KR102422691B1 - 혈액 정화를 위한 혈액 투석기 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 혈액 정화에 적합한 반투과성 중공 섬유 멤브레인의 번들을 포함하는 투석기에 관한 것으로서, 투석기는 더 큰 분자를 제거하는 능력이 증가된 동시에, 작은 요독증 물질을 효과적으로 제거하고 알부민과 더 큰 단백질을 효율적으로 유지할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 투석기를 혈액 투석에 이용하는 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은 혈액 정화에 적합한 반투과성 중공 섬유 멤브레인의 번들을 포함하는 투석기에 관한 것으로서, 투석기는 더 큰 분자를 제거하는 능력이 증가된 동시에, 작은 요독증 물질을 효과적으로 제거하고 알부민과 더 큰 단백질을 효율적으로 유지할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 투석기를 혈액 투석에 이용하는 것에 관한 것이다.
모세관 투석기는 신부전으로 고통받고 있는 환자의 혈액 정화에, 즉 혈액 투석(hemodialysis), 혈액 투석 여과(hemodiafiltration) 또는 혈액 여과(hemofiltration)에 의한 환자의 치료에 널리 사용되고 있다.
디바이스는 일반적으로 관형 섹션의 입구를 덮는 단부 캡이 있는 관형 섹션을 포함하는 케이싱으로 이루어진다. 섬유 공동에 의해 형성되는 제1 유동 공간과 외측의 멤브레인을 둘러싸는 제2 유동 공간 사이에 시일이 제공되는 방식으로 중공 섬유 멤브레인의 번들이 케이싱 내에 배치된다. 그러한 디바이스의 예는, EP 0 844 015 A2호, EP 0 305 687 A1호, 및 WO 01/60477 A2호에 개시되어 있다.
모듈 성능은 멤브레인 특성 및 루멘과 쉘에서 멤브레인 표면에 인접한 유체에서 생성되는 질량 전달 경계층에 의해 제어된다. 경계층의 저항은 투석을 비롯한 많은 프로세스에서 중요하다.
따라서, 디바이스의 성능에 영향을 미치는 가장 중요한 인자는 디바이스를 달성하는 데에 사용되는 중공 섬유 멤브레인이다. 오늘날, 투석 멤브레인은 투석액을 이용하여 혈액 내에 전해질 함량을 밸런싱하면서 만성 신부전(chronic renal failure)을 앓고 있는 환자의 혈액으로부터 요독증 물질과 과도한 물을 제거하게 하도록 설계된다. 요독증 물질은 도 1에 도시된 바와 같이 또는 Vanholder 등의 "요독증 물질: 분류, 농도, 및 개인 간의 변이성에 관한 보고서"(신장 학술지(2003) 63, 1934-1943)에서 설명된 바와 같이 그 크기에 따라 및/또는 작은 수용성 화합물(예컨대, 요소와 크레아티닌), 단백질 결합 물질(protein-bound solute; 예컨대, p-크레실 설페이트) 및 중분자 물질(예컨대, b2-마이크로불린 및 인터류킨-6)에서 그 물리화학적 특성에 따라 분류될 수 있다. 소분자 물질의 제거는 주로 혈액 흐름과 투석액 유동 사이의 농도차로 인한 확산에 의해 발생하지만, 중분자 물질의 제거는 주로 초여과를 통한 대류에 의해 달성된다. 확산 및 대류의 정도는 치료 모드(혈액 투석, 혈액 여과 또는 혈액 투석 여과) 뿐만 아니라 현재 이용 가능한 멤브레인의 종류(저용량, 고용량, 단백질 누출, 또는 높은 컷오프의 멤브레인)에 따라 좌우된다.
디바이스의 성능에 영향을 미치는 다른 중요한 인자는 단일 중공 섬유의 기하학적 형태를 비롯하여 하우징의 기하학적 형태 및 하우징 내에 배치되는 섬유 번들에 따라 크게 좌우된다. 특정한 멤브레인 구조, 조성 및 관련 성능을 제외하고, 섬유에 관한 관련 파라미터는, 섬유의 유효(접근 가능) 길이, 섬유의 내경과 벽 두께, 및 그 전체적인 3차원 기하학적 형태이다. 전술한 농도 및 섬유 표면에 인접한 열 경계층 뿐만 아니라 투석기를 통과하는 유동의 균일성이 달리 단일 중공 섬유의 패킹 밀도(packing density) 및/또는 크림핑(crimping)에 의해 영향을 받게 된다. 크림핑 또는 물결 모양은 직선형 섬유를 대략 파형 섬유로 변형시킨다. 크림핑된 섬유는 섬유 둘레에서 유동의 균일성 문제와 종방향 섬유 접촉의 문제를 극복하는데, 이는 인접한 섬유들 간에 상기 종방향 접촉을 감소시켜 유동 균일성 및 멤브레인 영역에 대한 접근을 개선시킴으로써 질량 전달에 이용 가능한 섬유 표면적을 감소시킬 수 있다. 투석기의 성능은 또한 멤브레인 패킹 밀도에 관련되고, 멤브레인 패킹 밀도는 다시 유동 특성에 관계된다. 높은 멤브레인 패킹 밀도는 유동의 균일성이 영향을 받지 않는 한 디바이스의 성능을 증대시킨다. 이는 적어도 부분적으로 크림핑된 섬유를 갖는 섬유 번들을 하우징 내에 도입함으로써 달성될 수 있다. 예컨대, EP 1 257 333 A1호는 원통형 필터 하우징 및 필터 하우징 내에 배치되는 중공 섬유의 번들로 이루어지는 바람직하게는 혈액 투석을 위한 필터 디바이스를 개시하는데, 중공 섬유들 전부는 크림핑되어 특정한 기하학적 원리를 따라가는 파장과 진폭을 초래하고, 섬유 길이, 섬유 외경 및 섬유 번들의 직경이 일부 역할을 한다. 하우징 내에 섬유의 패킹 밀도는, 단면적에 0.907을 곱셈함으로써 계산되는 하우징의 가용 단면적에 대해 60.5 내지 70%의 범위 내에 있다. EP 2 815 807 A1호는 크림핑된 섬유를 포함하는 투석기를 인용하는데, 섬유의 특정한 부분만이 크림핑되고, 이는 필터 성능에 약간의 추가 개선을 초래한다.
멤브레인의 체분리 특성(sieving property), 즉 용질에 대한 투과성은 기공 크기에 의해 결정되고 유체 유동에 의해 멤브레인을 통해 견인될 수 있는 용질의 최대 크기를 설정한다. 소정의 물질에 대한 체분리 계수는 여과된 액체 내의 물질 농도와 공급물(즉, 혈액 또는 플라즈마) 내의 그 용도 간에 비율으로서 간단하게 설명될 수 있고, 이에 따라 0과 1 사이의 값이다. 용질의 크기가 그 분자량에 비례한다고 가정하면, 멤브레인의 특성을 설명하는 통상적인 방식은 분자량의 함수로서 체분리 계수를 나타내는 체분리 곡선을 생성하는 것이다. 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되는 "분자량 컷오프(molecular weight cut-off)" 또는 "MWCO" 또는 "공칭 분자량 컷오프"라는 표현은 멤브레인의 보유 능력을 설명하기 위한 값이고 멤브레인이 0.1의 체분리 계수에 대응하는 90% 거절률을 갖는 용질의 분자량을 지칭한다. MWCO는 대안으로, 예컨대 멤브레인이 분자의 10%의 통과를 허용하는 덱스트란 또는 단백질 등의 용질의 분자량으로서 설명될 수 있다. 곡선의 형상은 상당한 범위까지 기공 크기 분포에 따라 좌우되고 멤브레인의 외양의 물리적 형태 및 그 기공 구조에 종속되는데, 이는 달리 부적절하게만 설명될 수 있다. 따라서, 체분리 계수는 멤브레인 성능의 양호한 서술일 뿐만 아니라 멤브레인의 육안으로 보이는 것보다 더 작은 특정한 구조의 서술이다.
혈액 정화 멤브레인의 체외 특성은 소분자 및 중분자 물질 뿐만 아니라 알부민에 대한 제거율의 결정을 포함한다. 이 목적을 위해, 여과 실험은 여러 마커 용질들을 이용하여 수행되는데, 용질 중에서 덱스트란이 비독성이고, 안정적이며, 불활성이고 넓은 범위의 분자량에 이용될 수 있기 때문에 널리 사용된다(Michaels AS.Analysis and Prediction of Sieving Curves for Ultrafiltration Membranes:A Universal Correlation? Sep Sci Technol.1980; 15(6):1305-1322. Leypoldt JK, Cheung AK. Characterization of molecular transport in artificial kidneys. Artif Organs. 1996; 20(5):381-389). 덱스트란은 대략 선형 사슬이기 때문에, 그 크기는 유사한 분자량을 갖는 단백질의 크기에 대응하지 않는다. 그러나, 덱스트란의 코일형 사슬의 반경이 계산되면 비교가 가능하다. 따라서, 다분산 덱스트란 혼합물에 대해 결정된 체분리 곡선은 멤브레인을 위한 표준 특성 기술로 고려될 수 있고, 다수의 최근 공보가 이러한 방법론을 분석하였다(Bakhshayeshi M, Kanani DM, Mehta A, et al. Dextran sieving test for characterization of virus filtration membranes. J Membr Sci.2011; 379(1-2):239-248. Bakhshayeshi M, Zhou H, Olsen C, Yuan W, Zydney AL. Understanding dextran retention data for hollow fiber ultrafiltration membranes. J Membr Sci. 2011; 385-386(1):243-250. Hwang KJ, Sz PY. Effect of membrane pore size on the performance of cross-flow microfil-tration of BSA/dextran mixtures. J Membr Sci. 2011; 378(1-2):272-279. 11. Peeva PD, Million N, Ulbricht M. Factors affecting the sieving behavior of anti-fouling thin-layer cross-linked hydrogel polyethersulfone composite ultrafiltration membranes. J Membr Sci. 2012; 390-391:99-112. Boschetti-de-Fierro A 등. Extended characterization of a new class of membranes for blood purification:The high cut-off membranes. Int J Artif Organs 2013;36(7), 455-463).
종래의 분석막 멤브레인은 그 투과성에 따라 저유량(low-flux) 또는 고유량(high-flux)으로 분류된다. 단백질 누출 멤브레인(protein leaking membrane)이라고 명명되는 제3 그룹이 또한 몇몇 시장에서 이용될 수 있다. 이들 3개의 멤브레인 그룹은 2005년 Ward에 의한 보고서에서 설명되어 있다(Ward RA.Protein-leaking membranes for hemodialysis: a new class of membranes in search of an application? J Am Soc Nephrol. 2005; 16(8):2421-2430). 예컨대, Polyflux® 170H(Gambro사), Revaclear®(Gambro사), Ultraflux® EMIC2(Fresenius Medical Care사), Optiflux® F180NR(Fresenius Medical Care사) 등의 디바이스에 사용되는 고유량 멤브레인은 현재 수년 동안 시판되고 있다. 본 명세서에 사용되는 고유량 멤브레인은 주로 폴리설폰(polysulfone) 또는 폴리에테르설폰(polyethersulfone) 기반 멤브레인이고, 그 제조 방법은, 예컨대 US 5,891,338호 및 EP 2 113 298 A1호에 설명되어 있다. 다른 공지된 멤브레인이 Bellco Societa unipersonale a. r. l.사의 Phylther® HF 17G에 사용되고 있다. 이 멤브레인은 일반적으로 고유량 멤브레인으로 지칭되고 폴리페닐렌(polyphenylene)을 기반으로 한다. 폴리설폰 또는 폴리에테르설폰 기반 멤브레인에서, 폴리머 용액은 흔히 소수성 폴리머(hydrophobic polymer)로서 10 내지 20 중량%의 폴리에테르설폰 또는 폴리설폰과, 2 내지 11 중량%의 친수성 폴리머(hydrophilic polymer)(대부분의 경우에, PVP)를 포함하고, 상기 PVP는 대체로 저분자량 또는 고분자량 PVP 성분으로 이루어진다. 결과적인 고유량 타입의 멤브레인은 일반적으로 80-90 중량%의 상기 소수성 폴리머와 1-20 중량%의 상기 친수성 폴리머로 이루어진다. 멤브레인의 제조 중에, 방적 돌기(spinneret)의 온도는 대체로 25-55℃의 범위 내에 있다. 폴리머 조합, 프로세스 파라미터 및 성능 데이터는 언급한 인용물들로부터 달리 검색될 수 있거나 공용 데이터 시트로부터 얻을 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "고유량 멤브레인(들)"은 Boschetti-de-Fierro 등(2013년)에 따른 덱스트란 체분리 측정에 의해 결정되는 바와 같이, 5 kDa 내지 10 kDa의 MWRO와 25 kDa 내지 65 kDa의 MWCO를 갖는 멤브레인을 지칭한다. 평균 기공 반경은 3.5 내지 5.5 nm의 범위 내에 있고, 기공 크기는 Boschetti-de-Fierro 등(2013년)과 Granath 등(1967년) 및 겔크로마토그래피(sephadex. J Chromatogr A. 1967; 28(C):69-81)에 의한 분자량 분포 분석에 따른 덱스트란 체분리 계수를 기초로 한 MWCO로부터 결정된다. 고유량 멤브레인과 저유량 멤브레인 간에 주요 차이는 더 높은 투수성 및 β2-마이크로글로불린과 같은 소분자 물질에서 중분자 물질까지 제거하는 능력이다.
고유량 멤브레인은 또한 사용될 수 있는 현재의 필터 디바이스에 포함되거나 혈액 투석 여과, 예컨대 상업적으로 입수 가능한 제품인 Nephros OLpur™ MD 190 또는 MD 220(미국의 Neph-ros사) 또는 FXCorDiax600, FXCorDiax800 또는 FXCorDiaxl000 필터(Fresenius Medical Care Deutschland GmbH사)에 사용하도록 명백하게 설계되었다. 혈액 투석(HD)은 주로 확산을 기초로 하고, 이에 따라 혈액으로부터 원치않는 물질을 제거하는 동인(driving force)으로서 농도차에 의존하고, 혈액 투석 여과(HDF)는 또한 HD에 사용되는 확산 동인에 추가하여 대류력을 사용한다. 상기 대류는 투석기 멤브레인을 가로지르는 양압 구배를 생성함으로써 달성된다. 따라서, 혈액은 고속의 초여과로 투석기의 혈액 격실을 통해 펌핑되므로, 혈액으로부터 투석물 - 혈액 회로(blood line)로 바로 주입되는 대체액에 의해 대체되어야 함 - 로 플라즈마 물의 고속 이동이 존재한다. 투석액은 또한 투석기의 투석물 격실을 통해 진행된다. 혈액 투석 여과는 대분자량 용질과 소분자량 용질 모두를 양호하게 제거할 수 있기 때문에 사용된다. 대체액은 투석액으로부터 온라인으로 준비될 수 있는데, 투석액은 혈액 회로에 직접 주입하기 전에 멤브레인 세트를 통과함으로써 정화된다. 대체액 내에 잠재적인 불순물로 인해 대체액의 온라인 생성에 관하여 여전히 약간의 염려가 존재한다. 다른 염려는, HDF 치료가 높은 혈액 유동을 필요로 하고 그러한 높은 혈액 유동을 견디는 대응하는 엑세스 및 환자가 요구된다. 그러나, 상당히 많은 환자들이 나이 들고, 당뇨병이 있으며, 및/또는 혈관에 대한 엑세스가 열악하다. 이 상황에서, 높은 혈액 유동은 더 낮은 희석후 교환 용적의 비용으로 얻기가 더욱 어렵고, 이에 따라 HDF 치료의 유용성 및/또는 이점을 제한한다. 특히, 이들 환자의 경우에, 지금까지 실현 가능하지 않은 혈액 투석을 또한 이용하여 대분자량 용질 및 소분자량 용질 모두를 적어도 똑같이 양호하게 제거하는 것이 매우 바람직하다.
여기서 언급된 다른 종류의 멤브레인인 단백질 누출 멤브레인은 저용량 멤브레인과 유사한 투수성, 고용량 멤브레인과 유사한 소분자 물질에서 중분자 물질까지 제거하는 능력을 갖고, 이 멤브레인은 고용량 멤브레인보다 대체로 더 높은 알부민 손실을 보인다. 따라서, HDF 용례에서 그 사용은 바람직하지 않은데, 그 이유는 특히 혈액 투석 여과 등의 대류 절차에서, 그 알부민 누출이 너무 높기 때문이다.
최근, 높은 컷오프 멤브레인이라고 명명되는 제4 타입이 출현하였는데, 이 멤브레인은 전술한 것에 추가하여 새로운 그룹을 형성한다. 이 타입의 멤브레인은, 패혈증(sepsis) 관련 염증 매개자를 제거함으로써, 주로 패혈증의 치료를 위해 의도된 특정한 초기의 높은 컷오프 멤브레인이 설명되어 있는 WO 2004/056460 A1호에 처음 개시되었다. 현재 시판 중에 있는 높은 컷오프 타입의 멤브레인을 사용하게 하는 진보된 투석기로는, 예컨대 HCOllOO®, septeX™ 및 Theralite®(Gambro Lundia Ab사로부터 모두 입수 가능함)가 있다. 상기 진보된 높은 컷오프 멤브레인의 공지된 용도는 패혈증(EP 2 281 625 A1호), 만성 염증(chronic inflammation; EP 2 161 072 A1호), 아밀로이드증(amyloidosis)과 횡문근변성(rhabdomyolysis)의 치료 및 빈혈증(anemia; US 2012/0305487 A1호)의 치료를 포함하고, 지금까지 대부분의 탐구된 치료는 다발성 골수종신(myeloma kidney) 환자의 치료(US 7,875,183 B2호)를 포함한다. 표준 치료 당 최대 40 g의 알루민이 손실되기 때문에, 높은 컷오프 멤브레인은 지금까지 급성 용례에만 사용되었지만, 몇몇 의사들은 가능하게는 알부민 대체물과 함께 및/또는 표준 고유량 투석기에 추가하여 또는 표준 고유량 투석기와 교호적인 순서로 만성 용례에 높은 컷오프 멤브레인을 이용하는 이점을 고려하였다. 본 명세서에 사용되는 "높은 컷오프 멤브레인" 또는 "높은 컷오프 멤브레인들"이라는 표현은 15 내지 20 kDa의 MWRO와 170 내지 320 kDa의 MWCO를 갖는 멤브레인을 지칭한다. 멤브레인은 또한 멤브레인의 선택적인 층 표면에서 8 내지 12 nm의 기공 반경을 특징으로 할 수 있다. 의심을 피하기 위해, 소정의 멤브레인에 대한 MWRO 및 MWCO의 결정은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 Boschetti-de-Fierro 등(2013)의 방법에 따른다. 이 설명의 인용 및 예 3의 "재료와 방법" 섹션을 참조하라. 따라서, "덱스트란 체분리에 의해 결정되는" 또는 "덱스트란 체분리를 기초로 하는"이라는 표현은 또한 Boschetti-de-Fierro 등(2013)에서 설명된 덱스트란 체분리 방법을 지칭하고 본 명세서에서 더 설명된다. 높은 컷오프 멤브레인을 제조하는 프로세스는 예컨대 전술한 인용물에서 설명되었다. WO 2004/056460 A1호에 이미 개시된 바와 같이, 그 생성을 위한 주요 요소는, 방적 프로세스의 온도, 즉 동일한 조성의 폴리머를 이용하여 고유량 멤브레인을 제조하는 방적 조건에 대해, 방적 돌기의 온도, 방적 샤프트의 온도 및 응고통의 온도에서의 증가이다. 게다가, Theralite® 멤브레인 등의 최근의 높은 컷오프 멤브레인의 제조를 위해, 폴리머 용액 내에 물과 용제(H2O/용제)의 비율은 또한 낮은 값으로 약간 변화되지만, 이와 달리 상기 용액 내의 폴리머 함량은, 예컨대 Revaclear® 멤브레인 등의 고유량 멤브레인을 제조하는 데에 사용되는 것과 유사하거나 동일할 수 있다.
종래 기술의 멤브레인과 본 발명에 따른 멤브레인을 설명하는 데에 사용되는 MWCO와 MWRO 값은 혈액 또는 플라즈마와의 접촉 전에 측정되었는데, 그 이유는 합성 멤브레인의 체분리 특성은 그러한 접촉 후에 변화될 수 있기 때문이다. 이 점은 멤브레인 표면에 대한 단백질의 부착 결과일 수 있고, 이에 따라 멤브레인 재료 및 매체 특성에 관련된다. 단백질이 멤브레인 표면에 부착될 때에, 단백질층이 멤브레인의 상부에 생성된다. 이러한 제2 층은 또한 멤브레인으로 물질의 운반에 대한 배리어로서 작용하고, 이러한 현상은 일반적으로 파울링(fouling)으로 지칭된다. 상기 인용물에 따른 혈액 정화 멤브레인의 일반적인 분류 및 통상적인 성능이 표 1에 요약되어 있다.
| 투석기 타입 |
투수성a ml/(m2hmm Hg) |
체분리 계수b | FLC 클리어런스c | 알부민 손실(g)d |
||
| β2-마이크로글로불린 | 알부민 | 카파 | 람다 | |||
| 저유량 | 10-20 | - | <0.01 | - | - | 0 |
| 고유량 | 200-400 | 0.7-0.8 | <0.01 | <10 | <2 | <0.5 |
| 단백질 누출 | 50-500 | 0.9-1.0 | 0.02-0.03 | - | - | 2-6 |
| 높은 컷오프 | 862-1436 | 1.0 | 0.1-0.2 | 14-38 | 12-33 | 22-28(*) |
표 1: 혈액 투석 멤브레인의 일반적인 분류 및 통상적인 성능
a 37±1 ℃ 및 QB 100-500 ml/min에서 0.9 중량%의 염화나트륨을 이용하여
b QB max와 UF 20%를 갖는 EN1283에 따름
c 무세륨 경쇄(Serum Free Light Chain), 체외 클리어런스, QB 250 ml/min 및 QD 500 ml/min, UF 0 ml/min, 보빈 플라스마, 60 g/l, 37℃, 플라즈마 레벨: 사람 κ 500 mg/l, human λ 250 mg/1. ml/min 단위의 모든 클리어런스는 1.1 내지 2.1 m2의 멤브레인 면적에 대해 측정됨
d 1.1 내지 2.1 m2의 멤브레인 면적에 대해 QB 250 ml/min 및 QD 500 ml/min으로 4-h 세션 후에 종래의 혈액 투석에서 측정됨
전술한 바와 같이, 체분리 곡선은 2개의 치수에서의 관련 정보를 제공하는데, 곡선의 형상은 기공 크기 분포를 설명하고, 분자량 축선 상에서의 그 위치는 기공의 크기를 나타낸다. 분자량 컷오프(MWCO; molecular weight cut-off)는 체분리 곡선의 분석을 하나의 치수에 대해서만, 즉 체분리 계수가 0.1인 기공의 크기에 대해서만 제한한다. 멤브레인 특성을 향상시키기 위해, 본 발명에 따른 멤브레인을 특정하기 위하여 본 명세서에서는 분자량 보유 개시(MWRO; molecular weight retention onset)가 사용된다. MWRO와 MWCO를 모두 사용함으로써, 본 발명의 멤브레인의 경우에 동일한 조건 하에서 어느 MWCO와 MWRO의 통상적인 재현이 결정되는 지에 대해 본 발명의 멤브레인이 어떻게 종래 기술의 멤브레인과 구별되는 지가 명백해진다.
MWRO는 체분리 계수가 0.9인 분자량으로서 정의된다(Boschetti-de-Fierro 등(2013)의 도 4를 참조). 이는 다른 방식에서 MWCO와 유사하지만 체분리 계수가 떨어지기 시작하는 시기를 설명한다. 체분리 곡선에 2개의 점을 정하면, 기공 크기 및 또한 기공 크기 분포, 그리고 이에 따라 멤브레인을 결정하는 데에 가장 관련된 파라미터를 나타내는 보다 양호하고 보다 간결한 S자 모양이 가능하게 된다. 따라서, 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되는 "분자량 보유 개시", "MWRO" 또는 "공칭 분자량 보유 개시"라는 표현은 멤브레인이 10%의 거절률을 갖는, 또는 바꿔 말해서 0.9의 체분리 계수에 대응하여 용질의 90%를 통과시키는 용질의 분자량을 지칭한다. 분자량 부분으로부터 덱스트란 데이터는 또한 분자의 크기에 직접 관련되고 멤브레인에서 기공 크기의 간접적인 측정값이다. 그러므로, MWRO는 또한 멤브레인의 물리적 특성에 직접 관련된다. 이 값을 기공 크기 분포가 시작되는 곳의 어떤 기준으로서 해석할 수 있고, MWCO는 기공 크기 분포가 종료되는 곳을 가리킨다.
덱스트란 체분리 곡선을 이 곡선을 기초로 한 각각의 MWCO 및 MWRO와 함께 사용하면, 기존의 투석기 타입인 저유량, 고유량, 단백질 누출, 또는 높은 컷오프(Boschetti-de-Fierro 등(2013)의 도 5 참조)과 본 명세서에서 설명되는 새롭고 개선된 멤브레인을 구별하는 것이 가능하게 된다. 예컨대, 현재의 투석 치료의 표준인 고유량 투석기와 비교하면, 저유량 투석기는 낮은 MWRO 및 MWCO를 갖는 그룹으로 도시된다(도 2). 다른 2개의 공지된 패밀리들 - 단백질 누출과 고유량 투석기 -은 상이한 특성을 갖는다. 단백질 누출 투석기는 주로 높은 MWCO와 낮은 MWRO를 특징으로 하지만, 높은 컷오프 패밀리는 MWRO와 MWCO 모두에 대한 높은 체외 값으로 인해 크게 구별될 수 있다(표 2).
| 투석기 타입 |
구조적 특성 | ||
| MWRO[kDa] | MWCO[kDa] | 기공 반경[nm] | |
| 저유량 | 2-4 | 10-20 | 2-3 |
| 고유량 | 5-10 | 25-65 | 3.5-5.5 |
| 단백질 누출 | 2-4 | 60-70 | 5-6 |
| 높은 컷오프 | 15-20 | 170-320 | 8-12 |
표 2: 덱스트란 체분리에 기초한 현재의 혈액 투석 멤브레인의 일반적인 분류
현재 공지된 높은 컷오프 멤브레인과 고유량 멤브레인 사이에 간극이 존재한다는 것은 Boschetti 등(2013)의 도 5로부터 명백한데, 이는 현재 이용 가능한 멤브레인 및 이 멤브레인을 포함하는 투석기에 의해 지금까지는 처리될 수 없었다.
이 간극 내에 배치되는 개선된 고유량 멤브레인을 포함하는 투석기가 매우 요망되는데, 그 이유는 이러한 투석기는 현재의 높은 컷오프 멤브레인에서 실현되는 더 큰 요독증 용질의 점점 더 중요한 제거와, 예컨대 만성 용례에서 높은 컷오프 멤브레인의 유리한 특성의 더욱 더 넓은 유용성으로 현재 제한되는 알부민 및 다른 본질적인 단백질의 충분한 보유 간에 결합을 형성하기 때문이다. 그러한 혈액 투석기는 또한 혈액 투석 여과 모드에 사용되는 종래 기술의 투석기의 성능을 달성함으로써, 혈액 투석 여과에 연계된 단점을 피할 수 있기 때문에 또한 바람직하다. 그러나, 지금까지, 그러한 멤브레인을 제조하기 위한 연속적인 시도가 이루어졌음에도 불구하고(예컨대, EP 2 253 367 A1호 참조), 그러한 멤브레인 또는 혈액 투석기는 설명되었거나 준비되지 못했다. 지금까지, 이용 가능한 멤브레인은 MWRO 및 MWCO와 관련된 전술한 예상을 만족시킬 수 없었다. 상기 간극에 가까운 멤브레인(EP 2 253 367 A1호)은 산업 생산에 실현 불가능한 프로세스에 의해서만 준비될 수 있다.
본 발명의 목적은 중분자 및 대분자 요독증 용질의 향상된 제거와 함께 혈액으로부터 소분자 요독증 물질의 효율적인 제거 및 현재 혈액 투석에 의해서가 아니라 혈액 투석 여과에 의해서만 특정한 범위까지 달성될 수 있는 큰 단백질 내에 알부민의 개선된 보유를 조합할 수 있는 개선된 혈액 투석 필터를 개발하는 것이다. 본 발명에서, 한편으로, 멤브레인이 혈액 또는 혈액 제품과 접촉하기 전에 덱스트란 체분리 곡선에 의해 결정되는 9.0 kDa 내지 14.0 kDa의 분자량 보유 개시(MWRO) 및 55 kDa 내지 130 kDa의 분자량 컷오프(MWCO)를 갖는 새로운 중공 섬유 멤브레인을 갖는 것을 특징으로 하는 개선된 혈액 투석기가 개시된다. 다른 한편으로, 본 발명의 혈액 투석기는 바람직하게는 200 ㎛ 미만의 내경과 바람직하게는 40 ㎛의 벽 두께를 특징으로 하는 단일 중공 섬유를 포함하는 개선된 전체적인 설계를 갖는 것을 특징으로 한다. 번들 내의 섬유들은 번들 내에 섬유들의 총 개수에 대해 80% 내지 95%의 크림핑된 섬유 및 5% 내지 15%의 비-크림핑된 섬유로 이루어질 수 있다. 혈액 투석기의 패킹 밀도는 50% 내지 65%의 범위 내에 있다. 디바이스의 전체적인 설계의 결과로서, 본 발명의 혈액 투석기는 신부전을 앓는 환자에서 만성 용례에 안전하게 사용하도록 알부민을 충분하게 유지하면서 요독증 용질의 제거 가능한 범위를 상당히 개선시킨다. 바꿔 말해서, 혈액 투석기의 선택성은 종래 기술의 투석기에 비해 상당히 개선되는데, 이는 본 발명에 따른 멤브레인에 대해 결합된 MWRO와 MWCO의 값들로부터 명백해진다. 본 발명의 문맥에서 멤브레인은, 예컨대 PVP 등의 친수성 성분과, 선택적으로 예컨대 폴리아미드 또는 폴리우레탄 등의 낮은 양의 추가 폴리머를 포함하는, 폴리설폰 기반, 폴리에테르설본 기반, 또는 폴리(아릴)에테르설폰 기반의 합성 멤브레인이고, 이들은 바람직하게는 EP 2 243 367 A1호에 개시된 바와 같이 건조 전에 염용액으로 처리되는 일 없이 제조된다. 본 발명은 또한 혈액 정화 용례에, 특히 진보된 만성 신부전을 치료하는 데에 사용되는 혈액 투석 방법에 필터 디바이스를 이용하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 다양한 혈액 정화 멤브레인들과 작동 모드들에 의해 제거되는 소분자, 중분자 및 대분자 용질의 일반적인 비교 개략도이다. HD는 혈액 투석을 나타낸다. HDF는 혈액 투석 여과를 나타낸다. 가장 큰 분자는 높은 컷오프 멤브레인(혈액 투석모드)에 의해 제거될 것이다. 고유량 멤브레인은, 혈액 투석 모드에서, 소분자와 특정한 중분자를 제거할 수 있는 반면, 동일한 멤브레인은 혈액 투석 여과 모드에서 더 큰 중분자를 제거할 것이다. 본 발명에 따른 멤브레인은 또한 혈액 투석 모드에서도 HDF에 상당하거나 더 우수하게 IL-6 및 λ-FLC 등의 대분자를 제거할 수 있다. 예컨대, 알부민과 같은 필수 단백질은 필수적으로 유지된다.
도 2는 MWRO(molecular weight retention onset)가 MWCO(molecular weight cut-off)에 대해 플로팅되어 있는 덱스트란 체분리 측정의 결과를 도시한다. 각각의 측정점은 소정의 멤브레인의 3개의 체분리 측정을 나타낸다. 덱스트란 체분리 측정은 실시예 3에 따라 수행된다. 각각의 MWCO 및 MWRO 값이 측정되고 소정의 멤브레인에 대한 평균값이 도시된 그래프에 입력된다. 삼각형(▲)으로 마킹되고 가변 크기의 2개의 사각형 내에 수용되는 멤브레인은 본 발명에 따른 멤브레인이고 실시예 1에 따라 준비된 것이다. 사각형(들) 외측에 있는 데이터 점들은 저용량 멤브레인(●; a-c), 고용량 멤브레인(○; 1-13), 높은 컷오프 멤브레인(Δ; α, β, γ, φ) 또는 소위 단백질 누출 멤브레인(▼) 중 어느 하나인 종래 기술의 멤브레인이다. 본 발명에 따른 멤브레인(▲; A-G)이, MWCO에 대한 MWRO의 표현에서 종래 기술의 고용량 멤브레인과 높은 컷오프 멤브레인 사이에 배치되는 새로운 타입의 멤브레인을 형성한다는 것이 그래프로부터 명백하다. 각각의 멤브레인, 이들 멤브레인을 준비하는 프로세스 및/또는 그 독자성은 추가 상세를 위해 실시예 1에 제공된다.
도 3은 실시예 3에 따른 여과 실험을 위한 실험 셋업의 개략도로서, (1)덱스트란 용액이 있는 풀, (2)공급 펌프, (3)압력계, 공급측 Pin, (4)압력계, 농축물측 Pout, (5)압력계, 여과된 액체측 PUF, (6)여과된 액체 펌프(10 ml/mim 미만), (7)가열/교반 플레이트를 보여준다.
도 4는 요소용 클리어런스 곡선(도 4a) 및 미오글로빈용 클리어런스 곡선(도 4b)를 예시적으로 도시한다. 또한, 표 5를 참조하라. 클리어런스는 멤브레인 A를 기초로 한 본 발명에 따른 혈액 투석기(1.7 m2, ―▲―), 멤브레인 6을 기초로 한 고용량 투석기(1.8 m2, --●-) 및 멤브레인 β를 기초로 한 혈액 투석기 (2.1 m2, …□…)에 대해 UF = 0 ml/min에서 도시된다.
도 5는 인산염용 클리어런스 곡선(도 5a) 및 시토크롬 C용 클리어런스 곡선(도 5b)를 예시적으로 도시한다. 또한, 표 6을 참조하라. 클리어런스는 혈액 투석 모드에서 멤브레인 A를 기초로 한 본 발명에 따른 혈액 투석기(1.7 m2, ―▲―), FXCorDiax80(1.8 m2, ·―◆·―) 및 FXCorDiax100(2.2 m2, ―‥■―)에 대해 UF = 0 ml/min에서 도시된다.
도 6은 인산염용 클리어런스 곡선(도 6a) 및 시토크롬 C용 클리어런스 곡선(도 6b)를 예시적으로 도시한다. 또한, 표 7을 참조하라. 클리어런스는 멤브레인 A를 기초로 한 본 발명에 따른 혈액 투석기(1.7 m2, ―▲―)에 대해 UF = 0 ml/min에서, 그리고 FXCorDiax800(2.0 m2, ·―◆·―) 및 FXCorDiax1000(2.3 m2, ―‥■―)에 대해 각각 UF = 75 ml/min 및 UF = 100 ml/min에서 도시된다.
도 7은 인산염용 클리어런스 곡선(도 7a) 및 시토크롬 C용 클리어런스 곡선(도 7b)를 예시적으로 도시한다. 또한, 표 8을 참조하라. 클리어런스는 멤브레인 A를 기초로 한 본 발명에 따른 혈액 투석기(1.7 m2, ―▲―)에 대해 UF = 0 ml/min에서, 그리고 200 ml/min의 UF에 대응하는 Qs = 200 ml/min에서 혈액 투석 필터(Nephros OLpur™ MD 220 (2.2 m2, …●…) 및 Nephros OLpur™ MD 190 (1.9 m2, ·―○·―))에 대해 도시된다.
도 8a 내지 도 8f는 본 발명에 따른 멤브레인 A의 스캐닝 전자 마이크로그래프를 예시적으로 도시한다. 사용된 배율은 각 도면에 나타낸다. 도 8a는 중공 섬유 멤브레인의 프로파일을 도시하는 반면, 도 8b는 멤브레인을 통한 단면 확대도로서, 멤브레인의 전체 구조가 보인다. 도 8c 및 도 8d는 멤브레인 벽의 다른 배율을 나타내는데, 내부의 선택층이 보인다. 도 8e는 멤브레인의 내부 선택층을 도시하고, 도 8f는 중공 섬유 멤브레인의 외부면을 도시한다.
도 9a 내지 도 9f는 본 발명에 따른 멤브레인 F의 스캐닝 전자 마이크로그래프를 예시적으로 도시한다. 사용된 배율은 각 도면에 나타낸다. 도 9a는 중공 섬유 멤브레인의 프로파일을 도시하는 반면, 도 9b는 멤브레인을 통한 단면 확대도로서, 멤브레인의 전체 구조가 보인다. 도 9c 및 도 9d는 멤브레인 벽의 다른 배율을 나타내는데, 내부의 선택층이 보인다. 도 9e는 멤브레인의 내부 선택층을 도시하고, 도 9f는 중공 섬유 멤브레인의 외부면을 도시한다.
도 2는 MWRO(molecular weight retention onset)가 MWCO(molecular weight cut-off)에 대해 플로팅되어 있는 덱스트란 체분리 측정의 결과를 도시한다. 각각의 측정점은 소정의 멤브레인의 3개의 체분리 측정을 나타낸다. 덱스트란 체분리 측정은 실시예 3에 따라 수행된다. 각각의 MWCO 및 MWRO 값이 측정되고 소정의 멤브레인에 대한 평균값이 도시된 그래프에 입력된다. 삼각형(▲)으로 마킹되고 가변 크기의 2개의 사각형 내에 수용되는 멤브레인은 본 발명에 따른 멤브레인이고 실시예 1에 따라 준비된 것이다. 사각형(들) 외측에 있는 데이터 점들은 저용량 멤브레인(●; a-c), 고용량 멤브레인(○; 1-13), 높은 컷오프 멤브레인(Δ; α, β, γ, φ) 또는 소위 단백질 누출 멤브레인(▼) 중 어느 하나인 종래 기술의 멤브레인이다. 본 발명에 따른 멤브레인(▲; A-G)이, MWCO에 대한 MWRO의 표현에서 종래 기술의 고용량 멤브레인과 높은 컷오프 멤브레인 사이에 배치되는 새로운 타입의 멤브레인을 형성한다는 것이 그래프로부터 명백하다. 각각의 멤브레인, 이들 멤브레인을 준비하는 프로세스 및/또는 그 독자성은 추가 상세를 위해 실시예 1에 제공된다.
도 3은 실시예 3에 따른 여과 실험을 위한 실험 셋업의 개략도로서, (1)덱스트란 용액이 있는 풀, (2)공급 펌프, (3)압력계, 공급측 Pin, (4)압력계, 농축물측 Pout, (5)압력계, 여과된 액체측 PUF, (6)여과된 액체 펌프(10 ml/mim 미만), (7)가열/교반 플레이트를 보여준다.
도 4는 요소용 클리어런스 곡선(도 4a) 및 미오글로빈용 클리어런스 곡선(도 4b)를 예시적으로 도시한다. 또한, 표 5를 참조하라. 클리어런스는 멤브레인 A를 기초로 한 본 발명에 따른 혈액 투석기(1.7 m2, ―▲―), 멤브레인 6을 기초로 한 고용량 투석기(1.8 m2, --●-) 및 멤브레인 β를 기초로 한 혈액 투석기 (2.1 m2, …□…)에 대해 UF = 0 ml/min에서 도시된다.
도 5는 인산염용 클리어런스 곡선(도 5a) 및 시토크롬 C용 클리어런스 곡선(도 5b)를 예시적으로 도시한다. 또한, 표 6을 참조하라. 클리어런스는 혈액 투석 모드에서 멤브레인 A를 기초로 한 본 발명에 따른 혈액 투석기(1.7 m2, ―▲―), FXCorDiax80(1.8 m2, ·―◆·―) 및 FXCorDiax100(2.2 m2, ―‥■―)에 대해 UF = 0 ml/min에서 도시된다.
도 6은 인산염용 클리어런스 곡선(도 6a) 및 시토크롬 C용 클리어런스 곡선(도 6b)를 예시적으로 도시한다. 또한, 표 7을 참조하라. 클리어런스는 멤브레인 A를 기초로 한 본 발명에 따른 혈액 투석기(1.7 m2, ―▲―)에 대해 UF = 0 ml/min에서, 그리고 FXCorDiax800(2.0 m2, ·―◆·―) 및 FXCorDiax1000(2.3 m2, ―‥■―)에 대해 각각 UF = 75 ml/min 및 UF = 100 ml/min에서 도시된다.
도 7은 인산염용 클리어런스 곡선(도 7a) 및 시토크롬 C용 클리어런스 곡선(도 7b)를 예시적으로 도시한다. 또한, 표 8을 참조하라. 클리어런스는 멤브레인 A를 기초로 한 본 발명에 따른 혈액 투석기(1.7 m2, ―▲―)에 대해 UF = 0 ml/min에서, 그리고 200 ml/min의 UF에 대응하는 Qs = 200 ml/min에서 혈액 투석 필터(Nephros OLpur™ MD 220 (2.2 m2, …●…) 및 Nephros OLpur™ MD 190 (1.9 m2, ·―○·―))에 대해 도시된다.
도 8a 내지 도 8f는 본 발명에 따른 멤브레인 A의 스캐닝 전자 마이크로그래프를 예시적으로 도시한다. 사용된 배율은 각 도면에 나타낸다. 도 8a는 중공 섬유 멤브레인의 프로파일을 도시하는 반면, 도 8b는 멤브레인을 통한 단면 확대도로서, 멤브레인의 전체 구조가 보인다. 도 8c 및 도 8d는 멤브레인 벽의 다른 배율을 나타내는데, 내부의 선택층이 보인다. 도 8e는 멤브레인의 내부 선택층을 도시하고, 도 8f는 중공 섬유 멤브레인의 외부면을 도시한다.
도 9a 내지 도 9f는 본 발명에 따른 멤브레인 F의 스캐닝 전자 마이크로그래프를 예시적으로 도시한다. 사용된 배율은 각 도면에 나타낸다. 도 9a는 중공 섬유 멤브레인의 프로파일을 도시하는 반면, 도 9b는 멤브레인을 통한 단면 확대도로서, 멤브레인의 전체 구조가 보인다. 도 9c 및 도 9d는 멤브레인 벽의 다른 배율을 나타내는데, 내부의 선택층이 보인다. 도 9e는 멤브레인의 내부 선택층을 도시하고, 도 9f는 중공 섬유 멤브레인의 외부면을 도시한다.
펩티드와 500 내지 60,000 Da 범위의 분자량을 갖는 작은 단백질로 주로 이루어지는 중분자 물질이 신부전에 축적되어 요독증 상태에 기여한다. 이들 용질은 저유량 투석에 의해 잘 정화되지 않는다. 고유량 투석이 내부 여과에 의해 부분적으로 중분자 물질을 정화한다. 수년 동안에 걸친 많은 관찰 연구에 따르면, 더 높은 분자량의 독소(도 1)가, 예컨대 만성 혈액 투석 환자의 사망 위험에 또한 영향을 미치는 만성 염증 및 관련 심혈관 질환, 면역 장애(immune dysfunction), 빈혈 등을 비롯한 다수의 투석 공존이환(dialysis co-morbidity)의 원인이 된다는 가설이 사실상 뒷받침되었다. 혈액 투석 여과(HDF)에 의해 고유량 분석의 대류 성분을 강화시키는 것이 가능하다. 그러나, 희석후 HDF의 경우에, 흔한 통상적인 값 이상으로 혈액 유량을 증가시키면 많은 통상적인 환자에서 혈관 엑세스 타당성의 문제가 유발될 수 있고, 이에 따라 어려움에 처한 모든 환자에게 엑세스할 수 없다. 희석후 HDF는 보다 높은 주입 및 초여과 유량을 가능하게 한다. 그러나, 대류 클리어런스의 관점에서 이러한 이점은 확산 및 대류에 이용 가능한 용질 농도의 희석에 의해 좌절되고, 이에 따라 누적 운반을 감소시킨다. 따라서, 혈액 투석 모드에서, HDF 모드에서 사용될 때에 고유량 멤브레인에 상당하거나 그보다 우수한, 중분자 심지어는 대분자 물질의 향상된 운반 및 요소 등의 작은 용질의 신뢰성 있고 효율적인 제거를 가능하게하는 동시에, 응고 인자, 성장 인자 및 호르몬 등의 보다 큰 필수 단백질을 효율적으로 보유하는 필터 디바이스를 달성하는 데에 있어서 관심이 증가되고 있다. 요약하면, 희망하는 그러한 혈액 투석기는 혈액 투석에 의해 저분자량 및 고분자량 요독증 물질을 위한 최상의 가능한 클리어런스를 제공할 수 있는데, 이는 혈액 투석 여과 치료에서 상기 요독증 물질의 클리어런스에 적어도 상당하거나 바람직하게는 그보다 우수하다. 바꿔 말해서, 평균 혈액 유량이 200 내지 600 ml/min, 바람직하게는 350 내지 450 ml/min이고 투석물 유량이 300 내지 1000 ml/min이며 초여과 유량이 0 내지 30 ml/min인 본 발명의 혈액 투석기는, 예컨대 동일한 QB 유량과 50 ml/min 이상의 초여과율의 고유량 멤브레인을 포함하는 투석기에 의해 달성되는 것과 동등하거나 그보다 높은 시토크롬 C 등의 분석기의 클리어런스 성능을 규정하는 데에 일반적으로 사용되는 소정의 물질에 대해 ISO8637:2014(E)에 따라 체외 결정되는 클리어런스율을 제공하도록 설계된다. 본 명세서에 사용되는 "동등한"이라는 표현은 서로 ±10% 이하, 바람직하게는 ±5% 이하 만큼 벗어나는 클리어런스값을 지칭한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 혈액 투석기에서 사용되는 초여과율은 0 내지 20 ml/min이다. 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 혈액 투석기에서 사용되는 초여과율은 0 내지 15 ml/min이다. 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 초여과율은 0 ml/min이다. 본 발명의 다른 실시예에 따른 본 발명의 혈액 투석기에서 사용되는 혈액 유량 범위는 350-450 ml/min의 범위 내에 있고 투석물 유량은 500 내지 800 ml/min의 범위 내에 있다.
예컨대, 200-500 ml/min의 혈액 유량, 500-800 ml/min의 투석물 유량 및 0 내지 30 ml/min의 초여과율에서 사용된다면, 본 발명에 따른 혈액 투석 필터를 이용한 치료 (240 min ± 20%) 당 알부민 손실은 최대 7g으로 제한된다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 동일한 조건 하에서 알부민 손실은 4g로 제한된다(또한, 예 5 참조).
본 발명의 문맥에서, "혈액 투석기(들)", "혈액 투석 디바이스", "혈액 투석 필터", "혈액 투석용 필터" 또는 "혈액 투석용 필터 디바이스"라는 표현들은 동의어로 사용되고 본 명세서에서 사용되는 본 발명에 따른 디바이스를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "혈액 투석 필터(들)"이라는 표현은 혈액 정화를 위한 혈액 투석 여과에서 수행되는 혈액 치료에 사용될 수 있거나 바람직하게는 사용되는 필터 디바이스를 지칭한다. "투석기", "투석 필터", "필터" 또는 "필터 디바이스"라는 표현은, 달리 지시되지 않는다면, 대체로 혈액 정화에 사용될 수 있는 디바이스를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "혈액 투석"이라는 표현은, 농도차가 요독증 물질의 제거 및 혈액을 투석물로부터 분리시키는 투석기 멤브레인을 통한 요독증 물질의 통과를 유도하는 주로 확산 타입의 혈액 정화 방법을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 "혈액 투석 여과"라는 표현은 확산과 대류를 결합한 혈액 정화 방법을 지칭하는데, 대류는 투석기 멤브레인을 가로질러 양압 구배를 인가함으로써 달성된다.
이제 달성된 혈액 투석기는 또한, 혈액 투석 여과 모드에서만, 즉 투석기 멤브레인을 가로질러 양압 구배를 인가함으로써 종래 기술의 투석기에 의해 달성될 수 있는 값을 혈액 투석 모드에서 달성하는 ISO8637:2014(E)에 따라 결정되는 클리어런스율을 특징으로 한다.
투석기는 일반적으로 원통형 하우징 또는 케이싱을 포함한다. 케이싱의 내부 내측에 섬유 번들이 배치된다. 통상적으로, 섬유 번들은 서로 평행하게 배향되는 다수의 중공 섬유 멤브레인으로 구성된다. 섬유 번들은 포팅 재료(potting material) 내에서 투석기의 각 단부에서 봉입되어 섬유 둘레에서 혈액 유동을 방지하고, 외측에 있는 멤브레인을 둘러싸는 제1 유동 공간과 섬유 공동들에 의해 형성되는 제2 유동 공간 및 상기 섬유 공동들과 유체 연통하는 포팅 재료 위아래의 유동 공간을 제공한다. 투석기는 일반적으로 또한 섬유 번들을 수용하는 디바이스의 관형 섹션의 마우스를 캡핑하는 단부 캡으로 이루어진다. 투석기 본체는 또한 투석물 입구와 투석물 출구를 포함한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 투석물 입구와 투석물 출구는 반경 방향으로 있는, 즉 혈액의 유체 유동 경로에 직교하는 유체 유동 채널을 획정한다. 투석물 입구와 투석물 출구는 투석물이 투석기의 내부 내로 유동하여 섬유와 섬유 번들의 외부면을 세척한 다음, 출구를 통해 투석기에서 배출되도록 구성된다. 멤브레인은 혈액이 일 방향으로 관통하여 유동하게 하고 투석물이 반대 방향으로 멤브레인의 외측에서 유동한다. 폐기물은 혈액으로부터 멤브레인을 통해 투석물로 제거된다. 따라서, 투석물은 통상적으로 혈액 입구와 혈액 출구를 포함하고, 혈액 입구는 혈액이 섬유 멤브레인에 진입하여 관통 유동하게 하도록 구성된다. 투석물은 투석기의 입구를 통해 유동하고 출구를 통해 투석기 밖으로 유동함으로써, 중공 섬유 멤브레인의 외측 또는 외벽을 통과하도록 구성된다.
다양한 투석기 설계가 본 발명을 달성하는 데에 이용될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 본 발명의 혈액 투석기는 WO 2013/190022 A1호에 기술된 것과 같은 설계를 갖는다. 그러나, 다른 설계가 또한 본 발명의 요지와 절충하지 않으면서 이용될 수 있다.
본 발명의 혈액 투석기에서 중공 섬유 멤브레인의 패킹 밀도는 50% 내지 65%이고, 즉 투석기에 존재하는 모든 중공 섬유 멤브레인의 단면적의 합은 반투과성 중공 섬유 멤브레인의 번들을 포함하는 투석기 하우징의 부분의 단면적의 50% 내지 65%에 달한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 혈액 투석기에서 중공 섬유 멤브레인의 패킹 밀도는 53% 내지 60%이다. n개의 중공 섬유 멤브레인이 반투과성 중공 섬유 멤브레인의 번들에 존재한다면, DF는 단일 중공 섬유 멤브레인의 외경이고, DH는 번들을 포함하는 투석기 하우징의 부분의 내경이며, 패킹 밀도는 n*(DF/DH)2에 따라 계산될 수 있다. 섬유가 35 ym의 벽 두께와 180 ym의 내경을 갖고, 예컨대 38 mm의 내경을 갖는 하우징 내에 배치되며, 섬유가 236 mm의 유효 섬유 길이를 갖고, 53% 내지 60%의 패킹 밀도가 실현되는, 본 발명에 따른 섬유를 갖는 통상적인 섬유 번들은 약 1.7 m2의 유효 표면적을 제공하는 약 12,500 내지 13,500개의 섬유를 수용한다. 일반적으로, 유효 표면적은 당업계에 공지된 범위 내에 있도록 선택될 수 있다. 유효 표면적은, 예컨대 1.1 m2 내지 2.5 m2의 범위 내에 있게 된다. 섬유 치수와 패킹 밀도가 동일하게 유지되면, 하우징 치수(내경, 유효 길이)가 디바이스의 더 낮거나 높은 멤브레인 표면적을 달성하도록 조정되어야 한다는 것을 당업자라면 쉽게 이해할 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 중공 섬유 멤브레인의 번들이 하우징 또는 케이싱 내에 존재하고, 번들은 크림핑된 섬유를 포함한다. 번들은, 예컨대 EP 1 257 333 A1호에 설명된 바와 같이 크림핑된 섬유만을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 섬유 번들은 번들 내에 섬유의 총 개수에 대해 80% 내지 95%의 크림핑된 섬유와 5% 내지 15%의 비-크림핑된 섬유로, 예컨대 86% 내지 94%의 크림핑된 섬유와 6% 내지 14%의 비-크림핑된 섬유로 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 크림핑된 섬유의 비율은 86 내지 92%이다. 섬유는, 6 내지 9 mm, 예컨대 7 내지 8 mm 범위의 파장, 및 0.1 내지 0.5 mm, 예컨대 0.2 내지 0.4 mm 범위의 진폭을 갖는 사인파 모양의 텍스쳐를 갖는다. 크림핑된 반투과성 중공 섬유 멤브레인에 5 내지 15%의 비-크림핑된 섬유의 통합은 본 발명의 혈액 투석기의 성능을 향상시킬 수 있다. 예컨대, 투석기 내에 섬유의 패킹 밀도가 변화되지 않는다면, 섬유 루멘을 통과하는 유체로부터 요소, 비타민 B12, 또는 시토크롬 C와 같은 분자의 클리어런스가 증가된다. 이러한 효과는 투석기의 제2 유동 공간 내에서 그리고 번들 내에 개별적인 섬유들 둘레에서 투석액의 개선된 유동 때문인 것으로 보인다. 크림핑된 반투과성 중공 섬유 멤브레인의 번들에 5 내지 15%의 비-크림핑된 섬유를 통합하는 이점은 오로지 크림핑된 섬유만을 포함하는 것보다 높은 패킹 밀도가 달성될 수 있다는 점이다. 따라서, 더 큰 유효 멤브레인 면적이 혈액 투석기의 내부 챔버의 소정의 체적 내에 끼워질 수 있다. 또한, 주어진 유효 멤브레인 면적이 더 작은 체적 내에 끼워질 수 있고, 이는 혈액 투석기의 추가 소형화를 가능하게 한다. 크림핑된 반투과성 중공 섬유 멤브레인의 번들에 5 내지 15%의 비-크림핑된 섬유의 통합에 의해 제공되는 다른 대안은, 번들 내에 크림핑된 섬유의 크림프 진폭이 일정한 패킹 밀도 및 내부 챔버의 일정한 체적에서 증가될 수 있고, 번들의 탄성은 하우징으로 번들의 운반을 위해 과도한 힘을 필요로 하지 않는 값으로 유지된다는 것이다. 이는 투석기의 제조 시에 파편 비율의 증가를 피하는 데에 일조한다. 약 5% 미만의 비-크림핑된 섬유가 반투과성 중공 섬유 멤브레인의 번들 내에 존재하는 경우, 크림핑된 섬유만을 포함하는 투석기와 비교했을 때에 투석기 성능의 실질적인 차이는 관찰되지 않는다. 다른 한편으로, 약 15%를 초과하는 비-크림핑된 섬유가 번들 내에 존재하는 경우, 투석기의 성능 감소가 주목된다. 이 효과의 잠재적인 이유는, 번들 내에 비-크림핑된 섬유의 비율이 증가되면, 비-크림핑된 섬유가 서로 접촉하고 부착되어, 중공 섬유 벽을 통한 질량 전달에 유용한 멤브레인 표면적을 감소시킬 수 있다는 것이다.
그 특정한 설계로 인해, 본 발명의 혈액 투석기를 달성하는 데에 사용되는 중공 섬유 멤브레인은, 더 큰 분자를 제거하는 동시에 알부민을 효과적으로 유지하는 능력이 증가되는 것을 특징으로 한다. 멤브레인은 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 9.0 kDa 내지 14.0 kDadml 분자량 보유 개시(MWRO)와 55 kDa 내지 130 kDa의 분자량 컷오프(MWCO)를 특징으로 한다(도 2). 따라서, 본 발명의 일 양태에 따르면, 멤브레인은 덱스트란 체분리 측정에 의해 결정되는 9000 내지 14000 돌턴의 MWRO를 갖는 것을 특징으로 하고, 이는 본 발명에 따른 멤브레인이 9.0 내지 14.5 kDa의 분자량을 갖는 분자의 90%를 통과되게 하는 능력을 갖는다는 것을 나타낸다. 특히, 상기 MWRO는 혈액 투석(HD) 모드에서 달성된다. 상기 분자량 범위의 분자는 일반적으로 중분자 물질로서 지칭되는 분자의 그룹에 속하는데, 상기 중분자 물질은 달리 약간의 알루민 손실의 비용을 지불하는 특정한 높은 컷오프 멤브레인에 의해 또는 HDF 모드에 사용되는 특정한 고유량 멤브레인에 의해서만 효과적으로 제거될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 멤브레인은 또한 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 55 kDa 내지 130 kDa 돌턴의 MWCO를 갖는 것을 특징으로 하는데, 이는 멤브레인이 알부민(67 kDa) 등의 더 큰 혈액 성분과 상기 알부민보다 큰 분자를 효과적으로 유지할 수 있다는 것을 나타낸다. 이와 달리, 고유량 멤브레인의 평균 MWRO 범위는 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 약 19 kDa 내지 약 65 kDa의 MWCO와 조합되는, 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 약 4 kDa 내지 10 kDa의 범위 내에 있다. 높은 컷오프 멤브레인은 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 약 150 내지 320 kDa의 상당히 높은 MWCO와, 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 15 내지 20 kDa의 MWRO를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 멤브레인은 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 9.0 kDa 내지 12.5 kDa 범위의 MWRO와, 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 55 kDa 내지 110 kDa 범위의 MWCO를 갖는다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명의 부분인 멤브레인은 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 9.0 kDa 내지 12.5 kDa 범위의 MWRO와, 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 68 kDa 내지 110 kDa 범위의 MWCO를 갖는다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 멤브레인은 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 10 kDa 내지 12.5 kDa 범위의 MWRO와, 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 68 kDa 내지 90 kDa 범위의 MWCO를 갖는다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 멤브레인은 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 10.0 kDa보다 많고 12.5 kDa보다 작은 MWRO와, 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 65.0 kDa보다 많고 90.0 kDa보다 작은 MWCO를 갖는다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 멤브레인은 알부민 손실 및 다른 필수 고분자량 혈액 성분의 손실을 선택적으로 제어할 수 있다. 일반적으로, 1.7 m2 내지 1.8 m2의 유효 멤브레인 면적을 갖는 본 발명에 따른 혈액 투석기는 체외 단백질 손실(QB=300 ml/min, TMP=300 mmHg, 60±5g/l의 총 단백질 농도를 갖는 소 혈장(bovine plasma))을 25 분 후에 1.0 내지 2.0 g/l의 최대값으로 제한한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 1.7 m2 내지 1.8 m2의 유효 멤브레인 면적을 갖는 본 발명에 따른 혈액 투석기는 체외 단백질 손실(QB=300 ml/min, TMP=300 mmHg, 60±5g/l의 총 단백질 농도를 갖는 소 혈장(bovine plasma))을 25 분 후에 1.0 내지 1.4 g/l의 최대값으로 제한한다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 1.1 내지 2.5 m2의 유효 멤브레인 면적을 갖는 본 발명에 따른 혈액 투석기는, 200-600 ml/min의 혈액 유량, 300-1000 ml/min의 투석물 유량 및 0 내지 30 ml/min의 초여과율을 7g의 최대값으로 제한한다(예 5). 본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 유효 표면적은 1.4 내지 2.2 m2이고 혈액 유량은 200 내지 500 ml/min이며, 투석물 유량은 500 내지 800 ml/min이고, 초여과율은 0 내지 20 ml/min이다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 전술한 조건 하에서 알부민 손실은 4g 미만이다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 알부민 손실의 최대값은 0 ml/min 내지 10 ml/min의 초여과율에서 도달된다.
혈액으로부터 제거되거나 필요에 따라 유지되어야 하는 단백질 등의 용질의 멤브레인 통과는 체분리 계수 S에 의해 설명된다. 체분리 계수 S는 S = (2CF) / (CBin + CBout)에 따라 계산되는데, CF는 여과된 액체에서 용질의 농도이고, CBin은 시험 중인 디바이스의 혈액 입구측에서 용질의 농도이며, CB0ut은 시험 중인 디바이스의 혈액 출구측에서 용질의 농도이다. S = 1의 체분리 계수는 S = 0에서 운반이 전혀 없는 동안에 비제한적인 운반을 나타낸다. 주어진 멤브레인에서, 각각의 용질은 그 특정한 체분리 계수를 갖는다. 본 발명에 따른 혈액 투석기의 멤브레인은 QB=400 ml/min 및 UF=25 ml/min에서 DIN EN ISO8637:2014에 따라 소 혈장에서 측정된 0.01 내지 0.2의 알부민 평균 체분리 계수를 갖는다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 멤브레인은 QB=400 ml/min 및 UF=25 ml/min에서 DIN EN ISO8637:2014에 따라 소 혈장에서 측정된 0.02 내지 0.1의 알부민 평균 체분리 계수를 갖는다. 본 발명에 또 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 멤브레인은 QB=400 ml/min 및 UF=25 ml/min에서 DIN EN ISO8637:2014에 따라 소 혈장에서 측정된 0.02 내지 0.08의 알부민 평균 체분리 계수를 갖는다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 멤브레인은 QB=600 ml/min 및 UF=120 ml/min에서 EN1283(QBmax, UF=20%)에 따라 소 혈장에서 측정된 0.01 내지 0.1의 알부민 평균 체분리 계수를 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 멤브레인은 QB=600 ml/min 및 UF=120 ml/min에서 EN1283(QBmax, UF=20%)에 따라 소 혈장에서 측정된 0.01 내지 0.06의 알부민 평균 체분리 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 혈액 투석기의 반투과성 혈액 투석 멤브레인은 적어도 하나의 친수성 폴리머와 적어도 하나의 소수성 폴리머를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 적어도 하나의 친수성 폴리머와 적어도 하나의 소수성 폴리머는 투석 멤브레인의 표면 상에 공존 도메인으로서 존재한다. 소수성 폴리머는 폴리(아릴)에테르설폰[PAES; poly (aryl) ethersulfone], 폴리설폰(PS; polysulfone) 및 폴리에테르설폰(PES;polyethersulfone) 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 특정한 실시예에서, 소수성 폴리머는 폴리(아릴)에테르설폰(PAES)과 폴리설폰(PSU)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 친수성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP; polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌글리콜(PEG; polyethyleneglycol), 폴리비닐알콜(PVA; polyvinylalcohol), 및 폴리프로필렌옥사이드와 폴리에틸렌옥사이드의 코폴리머(PPO-PEO)로 이루어지는 군에서 선택되게 된다. 본 발명의 다른 실시예에서, 친수성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 폴리비닐알콜(PVA)로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 한가지 특정한 실시예에서, 친수성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다.
본 발명의 혈액 투석기를 달성하기 위해 사용되는 멤브레인은 비대칭 발포재형 또는 스폰지형을 갖는 중공 섬유 및/또는 중공 섬유의 최내층에 존재하는 분리층을 갖는 핑거형 구조이다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 사용된 중공 섬유 멤브레인은 발포 구조의 비대칭 "스폰지형"을 갖는다(도 9). 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 멤브레인은 비대칭 구조를 갖고, 분리층은 약 0.5 ㎛ 미만의 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 분리층은 Boschetti-de-Fierro 등(2013) 및 Granath 등(1967)에 따른 덱스트란 체분리 계수를 기초로 한 MWCO로부터 결정되는 약 5.0 내지 7.0의 평균 기공 크기(반경)를 갖는 기공 채널을 포함한다. 혈액과의 접촉 전에 평균 기공 크기(반경)는 이 타입의 멤브레인(도 8)의 경우에 일반적으로 5.0 nm 초과, 7.0 nm 미만이고 특히 5.0 nm 초과, 6.7 nm미만이다. 중공 섬유 멤브레인에서 다음 층은 스폰지 구조의 형태를 갖고 상기 제1 층에 대한 지지 역할을 하는 제2 층이다. 바람직한 실시예에서, 제2 층은 약 1 내지 15 ㎛의 두께를 갖는다. 제3 층은 핑거 구조의 형태를 갖는다. 뼈대와 같이, 제3 층은 한편으로는 기계적 안정성을 제공하고, 다른 한편으로는 공극의 높은 체적으로 인해 멤브레인을 통한 분자의 운반에 매우 낮은 저항이 달성된다. 제3 층은 약 20 내지 30 ㎛의 두께를 갖는다. 본 발명의 다른 실시예에서, 멤브레인은 중공 섬유 멤브레인의 외표면인 제4 층을 포함하는 것으로 설명될 수 있다. 이 제4 층은 약 1 내지 10 ㎛의 두께를 갖는다. 쉽게 이해될 수 있는 바와 같이, 상기 범위들의 조합은 본 발명에 따른 중공 섬유 멤브레인의 벽 두께에 대해 전술한 범위 내에서 항상 벽 두께까지 추가될 것이다.
본 발명을 달성하기 위해 사용되는 멤브레인의 제조는 상 역전 프로세스 후에 행해지는데, 상 역전 프로세스에서는 폴리머 또는 폴리머들의 혼합물이 용매 또는 용매 혼합물 내에 용해되어 폴리머 용액을 형성한다. 용액은 방적 전에 탈기되고 여과된다. 폴리머 용액의 온도는 방적 노즐(또는 슬릿 노즐)의 통과 중에 조정되고, 그 온도는 조절될 수 있고 긴밀하게 모니터된다. 폴리머 용액은 (중공 섬유를 위한) 상기 방적 노즐 또는 (평탄한 필름을 위한) 슬릿 노즐을 통해 압출되고, 소위 방적 샤프트를 통과한 후에 폴리머에 대한 비-용제와 선택적으로 또한 최대 20 중량%의 농도의 용제를 수용하는 석출조(precipitation bath) 내에 진입된다. 중공 섬유 멤브레인을 준비하기 위하여, 폴리머 용액은 바람직하게는 2개의 동심 개구를 갖는 노즐의 외부 링 슬릿을 통해 압출된다. 동시에, 중앙 유체가 방적 노즐의 내부 링을 통해 압출된다. 방적 노즐의 출구에서, 중앙 유체는 폴리머 용액과 접촉되고 이때에 석출이 개시된다. 석출 프로세스는 폴리머 용액으로부터의 용제의 중앙 유체의 비-용제와의 교환이다. 이 교환에 의해, 폴리머 용액은 그 상을 유체상으로부터 고체상으로 역전시킨다. 고체상에서, 기공 구조 및 기공 크기 분포는 용제/비-용제 교환의 동역학에 의해 발생된다. 프로세스는 폴리머 용액의 점도에 영향을 미치는 특정한 온도에서 작용한다. 본 발명에 따른 멤브레인을 준비하기 위해, 방적 노즐, 및 이에 따라 폴리머 용액 및 중앙 유체의 온도 뿐만 아니라 방적 샤프트의 온도가 신중하게 제어되어야 한다. 사실상, 본 발명의 멤브레인은 상당히 넓은 온도 범위에서 준비될 수 있다. 따라서, 온도의 범위는 30 내지 70℃이다. 그러나, 본 발명의 멤브레인을 제조하기 위하여, 최종적인 온도는, 달리 대략 동일한 폴리머 조성을 갖는 표준 고유량 멤브레인을 제조하는 데에 사용되고 그리고 본 발명에 따른 멤브레인의 제조를 위한 시작점으로서 사용될 수 있는 폴리머 조성과 온도를 고려함으로써 선택되어야 한다. 일반적으로, 본 발명의 멤브레인에 도달하기 위하여 효과적으로 영향을 받을 수 있는 2개의 파라미터가 존재한다. 첫째, 방적 노즐의 온도는 대략 동일한 폴리머 조성을 갖는 고유량 타입의 멤브레인을 제조하는 데에 사용되는 온도에 대해 대략 0.5℃ 내지 4℃ 만큼 약간 상승되어야 하고, 그 결과 폴리머 용액의 온도가 대응하게 증가된다. 둘째, 중앙 용액 내의 물 함량은 0.5 중량% 내지 4 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 범위로 약간 감소되어야 한다. 본 발명에 따른 멤브레인을 준비하는 폴리머 조성은 예컨대 멤브레인 6(예 1)과 같은 고유량 멤브레인을 준비하는 통상적인 폴리머 조성과 완벽하게 동일해서는 안된다는 것이 명백하다. 따라서, 본 문맥에서 사용되는 바와 같은 "대략 동일한 폴리머 조성"이라는 표현은, 고유량 타입 멤브레인 및/또는 본 발명에 따른 멤브레인의 제조에 통상적으로 사용되는 농도에서 동일한 기본 조성을 갖는 폴리머 조성, 예컨대 한편으로는 PS, PES 또는 PAES의 조합 그리고 다른 한편으로는 PVP를 지칭한다.
전술한 바와 같이, 온도는 방적 용액의 점도에 영향을 미침으로써, 비-용제와 용제의 교환을 통해 기공 형성 프로세스의 동역학을 결정한다. 본 발명에 따른 멤브레인을 준비하는 방적 용액의 점도는 일반적으로 22℃에서 3000 내지 7400 mPas의 범위 내에 있어야 한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 점도는 4900 내지 7400 mPas(22℃에서)의 범위 내에 있다. 본 발명의 또 다른실시예에 따르면, 점도는 4400 내지 6900 mPas(22℃에서)의 범위 내에 있다. 발포재형 또는 스폰지형 구조에 도달하기 위하여, 점도는, 예컨대 최대 15000 mPas의 값까지 증가될 수 있지만, 그러한 구조는 또한 상기 언급한 범위에서 낮은 값으로도 획득될 수 있다.
본 발명에 따른 혈액 투석기에 포함되는 멤브레인을 준비하는 다른 양태는 중앙 유체의 온도에 관한 것이다. 중앙 유체는 일반적으로 물, 글리콜 및 다른 알콜로부터 선택된 석출 매체 45 내지 60 중량%와, 40 내지 55 중량%의 용제를 포함한다. 바꿔 말해서, 중앙 유체는 어떠한 친수성 폴리머도 포함하지 않는다. 중앙 유체의 온도는 사실상 방적 노즐에 대해 선택된 온도와 동일하고, 중앙 유체는 상기 노즐을 통과할 때에 결정될 것이다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 중앙 유체는 물과 NMP로 구성되고, 물은 50 내지 58 중량%의 농도로 존재한다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 출구 슬릿 개구를 통해 나오는 폴리머 용액은 석출 섬유의 외측에서 습한 증기/공기 혼합물에 노출된다. 바람직하게는, 방적 샤프트의 습한 증기/공기 혼합물은 50℃ 내지 60℃의 온도를 갖는다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 방적 샤프트의 온도는 53℃ 내지 58℃의 범위 내에 있다. 슬릿 개구와 석출조 사이의 거리는 변동될 수 있지만, 일반적으로 500 mm 내지 1200 mm, 최상의 경우에 900 mm 내지 1200 mm의 범위 내에 있어야 한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상대 습도는 >99%이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 방적 샤프트를 통과한 후에, 중공 섬유는 일반적으로 12℃ 내지 30℃의 온도를 갖는 물로 이루어지는 석출조에 진입한다. 본 발명에 따른 멤브레인를 준비하기 위하여, 석출조의 온도는, 달리 고유량 또는 높은 컷오프 멤브레인을 준비하기 위해 선택되는 온도와 비교하여 1 내지 10℃ 만큼 약간 상승될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 멤브레인에 도달하기 위하여 2℃ 내지 10℃ 만큼의 증가 그리고 보다 구체적으로는 최대 6℃의 증가가 권장할 만할 수 있다.
본 발명의 한가지 특정한 실시예에 따르면, 석출조의 온도는 23℃ 내지 28℃이다. 이어서, 본 발명에 따른 멤브레인은 폐기물 성분을 제거하기 위하여 연속적인 수조 내에서 세척되고, 다음에 예컨대 아래에 언급되는 염욕조(salt bath) 등의 임의의 추가 처리 없이 150℃ 내지 280℃의 온도에서의 온라인 건조로 직접 제공될 수 있다.
이전에 주장한 것을 설명하기 위하여, 본 발명에 따른 멤브레인은 아래와 같이 제조될 수 있다. 폴리(아릴)에테르설폰, 폴리에테르설폰 또는 폴리설폰 및 PVP를 기초로 한 조성을 위해, 방적 노즐의 온도는, 예컨대 56℃ 내지 59℃의 범위에 내 있도록 선택될 수 있고 이어서 방적 샤프트의 온도는 본 발명에 따른 멤브레인에 신뢰성 있게 도달하기 위하여 53℃ 내지 56℃의 범위 내에 있다. 바람직하게는, 방적 노즐의 온도는 57℃ 내지 59℃의 범위, 보다 바람직하게는 57℃ 내지 58℃의 범위 내에 있고, 이어서 방적 샤프트의 온도는 54℃ 내지 56℃의 범위 내에 있다. 매 경우에, 석출 후에 방적 용액의 점도는 22℃에서 3000 내지 7400 mPas의 범위 내에 있어야 한다. 그러한 조성은, 예컨대 14 중량%의 폴리(아릴)에테르설폰, 폴리에테르설폰 또는 폴리설폰, 7 중량%의 PVP, 77 중량%의 NMP 등의 용제, 및 2 중량%의 물을 포함할 수 있다. 동시에, 중앙 용액은, 예컨대 54.0 내지 55 중량%의 물과 46.0 내지 45.0 중량%의 용제, 예컨대 NMP를 각각 포함해야 한다. 예컨대, 중앙 용액은 54.5 중량%의 물과 45.5 중량%의 NMP 등의 용제를 함유할 수 있다.
방적 속도는 흔히 결과적인 멤브레인의 특성에 영향을 미칠 수 있다. 본 경우에, 점도는 본 발명으로부터 벗어남이 없이 약 10 내지 60 m/min의 비교적 넓은 범위 내에 있도록 선택될 수 있지만, 여전히 안정적인 제조 프로세스를 제공하는 더 높은 방적 속도가 경제적인 이유를 위해 바람직하다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 혈액 투석기를 달성하기 위해 사용되는 멤브레인에 도달하기 위한 방적 속도는 30 내지 50 m/min의 범위 내에 있을 것이다. 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 혈액 투석기를 달성하기 위해 사용되는 멤브레인에 도달하기 위한 방적 속도는 40 내지 55 m/min의 범위 내에 있을 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 멤브레인을 준비하기 위해 사용되는 폴리머 용액은 10 내지 20 중량%의 소수성 폴리머, 2 내지 11 중량%의 친수성 폴리머, 뿐만 아니라 물 및 예컨대 NMP 등의 용제를 포함한다. 선택적으로, 낮은 양의 제2 소수성 폴리머가 폴리머 용액에 추가될 수 있다. 본 발명에 따른 멤브레인을 준비하기 위한 방적 용액은, 소수성 폴리머로서 12 내지 15 중량%의 폴리에테르설폰 또는 폴리설폰과, 5 내지 10 중량%의 PVP를 포함하고, 상기 PVP는 대체로 저분자량 또는 고분자량 PVP 성분으로 이루어질 수 있다. 따라서, 방적 용액에 포함되는 총 PVP는 22 내지 34 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 고분자량 성분 및 66 내지 78 중량%, 바람직하게는 70 내지 75 중량%의 저분자량 성분으로 이루어질 수 있다. 고분자량 PVP 및 저분자량 PVP의 예로는 각각, 예컨대 PVP K85/K90 및 PVP K30가 있다. 용제는 N-메틸피롤리돈(NMP; N-methylpyrrolidone), 디메틸 아세타미드(DMAC; dimethyl acetamide), 디메틸 설폭사이드(DMSO; dimethyl sulfoxide), 디메틸 포마미드(DMF; dimethyl formamide), 부티롤악톤(butyrolactone) 및 상기 용제들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 용제는 NMP이다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 멤브레인을 제조하는 데에 사용되는 친수성 폴리머 및 소수성 폴리머의 타입, 양 및 비율은 당업계에 공지된 고유량 멤브레인의 제조에 달리 사용되는 것과 유사하거나 동일할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 멤브레인에 도달하기 위하여, 표준 고유량 레시피와 비교하여 폴리머 용액 내에 물과 용제의 비율(H20/용제)을 조정하여 값을 약간 낮추고, 즉 폴리머 용액 내에 물의 총 농도를 약 0.5 중량% 내지 4 중량% 만큼 약간 감소시키고 이에 따라 각각의 용제의 총 농도를 약간 증가시킴으로써 용제의 양을 조정하는 것이 권장할 만할 수 있다. 바꿔 말해서, 소정의 폴리머 용액의 경우, 물의 양은 약간 감소되는 동시에, 용제의 양과 비율은 표준 고유량 멤브레인에 사용되는 폴리머 조성과 비교하여 약간 증가될 것이다. 본 발명에 따른 혈액 투석기를 위한 멤브레인에 도달하기 위한 대안적인 방식으로서, 높은 컷오프 멤브레인를 준비하기 위한 공지된 레시피 및 프로세스를 시작점으로서 선택하는 것이 가능하다. 이 경우에, 물과 용제를 비롯한 폴리머 조성은 일반적으로 멤브레인 α와 β에 대해 도시된 높은 컷오프 멤브레인을 준비하는 데에 통상적으로 사용되는 조성과 대략 동일한 상태로 유지될 것이다. 그러나, 중앙 용액에서 H2O와 용제의 비율은, 예컨대 멤브레인 α와 β 등의 높은 컷오프 멤브레인을 준비하는 데에 사용되는 통상적인 중앙 용액과 비교하여 증가되어야 하고, 즉 물 함량이 약 0.5 중량% 내지 4.0 중량% 만큼 약간 증가된다.
중앙 용액에서 물 함량의 약간의 증가는 방적 노즐과 방적 샤프트 온도의 조정에 의해 달성되어야 한다. 물 함량의 증가는 일반적으로 높은 컷오프 타입의 멤브레인을 제조하는 데에 사용되는 각각의 온도에 대해 방적 돌기와 방적 샤프트의 온도를 최대 4℃ 만큼, 바람직하게는 0.5℃ 내지 3℃ 만큼 적절하게 조정함으로써 달성될 것이다. MWRO와 MWCO 값의 관점에서 본 발명에 따른 멤브레인의 희망하는 특성에 따라, 중앙 용액의 물 함량에서의 변화는 최대 4℃의 온도 증가 만큼, 바람직하게는 0.5℃ 내지 3℃ 만큼 달성될 수 있고, 그 결과 오히려 개방 기공형 멤브레인 종이 도 2에 도시된 사각형의 우상부 코너에 배치되게 된다. 또한, 온도의 매우 약간의 또는 미미한 증가에 의해 또는 심지어는 방적 돌기 및 방적 샤프트 각각의 약 0.5℃ 내지 2℃ 만큼의 증가에 의해 달성될 수 있고, 그 결과 덜 개방된 기공형의 보다 높은 유량형의 멤브레인 종이 도 2에 도시된 사각형의 좌하부 코너에 배치되게 된다.
따라서, 본 발명의 한가지 양태에서, 본 발명에 따른 멤브레인은, 22℃의 온도에서 3000 내지 7400 mPas의 점도를 갖는 폴리머 용액을 형성하기 위하여 적어도 하나의 소수성 폴리머 성분과 적어도 하나의 친수성 폴리머를 적어도 하나의 용제 내에 용해하는 것, 2개의 동심 개구를 갖는 방적 노즐의 외부 링 슬릿을 통해 상기 폴리머 용액을 압출하고 적어도 하나의 용제와 물을 포함하는 중앙 유체를 노즐의 내부 개구르 통해 압출하는 것, 폴리머 용액을 방적 샤프트를 통해 석출조 내로 보내는 것 - 슬릿 개구와 석출조 사이의 거리는 500 mm 내지 1200 mm, 바람직하게는 900 mm 내지 1200 mm이고, 방적 샤프트에서 증기/공기 혼합물의 상대 습도는 60% 내지 100%임 -, 획득한 멤브레인을 세척하는 것, 상기 멤브레인을 건조시키는 것, 및 선택적으로 상기 멤브레인을 증기 처리에 의해 살균하는 것에 의해 획득될 수 있고, 중앙 용액 내에서 물의 함량은 동일한 폴리머 조성을 갖는 높은 컷오프 멤브레인을 준비하는 데에 사용되는 물 함량에 비해 0.5 중량% 내지 4 중량% 만큼 증가되며, 방적 노즐과 방적 샤프트의 온도는 동일한 폴리머 조성을 갖는 높은 컷오프 멤브레인을 준비하는 데에 사용되는 온도에 비해 최대 2.0℃ 만큼, 바람직하게는 0.5℃ 내지 2℃ 만큼 감소되거나, 동일한 폴리머 조성을 갖는 높은 컷오프 멤브레인을 준비하는 데에 사용되는 온도에 비해 0.5℃ 내지 4℃, 바람직하게는 0.5℃ 내지 3℃ 만큼 증가되거나, 동일하게 유지된다.
세척 후의 멤브레인은 임의의 염욕조 내에 침지되는 일 없이 온라인 건조 등의 건조 단계로 직접 제공될 수 있고, 이어서 바람직하게는 적어도 21 분 동안 121℃를 초과하는 온도에서 살균된다. 그러나, 멤브레인 및/또는 멤브레인을 포함하는 필터 디바이스를 살균하도록 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하는 것이 가능하다.
준비 후에, 예컨대 폴리(아릴)에테르설폰과 PVP를 기초로 하는 본 발명에 따른 멤브레인은 2.0 중량% 내지 4.0 중량%의 PVP와 100%까지 추가되는 폴리(아릴)에테르설폰을 각각 포함한다.
본 발명에 따른 혈액 투석기에 사용되는 중공 섬유 멤브레인은 상이한 내경과 외경을 갖도록 제조될 수 있고 그러한 중공 섬유 멤브레인의 벽 두께는 특정한 범위에 걸쳐 변경될 수 있다. 예컨대, heralite® 및 HCO11OO®와 같이 당업계에 공지된 높은 컷오프 멤브레인은 215 ㎛의 비교적 큰 섬유 내경과 50 ㎛의 벽 두께를 갖는다. Re-vaclear®400 필터에 사용되는 것과 같은 공지된 고유량 멤브레인은 190 ㎛의 내경과 35 ㎛의 벽 두께를 갖거나, FX CorDiax 혈액 투석기의 경우에, 210 ㎛의 내경을 갖는다. 본 발명에 따른 멤브레인은 바람직하게는 55 ㎛의 벽 두께, 일반적으로 30 내지 49 ㎛의 벽 두께를 갖도록 준비된다. 그러나, 멤브레인은 40 ㎛ 미만, 일반적으로 약 30 내지 40 ㎛의 벽 두께, 예컨대 35 ㎛의 벽 두께를 갖도록 제조될 수 있다. 본 발명의 중공 섬유 멤브레인의 내경은 170 ㎛ 내지 200 ㎛의 범위 내에 있을 수 있지만, 본 발명의 문맥에서 충분한 효율을 위해 일반적으로 200 ㎛ 미만 또는 심지어는 190 ㎛ 미만으로, 예컨대 약 175 ㎛ 내지 185 ㎛으로 감소될 수 있다.
본 발명에 따른 혈액 투석기에 사용되는 멤브레인은 또한 400 ml/min 내지 600 ml/min의 혈액 유량으로 EN1283(QBmax, UF=20%)에 따라 소 혈장(총 단백질 60±5 g/1)에서 측정된, 0.7 내지 1의 β2-Μ에 대한 평균 체분리 계수를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 동일한 조건 하에서 β2-Μ에 대한 체분리 계수는 0.8 내지 1이다. 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 동일한 조건 하에서 β2-Μ에 대한 체분리 계수는 0.9 내지 1이다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, QB=400 ml/min 및 UF=25 ml/min에서 DIN EN ISO8637:2014에 따라 측정된 β2-Μ에 대한 체분리 계수는 0.8 내지 1이다. 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 동일한 조건 하에서 β2-Μ에 대한 체분리 계수는 0.9 내지 1이다.
멤브레인은 또한 400 ml/min 내지 600 ml/min의 혈액 유량으로 EN1283(QBmax, UF=20%)에 따라 소 혈장에서 측정된, 0.7 내지 1의 미오글로빈(myoglobin)에 대한 평균 체분리 계수를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 동일한 조건 하에서 미오글로빈에 대한 체분리 계수는 0.8 내지 1, 보다 구체적으로 0.9 내지 1이다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, QB=400 ml/min 및 UF=25 ml/min에서 DIN EN ISO8637:2014에 따라 측정된 미오글로빈에 대한 체분리 계수는 0.8 내지 1이다. 본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 동일한 조건 하에서 미오글로빈에 대한 체분리 계수는 0.9 내지 1이다.
본 발명에 따른 멤브레인을 포함하는 디바이스에 사용될 수 있는 혈액 유량은 200 ml/min 내지 600 ml/min의 범위 내에 있다. 본 발명에 따른 멤브레인에 사용하기 위한 투석물 유량은 300 ml/min 내지 1000 ml/min의 범위 내에 있다. 보통, 300 ml/min 내지 500 ml/min의 혈액 유량, 500 ml/min 내지 800 ml/min의 투석물 유량, 및 0 to 15 ml/min의 UF 유량이 사용되게 된다. 예컨대, 사용된 표준 유량은 QB=300 ml/min, QD=500 ml/min 및 UF=0ml/min이다.
본 발명에 따른 새로운 타입의 멤브레인과, 하우징 설계, 단일 섬유의 물리적 특성 및 섬유 번들의 물리적 특성의 조합으로 인해, 본 발명의 혈액 투석기는 특히 혈액 투석에 의한 만성 및 급성 신부전의 치료에 특히 유리함으로써, 현재 혈액 투석 여과 치료에서만 달성될 수 있는 성능을 달성하고 심지어는 초과한다. 새롭게 조합된 특징부는 소분자량 내지 대분자량에 달하는 요독증 분자 물질의 매우 효율적인 제거를 가능하게 하고(도 1), 알부민 및 더 큰 필수 단백질을 효율적으로 유지한다. 종래 기술의 멤브레인은 기껏해야 HDF 치료 모드에서 유사한 성능을 달성한다.
이는 본 발명의 혈액 투석기의 클리어런스 성능을 고려할 때에 특히 명백하다. 클리어런스 C(ml/min)는 용질이 단위 시간 당 완벽하게 제거되는 용액의 체적을 지칭한다. 혈액 투석기의 필수 구성요소로서 멤브레인의 구조 및 성능을 설명하기 위한 최상의 방식인 체분리 계수와 달리, 클리어런스는 전체적인 투석기 설계 및 기능과 이에 따라 투석 효과의 측정값이다. 투석기의 클리어런스 성능은 DIN EN IS08637:2014에 따라 결정될 수 있다. 따라서, 클리어런스는 본 명세서에서 전술한 혈액 투석기에서 전술한 매우 효율적인 멤브레인을 이용함으로써 달성될 수 있는 우수한 성능을 설명하는 데에 사용된다.
본 발명에 따른 혈액 투석기의 경우, 예컨대 다양한 분자량의 요독증 물질의 넓은 범위(표 4 참조)를 커버하는 분자에 대해 200 ml/min 내지 500 ml/min의 QB, 500 ml/min의 QD 및 0 ml/min의 UF, 및 1.6 m2 내지 1.8 m2의 유효 표면적을 갖는 예 4에 따른 체외 결정된 우수한 클리어런스율이 달성될 수 있다. 초여과율은 본 발명으로부터 벗어남이 없이 약 20 ml/min 내지 30 ml/min으로 증가될 수 있다. 일반적으로, 초여과율은 0 내지 20 ml/min 또는 0 내지 15 ml/min의 범위 내에 있지만, 또한 0 내지 10 10 ml/min 또는 간단하게 0 ml/min이 되도록 선택될 수 있다. 일반적으로, 예컨대 요소 등의 소분자량 물질에 대해 200 ml/min 내지 500 ml/min의 QB, 500 ml/min의 QD, 0 ml/min의 UF 및1.7 m2 내지 1.8 m2의 유효 표면적에서 DIN EN ISO8637:2014에 따라 체외 결정되는 클리어런스율은 190 내지 400 ml/min의 범위 내에서 달성될 수 있고, 그러한 비율은 우수하지만, 당업계의 혈액 투석 필터의 현재 상태와 적어도 동등하다. 190 내지 380 ml/min의 범위 내에 있는, 크레아티닌과 인산염 등의 다른 소분자량 물질의 클리어런스율에 대해서도 동일하다. 따라서, 본 발명에 따른 혈액 투석기는 흔히 전술한 혈액 투석기를 갖는 경우인 작은 분자에 대한 클리어런스 성능의 하락 없이 고분자량 혈액 성분에 대해 더 양호한 클리어런스율을 달성할 수 있다. 예컨대, 비타민 B12에 대해 200 ml/min 내지 500 ml/min의 QB, 500 ml/min의 QD, 및 0 ml/min의 UF에서 DIN EN ISO8637:2014에 따라 결정되는 클리어런스율은 170 내지 280 ml/min의 범위 내에 있고, 140 내지 240 ml/min의 이눌린 클리어런스율이 각각 달성될 수 있다. 미오글로빈에 대한 클리어런스율은 110 내지 200 ml/min의 범위 내에 있다. 시토크롬 C에 대해 200 ml/min 내지 500 ml/min의 QB, 500 ml/min의 QD, 및 0 ml/min의 UF에서 DIN EN ISO8637:2014에 따라 결정되는 클리어런스율(표 6 내지 표 8)은 130 내지 200 ml/min의 범위 내에 있다. 200 ml/min 내지 500 ml/min의 QB, 500 ml/min의 QD, 및 0 ml/min의 UF에서 DIN EN ISO8637:2014에 따라 결정되는 본 발명의 혈액 투석기의 시토크롬 C의 클리어런스값은 혈액 투석 치료에 사용되는 종래 기술의 투석기의 대응하는 값보다 상당히 높고(표 4 참조), 혈액 투석 조건하에서는, 초여과율이 증가된 HDF 조건 하에서 결정되는 현 기술 상태의 혈액 투석 여과기의 클리어런스 성능보다 매우 우수하다(표 7). 혈액 투석 조건(예컨대, UF = 0 ml/min) 하에서 본 발명에 따른 혈액 투석기는 높은 초여과율에서 측정되는 종래 기술의 혈액 투석 여과기에 의해 달성될 수 있는 것에 상당하는 값을 달성한다(표 8).
본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어남이 없이 다양한 대체 및 수정이 본 발명에 대해 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.
이제, 본 발명은 본 발명의 이해를 더 용이하게 하도록 비제한적인 예에 의해 설명될 것이다.
실시예들
실시예 1
멤브레인의 준비
1.1 멤브레인 A
멤브레인의 형성을 위해 2개의 용액, 즉 N-메틸-피롤리돈에 용해되는 소수성 및 친수성 폴리머 성분들로 이루어지는 폴리머 용액과, N-메틸-피롤리돈(NMP)과 물의 혼합물인 중앙 용액이 사용된다. 폴리머 용액은 폴리(아릴)에테르설폰(PAES 14.0 중량%) 및 폴리비닐피롤리돈(2 중량%의 PVP K85와 5 중량%의 PVP K30, 폴리머 용액에서 총 PVP 농도는 7 중량%임)을 포함한다. 용액은 또한 NMP(77.0 중량%)와 물(2.0 중량%)을 포함한다. 22℃의 온도에서 측정된 폴리머 용액의 점도는 5500 내지 5700 mpas이다. 방적 돌기는 59℃의 온도로 가열된다. 중앙 용액은 물(54.5 중량%)과 NMP(45.5 중량%)를 포함한다. 정해진 그리고 일정한 온도 통제가 프로세스를 지원하기 위해 적용된다. 중앙 용액은 59℃로 예열되고 2 성분 중공 섬유 방적 돌기를 향해 펌핑된다. 폴리머 용액은 500 mm의 외경과 350 mm의 내경을 갖는 환형 슬릿/ 180 mm의 중앙 용액 슬릿을 통해 방적 돌기로부터 배출된다. 중앙 유체는 내측으로부터 폴리머 용액의 석출을 시작하고 중공 섬유의 내경을 결정하기 위해 환형 폴리머 용액 튜브의 중앙에서 방적 돌기에서 배출된다. 2개의 성분(폴리머 용액과 중앙 유체)은 동시에 실온 분위기로부터 분리된 공간으로 진입한다. 이 공간은 방적 샤프트로서 지칭된다. 증기(-100℃)와 공기(22℃)의 혼합물은 방적 샤프트 내로 분사된다. 방적 샤프트의 온도는 증기와 공기의 비율에 의해 56℃로 조정된다. 방적 샤프트의 길이는 1050 mm이다. 중력 및 모터 구동식 롤러에 의해, 중공 섬유는 상부에서 바닥으로 방적 돌기로부터 방적 샤프트를 통해 수조로 인입된다. 수조는 25℃의 온도를 갖는다. 방적 속도는 약 45 m/min이다. 이어서, 중공 섬유는 다량의 수조를 통해 안내되어 온도가 25℃로부터 76℃로 증가된다. 세척 수조에서 배출되는 습한 중공 섬유 멤브레인은 연속적인 온라인 건조 단계에서 건조된다. 중공 섬유는 번들 형상의 방적 휠에서 수집된다. 몇몇의 배치에서, 추가의 텍스쳐 가공 단계가 번들이 준비되기 전에 추가된다. 대안으로, 실시예 2에 따른 핸드 번들이 추가 실험을 위해 형성된다(또한, 실시예 3 및 4 참조). 실시예 1.1에 따른 중공 섬유 및 외표면의 스캐닝 마이크로그래프가 도 8에 도시되어 있다. 멤브레인은 핑거형 구조를 갖는다. 멤브레인 A의 내경은 180 ㎛가 되도록 조정되고 벽 두께는 35 ㎛가 되도록 선택된다.
1.2 멤브레인 B
멤브레인 B는 실시예 1.1의 멤브레인 A와 동일한 폴리머 용액 및 중앙 용액을 기초로 하고 실시예 1.1에서 설명된 것과 유사하게 제조된다. 58℃로 조정되는 방적 돌기의 온도와, 55℃로 조정되는 방적 샤프트의 온도와 관련된 차이만이 도입된다. 중앙 용액의 온도는 방적 노즐을 통해 58℃로 조정된다.
1.3 멤브레인 C
멤브레인 C는 실시예 1.1의 멤브레인 A와 동일한 폴리머 용액 및 중앙 용액을 기초로 하고 실시예 1.1에서 설명된 것과 유사하게 제조된다. 57℃로 조정되는 방적 돌기의 온도와, 54℃로 조정되는 방적 샤프트의 온도와 관련된 차이만이 도입된다. 중앙 용액의 온도는 방적 노즐을 통해 57℃로 조정된다.
1.4 멤브레인 D
멤브레인 D는 실시예 1.1의 멤브레인 A와 동일한 폴리머 용액 및 중앙 용액을 기초로 하고 실시예 1.1에서 설명된 것과 유사하게 제조된다. 이 경우에 5071 mPas인 폴리머 점도와 관련된 차이만이 도입된다. 중앙 유체의 온도는 방적 노즐에 따라 조정된다.
1.7 멤브레인 E
멤브레인 E는 실시예 1.1의 멤브레인 A와 동일한 폴리머 용액 및 중앙 용액을 기초로 하고 실시예 1.1에서 설명된 것과 유사하게 제조된다. 이 경우에, 획득된 체분리 데이터는 실시예 1.1에 따라 준비된 멤브레인에 의해 획득된 데이터로부터 약간 변동된다.
1.6 멤브레인 F
스폰지형 멤브레인 구조를 얻기 위하여, 실시예 1.1 내지 1.5와 달리 폴리머 용액은 약간 상이한 조성을 포함하지만 실시예 1.1에 설명된 것과 유사하게 제조된다. 용액은 폴리(아릴)에테르설폰(PAES 14.0 중량%) 및 폴리비닐피롤리돈(2 중량%의 PVP K85와 5 중량%의 PVP K30)을 포함한다. 용액은 또한 NMP(73.0 중량%)와 물(6.0 중량%)을 포함한다. 방적 돌기는 57℃의 온도로 가열된다. 중앙 용액은 물(49.0 중량%)과 NMP(51.0 중량%)를 포함한다. 중앙 용액은 57℃로 유지된다. 방적 샤프트의 온도는 55℃로 조정된다. 방적 샤프트의 길이는 1000 mm이다. 방적 속도는 45 m/min이다. 실시예 1.6에 따른 중공 섬유 및 외표면의 스캐닝 마이크로그래프가 도 9에 도시되어 있다. 멤브레인 F의 내경은 다시 180 ㎛가 되도록 조정되고 벽 두께는 다시 35 ㎛가 되도록 선택된다.
1.7 멤브레인 G
멤브레인 G는 실시예 1.6(멤브레인 F)에서 설명된 것과 동일한 폴리머 용액을 기초로 하고 실시예 1.6에서 설명된 것과 유사하게 제조된다. 58℃로 조정되는 방적 돌기의 온도와, 56℃로 조정되는 방적 샤프트의 온도와 관련된 차이만이 도입된다. 중앙 용액의 온도는 방적 노즐을 통해 58℃로 조정된다. 멤브레인 G의 내경은 다시 180 ㎛가 되도록 조정되고 벽 두께는 다시 35 ㎛가 되도록 선택된다.
1.8 비교예: 높은 컷오프 멤브레인 β
종래 기술에 따른 높은 컷오프 멤브레인 β(도 2 참조)을 준비하는 데에 사용되는 폴리머 용액은 멤브레인 A(실시예 1.1)의 준비에 사용되는 폴리머 용액과 동일하다. 그러나, 사용된 중앙 용액은 53.0 중량%의 물과 47.0 중량%의 NMP를 포함한다. 멤브레인 형성 프로세스 중에, 폴리머와 중앙 용액은 방적 돌기 및 석출된 멤브레인과 접촉하게 된다. 방적 속도는 45 m/min이었다. 정해진 그리고 일정한 온도 통제가 프로세스를 지원하기 위해 적용되는데, 방적 돌기는 58℃의 온도로 유지된다. 석출된 중공 섬유는 증기가 충전된(>99%의 상대 습도) 1050 mm의 높이를 갖는 방적 샤프트를 통해 떨어진다. 샤프트 내의 온도는 54℃로 안정화된다. 최종적으로, 섬유는 물 중에 약 4 중량%의 NMP를 포함하는 세척조에 진입하고, 세척조는 20 ℃의 온도로 유지된다. 멤브레인은 또한 역류를 이용하여(250 l/h) 2개의 추가 수조(75℃와 65℃) 내에서 또한 세척된다. 멤브레인 건조는 온라인으로 수행되고, 나머지 물은 제거된다. 섬유는 215 ㎛의 내경과 50 ㎛의 벽 두께를 갖는다.
1.9 비교예: 높은 컷오프 멤브레인 α
폴리머 용액 및 중앙 용액 뿐만 아니라 종래 기술에 따른 높은 컷오프 멤브레인 α를 준비하는 데에 사용되는 프로세스는 멤브레인 β(실시예 1.8)의 준비를 위해 사용되는 폴리머 용액과 동일하다. 실시예 1.8(29 m/min)에서보다 낮은 방적 속도 및 이 경우에 생략되는 온라인 건조 단계와 관련하여 차이가 존재한다.
1.10 비교예: 높은 컷오프 멤브레인 γ
폴리머 용액 및 중앙 용액 뿐만 아니라 종래 기술에 따른 높은 컷오프 멤브레인 γ를 준비하는 데에 사용되는 프로세스는 멤브레인 β(실시예 1.8)의 준비를 위해 사용되는 폴리머 용액과 동일하다. 방적 속도(34 m/min)와 관련한 그리고 방적 샤프트의 온도(56℃)와 관련한 차이가 도입된다.
1.11 비교예: 높은 컷오프 멤브레인 φ
멤브레인 φ(도 2)은 Phylther® 혈액 투석기[Phylther® HF 22 SD (2.2 m2, 이탈리아 소재의 Bellco사)]로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유 멤브레인은 폴리페닐렌을 기초로 한다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.12 비교예: 고유량 멤브레인 1
멤브레인 1(도 2)은 PES-21Dαeco 혈액 투석기(일본 소재의 Nipro사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유 멤브레인은 폴리에테르설폰 기반 멤브레인(Polynephron®)이다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.13 비교예: 고유량 멤브레인 2
멤브레인 2(도 2)는 APS 21EA 혈액 투석기(2.1 m2, Asahi Kasei Medical사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유 멤브레인은 45 ㎛의 벽 두께와 180 ㎛의 내경을 갖는 폴리설폰 기반 멤브레인이다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.14 비교예: 고유량 멤브레인 3
멤브레인 3(도 2)은 Phylther® HF 17 G(1.7 m2, 이탈리아 소재의 Bellco사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유 멤브레인은 폴리페닐렌을 기초로 한다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.15 비교예: 고유량 멤브레인 4
멤브레인 4(도 2)는 폴리설폰을 기초로 하고 35 ㎛의 벽 두께와 185 ㎛의 내경을 갖는 FX-S 220 필터(2.2 m2, Fresenius Medical Care Japan사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.16 비교예: 고유량 멤브레인 5
멤브레인 5(도 2)는 폴리설폰을 기초로 하고 40 ㎛의 벽 두께와 200 ㎛의 내경을 갖는 Optiflux® F180NR 필터(1.8 m2, Fresenius Medical Care North America사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 3에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.17 비교예: 고유량 멤브레인 6
멤브레인 6(도 2)은 EP 2 113 298 A1호의 실시예 1에 따라 준비된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 방적 돌기와 방적 샤프트의 온도는 56℃와 53℃가 되도록 각각 선택되고, 방적 샤프트의 높이는 실시예 1.1에서 선택된 것과 동일한 높이로 조정된다. 수조의 온도는 20℃로 조정된다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈에서 조립된다.
1.18 비교예: 고유량 멤브레인 7
멤브레인 7(도 2)은 30 ㎛의 벽 두께와 210 ㎛의 내경을 갖는 소위 PEPA® 멤브레인(PVP를 갖는 폴리에스테르-폴리머 합금)을 포함하는 FDY-210GW 필터(2.1 m2, Nikkiso사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 투석기는 연장된 체분리 계수 프로파일을 필요로 하는 용례를 위해 개발되었다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.19 비교예: 고유량 멤브레인 8
멤브레인 8(도 2)은 30 ㎛의 벽 두께와 210 ㎛의 내경을 갖는 소위 PEPA® 멤브레인(폴리에스테르-폴리머 합금)을 포함하는 FDY-21GW 필터(2.1 m2, Nikkiso사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.20 비교예: 고유량 멤브레인 9
멤브레인 9(도 2)는 30 ㎛의 벽 두께와 210 ㎛의 내경을 갖는 소위 PEPA® 멤브레인(폴리에스테르-폴리머 합금)을 포함하는 FLX-21 GW 필터(2.1 m2, Nikkiso사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.21 비교예: 고유량 멤브레인 10
멤브레인 10(도 2)은 PES-21 SEαeco 혈액 투석기(일본 소재의 Nipro사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유 멤브레인은 폴리에테르설폰 기반 멤브레인이다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.22 비교예: 고유량 멤브레인 11
멤브레인 11(도 2)은 폴리아릴에테르설폰(PAES), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리아미드의 혼합물을 기초로 하고 50 ㎛의 벽 두께와 215 ㎛의 내경을 갖는 Polyflux® 170H 필터(1.7 m2 , Gambro Lundia AB사)에 사용되는 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈에서 조립된다.
1.23 비교예: 고유량 멤브레인 12
멤브레인 12(도 2)은 EMiC®2 필터(1.8 m2, Fresenius Medical Care Deutschland GmbH사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 각각의 중공 섬유는 폴리설폰을 기초로 하고 35 ㎛의 벽 두께와 220 ㎛의 내경을 갖는다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.24 비교예: 고유량 멤브레인 13
멤브레인 13(도 2)은 PES-21 Sαeco 혈액 투석기(일본 소재의 Nipro사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유 멤브레인은 폴리에테르설폰 기반 멤브레인이다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.25 비교예: 저유량 멤브레인 a
멤브레인 a(도 2)는 폴리아릴에테르설폰(PAES), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리아미드의 혼합물을 기초로 하고 50 ㎛의 벽 두께와 215 ㎛의 내경을 갖는 Polyflux® 21L 필터(2.1 m2 , Gambro Lundia AB사)에 사용되는 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈에서 조립된다.
1.26 비교예: 저유량 멤브레인 b
멤브레인 b(도 2)는 APS 21E 혈액 투석기(2.1 m2, Asahi Kasei Medical사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유 멤브레인은 45 ㎛의 벽 두께와 200 ㎛의 내경을 갖는 폴리설폰 기반 멤브레인이다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.27 비교예: 저유량 멤브레인 c
멤브레인 c(도 2)는 APS 21EL 혈액 투석기(2.1 m2, Asahi Kasei Medical사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유 멤브레인은 45 ㎛의 벽 두께와 200 ㎛의 내경을 갖는 폴리설폰 기반 멤브레인이다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
1.28 비교예: 단백질 누출 멤브레인
단백질 누출 멤브레인(도 2, (T))은 30 ㎛의 벽 두께와 210 ㎛의 내경을 갖는 소위 PMMA 멤브레인[폴리(메틸 메타크릴레이트)]을 포함하는 필트라이저(Filltryzer) BK-1.6F 필터(1.6 m2, Toray Industries사)로부터 추출된 중공 섬유 멤브레인을 지칭한다. 중공 섬유는 추가 테스트를 위해 실시예 2에 따른 표준화 미니 모듈을 준비하는 데에 사용된다.
실시예 2
필터의 준비, 핸드 번들 및 미니 모듈; 체분리 계수의 측정
2.1 필터의 준비, 핸드 번들 및 미니 모듈
필터는 필터 번들을 투석기 하우징 내에 도입함으로써 준비될 수 있다. 번들은 폴리우레탄으로 포팅되고, 단부가 절단되며, 투석기의 양측부에서, 헤더가 하우징에 고정되고, 투석기는 고온수에 의해 세척되며 공기를 이용하여 건조된다. 이 마지막 건조 단계 중에, m2 유효 멤브레인 면적 당 약 10 g 내지 30 g인 특정한 양의 잔수가 투석기에 남게 된다. 라벨링 및 패키징 후에, 투석기는 적어도 21 분 동안 121℃에서 오토클레이브(autoclave) 내의 패키징 내에서 증기 살균 처리될 수 있다.
방적 프로세스 후에 핸드 번들의 준비는 미니 모듈을 이용한 이후의 성능 테스트를 위해 섬유 번들을 준비하는 데에 필요하다. 제1 프로세스 단계는 섬유 번들을 23 cm의 정해진 길이로 절단하는 것이다. 다음의 프로세스 단계는 섬유의 단부를 용융시키는 것으로 이루어진다. 광학 제어는 모든 섬유가 잘 용융되는 것을 보장한다. 이어서, 섬유 번들의 단부가 포팅 캡 내로 전달된다. 포팅 캡은 기계적으로 고정되고 포팅 튜브는 포팅 캡 위에 놓인다. 다음에, 섬유는 폴리우레탄을 이용하여 포팅된다. 폴리우레탄이 경화된 후에, 포팅된 멤브레인 번들은 정해진 길이로 절단되고 건조 상태로 저장된다.
미니 모듈(하우징 내의 섬유 번들)이 유사한 방식으로 준비된다. 미니 모듈은 섬유의 보호를 보장하고 증기 살균에 사용될 수 있다. 미니 모듈의 제조는 이후의 특정한 단계를 포함한다:
(A)필요한 섬유의 개수는 아래의 수학식에 따른 360 cm2의 공칭 표면 A에 대해 계산된다:
A = π x di x l x n
여기서, di는 섬유의 내경[cm]이고, n은 섬유의 양을 나타내며, l은 하우징 내의 섬유 길이(17 cm)를 나타낸다.
(B)섬유 번들은 정해진 길이로 절단된다.
(C)섬유 번들은 용융 프로세스 전에 하우징 내로 전달된다.
2.2 알부민, β2-Μ 및 미오글로빈 체분리 계수들
펩티드와 500 내지 60,000 Da 범위의 분자량을 갖는 작은 단백질로 주로 이루어지는 중분자 물질이 신부전에 축적되어 요독증 상태에 기여한다. 11,000의 분자량을 갖는 베타2-마이크로글로불린(베타2-MG 또는 β2-Μ)이 이들 중분자 물질의 대표로서 고려된다. 미오글로빈은 약 17 kDa의 분자량(MW)을 갖고 이미 더 크며 공지된 고유량 투석기에 의해 혈액으로부터 동일한 범위까지 제거되지 못하는 반면, 높은 컷오프 투석기에 의해 쉽게 제거된다. 최종적으로, 약 67 kDa의 MW를 갖는 알부민은, 알부민이 만성 혈액 투석용 멤브레인을 상당한 범위까지 통과해서는 안되기 때문에, 멤브레인의 체분리 특성을 설명하는 데에 주요 요소이다. 상기 단백질의 체분리 계수는 본 발명에 따른 멤브레인 A(멤브레인 6)에 대해 그리고 QB = 600 ml/min 및 UF = 120 ml/min을 이용하여 소 혈장에서 EN1283 (QBmax, UF=20%)에 따른 멤브레인 β에 대해 결정된다. 추가 측정이 DIN EN IS08637:2014에 따른 QB = 400 ml/min 및 UF = 25 ml/min에서 수행된다. 사용된 소 혈장은 60±2 g/1의 총 단백질 농도를 갖는다. 말 심장으로부터 미오글로빈(M1882)은 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였다. 정화된 β2-Μ(PHP135)은 Bio-Rad AbD Serotec GmbH사 또는 Lee Bio Solutions사(미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 입수하였고 소 혈장에서 희석된다. 결과적인 테스트 용액은 아래의 최종 농도, 즉 소 혈장 내에 함유되는 알부민, 미오글로빈(100 mg/l), β2-Μ(3 mg/l)을 갖는다. 테스트 용액은 37±1℃에서 서서히 교반된다. 실시예 2.1에서 설명된 미니 모듈은 0.9%의 NaCl 용액에 의해 준비된다. 테스트의 셋업은 ISO 8637:2014에 따른다. 테스트 용액의 최종 단백질 농도는 60±5 g/l이었다.
실시예 3
텍스트란 체분리 측정
3.1 덱스트란 용액
Fluka(Mw 6, 15-20, 40, 70, 100, 200, 500 kDa) 및 Sigma-Aldrich(Mw 9-11 kDa) (양쪽 모두 미국 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사로부터 입수함)에 의해 공급되는 덱스트란의 분율을 추가 정화없이 사용하였다. 상이한 분자량 분율을 갖는 덱스트란의 용액은 각각의 분율에 대해 1 g/l의 농도에서 밀리포아 워터(Millipore water)(즉, ISO 3696에 의해 정의되는 타입 1의 초순수) 내에 결합된다.
3.2 디바이스 및 시료 준비
본 발명에 따른 멤브레인을 특징화하고 이들 멤브레인을 종래 기술로부터 공지된 멤브레인과 비교하기 위하여, 상이한 멤브레인 표면적 또는 섬유 개수를 가짐으로써 야기되는 디바이스들 간의 차이를 제거하는 것이 필요하다. 따라서, 280 cm2 내지 300 cm2의 표면적을 갖는 표준화 미니 모듈을 본 발명에 따른 멤브레인으로부터 또는 종래 기술에 따른 멤브레인으로부터 제조하였다. 종래 기술의 멤브레인이 완벽한 필터 디바이스의 부품인 경우에, 멤브레인이 상기 디바이스로부터 추출되고 미니 모듈이 그 멤브레인으로부터 준비된다. 각각의 미니 모듈은 170 mm의 공칭 길이, 대략 120 mm 내지 150 mm의 유효 길이(PU 포팅이 없는 경우에) 및 10 mm의 내경을 갖는다. 섬유의 내경은 170 ㎛ 내지 220 ㎛의 범위에 있고, 벽 두께는 30 ㎛ 내지 50 ㎛의 범위에 있다(사용된 특정한 멤브레인에 따라, 상세를 위해 실시예 1.1 내지 1.28을 참조). 따라서, 패킹 밀도도 23% 내지 31% 만큼 변경된다. 모든 미니 모듈은 여과 실험 전에 30 분 동안 물 속에 침지된다. 혈액과의 접촉 후에 특징화될 미니 모듈은, 다른 곳[Kunas GA, Burke RA, Brierton MA, Ofsthun NJ. 혈액 접촉의 효과 및 고유량 투석 멤브레인의 운반 특성에서의 재사용(the effect of blood contact and reuse on the transport properties of high-flux dialysis membranes). ASAIO J. 1996; 42 (4): 288-294)]에서 제안한 바와 같이, 먼저 혈액(소, 32%의 헤마토크리, 60 g/l의 단백질 함량 및 1600 단위/l의 헤파린)이 살포되고 그 후에 30 내지 60 분 동안 물로 세척되어야 한다.
3.3 덱스트란 체분리 계수 테스트
일정한 전단율(Y=750S-1) 하에서 그리고 혈액측 입구 유량(QBin)의 20%로 설정되는 초여과율을 이용하여 아래와 같이 수행된다:
여기서, QBin은 ml/min 단위로 혈액측 입구에서의 유량이고, n은 미니 모듈에서 섬유의 개수이며, di는 cm 단위로 섬유의 내경이고, γ는 전술한 일정한 전단율이다. 실험 셋업 계획은 도 3에 도시되어 있다. 확인될 수 있는 바와 같이, 여과 조건은 혈액 투석의 통상적인 조건과 달리 역여과(backfiltration)가 없다. 게다가, 선택된 조건은, 조사된 모든 멤브레인의 페클렛 수(Peclet-number)가 심지어는 0.1 kDa 내지 1 kDa 범위의 분자에 대해서도 3보다 아주 위에 있기 때문에 여과 통제를 보장한다. 덱스트란 용액은 37℃ ± 1℃에서 재순환된다. 15 분 후에 공급물(혈액측 입구), 농축물(혈액측 출구), 및 여과된 액체(투석물 출구)의 시료가 취해진다. 시료들의 상대 농도 및 분자량이 겔 침투 크로마토그래피를 통해 분석된다. 분석은 RI 검출기(G1362, Agilent사) 및 TSKgel 컬럼(PWXL-Guard 컬럼, G 3000 PWXL, G 4000 PWXL; 벨기에 테센데를로 소재의 Tosoh사)이 구비된 고성능 액체 크로파토그래피(HPLC; High Performance Liquid Chromatography) 디바이스(HP 1090A 또는 Agilent 1200; 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재의 Agilent사)에서 수행되었다. 시료는 영국 데인벡 소재의 Schleicher and Schnell사로부터 입수한 0.45 ㎛ 필터 타입의 OE67을 통해 여과된다. 덱스트란 표준(Fluka)에 대해 교정이 행해진다. 체분리 계수(SC)는 아래의 수학식에 따라 계산된다.
여기서, cF는 여과된 액체 내에서 용질의 농도이고, cP는 침투물의 농도이며, cR은 농축물의 농도이다.
3.4 덱스트란 체분리 계수 테스트의 결과
표 3: MWCO 및 MWRO 값
1)혈액 접촉 전에 덱스트란 체분리 실험을 기초로 한 스톡스-아인스타인 기공 반경: 6.5±0.2 nm
2)혈액 접촉 전에 덱스트란 체분리 실험을 기초로 한 스톡스-아인스타인 기공 반경: 6.5±0.3 nm
3)혈액 접촉 전에 덱스트란 체분리 실험을 기초로 한 스톡스-아인스타인 기공 반경: 5.4±0.1 nm
실시예 4
클리어런스 성능
클리어런스 C(ml/min)는 용질이 단위 시간 당 완벽하게 제거되는 용액의 체적을 지칭한다. 혈액 투석기의 필수 구성요소로서 멤브레인을 설명하기 위한 최상의 방식인 체분리 계수와 달리, 클리어런스는 전체적인 투석기 기능과 이에 따라 투석 효과의 측정값이다. 달리 지시되지 않는다면, 투석기의 클리어런스 성능은 ISO 8637: 2004(E)에 따라 결정된다. 테스트 회로의 셋업은 ISO 8637: 2004 (E)의 도 4에 도시된 바와 같다. 유동은 단일 경로에서 동작된다.
필터는 1.7 m2(12996개의 섬유, 모두 파형)의 유효 표면적을 갖는 멤브레인 A으로부터 마련되고, 높은 컷오프 멤브레인인 멤브레인 β(2.1 m2, 모두 파형)으로부터 마련되는 필터와, 표준 고유량 멤브레인인 멤브레인 6(1.8 m2, 모두 파형)으로부터 마련된 필터(표 5)와, 그리고 고유량 투석기 FXCorDiax80(1.8 m2 ) 및 FXCorDiaxl00 (2.2 m2)(모두 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH사로부터 입수 가능)(표 6)과 비교된다. 상기 필터들의 비교는 혈액 투석 모드에서 행해진다.
멤브레인 A는 또한 Nephros OLpur™ MD 190, Nephros OLpur™ MD 220(각각 1.9 m2 및 2.2 m2, 모두 미국의 Nephros사로부터 입수 가능함) 및 FX CorDiax 혈액 투석 필터 FXCorDiax800 및 FXCorDiaxl000과 비교되고, Nephros 및 FX 필터에 대한 클리어런스값은 혈액 투석 모드에서 본 발명에 따른 멤브레인의 결과를 혈액 투석 여과 모드에서 HDF용으로 설계된 필터의 결과와 비교하기 위해 혈액 투석 여과 모드(표 7과 8 참조)에서 결정된다.
각각의 경우에, 테스트된 디바이스의 혈액 격실은 표 4에 나타낸 바와 같은 테스트 물질들 중 하나 이상의 함유하는 투석액이 살포된다. 투석물 격실에는 투석물이 살포된다.
| 테스트 물질(MW[Da]) | 농도 |
| 요소(60) | 17 mmol/l |
| 크레아티닌(113) | 884 μmol/l |
| 인산염(132) | 3.16 mmol/l |
| 비타민 B12(1355) | 37 μmol/l |
| 이눌린(5200) | 0.10 g/l |
| 시토크롬 C(12230) | 0.03 g/l |
| 미오글로빈(17000) | 6 μmol/l |
표 4: 클리어런스율을 결정하기 위해 사용되는 테스트 용액 중에 테스트 물질의 농도
표 5, 6, 7 및 8에 도시된 각각의 예에서 나타낸 바와 같이 안정적인 혈액 및 투석물 유량이 확정된다. 온도(37℃ ±1), 압력 및 초여과율이 또한 나타낸 바와 같이 안정적으로 유지된다. 테스트 시료는 안정 상태에 도달된 다음 10 분 후에 수집된다. 시료가 분석되고 클리어런스는 아래의 수학식에 따라 계산된다.
여기서,
CBin은 혈액 투석기의 혈액 입구측에서 용질의 농도이고;
CBout은 혈액 투석기의 혈액 출구측에서 용질의 농도이며;
QBin은 디바이스의 입구에서 혈액의 유량이고; 그리고
QF는 여과된 액체의 유량(초여과율)이다.
| 체외 클리어런스(mL/min) |
QD = 500 ml/min | QD = 500 ml/min | |
| 멤브레인 6 필터 디바이스(1.8 m2 UF = 0 ml/min) |
멤브레인 β 필터 디바이스(2.2 m2 UF = 0 ml/min) |
멤브레인 A 필터 디바이스(1.7 m2 UF = 0 ml/min) |
|
| QB[ml/min] | 요소 | ||
| 200 | 198 | 199 | 199 |
| 300 | 281 | 286 | 286 |
| 400 | 338 | 349 | 351 |
| 500 | 375 | 390 | 396 |
| QB[ml/min] | 크레아티닌 | ||
| 200 | 195 | 196 | 196 |
| 300 | 267 | 273 | 273 |
| 400 | 315 | 326 | 329 |
| 500 | 348 | 361 | 369 |
| QB[ml/min] | 인산염 | ||
| 200 | 191 | 195 | 194 |
| 300 | 255 | 269 | 269 |
| 400 | 297 | 320 | 322 |
| 500 | 326 | 354 | 360 |
| QB[ml/min] | 비타민 B12 | ||
| 200 | 158 | 175 | 170 |
| 300 | 191 | 221 | 216 |
| 400 | 213 | 252 | 249 |
| 500 | 228 | 274 | 276 |
| QB[ml/min] | 이눌린 | ||
| 200 | - | 157 | 141 |
| 300 | - | 191 | 171 |
| 400 | - | 214 | 194 |
| 500 | - | 230 | 213 |
| QB[ml/min] | 미오글로빈 | ||
| 200 | - | 126 | 118 |
| 300 | - | 146 | 140 |
| 400 | - | 160 | 157 |
| 500 | - | 170 | 172 |
표 5: 종래 기술의 혈액 투석기(혈액 투석 모드)와 비교해 볼 때에 본 발명에 따른 혈액 투석기(멤브레인 A를 기초로 함)의 클리어런스 성능
| 체외 클리어런스(mL/min) |
QD = 500 ml/min | QD = 500 ml/min | |
| FXCorDiax80(1.8 m2 UF = 0 ml/min) |
FXCorDiax100(2.2 m2 UF = 0 ml/min) |
멤브레인 A 필터 디바이스(1.7 m2 UF = 0 ml/min) |
|
| QB[ml/min] | 요소 | ||
| 200 | - | - | 199 |
| 300 | 280 | 283 | 286 |
| 400 | 336 | 341 | 351 |
| 500 | - | - | 396 |
| QB[ml/min] | 크레아티닌 | ||
| 200 | - | - | 196 |
| 300 | 261 | 272 | 273 |
| 400 | 303 | 321 | 329 |
| 500 | - | - | 369 |
| QB[ml/min] | 인산염 | ||
| 200 | - | - | 194 |
| 300 | 248 | 258 | 269 |
| 400 | 285 | 299 | 322 |
| 500 | - | - | 360 |
| QB[ml/min] | 비타민 B12 | ||
| 200 | - | - | 170 |
| 300 | 190 | 207 | 216 |
| 400 | 209 | 229 | 249 |
| 500 | - | - | 276 |
| QB[ml/min] | 시토크롬 C | ||
| 200 | - | - | 133 |
| 300 | 111 | 125 | 160 |
| 400 | 117 | 133 | 180 |
| 500 | - | - | 197 |
표 6: 종래 기술의 혈액 투석기(혈액 투석 모드)와 비교해 볼 때에 본 발명에 따른 혈액 투석기(멤브레인 A를 기초로 함)의 클리어런스 성능
| 체외 클리어런스(mL/min) |
QD = 500 ml/min | QD = 500 ml/min, UF = 0 ml/min |
|
| FXCorDiax800(2.0 m2 UF = 75 ml/min* UF = 100 ml/min#) |
FXCorDiax1000(2.3 m2 UF = 75 ml/min* UF = 100 ml/min#) |
멤브레인 A 필터 디바이스(1.7 m2 UF = 0 ml/min) |
|
| QB[ml/min] | 요소 | ||
| 200 | - | - | 199 |
| 300 | 291* | 292* | 286 |
| 400 | 365# | 367# | 351 |
| 500 | - | - | 396 |
| QB[ml/min] | 크레아티닌 | ||
| 200 | - | - | 196 |
| 300 | 277 | 280 | 273 |
| 400 | 339 | 343 | 329 |
| 500 | - | - | 369 |
| QB[ml/min] | 인산염 | ||
| 200 | - | - | 194 |
| 300 | 267 | 271 | 269 |
| 400 | 321 | 328 | 322 |
| 500 | - | - | 360 |
| QB[ml/min] | 비타민 B12 | ||
| 200 | - | - | 170 |
| 300 | 217* | 225* | 216 |
| 400 | 251# | 262# | 249 |
| 500 | - | - | 276 |
| QB[ml/min] | 시토크롬 C | ||
| 200 | - | - | 133 |
| 300 | 141 | 151 | 160 |
| 400 | 160 | 172 | 180 |
| 500 | - | - | 197 |
표 7: 종래 기술의 혈액 투석 필터(혈액 투석 여과 모드)와 비교해 볼 때에 혈액 투석 모드에서 본 발명에 따른 혈액 투석기(멤브레인 A를 기초로 함)의 클리어런스 성능
| 체외 클리어런스(mL/min) |
QD = 500 ml/min | QD = 500 ml/min | QD = 500 ml/min | |
| Nephros OLpur™ MD 190(1.9 m2 UF = 200 ml/min) |
Nephros OLpur™ MD 220(2.2 m2 UF = 200 ml/min) |
멤브레인 A 필터 디바이스(1.7 m2 UF = 0 ml/min) |
멤브레인 A 필터 디바이스(2.0 m2 UF = 0 ml/min) |
|
| QB[ml/min] | 요소 | |||
| 200 | 198 | 199 | 199 | - |
| 300 | 276 | 291 | 286 | - |
| 400 | 332 | 364 | 351 | 360** |
| 500 | 353 | 424 | 396 | - |
| QB[ml/min] | 크레아티닌 | |||
| 200 | 196 | 198 | 196 | - |
| 300 | 364 | 279 | 273 | - |
| 400 | 311 | 348 | 329 | - |
| 500 | 331 | 403 | 369 | - |
| QB[ml/min] | 인산염 | |||
| 200 | 194 | 196 | 194 | - |
| 300 | 257 | 272 | 269 | - |
| 400 | 300 | 336 | 322 | - |
| 500 | 318 | 383 | 360 | - |
| QB[ml/min] | 비타민 B12 | |||
| 200 | 191 | 192 | 170 | - |
| 300 | 221 | 247 | 216 | - |
| 400 | 242 | 292 | 249 | 260** |
| 500 | 251 | 323 | 276 | - |
| QB[ml/min] | 시토크롬 C | |||
| 200 | 158 | 161 | 133 | - |
| 300 | 179 | 203 | 160 | - |
| 400 | 193 | 237 | 180 | - |
| 500 | 200 | 256 | 197 | - |
표 8: 종래 기술의 혈액 투석 필터(혈액 투석 여과 모드)와 비교해 볼 때에 혈액 투석 모드에서 본 발명에 따른 혈액 투석기(멤브레인 A와 B를 기초로 함)의 클리어런스 성능
**구성값
실시예 5
시뮬레이트된 치료에서 알부민 손실의 결정 시뮬레이트된 치료는, 예컨대 AK 200™ S 투석기를 이용하여 수행된다. 치료 중에, 1 ml의 치료 시료가 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210 및 240 분 후에 시스템의 투석물측으로부터 확보되고, mg/l의 단위로 시료 내에 알부민 농도가 결정된다(BSA, Bovine Serum Alubmin). 알부민 손실은 타입 f(x) = y0+ae-bx의 회귀 곡선을 확정함으로써 SigmaPlot 프로그램에 의해 계산된다. 알부민 손실은 0에서 240분까지 회귀 곡선 F(x)의 적분, 즉 F(x) = y0+ae-bx에 의해 계산될 수 있다.
시뮬레이트된 치료는 아래와 같이 수행된다. 0.9%의 NaCl(500 ml)을 갖는 백이 투석 모니터에 연결된다. 혈액 펌프가 시작되고, 테스트 필터는 염화나트륨 용액을 이용하여 QB=100ml/min, QD=700ml/min, UF=0.1ml/min에서 세척된다. 그 후에, 투석기는 규정된 투석물 유동을 이용함으로써 충전된다. 소 혈액(5000±50 ml)이 용기 내에 제공되고 38±1℃의 수조 내에 배치된다. 5 ml의 헤파린이 시작 시에 추가되고, 그 후에 매 시간마다 추가된다. 혈액은 치료 전반에 걸쳐 신중하게 교반된다. 테스트는 HD 또는 HDF 모드에서 실행될 수 있다. 표준 파라미터는 QB=400ml/min, QD=500ml/min, UF=10이다. UF가 >0ml/min인 경우에, 대체액이 사용되어야 한다. 혈액 유동, 투석물 유동 및 UF 유량이 시작되고 시료는 각각의 시간에 투석물측으로부터 취한다. 시료 내의 알부민 농도는 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다.
Claims (8)
10 내지 20 중량%의 적어도 하나의 소수성 폴리머 성분, 2 내지 11 중량%의 적어도 하나의 친수성 폴리머 성분, 및 적어도 하나의 용제를 포함하는 용액으로부터 준비되는 중공 섬유 멤브레인의 번들을 포함하는, 혈액 정화용 혈액 투석기로서,
상기 중공 섬유 멤브레인은, 중공 섬유 멤브레인의 혈액 접촉 전에, 덱스트란 체분리(dextran sieving)에 의해 결정되는 9.0 kDa 내지 14.0 kDa의 분자량 보유 개시(MWRO; molecular weight retention onset)와 55 kDa 내지 130 kDa의 분자량 컷오프(MWCO; molecular weight cut-off)를 갖고, 상기 중공 섬유 멤브레인은, 중공 섬유 멤브레인의 최내층에 분리층을 갖는 비대칭형 발포 구조물을 갖고, 200 ㎛ 미만의 내경과 40 ㎛ 미만의 벽 두께를 갖는 것인 혈액 투석기.
상기 중공 섬유 멤브레인은, 중공 섬유 멤브레인의 혈액 접촉 전에, 덱스트란 체분리(dextran sieving)에 의해 결정되는 9.0 kDa 내지 14.0 kDa의 분자량 보유 개시(MWRO; molecular weight retention onset)와 55 kDa 내지 130 kDa의 분자량 컷오프(MWCO; molecular weight cut-off)를 갖고, 상기 중공 섬유 멤브레인은, 중공 섬유 멤브레인의 최내층에 분리층을 갖는 비대칭형 발포 구조물을 갖고, 200 ㎛ 미만의 내경과 40 ㎛ 미만의 벽 두께를 갖는 것인 혈액 투석기.
제1항에 있어서, 상기 혈액 투석기는 증기 살균 처리되는 것인 혈액 투석기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중공 섬유 멤브레인의 패킹 밀도는 50% 내지 65%인 것인 혈액 투석기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중공 섬유 멤브레인의 번들은 번들 내에 섬유들의 총 개수에 대해 80% 내지 95%의 크림핑된 섬유와 5% 내지 15%의 비-크림핑된 섬유로 이루어지는 것인 혈액 투석기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중공 섬유 멤브레인은, 중공 섬유 멤브레인의 혈액 접촉 전에, 덱스트란 체분리에 의해 결정되는 9.0 kDa 내지 12.5 kDa의 분자량 보유 개시(MWRO)와 55 kDa 내지 110 kDa의 분자량 컷오프(MWCO)를 갖는 것인 혈액 투석기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 알부민에 대한 평균 체분리 계수는 0.01 내지 0.1이고, 알부민에 대한 체분리 계수는 QB=600 ml/min 및 UF=120 ml/min에서 EN1283(QBmax, UF=20%)에 따라 소 혈장에서 측정되는 것인 혈액 투석기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 200 ml/min 내지 500 ml/min의 혈액 유량, 500 ml/min의 투석액 유량 및 0 ml/min의 초여과율에서 그리고 1.7 m2 내지 1.8 m2의 유효 표면적에 있어서, DIN EN ISO8637:2014에 따라 체외 결정되는 요소에 대한 클리어런스율은 190 ml/min 내지 400 ml/min인 것인 혈액 투석기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 200 ml/min 내지 500 ml/min의 혈액 유량, 500 ml/min의 투석액 유량 및 0 ml/min의 초여과율에서 그리고 1.7 m2 내지 1.8 m2의 유효 표면적에 있어서, DIN EN ISO8637:2014에 따라 체외 결정되는 인산염에 대한 클리어런스율은 190 ml/min 내지 380 ml/min인 것인 혈액 투석기.
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