability",KidneyInt.(2003)63,1934-1943中所述根据其尺寸分类，和/或根据其在小的水溶性化合物(例如，尿素和肌酸酐)、蛋白结合的溶质(例如，硫酸对甲酚)和中分子(例如，b2-微球蛋白和白介素-6)中的理化性质分类。小分子的去除主要通过由血流和透析液流之间的浓度差引起的扩散进行，而中分子的去除主要通过借助超滤的对流实现。扩散和对流的程度取决于治疗模式(血液透析、血液滤过或血液透析滤过)以及取决于目前可用的膜类型(低通量、高通量、蛋白质泄漏或高截留膜)。
影响装置性能的另一个重要因素强烈地取决于壳体和位于其中的纤维束的几何结构，包括单一中空纤维的几何结构。除了其具体的膜结构、组成和有关性能以外，关于纤维的相关参数为有效(可接近的)纤维长度、纤维的内径和壁厚以及其整体三维几何结构。前述浓度和邻近纤维表面的热边界层以及通过透析器的流动的均匀性将以另外的方式被填充密度和/或单一中空纤维的卷曲影响。卷曲或波动使直纤维变形成通常波状的纤维。卷曲纤维克服了在纤维周围和在纤维之间的流动的均匀性的问题，以及通过降低邻近纤维之间的纵向接触克服了能够降低用于传质的纤维表面积的所述纵向纤维接触的问题，从而提高了流动均匀性和可接近的膜面积。透析器的性能还与膜填充密度有关，其转而与流动特征紧密联系。高膜填充密度提高装置的性能，只要流动的均匀性不受影响即可。这可以通过向壳体中引入具有至少部分卷曲的纤维的纤维束来实现。例如，EP1257333A1公开了一种过滤装置，优选地用于血液透析的过滤装置，其由圆柱形的过滤器壳体和在过滤器壳体中排列的中空纤维束组成，其中所有中空纤维是卷曲的，产生遵循一定的几何原理的波长和振幅，其中纤维长度、纤维外径和纤维束直径起到一定作用。相对于通过将横截面面积乘以0.907计算的可使用的壳体的横截面面积，壳体内的纤维的填充密度为60.5至70％。EP2815807A1是指包括卷曲纤维的透析器，其中仅有特定部分的纤维是卷曲的，其导致过滤器性能的一些进一步改进。
膜的筛分性能，即，其对溶质的渗透性，通过孔径测定并设定可以被流体流动拉过膜的溶质的最大尺寸。给定物质的筛分系数可以简单地描述为滤液中的物质浓度与其在进料(即，血液或血浆)中的浓度之间的比值，因此为0至1的值。假设溶质的尺寸与其分子量成比例，则说明膜特性的通常方式是通过建立筛分曲线，该曲线描绘作为分子量的函数的筛分系数。如本文互换使用的表述"截留分子量"或"MWCO"或"标称截留分子量"是用于描述膜的保留能力的值，并且是指溶质的分子质量，其中膜具有90％的截留率，相当于0.1的筛分系数。MWCO可以供选择地描述为其中膜允许通过10％的分子的溶质(例如，右旋糖酐或蛋白质)的分子质量。曲线的形状在很大程度上取决于孔径分布和膜的外观的物理形式及其孔结构，其以其他方式仅能不恰当地描述。因此，筛分系数不仅是膜性能的良好描述，而且可以描述膜的具体膜亚宏观结构。
血液净化膜的体外表征包括测定小和中分子以及白蛋白的去除速率。出于该目的，使用不同的标记溶质进行过滤实验，其中右旋糖酐由于其无毒、稳定、惰性和可以大范围的分子量得到而广泛使用(MichaelsAS.AnalysisandPredictionofSievingCurvesforUltrafiltrationMembranes:AUniversalCorrelation？SepSciTechnol.1980；15(6):1305-1322.LeypoldtJK,CheungAK.Characterizationofmoleculartransportinartificialkidneys.ArtifOrgans.1996；20(5):381-389)。由于右旋糖酐接近线性链，其尺寸不符合具有类似分子量的蛋白质。然而，当计算右旋糖酐旋链的半径时，是可以比较的。因此针对多分散的右旋糖酐混合物测定的筛分曲线可以视为膜的标准表征技术，并且许多最近的出版物已经分析了该方法(BakhshayeshiM,KananiDM,MehtaA等人.Dextransievingtestforcharacterizationofvirusfiltrationmembranes.JMembrSci.2011；379(1-2):239-248.BakhshayeshiM,ZhouH,OlsenC,YuanW,ZydneyAL.Understandingdextranretentiondataforhollowfiberultrafiltrationmembranes.JMembrSci.2011；385-386(1):243-250.HwangKJ,SzPY.Effectofmembraneporesizeontheperformanceofcross-flowmicrofil-trationofBSA/dextranmixtures.JMembrSci.2011；378(1-2):272-279.11.PeevaPD,MillionN,UlbrichtM.Factorsaffectingthesievingbehaviorofanti-foulingthin-layercross-linkedhydrogelpolyethersulfonecompositeultrafiltrationmembranes.JMembrSci.2012；390-391:99-112.Boschetti-de-FierroA等人Extendedcharacterizationofanewclassofmembranesforbloodpurification:Thehighcut-offmembranes.IntJArtifOrgans2013；36(7),455-463)。
常规的透析膜根据其渗透性分为低通量或高通量。第三类，称为蛋白质泄漏膜，在一些市场上也可得到。这三种膜类型在Ward的2005年的综述中描述(WardRA.Protein-leakingmembranesforhemodialysis:anewclassofmembranesinsearchofanapplication？JAmSocNephrol.2005；16(8):2421-2430)。用于装置的高通量膜，例如，170H(Gambro)、(Gambro)、EMIC2(FreseniusMedicalCare)、F180NR(FreseniusMedicalCare)目前已上市多年。本文使用的高通量膜主要是基于聚砜或聚醚砜的膜，并且其生产方法已描述在例如，US5,891,338和EP2113298A1中。另一种已知的膜用于来自BellcoSocietàunipersonalear.l.的HF17G过滤器中。其通常称为高通量膜并且基于聚亚苯基。在基于聚砜或聚醚砜的膜中，聚合物溶液通常包含10至20重量％的作为疏水性聚合物的聚醚砜或聚砜和2至11重量％的亲水性聚合物，在大多数情况下PVP，其中所述PVP一般地由低和高分子量PVP组分组成。产生的高通量类型膜一般地由80-99重量％的所述疏水性聚合物和1-20重量％的所述亲水性聚合物组成。在膜的生产过程中，喷丝头的温度一般地在25-55℃的范围内。聚合物组合、工艺参数和性能数据可以另外的方式从提及的参考文献中找回，或可以得自公众可得的数据表。如本文所使用的表述"高通量膜(或多种高通量膜)"涉及如根据Boschetti-de-Fierro等人(2013)的右旋糖酐筛分测量测定的具有5kDa至10kDa的MWRO和25kDa至65kDa的MWCO的膜。平均孔半径在3.5至5.5nm的范围内，其中所述孔径基于根据Boschetti-de-Fierro等人(2013)和Granath等人(1967)的右旋糖酐筛分系数，由MWCO测定。分子量分布通过凝胶色谱在交联葡聚糖上分析。JChromatogrA.1967；28(C):69-81。高通量膜和低通量膜之间的主要差异是更高的水渗透性和去除小到中分子如β2-微球蛋白的能力。
高通量膜还包含在可以用于或已经明确地设计用于血液透析滤过的目前的过滤装置中，例如市售产品NephrosOLpurTMMD190或MD220(Neph-rosInc.,USA)或FXCorDiax600、FXCorDiax800或FXCorDiax1000过滤器(FreseniusMedicalCareDeutschlandGmbH)。虽然血液透析(HD)主要基于扩散，从而依赖浓度差异作为从血液去除有害物质的驱动力，但血液透析滤过(HDF)除了HD中使用的扩散驱动力以外还利用对流力。所述对流通过产生跨过透析器膜的正压梯度实现。因此，血液以高的超滤速率泵送通过透析器的血液隔室，因此血浆水从血液到透析液有高速率的运动，所述透析液必须被直接注入血液管线中的置换液替换。透析溶液也通过透析器的透析液隔室运行。使用血液透析滤过，因为其可以导致大和小分子量溶质二者的良好的去除。置换液可以由透析溶液在线制备，其中所述透析溶液通过穿过一组膜来纯化，然后直接注入血液管线。因为流体中的潜在杂质，关于置换液的在线产生而仍然有一些顾虑。其他顾虑涉及这样的事实，即HDF治疗需要高血液流量和相应的可及性以及耐受这样的高流量的患者。然而，相当大量的患者是年长的、患糖尿病的和/或具有差的血管通路；在这种情况下，高的血液流量更难以以更低的稀释后交换容量为代价获得，从而限制HDF治疗的可用性和/或益处。尤其是对于这些患者，将极其希望也使用血液透析实现至少相等的大和小分子量溶质的良好的去除，这目前是不可行的。
蛋白质泄漏膜，应在此处提及的另一类膜，具有与低通量膜类似的水渗透性，与高通量膜类似的去除小到中分子的能力，并且其显示的白蛋白损失一般高于高通量膜的白蛋白损失。因此其在HDF应用中的用途实不可取的，因为尤其在对流程序，如血液透析滤过中，其白蛋白泄漏是过高的。
近来出现了第四种类型，称为高截留膜，其形成除了前述以外的新组。该类型的膜首先公开于WO2004/056460Al，其中描述了早期的高截留膜，其通过消除败血症相关的炎性介质主要用于治疗败血症。目前上市的利用高截留类型膜的高等透析器为例如，septeXTM和均得自GambroLundiaAB。所述高等高截留膜的已知用途包括治疗败血症(EP2281625Al)、慢性炎症(EP2161072Al)、淀粉样变性和横纹肌溶解和治疗贫血(US2012/0305487Al)，迄今开发最多的疗法是治疗骨髓瘤肾患者(US7,875,183B2)。由于损失高达40g白蛋白每次标准治疗，高截留膜目前已仅用于急性应用，但是一些临床医师已考虑在慢性应用中使用其的益处，可能与白蛋白置换联合和/或除了标准高通量透析器以外或以与标准高通量透析器交替的顺序。如本文使用的表述"高截留膜"或"多种高截留膜"是指具有15至20kDa的MWRO和170-320kDa的MWCO的膜。膜的特征还可以是在膜的选择性层表面上的孔半径为8-12nm。为了避免疑问，如本文使用的给定膜的MWRO和MWCO的测定根据Boschetti-de-Fierro等人的方法(2013)；参见参考文献的“材料和方法”部分和该说明的实施例3。因此，表述“如通过右旋糖酐筛分测定的”或“基于右旋糖酐筛分”还指如Boschetti-de-Fierro等人(2013)描述的以及如本文进一步描述的右旋糖酐筛分方法。用于制备高截留膜的方法已经描述在例如前述的参考文献中。如已经在WO2004/056460A1中公开的，其生成的关键因素是相对于用于制备具有大致相同的聚合物组成的高通量膜的纺丝条件，纺丝过程的温度(即，喷丝头的温度)、纺丝甬道温度和凝固浴的温度升高。此外，对于最近的高截留膜如膜的制备，聚合物溶液中的水和溶剂之比(H2O/溶剂)也轻微变改变成更低的值，而所述溶液中的聚合物含量可以与用于制备高通量膜如膜的类似或相同。
在血液或血浆接触前已测量用于描述现有技术膜和根据本发明的膜的MWCO和MWRO值，因为合成膜的筛分特性可以在这样的接触之后改变。该事实可以被认为是蛋白质粘附到膜表面的结果，并且因此与膜材料和介质特征相关。当蛋白质粘附到膜表面时，在膜顶部产生蛋白质层。该第二层还充当物质运输到膜的屏障，并且该现象通常称为积垢。根据所述参考文献的血液净化膜通常类别和典型性能总结于表I中。
表I：血液透析膜的一般类别和典型性能
a具有在37±1℃下0.9wt.-％的氯化钠和QB100-500ml/min
b根据EN1283具有QB最大值和UF20％
c血清游离轻链，体外清除率，QB250ml/min和QD500ml/min，UF0ml/min，牛血浆，60g/l，37℃，血浆水平：人κ500mg/1，人λ250mg/l。所有清除率以ml/min计，针对1.1至2.1m2的膜面积测量
d在常规的血液透析中测量，在4-h期间后，QB250ml/min以及QD500ml/min，针对1.1至2.1m2的膜面积。
如已经提及的，筛分曲线在二维上给出相关信息：曲线的形状描述孔径分布，而其在分子量轴上的位置指示孔的尺寸。截留分子量(MWCO)将筛分曲线的分析限制到仅一维，即限制到筛分系数为0.1的孔尺寸。为了提高膜表征，起始分子量保留(MWRO)在本文中用于表征根据本发明的膜。通过使用MWRO和MWCO两者，本发明的膜如何将自身与现有技术的膜区分开变得显而易见，因为其MWCO和MWRO的典型的示意图在与本发明的膜相同的条件下测定。
MWRO定义为筛分系数为0.9的分子量(参见Boschetti-de-Fierro等人(2013)的图4)。其在另外的方面类似于MWCO，但描述筛分系数何时开始下降。在筛分曲线上限定两个点允许更好、更精确的s形曲线的表征，得到孔径还有孔径分布的指示，从而得到决定膜的最相关的物理参数的指示。因此，如本文互换使用的表述"起始分子量保留"，"MWRO"或"标称起始分子量保留"是指其中膜具有10％的截留率，或换言之，允许90％的溶质通过的溶质的分子质量，相当于0.9的筛分系数。来自分子量部分的右旋糖酐数据还直接与分子的尺寸相关并且是膜中的孔径的间接量度。因此，MWRO还直接与膜的物理特性相关。可以将该值解释为孔径分布开始的一些参考，而MWCO指示其结束的位置。
右旋糖酐筛分曲线与基于其的相应的MWCO和MWRO值一起的用途允许区分现有的透析器类型—低通量、高通量、蛋白质泄漏或高截留(参见Boschetti-de-Fierro等人(2013)的图5)和本文所述的新型的和改进的膜。例如，与对于现有的透析治疗标准的高通量透析器相比，低通量透析器在具有低MWRO和MWCO的群组中描绘(图2)。另外两种已知的家族-蛋白质泄漏和高截留透析器-具有不同的特征。虽然蛋白质泄漏透析器主要特征在于高MWCO和低MWRO，高截留家族可以由于MWRO和MWCO的高体外值而具有强烈差异(表II)。
表II：基于右旋糖酐筛分的目前血液透析膜的一般类别
从Boschetti等人(2013)的图5显而易见的是在目前已知的高截留和高通量膜之间存在间隙，其目前不能被现有的膜和包含其的透析器解决。
将位于该间隙中的包括改进的高通量膜的透析器是高度希望的，因为其将在如现有高截留膜所实现的更大的尿毒症溶质的越来越重要的去除和目前限制高截留膜的有益特征的甚至更广泛的使用(例如在慢性应用中)的白蛋白和其他必需蛋白质的足够的保留之间形成联系。这样的血液透析器也是希望的，因为其将能够实现在血液透析滤过模式使用的现有技术的透析器的性能，从而避免与血液透析滤过有联系的缺点。然而，目前未描述或制备这样的膜或血液透析器，虽然已进行不断尝试以制备这样的膜(参见，例如EP2253367A1)。目前，没有可用的膜能够实现关于MWRO的MWCO上述期望。与所述间隙接近的膜(EP2253367Al)仅可以借助工业生产不可行的方法制备。
概述
本发明的目的是开发改进的血液透析过滤器，其能够将小的尿毒症分子从血液的有效去除与提高的中和大的尿毒症溶质的去除和改进的更大的蛋白质中的白蛋白的保留结合，这目前在某些程度上仅通过血液透析滤过而不是通过血液透析实现。在本发明中，公开了改进的血液透析器，其特征一方面在于具有如在膜与血液或血液制品接触之前通过右旋糖酐筛分曲线测定的9.0kDa至14.0kDa的起始分子量保留(MWRO)和55kDa至130kDa的截留分子量(MWCO)的新型的中空纤维膜。另一方面，本发明的血液透析器的特征在于改进的整体设计，包括单一中空纤维，其特征在于优选地在200μm以下的内径和优选地在40μm以下的壁厚。束中的纤维可以是卷曲的或纤维束可以相对于束中的总纤维数由80％至95％的卷曲纤维和5％至15％的非卷曲纤维组成。血液透析器的填充密度为50％至65％。由于装置的整体设计，本发明的血液透析器显著改进尿毒症溶质的可去除范围，同时为了在患有肾衰竭的患者的慢性应用中安全使用而充分保留白蛋白。换言之，血液透析器的选择性与现有技术的透析器相比显著改进，其从根据本发明的膜的结合的MWRO和MWCO值变得显而易见。在本发明的上下文中的膜是基于聚砜的、基于聚醚砜或聚(芳基)醚砜合成膜，另外包括亲水性组分，例如，PVP和任选地低量另外的聚合物，例如，聚酰胺或聚氨酯，并且其优选地在不需使用盐溶液处理的情况下制备，然后干燥，如EP2243367A1所公开的。本发明还涉及在血液净化应用中使用过滤装置的方法，特别是在用于治疗晚期和永久性肾衰竭的血液透析方法中使用过滤装置的方法。
附图简要说明
图1是通过各种血液净化膜去除的小、中和大分子溶质和运行模式的比较的一般示意图。HD表示血液透析。HDF表示血液透析滤过。最大的分子将通过高截留膜(血液透析模式)去除。在血液透析中，在血液透析模式下的高通量膜能够去除小分子和某些中分子，而在血液透析滤过模式下的相同的膜将去除更大的中分子。根据本发明的膜还能够去除大分子，如IL-6和λ-FLC，与HDF相当或优于HDF，但在血液透析模式下。必需蛋白质例如，白蛋白基本上被保留。
图2显示右旋糖酐筛分测量的结果，其中针对MWCO(截留分子量)绘制MWRO(起始分子量保留)。每个测量点表示给定膜的三次右旋糖酐筛分测量。根据实施例3进行右旋糖酐筛分测量。测量相应的MWCO和MWRO值，并且将给定膜的平均值输入显示的图表中。使用三角形(▲)标记并包含在两个不同尺寸的正方形中的膜是根据本发明的膜并且根据实施例1制备。在正方形外部的数据点是现有技术的膜，其为低通量膜(●；a-c)，高通量膜(○；1-13)，高截留膜(△；α，β，γ，)或所谓的蛋白质泄漏膜(▼)。从图表中显而易见的是根据本发明的膜(▲；A-G)形成新的膜类型，其在MWRO对MWCO的示意图中位于现有技术的高通量和高截留膜之间。相应的膜、用于制备其的方法和/或其确定在实施例1中进一步详细提供。
图3是根据实施例3的过滤实验的实验设置的示意图，显示：(1)右旋糖酐溶液池，(2)进料泵，(3)血压计，进料侧P进，(4)血压计，滞留物侧P出，(5)血压计，滤液侧PUF，(6)滤液泵(小于10ml/min)，(7)加热/搅拌板。
图4示例性地显示了尿素的清除率曲线(图4A)和肌红蛋白的清除率曲线(图4B)。还参见表V。显示了在UF＝0ml/min下的基于膜A的根据本发明的血液透析器的清除率(1.7m2,—▲—)，基于膜6的高通量透析器的清除率(1.8m2,--●-)和基于膜β的血液透析器的清除率(2.1m2,…□…)。
图5示例性地显示了磷酸盐(图5A)和细胞色素C(图5B)的清除率曲线。还参见表VI。显示了在血液透析模式下，在UF＝0ml/min下的基于膜A的根据本发明的血液透析器的清除率(1.7m2,—▲—)，FXCorDiax80(1.8m2,·—◆·—)和FXCorDiax100(2.2m2,—··■—)。
图6示例性地显示了磷酸盐(图6A)和细胞色素C(图6B)的清除率曲线。还参见表VII。分别显示了在UF＝0ml/min下的基于膜A的根据本发明的血液透析器的清除率(1.7m2,—▲—)，和在UF＝75ml/min和UF＝100ml/min下的FXCorDiax800的清除率(2.0m2,·—◆·—)和FXcorDiax1000的清除率(2.3m2,—··■—)。
图7示例性地显示了磷酸盐(图7A)和细胞色素C(图7B)的清除率曲线。还参见表VIII。显示了在UF＝0ml/min下的基于膜A的根据本发明的血液透析器的清除率(1.7m2,—▲—)，和血液透析过滤器(NephrosOLpurTMMD220(2.2m2,···●···)，和NephrosOLpurTMMD190(1.9m2,·—○·—)，Qs＝200ml/min，相当于200ml/min的UF。
图8A至F示例性地显示了根据本发明的膜A的扫描电子显微照片。使用的放大倍率显示在每张图片中。图8A显示了中空纤维膜的剖面，而图8B是穿过膜的近距离横截面，其中膜的整体结构是可见的。图8C和8D表示膜壁的进一步放大，其中内部选择层是可见的。图8E显示了膜的内部选择层，图8F显示了中空纤维膜的外表面。
图9A至F示例性地显示了根据本发明的膜F的扫描电子显微照片。使用的放大倍率显示在每张图片中。图9A显示了中空纤维膜的剖面，而图9B是穿过膜的近距离横截面，其中膜的整体结构是可见的。图9C和9D表示膜壁的进一步放大，其中内部选择层是可见的。图9E显示了膜的内部选择层，图9F显示了中空纤维膜的外表面。
详述
中分子，主要由分子量范围为500-60,000Da的肽和小蛋白质组成，在肾衰竭中累积并导致尿毒症毒性状态。这些溶质不能很好地通过低通量透析清除。高通量透析将部分通过内部过滤清除中分子。在过去数年中的许多观察性研究事实上支持了更高分子量的毒素(图1)是许多透析共病的原因的假设，所述共病包括例如，慢性炎症和相关的心血管疾病、免疫功能障碍、贫血等，还影响慢性血液透析患者的死亡风险。可能的是通过血液透析滤过(HDF)提高高通量透析的对流分量。然而，在后稀释HDF的情况下，将血液流量提高到常见的常规值以上可以产生在许多常规患者中的血管通路充分性的问题，因此不易接近所有需要的患者。稀释前HDF允许更高的输注和超滤速率。然而，在对流清除率方面的该优点受到扩散和对流可用的溶质浓度的稀释的阻碍，导致累积转移的下降。因此，在实现过滤装置中有增加的兴趣，所述过滤装置在血液透析模式下允许中和甚至大分子的提高的运输，和小溶质如尿素的可靠的和有效的去除，当用于HDF模式时与高通量膜相当或优于高通量膜，同时有效率地保留白蛋白和更大的必需蛋白质如凝血因子、生长因子和激素。简言之，这样的希望的血液透析器能够通过血液透析为低和高分子量尿毒症毒素提供最佳的可能的清除率，其至少与在血液透析滤过治疗中的所述毒素的清除率相当或优于在血液透析滤过治疗中的所述毒素的清除率。换言之，平均血液流量为200至600ml/min350-450ml/min，透析液流量为300-1000ml/min和超滤速率为0-30ml/min的本发明的血液透析器设计成提供这样的清除率，其根据IS08637:2014(E)在体外针对一般地用于定义透析器的清除率性能的给定物质测定，所述物质例如，细胞色素C或肌红蛋白，所述清除率约等于或高于在相同的QB速率和50ml/min以上的超滤速率下使用包括高通量膜的透析器实现的清除率。如本文所使用的表述“等于”是指彼此偏离不多于±10％，优选地不多于±5％的清除率值。根据本发明的一个实施方案，用于本发明的血液透析器的超滤速率为0至20ml/min。根据本发明的另一个实施方案，用于本发明的血液透析器的超滤速率为0至15ml/min。根据本发明的又一个实施方案，超滤速率为0ml/min。用于根据本发明的另一个实施方案的本发明的血液透析器的血液流量范围将为350-450ml/min，并且透析液流量将为500至800ml/min。
如果使用，例如，在200-500ml/min的血液流量，500-800ml/min的透析液流量和0至30ml/min的超滤速率下，使用根据本发明的血液透析过滤器的每次处理(240min±20％)的白蛋白损失限制到最大7g。根据本发明的一个方面，在相同条件下的白蛋白损失限制到4g，还参见实施例5。
在本发明的上下文中，表述“血液透析器”、“血液透析装置”、“血液透析过滤器”、“用于血液透析的过滤器”或“用于血液透析的过滤装置”同义使用并指代如本文所述的根据本发明的装置。如本文所述的表述“血液透析过滤器”是指过滤装置，可以用于或优选地用于血液净化的血液透析滤过方法中进行的血液处理。表述“透析器”、“透析过滤器”、“过滤器”或“过滤装置”，如过没有另外指示，一般地指代可以用于血液净化的装置。
如本文所使用的表述“血液透析”是指主要地扩散型血液净化方法，其中浓度差异驱动尿毒症毒素的去除及其通过使血液与透析液分离的透析器膜。如本文使用的表述“血液透析滤过”是指将扩散和对流结合的血液净化方法，其中通过施加跨过透析器膜的正压梯度实现对流。
现在实现的血液透析器进一步由根据IS08637:2014(E)测定的清除率表征，在血液透析模式下实现的值可以使用现有技术的透析器仅在血液透析滤过模式下实现，即，通过施加跨过透析器膜的正压梯度。
透析器一般地包括圆柱形壳体或套管。位于套管内部的是纤维束。通常，纤维束由许多取向彼此平行的中空纤维膜构成。纤维束在透析器的每个末端处包封在灌封材料中以阻止纤维周围的血液流动并提供围绕在外部上的膜的第一流动空间和由纤维腔和在所述灌封材料以上和以下的流动空间形成的与所述纤维腔流动连通的第二流动空间。透析器一般地进一步由覆盖装置的管状部分的口的端帽组成，所述装置也包含纤维束。透析器主体还包括透析液入口和透析液出口。根据本发明的一个实施方案，透析液入口和透析液出口限定了在径向方向上，即垂直于血液的流体流动路径的流体流动通道。透析液入口和透析液出口设计成允许透析液流入透析器内部，沐浴纤维和纤维束的外表面，然后通过出口离开透析器。膜设计成允许血液在一个方向上通过其流动，其中透析液在膜的外部在相反方向上流动。废物从血液中去除，通过膜进入透析液。因此，透析器通常包括血液入口和血液出口，血液入口设计成导致血液进入纤维膜并通过其流动。透析液设计成流动通过透析器的入口并通过出口离开透析器，从而穿过中空纤维膜的外部或外壁。
各种透析器设计可以用于实现本发明。根据一个实施方案，本发明的血液透析器具有如WO2013/190022A1阐述的设计。然而，还可以在不破坏本发明的主旨的情况下利用其他设计。
在本发明的血液透析器中的中空纤维膜的填充密度为50％至65％，即，所有存在于透析器的中空纤维膜的横截面积的总和相当于包括半渗透的中空纤维膜束的透析器壳体的部分的横截面积的50至65％。根据本发明的一个实施方案，本发明的血液透析器中的中空纤维膜的填充密度为53％至60％。如果n个中空纤维膜存在于半渗透的中空纤维膜束中，DF为单一中空纤维膜的外部直径，并且DH为包括束的透析器壳体的部分的内径，则填充密度可以根据n*(DF/DH)2计算。典型的具有根据本发明的纤维的纤维束，其中所述纤维具有35μm的壁厚和180μm的内径，并且其位于具有例如38mm的内径的壳体内，其中所述纤维具有236mm的有效纤维长度，并且其中实现了53％至60％的填充密度，将包含约12500至13500根纤维，提供约1.7m2的有效表面积。一般地，有效表面积可以选择为在本领域已知的范围内。有用的表面积将处于例如1.1m2至2.5m2的范围内。本领域技术人员将容易地理解，如果纤维尺寸和填充密度保持相同，壳体尺寸(内径，有效长度)将调节用于实现更低或更高的装置的膜表面积。
根据本发明的一个方面，中空纤维膜束存在于壳体或套管中，其中束包括卷曲纤维。束可以仅包含卷曲纤维，如例如在EP1257333A1中所述的。根据本发明的另一个方面，纤维束可以由相对于束中的总纤维数的80％至95％的卷曲纤维和5％至15％的非卷曲纤维组成，例如，86至94％的卷曲纤维和6至14％的非卷曲纤维。在一个实施方案中，卷曲纤维的比例为86至92％。纤维具有正弦曲线结构，其波长为6至9mm，例如，7至8mm；和振幅为0.1至0.5mm；例如0.2至0.4mm。将5至15％的非卷曲纤维加入卷曲的半渗透中空纤维膜束中可以提高本发明的血液透析器的性能。例如，使用透析器内的纤维的未改变的填充密度，来自通过纤维内腔的流体的分子如尿素、维生素B12或细胞色素C的清除率升高。认为该效应是由于透析液在透析器的第二流动空间和束中的单个纤维周围的提高的流动引起的。将5至15％的非卷曲纤维加入卷曲的半渗透中空纤维膜束中的另一个优点是可以实现高于仅包含卷曲纤维的束的填充密度。因此，更大的有效膜面积可以适合血液透析器的内室的给定体积。此外，给定的有效膜面积可以适合更小的体积，其允许血液透析器的进一步微型化。由将5至15％的非卷曲纤维加入卷曲半渗透中空纤维膜束提供的另一个供选择的方案是束内的卷曲纤维的卷曲幅度可以以恒定的填充密度和恒定的内室体积增加，而束的回弹性保持在不需要用于将束转移至壳体的过多的力的值下。这有助于避免在透析器生产中的提高的废料率。当低于约5％的非卷曲纤维存在于半渗透的中空纤维膜束中时，与仅包括卷曲纤维的透析器相比未观察到显著差异。在另一方面，当多于约15％的非卷曲纤维存在于束中时，注意到透析器性能下降。对该效应的潜在的解释可以是，随着束内的非卷曲纤维的比例增高，非卷曲纤维可以彼此接触并粘附，从而降低通过中空纤维壁的传质可用的膜表面积。
用于实现本发明的血液透析器的中空纤维膜由于其具体设计而特征在于提高的去除较大的分子而同时有效地保留白蛋白的能力。膜的特征在于如通过右旋糖酐筛分测定的9.0kDa至14.0kDa的起始分子量保留(MWRO)和55kDa至130kDa的截留分子量(MWCO)(图2)。因此，根据本发明的一个方面，膜的特征在于如通过右旋糖酐筛分测量的9000至14000Da的MWRO，其表明根据本发明的膜具有使90％的分子量为9.0至14.5kDa的分子通过的能力。显著地，所述MWRO在血液透析(HD)模式下实现。所述分子量范围的分子属于一般称为中分子的分子群组，其以另外方式仅可以有效率地在以一些白蛋白损失为代价的前提下被某些高截留膜去除，或通过在HDF模式下使用的某些高通量膜去除。根据本发明的另一个方面，膜的特征进一步在于如通过右旋糖酐筛分测定的55kDa至130kDa的MWCO，这表明膜能够有效地保留更大的血液组分，如白蛋白(67kDa)和比所述白蛋白更大的分子。与此相反，高通量膜的平均MWRO范围处于如通过右旋糖酐筛分测定的约4kDa至10kDa的范围内，与如通过右旋糖酐筛分测定的约19kDa至约65kDa的MWCO结合。高截留膜的特征在于如通过右旋糖酐筛分测定的显著更高的约150-320kDa的MWCO，和如通过右旋糖酐筛分测定的15-20kDa的MWRO。
根据本发明的另一个方面，本发明的膜具有如通过右旋糖酐筛分测定的9.0kDa至12.5kDa的MWRO和如通过右旋糖酐筛分测定的55kDa至110kDa的MWCO。根据本发明的另一个方面，作为本发明的部分的膜具有如通过右旋糖酐筛分测定的9.0kDa至12.5kDa的MWRO和如通过右旋糖酐筛分测定的68kDa至110kDa的MWCO。根据本发明的又一个方面，膜具有如通过右旋糖酐筛分测定的10kDa至12.5kDa的MWRO和如通过右旋糖酐筛分测定的68kDa至90kDa的MWCO。根据本发明的又一个方面，膜具有如通过右旋糖酐筛分测定的大于10.0kDa且小于12.5kDa的MWRO和如通过右旋糖酐筛分测定的大于65.0kDa且小于90.0kDa的MWCO。
如上所述，根据本发明的膜能够选择性地控制白蛋白损失和其他必需的更高分子量的血液组分的损失。一般地，具有1.7m2至1.8m2的有效膜面积的根据本发明的血液透析器在25分钟后将体外蛋白质损失(QB＝300ml/min,TMP＝300mmHg，总蛋白质浓度为60±5g/l的牛血浆)限制到最大1.0至2.0g/1。根据本发明的一个实施方案，具有1.7m2至1.8m2的有效膜面积的透析器在25分钟后的体外蛋白质损失(QB＝300ml/min,TMP＝300mmHg，总蛋白质浓度为60±5g/l的牛血浆)为至多1.2，或根据本发明的另一个方面，为至多1.4g/1。根据本发明的另一个方面，在200-600ml/min的血液流量，300-1000ml/min的透析液流量和0至30ml/min的超滤速率下，具有1.1至2.5m2的有效膜面积的根据本发明的血液透析器将每次处理(240min±20％)的白蛋白损失限制到最大7g(实施例5)。根据本发明的另一个方面，所述有效表面积为1.4至2.2m2并且吹流为200至500ml/min，透析液流量为500至800ml/min，并且超滤速率为0至20ml/min。根据本发明的一个方面，在前述条件下的白蛋白损失在4g以下。根据本发明的又一个方面，在0ml/min至10ml/min的超滤速率下达到白蛋白损失的上述最大值。
视情况而定需要从血液去除或需要保留的溶质如蛋白质的膜通道借助筛分系数S描述。筛分系数S根据S＝(2CF)/(CB内+CB外)计算，其中CF是滤液中的溶质浓度，并且CB内是在测试下的装置的血液入口侧的溶质的浓度，并且CB外是在测试下的装置的血液出口侧的溶质的浓度。S＝1的筛分系数显示无限制的运输，而在S＝0下根本没有运输。对于给定的膜，每种溶质具有其具体筛分系数。根据本发明的血液透析器的膜根据DINENISO8637:2014在QB＝400ml/min和UF＝25ml/min下在牛血浆中测量时具有0.01至0.2的白蛋白的平均筛分系数。根据本发明的另一个方面，根据DINENISO8637:2014在QB＝400ml/min和UF＝25ml/min下在牛血浆中测量时，根据本发明的膜具有0.02至0.1的白蛋白的平均筛分系数。根据本发明的又一个方面，根据DINENISO8637:2014在QB＝400ml/min和UF＝25ml/min下在牛血浆中测量时，根据本发明的膜具有0.02至0.08的白蛋白的平均筛分系数。根据本发明的另一个方面，根据EN1283(QBmax,UF＝20％)在QB＝600ml/min和UF＝120ml/min下在牛血浆中测量时，根据本发明的膜具有0.01至0.1的白蛋白的平均筛分系数。根据本发明的又一个方面，根据EN1283(QBmax,UF＝20％)在QB＝600ml/min和UF＝120ml/min下在牛血浆中测量时，根据本发明的膜具有0.01至0.06的白蛋白的平均筛分系数。
根据本发明的血液透析器的半渗透的血液透析膜包括至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性聚合物。在一个实施方案中，所述至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性聚合物作为共存的结构域存在于透析膜的表面上。疏水性聚合物可以选自：聚(芳基)醚砜(PAES)、聚砜(PSU)和聚醚砜(PES)或其组合。在本发明的一个具体实施方案中，疏水性聚合物选自聚(芳基)醚砜(PAES)和聚砜(PSU)。亲水性聚合物将选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和聚环氧丙烷和聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。在本发明的另一个实施方案中，亲水性聚合物可以选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)。在本发明的一个具体的实施方案中，亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
用于实现本发明的血液透析器的膜是具有不对称泡沫样或海绵样和/或手指状结构的中空纤维，其中分离层存在于中空纤维的最内层。根据本发明的一个实施方案，使用的中空纤维膜具有不对称的“海绵样”或泡沫结构(图9)。根据本发明的另一个实施方案中，本发明的膜具有不对称结构，其中分离层具有小于约0.5μm的厚度。在一个实施方案中，分离层包含具有如基于右旋糖酐筛分系数根据Boschetti-de-Fierro等人(2013)和Granath等人(1967)，由MWCO测定的约5.0至7.0nm的平均孔径(半径)的孔通道。对于该类型的膜(图8)，在血液接触之前的平均孔径(半径)一般地在5.0nm以上和在7.0nm以下，并具体地在5.0nm以上和在6.7nm以下。在中空纤维膜中的下一层是第二层，其具有海绵结构的形式并充当所述第一层的支撑。在一个优选的实施方案中，第二层具有约1至15μm的厚度。第三层具有手指结构的形式。像框架一样，其一方面提供了机械稳定性；另一方面，实现了由于空隙的高体积引起的非常低的对分子通过膜的运输的阻力。第三层具有20至30μm的厚度。在本发明的另一个实施方案中，膜可以描述为包括第四层，其为中空纤维膜的外表面。该第四层具有约1至10μm的厚度。如可以容易地理解的，以上范围的组合将总是达到在根据本发明的中空纤维膜的壁厚的上述范围内的壁厚。
用于实现本发明的膜的制备接着相转化过程，其中聚合物或聚合物的混合物溶于溶剂或溶剂混合物以形成聚合物溶液。对溶液脱气并在纺丝前过滤。在通过喷丝头(或狭缝喷头)过程中调节聚合物溶液的温度，可以调节并密切监测所述喷丝头(或狭缝喷头)的温度。通过所述喷丝头(对于中空纤维)或狭缝喷头(对于平膜)挤出聚合物溶液并在通过所谓的纺丝甬道后进入所述沉淀浴，所述沉淀浴包含聚合物的非溶剂和任选地还有浓度高达20wt.-％的溶剂。为了制备中空纤维膜，聚合物溶液优选地通过具有两个同心开口的喷嘴的外部环形狭缝挤出。同时，通过喷丝头的内部开口挤出中心流体。在喷丝头的出口处，中心流体与聚合物溶液接触，并在此时初始化沉淀。沉淀过程是来自聚合物溶液的溶剂与中心流体的非溶剂的交换。借助该交换，聚合物溶液将其相从流体转变为固相。在固相中，孔结构和孔径分布由溶剂/非溶剂交换的动力学产生。该方法在影响聚合物溶液的粘度的特定温度下进行。为了制备根据本发明的膜，喷丝头的温度和因此聚合物溶液和中心流体的温度以及纺丝甬道的温度应小心地控制。大体上，本发明的膜可以在相当宽的温度范围制备。温度可以因此在30至70℃的范围内。然而，为了制备本发明的膜，应考虑聚合物组成和温度选择最终温度，所述聚合物组成和温度将以其他方式用于使用大致相同的聚合物组成制备标准高通量膜，并且可以用作用于制备根据本发明的膜的起始点。一般地，有两个参数可以有效地被影响以实现本发明的膜。首先，喷丝头处的温度应相对于用于制备具有大致相同的聚合物组成的高通量类型膜的温度轻微升高约0.5℃至4℃，导致聚合物溶液的温度的相应的升高。第二，在中心溶液中的水含量应轻微降低在0.5wt.-％至4wt.-％，优选地0.5wt.-％至3wt.-％。应显而易见的是，用于制备根据本发明的膜的聚合物组成不必完全与用于制备高通量膜(例如膜6)的典型的聚合物组成相同(实施例1)。因此，如本上下文使用的表述如“大致相同的聚合物组成”是指具有通常用于制备根据本发明的高通量类型膜和/或膜的浓度的相同基础组成的聚合物组成，所述基础组成例如，一方面为PS、PES或PAES的组合和另一方面为PVP。
如前所述，温度影响纺丝溶液的粘度，从而确定通过溶剂与非溶剂的交换的孔形成过程的动力学。用于制备根据本发明的膜的纺丝溶液的粘度在22℃下一般应在3000至7400mPas的范围内。根据本发明的一个实施方案，粘度在4900至7400mPas的范围内(22℃)。根据本发明的又一个实施方案，粘度将在4400至6900mPas的范围内(22℃)。为了实现泡沫样或海绵样结构，粘度可以例如被增加至高达15000mPas的值，但是这样的结构还可以在上述范围内以更低的值获得。
制备根据本发明的血液透析器包括的膜的另一个方面涉及中心流体的温度。中心流体一般地包括45至60wt.-％的选自水、甘油和其他醇的沉淀介质，和40至55wt.-％的溶剂。换言之，中心流体不包括任何亲水性聚合物，中心流体的温度大体上与针对喷丝头选择的温度相同，因为中心流体的温度当其通过所述喷嘴时将被测定。根据本发明的一个实施方案，中心流体由水和NMP构成，其中水以50至58wt.-％的浓度存在。
根据本发明的另一个实施方案，从外部狭缝开口出来的聚合物溶液在沉淀的纤维的外部上被暴露于潮湿的蒸汽/空气混合物。优选地，纺丝甬道中的潮湿的蒸汽/空气混合物具有50℃至60℃的温度。根据本发明的一个实施方案，纺丝甬道中的温度为53℃至58℃。狭缝开口和沉淀浴之间的距离可以不同，但一般地应处于500mm至1200mm的范围内，在大多数情况下为900mm至1200mm。根据本发明的一个实施方案，相对湿度为>99％。
根据本发明的另一个方面，在通过纺丝甬道以后，中空纤维进入一般地由温度为12℃至30℃的水组成的沉淀浴。为了制备根据本发明的膜，与将选择用于制备高通量或高截留膜的温度相比，沉淀浴的温度可以轻微升高1至10℃。根据本发明的一个实施方案，升高2℃至10℃和更具体地升高高达6℃可以是可推荐的，以实现本发明的膜。
根据本发明的一个具体实施方案，沉淀浴的温度为23℃至28℃。根据本发明的膜将然后在连续的水浴中洗涤以去除废物组分并且随后可以直接进行例如，在150℃至280℃的温度下在线干燥，而无需任何进一步处理，如以下提及的盐浴。
为了说明之前所述的，根据本发明的膜可以如下制备。对于基于聚(芳基)醚砜、聚醚砜或聚砜和PVP的组成，喷丝头的温度例如可以选择为56℃至59℃，并且纺丝甬道的温度随后为53℃至56℃，以可靠地实现根据本发明的膜。优选地，喷丝头的温度为57℃至59℃，更优选地为57℃至58℃，并且随后纺丝甬道中的温度为54℃至56℃。在每种情况下，纺丝溶液的粘度在制备后在22℃下应为3000至7400mPas。这样的组成可以例如包含14wt.-％的聚(芳基)醚砜、聚醚砜或聚砜，7wt.-％的PVP，77wt.-％的溶剂，如NMP，和2wt.-％的水。同时，中心溶液应分别包含例如，54.0至55wt.-％的水和46.0至45.0wt.-％的溶剂，例如NMP。例如，中心溶液可以包含54.5％的水和45.5％的溶剂，如NMP。
纺丝速度通常可以影响产生的膜的特性。在该情况下，速度可以选择在约10至60m/min的相对宽的范围内，而不背离本发明，但是出于经济原因，仍然提供稳定的生产过程的甚至更高的纺丝速度是期望的。根据本发明的一个实施方案，用于实现用于实现根据本发明的血液透析器的膜的纺丝速度将因此在30至50m/min的范围内。根据本发明的另一个实施方案，用于实现用于实现根据本发明的血液透析器的膜的纺丝速度将在40至55m/min的范围内。
根据本发明的一个实施方案，用于制备膜的聚合物溶液优选地包含10至20wt.-％的疏水性聚合物，2至11wt.-％的亲水性聚合物，以及水和溶剂，例如，NMP。任选地，低量的第二疏水性聚合物可以添加到聚合物溶液。用于制备根据本发明的膜的纺丝溶液优选地包括12至15重量％的聚醚砜或聚砜作为疏水性聚合物，和5至10重量％的PVP，其中所述PVP可以由低和高分子PVP组分组成。因此，在纺丝溶液中包含的总PVP可以由22至34重量％和优选地25至30重量％的高分子量组分，和66至78重量％，优选地70至75重量％的低分子量组分组成。高和低分子量PVP的实例分别为，例如，PVPK85/K90和PVPK30。溶剂可以选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯和所述溶剂的混合物。根据本发明的一个实施方案，所述溶剂为NMP。
如前所述，用于制备根据本发明的膜的亲水性和疏水性聚合物的类型、量和比例可以与用于制备本领域已知的高通量膜的那些相似或相同。然而，可以推荐的是实现根据本发明的膜以调节与标准高通量方法相比的在聚合物溶液中的水和溶剂的比例(H2O/溶剂)至略低的值，即，使聚合物溶液中的水的总浓度轻微地降低约0.5wt.-％至4wt.-％，和因此通过轻微地增加相应的溶剂的总浓度来调节溶剂的量。换言之，对于给定的聚合物溶液，水的量将轻微降低，并且溶剂的量和速率将同时比用于标准高通量膜的聚合物组成轻微升高。作为实现用于根据本发明的血液透析器的膜的供选择的方式，还可以选择已知的方案和方法作为起始点用于制备高截留膜。在该情况下，聚合物组成，包括水和溶剂，将通常保持与通常用于制备高截留膜的组成大致相同(如针对膜α和β显示的)。然而，与用于制备高截留膜如膜α和β的典型中心溶液相比，在中心溶液中的H2O和溶剂的比例应升高，即，水含量轻微升高约0.5wt.-％至4.0wt.-％。
中心溶液中的水含量轻微升高应伴随着喷丝头和纺丝甬道温度的改变。水含量升高将通常伴随适当地将喷丝头和纺丝甬道的温度相对于用于制备高截留类型膜的相应温度改变高达4℃，优选地约0.5℃至3℃。取决于根据就MWRO和MWCO值而言的根据本发明的膜的希望的特征，中心溶液的水含量的改变可以伴随例如高达4℃，优选地0.5℃至3℃的温度升高，产生相当开孔的膜种类，其将位于图2所示的正方形的右上角。其还可以伴随非常轻微或不显著的温度升高或甚至分别伴随约0.5℃至2℃的喷丝头和纺丝甬道的温度下降，产生不太开孔的更高通量样膜种类，其将位于图2所示的正方形的左下角。
因此，本发明的一个方面是，根据本发明的膜可以这样获得：通过将至少一种疏水性聚合物组分和至少一种亲水性聚合物溶于至少一种溶剂以形成在22℃的温度下具有3000至7400mPas的粘度的聚合物溶液，通过具有两个同心开口的喷嘴的外部环形狭缝挤出所述聚合物溶液，并通过喷嘴的内部开口挤出包含至少一种溶剂和水的中心流体，使聚合物溶液穿过纺丝甬道进入沉淀浴，其中狭缝开口和沉淀浴之间的距离为500mm至1200mm，优选地为900mm至1200mm，并且其中纺丝甬道中的蒸汽/空气混合物的相对湿度为60％至100％，冲洗获得的膜，干燥所述膜，并且任选地通过蒸汽处理对所述膜灭菌，其中在中心溶液中的水的含量相对于用于制备具有相同的聚合物组成的高截留膜的水含量升高0.5wt.-％至4wt.-％，并且其中喷丝头和纺丝甬道的温度相对于将用于制备具有相同的聚合物组成的高截留膜的温度降低高达2.0℃，优选地降低0.5℃至2℃，或相对于将用于制备具有相同的聚合物组成的高截留膜的温度升高0.5℃至4℃，优选地0.5℃至3℃，或保持相同。
冲洗后并且未浸入任何盐浴中的膜可以直接进行干燥步骤，如在线干燥，并且随后优选地在121℃以上的温度下蒸汽灭菌至少21分钟。然而，可能的是使用本领域已知的其他方法用于对膜和/或包括膜的过滤装置进行灭菌。
基于例如聚(芳基)醚砜和PVP的根据本发明的膜在制备后分别包含2.0wt.-％至4.0wt.-％的PVP和加起来总计100％的聚(芳基)醚砜。
可以制备具有不同内部和外部直径的如在根据本发明的血液透析器中使用的中空纤维膜，并且这样的中空纤维膜的壁厚可以在特定范围内变化。本领域已知的高截留膜，例如和具有215μm的相当大的纤维内径和50μm的壁厚。已知的高通量膜如用于例如Re-400过滤器中的高通量膜具有190μm的内径和35μm的壁厚，或在FXCorDiax血液透析过滤器的情况下具有210μm的内径。根据本发明的膜优选地制备为具有55μm以下的壁厚，一般地具有30至49μm的壁厚。然而，膜可以制备为具有40μm以下的壁厚，一般地在约30至40μm之间，例如，具有35μm的壁厚。针对在本发明的上下文中的全效率，本发明的中空纤维膜的内径可以为170μm至200μm，但可以一般地降低至200μm以下或甚至190μm以下，例如至约175μm至185μm。
用于根据本发明的血液透析器的膜的特征进一步在于，在400ml/min至600ml/min的血液流动速率下，根据EN1283(QBmax,UF＝20％)在牛血浆(总蛋白质60±5g/l总蛋白质)中测量的β2-Μ的平均筛分系数为0.7至1。根据本发明的另一个实施方案，β2-Μ在相同的条件下的筛分系数为0.8至1。根据本发明的又一个实施方案，β2-Μ在相同的条件下的筛分系数为0.9至1。根据本发明的另一个实施方案，根据DINENISO8637:2014在QB＝400ml/min和UF＝25ml/min下测量的β2-Μ的筛分系数为0.8至1。根据本发明的又一个实施方案，β2-Μ在相同的条件下的筛分系数为0.9至1。
膜的特征还在于根据EN1283(QBmax,UF＝20％)在400ml/min至600ml/min的血液流动速率下在牛血浆中测量的肌红蛋白的平均筛分系数为0.7至1。根据本发明的另一个实施方案，肌红蛋白的筛分系数在相同的条件下为0.8至1，更具体地为0.9至1。根据本发明的另一个实施方案，根据DINENISO8637:2014在QB＝400ml/min和UF＝25ml/min下测量的肌红蛋白的筛分系数为0.8至1。根据本发明的又一个实施方案，肌红蛋白的筛分系数在相同的条件下为0.9至1。
可以用于包括根据本发明的膜的装置的血液流动速率为200ml/min至600ml/min。用于根据本发明的膜的透析液流动速率为300ml/min至1000ml/min。通常地，将使用300ml/min至500ml/min的血液流动速率，500ml/min至800ml/min的透析液流动速率和0至15ml/min的UF速率。例如，使用的标准流动速率为QB＝300ml/min，QD＝500ml/min和UF＝0ml/min。
由于壳体设计、单一纤维和纤维束的物理特性与根据本发明的新类型的膜的组合，本发明的血液透析器对通过血液透析治疗慢性和急性肾衰竭尤其有益，从而实现甚至超过目前仅在血液透析滤过治疗中可以实现的性能。新的组合特征允许高度有效地去除从小到大分子量的尿毒症分子(图1)，同时有效率地保留白蛋白和更大的必须蛋白质。现有技术水平的膜至多在HDF治疗模式中实现相似的性能。
当考虑本发明的血液透析器的清除率性能时，这变得尤其明显。清除率C(ml/min)是指每时间单位溶质从其中完全去除的溶液体积。与作为描述作为血液透析器的必需组件膜的结构和性能的最佳方式的筛分系数相比，清除率是整体透析器设计和功能的量度，从而是透析效力的量度。透析器的清除率性能可以根据DINENIS08637:2014测定。因此，清除率在本文中用于描述通过在如上所述的血液透析器中使用上述高度有效的膜可以实现的优异性能。
使用根据本发明的血液透析器，可以实现在例如200ml/min至500ml/min的QB，500ml/min的QD和0ml/min的UF以及1.6m2至1.8m2的有效表面积下根据实施例4在体外测定的对覆盖具有各种分子量的宽范围的尿毒症毒素的分子(参见表IV)的优异的清除率。在不背离本发明的情况下，超滤速率可以升高至约20ml/min或至30ml/min。一般地，超滤速率将在0至20ml/min或0至15ml/min的范围内，但还可以选择为0至10ml/min或简单地0ml/min。一般地，可以实现根据DINENISO8637:2014在200ml/min至500ml/min的QB，500ml/min的QD和0ml/min的UF以及1.7m2至1.8m2的有效表面积下在体外测定的针对小分子量物质例如尿素的190至400ml/min的清除率；这样的速率是较优的，但至少等于目前的技术水平的血液透析过滤器。其他小分子如肌酸酐和磷酸盐的清除率同样如此，在190至380ml/min的范围内。因此，根据本发明的血液透析器对更高的分子量血液组分可以实现更好的清除率，而针对小分子的清除率性能没有下降，这通常是使用前述的血液透析器的情况。可以分别实现根据DINENISO8637:2014在200ml/min至500ml/min的QB，500ml/min的QD和0ml/min的UF下测定的例如170至280ml/min的对维生素B12的清除率，140至240ml/min的对菊粉的清除率。肌红蛋白的清除率为110至200ml/min。根据DINENISO8637:2014在200ml/min至500ml/min的QB，500ml/min的QD和0ml/min的UF下测定的细胞色素C的清除率(表VI至VIII)为130至200ml/min。例如，根据DINENISO8637:2014在200ml/min至500ml/min的QB，500ml/min的QD和0ml/min的UF下测定的本发明的血液透析器的细胞色素C清除率值显著比用于血液透析治疗的现有技术水平的透析器的相应的值更高(参见表VI)，并且在血液透析条件下甚至更优于在具有升高的超滤速率的HDF条件下测定的目前技术水平的血液透析过滤器的清除率性能(表VII)。在高超滤速率下测量的根据本发明的血液透析器在血液透析条件下(例如，UF＝0ml/min)实现的值与可以使用现有技术水平的血液透析过滤器实现的值相当(表VIII)。
对本领域技术人员将显而易见的是，在不背离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文公开的本发明进行各种替换和修改。
现在将借助非限定性实例说明本发明，以进一步帮助对本发明的理解。
实施例
实施例1
膜的制备
1.1膜A
两种溶液用于形成膜，由溶于N-甲基吡咯烷酮的疏水性和亲水性聚合物组分组成的聚合物溶液，和作为N-甲基吡咯烷酮(NMP)和水的混合物的中心溶液。聚合物溶液包含聚(芳基)醚砜(PAES14.0wt-％)和聚乙烯吡咯烷酮(2wt-％的PVPK85和5wt-％的PVPK30，聚合物溶液中的总PVP浓度为7wt-％)。溶液还包含NMP(77.0wt-％)和水(2.0wt-％)。在22℃的温度下测量的聚合物溶液的粘度为5500至5700mPas。将喷丝头加热至59℃的温度。中心溶液包含水(54.5wt-％)和NMP(45.5wt-％)。应用限定和恒定的温度方案来支持该过程。中心溶液预加热至59℃并且朝向两组分中空纤维喷丝头泵送。聚合物溶液通过具有500mm的外部直径和350mm的内径/180mm的中心溶液狭缝的环形狭缝离开喷丝头。中心流体在环形聚合物溶液管的中心离开喷丝头，以开始来自内部的聚合物溶液的沉淀，以确定中空纤维的内径。两种组分(聚合物溶液和中心流体)同时进入与室内气氛隔开的空间。该空间称为纺丝甬道。将蒸汽(～100℃)和空气(22℃)的混合物注入纺丝甬道。通过蒸汽和空气的比例将纺丝甬道中的温度调节至56℃。纺丝甬道的长度为1050mm。借助重力和马达驱动的滚筒，从上到下拉动中空纤维，从喷丝头通过纺丝甬道进入水浴。水浴具有25℃的温度。纺丝速度为约45m/min。随后引导中空纤维通过温度从25℃升至76℃的一系列水浴。离开水冲洗浴的湿的中空纤维膜在连续的在线干燥步骤中干燥。在纺车上以束的形状收集中空纤维。在一些批次中，在制备束之前添加另外的纹理化步骤。供选择地，形成根据实施例2的手束用于另外的实验(还参见实施例3和4)。根据实施例1.1的外表面和中空纤维的扫描显微照片显示在图8中。膜具有手指状结构。将膜A的内径调节至180μm并且壁厚选为35μm。
1.2膜B
膜B基于与实施例1.1的膜A相同的聚合物溶液和中心溶液，并且与在那里描述的类似地制备。仅喷丝头的温度和纺丝甬道的温度存在差异，所述喷丝头的温度调节至58℃，所述纺丝甬道的温度调节至55℃。中心溶液的温度通过喷丝头调节至58℃。
1.3膜C
膜C基于与实施例1.1的膜A相同的聚合物溶液和中心溶液，并且与在那里描述的类似地制备。仅喷丝头的温度和纺丝甬道的温度存在差异，所述喷丝头的温度调节至57℃，所述纺丝甬道的温度调节至54℃。中心溶液的温度通过喷丝头调节至57℃。
1.4膜D
膜D基于与实施例1.1相同的聚合物溶液和中心溶液，并且与在那里描述的类似地制备。仅聚合物的粘度存在差异，在该情况下所述粘度为5071mPas。中心流体的温度根据喷丝头。
1.5膜E
膜E基于与实施例1.1所述的相同的聚合物溶液和中心溶液，并且与在那里描述的类似地制备。在该情况下，获得的筛分数据与使用根据实施例1.1制备的膜获得的数据略有不同。
1.6膜F
为了获得海绵样膜结构，与实施例1.1至1.5相比，聚合物溶液包含略微不同的组成，但与实施例1.1所述的类似地以另外的方式制备。溶液包含聚(芳基)醚砜(PAES14.0wt-％)和聚乙烯吡咯烷酮(2wt-％的PVPK85和5wt-％的PVPK30)。溶液还包含NMP(73.0wt-％)和水(6.0wt-％)。将喷丝头加热至57℃的温度。中心溶液包含水(49.0wt-％)和NMP(51.0wt-％)。中心溶液保持在57℃。纺丝甬道中的温度调节至55℃。纺丝甬道的长度为1000mm。纺丝速度为45m/min。根据实施例1.6的外表面和中空纤维的扫描显微照片显示在图9中。再次将膜F的内径调节至180μm并再次将壁厚选为35μm。
1.7膜G
膜G基于与实施例1.6(膜F)相同的聚合物溶液，并且与在那里描述的类似地制备。喷丝头的温度和纺丝甬道的温度存在差异，所述喷丝头的温度调节至58℃，所述纺丝甬道的温度调节至56℃。中心溶液的温度通过喷丝头调节至58℃。膜G的内径再次调节为180μm并再次将壁厚选为35μm。
1.8比较例：高截留膜β
根据现有技术的用于制备高截留膜β的聚合物溶液(参见图2)与用于制备膜A的聚合物溶液(实施例1.1)相同。然而，使用的中心溶液包含53.0wt.-％的水和47.0wt.-％的NMP。在膜形成过程中，聚合物和中心溶液与喷丝头和沉淀的膜接触。纺丝速度为45m/min。应用限定和恒定的温度方案来支持该过程，其中喷丝头保持在58℃的温度。沉淀的中空纤维下落通过充满蒸汽的具有1050mm的高度的纺丝甬道(>99％相对湿度)。甬道内的温度稳定为54℃。最后，纤维进入包含约4wt-％NMP的水溶液的洗涤浴，其中浴保持在20℃的温度。进一步在两个另外的水浴中(75℃和65℃)使用逆流流动(2501/h)洗涤膜。在线进行膜干燥，其中去除剩余的水。纤维具有215μm的内径和50μm的壁厚。
1.9比较例：高截留膜α
聚合物溶液和中心溶液以及用于制备根据现有技术的高截留膜α的方法与用于制备膜β的聚合物溶液(实施例1.8)相同。关于纺丝速度和在线干燥步骤存在差异，所述纺丝速度低于实施例1.8(29m/min)，并且所述在线干燥步骤在该情况下省略。
1.10比较例：高截留膜γ
聚合物溶液和中心溶液以及用于制备根据现有技术的高截留膜γ的方法与用于制备膜β的聚合物溶液(实施例1.8)相同。关于纺丝速度(34m/min)和关于纺丝甬道的温度(56℃)存在差异。
1.11比较例：高截留膜
膜(图2)是指从血液透析器(Phyl-HF22SD(2.2m2,Bellco,Italy))取出的中空纤维膜。中空纤维膜基于聚亚苯基。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.12比较例：高通量膜1
膜1(图2)是指从PES-21Daeco血液透析器(Nipro,Japan)取出的中空纤维膜。中空纤维膜为基于聚醚砜的膜中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.13比较例：高通量膜2
膜2(图2)是指从APS21EA血液透析器(2.1m2,AsahiKaseiMedicalCo.,Ltd.)取出的中空纤维膜。中空纤维膜是基于聚砜的膜，具有45μm的壁厚和180μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.14比较例：高通量膜3
膜3(图2)是指从HF17G(1.7m2,Bellco,Italy))取出的中空纤维膜。中空纤维膜基于聚亚苯基。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.15比较例：高通量膜4
膜4(图2)是指从FX-S220过滤器(2.2m2,FreseniusMedicalCareJapanKK)取出的中空纤维膜，其基于聚砜并且具有35μm的壁厚和185μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.16比较例：高通量膜5
膜5(图2)是指从F180NR过滤器(1.8m2,FreseniusMedicalCareNorthAmerica)取出的中空纤维膜，其基于聚砜并且具有40μm的壁厚和200μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例3的迷你模块用于进一步测试。
1.17比较例：高通量膜6
膜6(图2)是指根据EP2113298A1的实施例1制备的中空纤维膜。喷丝头和纺丝甬道的温度分别选为56℃和53℃，并且纺丝甬道的高度调节到在实施例1.1中选择的相同高度。水浴的温度调节到20℃。将中空纤维组装在标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.18比较例：高通量膜7
膜7(图2)是指从FDY-210GW过滤器(2.1m2，来自NikkisoCo.,LTD.)取出的中空纤维膜，其包括具有30μm的壁厚和210μm的内径的所谓的膜(聚酯-聚合物合金，具有PVP)。开发透析器用于需要扩展的筛分系数曲线的应用。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.19比较例：高通量膜8
膜8(图2)是指从FDY-21GW过滤器(2.1m2，来自NikkisoCo.,LTD.)取出的中空纤维膜，其包括具有30μm的壁厚和210μm的内径的所谓的膜(聚酯-聚合物合金)。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.20比较例：高通量膜9
膜9(图2)是指从FLX-21GW过滤器(2.1m2，来自NikkisoCo.,LTD.,无PVP)取出的中空纤维膜，其包括具有30μm的壁厚和210μm的内径的所谓的膜(聚酯-聚合物合金)。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.21比较例：高通量膜10
膜10(图2)是指从PES-21SEaeco血液透析器(Nipro,Japan)取出的中空纤维膜。中空纤维膜是基于聚醚砜的膜。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.22比较例：高通量膜11
膜11(图2)是指如在170H过滤器(1.7m2,GambroLundiaAB)中使用的中空纤维膜，其基于聚芳基醚砜(PAES)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚酰胺的共混物并且具有50μm的壁厚和215μm的内径。中空纤维组装在标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.23比较例：高通量膜12
膜12(图2)是指从2过滤器(1.8m2，来自FreseniusMedicalCareDeutschlandGmbH)取出的中空纤维膜。相应的中空纤维基于聚砜并且具有35μm的壁厚和220μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.24比较例：高通量膜13
膜13(图2)是指从PES-21Saeco血液透析器(Nipro,Japan)取出的中空纤维膜。所述中空纤维膜是基于聚醚砜的膜。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.25比较例：低通量膜a
膜a(图2)是指如在21L过滤器(2.1m2,GambroLundiaAB)中使用的中空纤维膜，其基于聚芳基醚砜(PAES)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚酰胺的共混物，并且具有50μm的壁厚和215μm的内径。中空纤维组装在根据实施例2的迷你模块中用于进一步测试。
1.26比较例：低通量膜b
膜b(图2)是指从APS21E血液透析器(2.1m2,AsahiKaseiMedicalCo.,Ltd.)取出的中空纤维膜。中空纤维膜是基于聚砜的膜，具有45μm的壁厚和200μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.27比较例：低通量膜c
膜c(图2)是指从APS21EL血液透析器(2.1m2,AsahiKaseiMedicalCo.,Ltd.)取出的中空纤维膜。中空纤维膜是基于聚砜的膜，具有45μm的壁厚和200μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.28比较例：蛋白质泄漏膜
蛋白质泄漏膜(图2,(▼))是指从FiltryzerBK-1.6F过滤器(1.6m2，来自TorayIndustries,Inc.)取出的中空纤维膜，其包括具有30μm的壁厚和210μm的内径所谓的PMMA膜(聚(甲基丙烯酸甲酯))。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
实施例2
过滤器、手束和迷你模块的制备；筛分系数的测量
2.1过滤器、手束和迷你模块的制备
过滤器可以通过将纤维束引入透析器壳体中来制备。用聚氨酯灌封束，切掉末端，在透析器的两侧将端板固定到壳体，用热水冲洗透析器并用空气干燥。在最后的干燥步骤期间，将一定量的约10g至30g的残留水每平方米有效膜面积留在透析器上。在贴标签并包装后，透析器可以在包装内在高压灭菌器中在121℃下蒸汽灭菌至少21min。
在纺丝过程后的手束的制备对制备纤维束是必需的，以用于以下的具有迷你模块的性能测试。第一工艺步骤是将纤维束切割至23cm的限定长度。下一个工艺步骤由熔融纤维的末端组成。光学控制确保所有纤维均良好地熔融。然后，将纤维束的末端转移至灌封盖中。机械固定灌封盖并将灌封管放置在灌封盖上方。然后使用聚氨酯灌封纤维。在聚氨酯变硬后，将灌封的膜束切割成限定的长度并干燥储存。
迷你模块(壳体中的纤维束)以类似方式制备。迷你模块确保保护纤维并且可以用于蒸汽灭菌。迷你模块的制造包括以下具体步骤：
(A)根据以下方程针对360cm2的标称表面A计算需要的纤维数：
A＝πxdixlxn，
其中di为纤维的内径[cm]，n表示纤维的量，并且1表示壳体中的纤维长度(17cm)。
(B)将纤维束切割至限定长度。
(C)在熔融过程之前将纤维束转移至壳体中。
2.2白蛋白、β2-Μ和肌红蛋白筛分系数
中分子，主要由分子量范围为500-60,000Da的肽和小蛋白质组成，在肾衰竭中累积并导致尿毒症毒性状态。认为分子量为11,000的β2-微球蛋白(β2-MG或β2-Μ)代表这些中分子。肌红蛋白具有约17kDaa的分子量(MW)，已经更大并将不能通过已知的高通量透析器从血液中清除到相同的程度，而其容易通过高截留透析器去除。最后，具有约67kDaa的MW的白蛋白是描述膜的筛分特征的关键要素，因为对于慢性血液透析，白蛋白不应允许在显著的程度上通过膜。根据EN1283(QBmax,UF＝20％)在牛血浆中在QB＝600ml/min和UF＝120ml/min下，针对根据本发明的膜A、膜6和膜β测定所述蛋白质的筛分系数。在QB＝400ml/min和UF＝25ml/min下，根据DINENIS08637:2014进行进一步测量。使用的牛血浆具有60±2g/1的总蛋白质浓度。来自马心的肌红蛋白(M1882)购自Sigma-AldrichCo.LLC。纯化的β2-Μ(PHP135)获得自Bio-RadAbDSerotecGmbH或LeeBioSolutions(StLouis,MO,U.S.A.)，并且在牛血浆中稀释。产生的测试溶液具有以下终浓度：包含在牛血浆中的白蛋白，肌红蛋白(100mg/l)，β2-Μ(3mg/l)。测试溶液在37±1℃下温和地搅拌。如实施例2.1中所述的迷你模块注入0.9％NaCl溶液。测试的设置根据ISO8637:2014。测试溶液的终蛋白质浓度为60±5g/1。
实施例3
右旋糖酐筛分测量
3.1右旋糖酐溶液
由Fluka(Mw6、15-20、40、70、100、200、500kDaa)和Sigma-Aldrich(Mw9-11kDaa)供应的右旋糖酐级分(均来自Sigma-AldrichCo.LLC,St.Louis,USA)不经进一步纯化而使用。具有不同分子量级分的右旋糖酐的溶液在Millipore水(即，1型超纯水，如ISO3696所定义)中以每种级分为1g/l的浓度合并，产生8g/1的总浓度。
3.2装置和样品制备
为了表征根据本发明的膜并将其与现有技术已知的膜比较，必需的是消除由具有不同的膜表面积或纤维数导致的装置之间的差异。因此，表面积为280cm2至300cm2的标准化的迷你模块由根据本发明的膜或由根据现有技术的膜制造。在现有技术的膜是完整的过滤装置的部分的情况下，将膜从所述装置中取出并由其制备迷你模块。每个迷你模块具有170mm的标称长度，约120mm至150mm的有效长度(在没有PU灌封的情况下)和10mm的内径。纤维的内径为170μm至220μm，并且壁厚为30μm至50μm(根据使用的具体膜，详细参见实施例1.1-1.28)。因此，填充密度也在23％和31％之间变化。在过滤实验之前，所有迷你模块均浸入水中30min。在与血液接触之后，待表征的迷你模块首先必须灌注血液(牛,32％的红细胞压积，60g/1蛋白质含量和1600单位/1的肝素)40min并随后用水冲洗30至60min，如别处所提议的(KunasGA,BurkeRA,BriertonMA,Of-sthunNJ.Theeffectofbloodcontactandreuseonthetransportpropertiesofhigh-fluxdialysismembranes.ASAIOJ.1996；42(4):288-294)。
3.3右旋糖酐筛分系数测试
在恒定的剪切速率(γ＝750S-1)下进行过滤实验，并将超滤速率设置在20％的血液侧入口通量QB内，计算为：
其中QB内是以ml/min计的在血液侧入口的通量；n是迷你模块中的纤维数；di是以cm计的纤维的内径，并且γ是上述的恒定的剪切速率。实验装置方案显示在图3中。可以看出，与血液透析的典型条件相反，过滤条件没有反过滤。另外地，因为即使对于0.1kDaa至1kDaa范围内的分子，所有研究的膜的Peclet数远高于3，因此选择的条件保证了过滤方案。在37℃±1℃下再循环右旋糖酐溶液。在15min后取进料(血液侧入口)、滞留物(血液侧出口)和滤液(透析液出口)样品。样品的相对浓度和分子量通过凝胶渗透色谱分析。在配备有RI检测器(G1362，来自Agilent)和TSK凝胶柱(PWXL-GuardColumn,G3000PWXL,G4000PWXL；Tosoh,Tessenderlo,Belgium)的高效液相色谱(HPLC)装置中(HP1090A或Agilent1200；Agilent,SantaClara,CA,USA)进行分析。样品通过来自SchleicherandSchnell,Einbeck,Germany的0.45μm过滤器OE67型过滤。针对右旋糖酐标准(Fluka)进行校正。根据以下方程计算筛分系数SC：
S C = 2 · c F c P + c R
其中CF是滤液中的溶质的浓度，Cp是其在渗透液中的浓度，以及CR是其在滞留物中的浓度。
3.4右旋糖酐筛分系数测试结果
表III：MWCO和MWRO值
1)在血液接触之前，基于右旋糖酐筛分实验的Stokes-Einstein孔半径：6.5±0.2nm
2)在血液接触之前，基于右旋糖酐筛分实验的Stokes-Einstein孔半径：6.0±0.3nm
3)在血液接触之前，基于右旋糖酐筛分实验的Stokes-Einstein孔半径：5.4±0.1nm
实施例4
清除率性能
清除率C(ml/min)是指每单位时间溶质从其中完全去除的溶液体积。与作为描述作为血液透析器的必需组件的膜的最佳方式的筛分系数相比，清除率是整体透析器功能的量度，从而是透析效力的量度。如果没有另外规定，透析器的清除率性能可以根据ISO8637:2004(E)测定。测试回路的设置显示在ISO8637:2004(E)的图4中。流动在单一路径中运行。
过滤器由具有1.7m2的有效表面积的膜A(12996根纤维，所有均呈波浪形)制备并与由高截留膜--膜β(2.1m2，所有均呈波浪形)制备的过滤器比较，与由标准高通量膜--膜6(1.8m2，所有均呈波浪形)制备的过滤器比较(表V)，和与均来自FreseniusMedicalCareDeutschlandGmbH的高通量透析器FXCorDiax80(1.8m2)和FXCorDiax100(2.2m2)(表VI)比较。所述过滤器的比较在血液透析模式下进行。
膜A也与NephrosOLpurTMMD190,NephrosOLpurTMMD220(分别为1.9m2和2.2.m2，均来自NephrosInc.U.S.A.)和FXCorDiax血液透析过滤器FXCorDiax800和FXCorDiax1000比较，其中Nephros和FX过滤器的清除率值在血液透析过滤模式下测定(参见表VII和VIII)以比较根据本发明的膜在血液透析模式下的结果与针对HDF设计的过滤器在血液透析滤过模式下的结果。
在每种情况下，测试装置的血液隔室被灌注包含如表IV所示的一种或多种测试物质的透析液。透析液隔室被灌注透析液。
表IV：在用于测定清除率的测试溶液中的测试物质的浓度
测试物质(MW[Da]) 浓度
尿素(60) 17mmol/l
肌酸酐(113) 884μmol/l
磷酸盐(132) 3.16mmol/l
维生素Bl2(1355) 37μmol/l
菊粉(5200) 0.10g/l
细胞色素C(12230)0.03g/l
肌红蛋白(17000) 6μmol/l
如在表V、VI、VII和VIII中显示的相应的实施例中所示建立稳定的血液和透析液流动速率。温度(37℃±1)、压力和超滤速率也如所示保持稳定。在达到稳态后不早于10分钟收集测试样品。分析样品并根据式(I)计算清除率。
其中
CB内是血液透析器的血液入口侧上的溶质的浓度；
CB外是血液透析器的血液出口侧上的溶质的浓度；
QB内是装置的入口处的血液流动速率；和
QF是滤液流动速率(超滤速率)。
表V：根据本发明的血液透析器(基于膜A)与现有技术的血液透析器(血液透析模式)相比的清除率性能
表VI：根据本发明的血液透析器(基于膜A)与现有技术的血液透析器(血液透析模式)相比的清除率性能
表VII：根据本发明的血液透析器(基于膜A)与现有技术的血液透析过滤器(血液透析滤过模式)相比的清除率性能
表VIII：根据本发明的血液透析器(基于膜A和B)与现有技术的血液透析过滤器(血液透析滤过模式)相比的清除率性能
**推定值
实施例5
在模拟治疗中测定白蛋白损失
模拟治疗例如使用AK200TMS透析机进行。在治疗过程中，在15、30、45、60、90、120、150、180、210和240分钟后从系统的透析液侧取1ml样品，并且测定样品中的白蛋白浓度(mg/l)(BSA，牛血清白蛋白)。在SigmaPlot软件的帮助下通过建立f(x)＝y0+ae-bx型回归曲线来计算白蛋白损失。白蛋白损失可以通过对回归曲线F(x)从0到240分钟进行积分来计算，即，F(x)＝bxy0-ae-bx。
模拟治疗进行如下。将具有0.9％NaCl(500ml)的袋连接到透析监测器。启动血液泵并在QB＝100ml/min、QD＝700ml/min、UF＝0.1ml/min下使用所述的氯化钠溶液冲洗测试过滤器。然后，通过使用规定的透析液流量充满透析器。在容器中提供牛血液(5000±50ml)并放置在38±1℃下的水浴中。在开始时添加5ml肝素，然后每小时添加。在整个治疗中小心搅拌血液。测试可以以HD或HDF模式运行。标准参数为QB＝400ml/min，QD＝500ml/min，UF＝10。在UF>0ml/min的情况下，必须使用置换液。启动血液流量、透析液流量和UF速率，并在相应的时间从透析液侧取样品。样品中的白蛋白浓度可以根据已知方法测定。

Claims (11)

1.一种用于净化血液的血液透析器，包括由包含以下的溶液制备的中空纤维膜束：10至20wt.-％的至少一种疏水性聚合物组分、2至11wt.-％的至少一种亲水性聚合物组分和至少一种溶剂，其特征在于，所述膜具有如在血液接触膜之前的右旋糖酐筛分所测定的9.0kDa至14.0kDa的起始分子量保留(MWRO)和55kDa至130kDa的截留分子量(MWCO)。
2.根据权利要求1所述的血液透析器，其特征在于，至少一种疏水性组分选自聚砜(PS)、聚醚砜(PES)和聚(芳基)醚砜(PAES)，以及至少一种亲水性组分选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的血液透析器，其特征在于，在200-600ml/min的血液流量、300-1000ml/min的透析液流量和0-30ml/min的超滤速率下，血液透析器提供针对给定物质的根据DINENISO8637:2014在体外测定的清除率，其等于或高于包括高通量膜的透析器的清除率，所述高通量膜在相同的血液流动速率和大于50ml/min的超滤速率下具有5kDa至10kDa的MWRO和25kDa至65kDa的MWCO。
4.根据前述权利要求任一项所述的血液透析器，其特征在于所述中空纤维膜的填充密度为53％至60％。
5.根据前述权利要求任一项所述的血液透析器，其特征在于，相对于束中的纤维总数，所述纤维束由80％至95％的卷曲纤维和5％至15％的非卷曲纤维组成。
6.根据前述权利要求任一项所述的血液透析器，其特征在于，在200ml/min至600ml/min的血液流量、300ml/min至1000ml/min的透析液流量和0至30ml/min的超滤速率下，240min±20％的每次处理的总白蛋白损失在7g以下。
7.根据前述权利要求任一项所述的血液透析器，其中在200ml/min至500ml/min的血液流量和500ml/min之间的透析液流量下，在0ml/min至20ml/min的超滤速率下，以及在1.6m2至1.8m2的有效表面积的情况下，根据DINENISO8637:2014在体外测定的细胞色素C的清除率为130ml/min至200ml/min。
8.根据前述权利要求任一项所述的血液透析器，其特征在于，所述膜具有9.0kDa至12.5kDa的起始分子量保留(MWRO)和68kDa至110kDa的截留分子量(MWCO)。
9.根据前述权利要求任一项所述的血液透析器，其特征在于，所述膜在如源自基于右旋糖酐筛分的MWCO的膜的选择性层上的平均有效孔径(半径)为5.0nm以上和7.0nm以下。
10.根据前述权利要求任一项所述的血液透析器，其特征在于，所述膜的内径在200μm以下，并且壁厚在40μm以下。
11.根据前述权利要求任一项所述的血液透析器用于净化血液的用途。
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