JP6636437B2 - 血液浄化のための血液透析装置 - Google Patents
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Description
本発明の目的は、小さい尿毒症性分子の血液からの除去の効率化を、中位および大きい尿毒症性溶質の除去の強化および大きいタンパク質中のアルブミンの保持の改善と組み合わせることが可能な、改良された血液透析フィルターを開発することであった。このような組合せを、現時点である程度まで実現することができるのは、血液透析によってではなく血液透析濾過によってのみである。
膜の調製
2種の溶液、即ちN−メチル−ピロリドン中に溶解した疎水性ポリマー成分および親水性ポリマー成分からなるポリマー溶液、およびN−メチル−ピロリドン(NMP)と水との混合物である中心溶液を、膜の形成のために使用した。ポリマー溶液は、ポリ(アリール)エーテルスルホン(PAES 14.0重量%)およびポリビニルピロリドン(2重量%のPVP K85および5重量%のPVP K30、ポリマー溶液中の総PVP濃度は7重量%)を含有した。溶液はさらに、NMP(77.0重量%)および水(2.0重量%)を含有した。温度22℃で測定したポリマー溶液の粘度は、5500から5700mPasの間であった。紡糸口金を59℃の温度まで加熱した。中心溶液は水(54.5重量%)およびNMP(45.5重量%)を含有した。規定した一定の温度状態を、プロセスを補助するために適用した。中心溶液を59℃まで予熱し、2種成分用中空糸紡糸口金に向けてポンプ送りした。ポリマー溶液は、外径が500mmおよび内径が350mmの環状スリット/180mmの中心溶液スリットを通過して紡糸口金を出た。中心流体は、環状のポリマー溶液管の中心で紡糸口金を出て、内側からポリマー溶液の沈殿を開始し、中空糸の内径を画定した。2種の成分(ポリマー溶液および中心流体)は、室内雰囲気から隔てられた空間に、同時に入っていった。この空間は紡糸軸と呼ばれる。蒸気(約100℃)と空気(22℃)との混合物を紡糸軸内に注入した。紡糸軸内の温度を、蒸気と空気の比によって56℃に調整した。紡糸軸の長さは1050mmとした。重力およびモーター駆動のローラーを用いて、中空糸を上から下へ、紡糸口金から紡糸軸を通して水槽の中に引き出した。水槽の温度は25℃であった。紡糸速度は約45m/分であった。次いで、中空糸を、温度が25℃から76℃まで上昇して行く連続した水槽に導いた。水洗槽を出てくる湿った中空糸膜を、引き続くオンライン乾燥ステップで乾燥した。中空糸を、束の形状で紡糸車に集めた。一部のバッチでは、追加のテクスチャー付与ステップを加えてから束を調製した。代替として、実施例2によるハンドバンドル(hand bundle)を、さらなる実験(実施例3および4も参照)用に形成した。実施例1.1による外表面および中空糸の走査顕微鏡写真が図8に示されている。膜は指状構造を有する。膜Aの内径は180μmになるように調整し、壁厚は35μmになるように選択した。
膜Bは、実施例1.1の膜Aと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例1.1に記載されているものに倣って製造された。58℃に調整した紡糸口金の温度、55℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して58℃に調整した。
膜Cは、実施例1.1の膜Aと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例1.1に記載されているものに倣って製造された。57℃に調整した紡糸口金の温度および54℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して57℃に調整した。
膜Dは、実施例1.1と同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例1.1に記載されているものに倣って製造された。この場合、5071mPasとしたポリマー粘度に関してのみ違いを設けた。中心流体の温度は紡糸ノズルに応じるものとした。
膜Eは、実施例1.1に記載されたものと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例1.1に記載されているものに倣って製造された。この場合、得られたふるいデータは、実施例1.1に従って調製された膜について得られたデータとわずかに異なっていた。
スポンジ状膜構造を得るために、ポリマー溶液は、実施例1.1から1.5とは異なり、わずかに異なる組成物を含有していたが、これ以外は実施例1.1に記載されているものに倣って製造された。溶液は、ポリ(アリール)エーテルスルホン(PAES 14.0重量%)およびポリビニルピロリドン(2重量%のPVPK85および5重量%のPVPK30)を含有した。溶液はさらに、NMP(73.0重量%)および水(6.0重量%)を含有した。紡糸口金を温度57℃まで加熱した。中心溶液は、水(49.0重量%)およびNMP(51.0重量%)を含有した。中心溶液を57℃に維持した。紡糸軸内の温度を55℃に調整した。紡糸軸の長さは1000mmとした。紡糸速度は45m/分であった。実施例1.6による外表面および中空糸の走査顕微鏡写真が図9に示されている。膜Fの内径は180μmになるように調整し、壁厚は35μmになるように選択した。
膜Gは、実施例1.6に記載されたもの(膜F)と同じポリマー溶液に基づいており、実施例1.6に記載されているものに倣って製造された。58℃に調整した紡糸口金の温度および56℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して58℃に調整した。膜Gの内径は180μmになるように調整し、壁厚は35μmになるように選択した。
従来技術による高カットオフ膜β(図2を参照)を調製するために使用したポリマー溶液は、膜Aの調製(実施例1.1)に使用したポリマー溶液と同一であった。しかし、使用した中心溶液は、53.0重量%の水および47.0重量%のNMPを含有した。膜形成プロセスの間、ポリマーおよび中心溶液を紡糸口金に接触させ、膜を沈殿させた。紡糸速度は45m/分であった。規定した一定の温度状態を、プロセスを補助するために適用し、紡糸口金を温度58℃に維持した。沈殿した中空糸を、蒸気を充填した(>99%相対湿度)高さ1050mmの紡糸軸に通して落下させた。軸内の温度は54℃に安定化させた。最後に、糸を約4重量%のNMPの水中溶液を含有する洗浄槽に入れ、この槽を温度20℃に維持した。膜を、追加の2つの水槽(75℃および65℃)中で、向流(250l/時間)でさらに洗浄した。膜の乾燥をオンラインで実施し、残留水を除去した。糸の内径は215μmであり、壁厚は50μmであった。
従来技術に従って高カットオフ膜αを調製するために使用した、ポリマー溶液および中心溶液ならびにプロセスは、膜βの調製(実施例1.8)に使用したポリマー溶液と同一であった。実施例1.8より遅くした紡糸速度(29m/分)およびこの場合は省略したオンライン乾燥ステップに関して違いがあった。
従来技術に従って高カットオフ膜γを調製するために使用した、ポリマー溶液および中心溶液ならびにプロセスは、膜βの調製(実施例1.8)に使用したポリマー溶液と同一であった。紡糸速度(34m/分)に関して違いを設け、紡糸軸の温度(56℃)に関して違いを設けた。
膜φ(図2)は、Phylther(登録商標)血液透析装置(Phylther(登録商標)HF22SD(2.2m2、Bellco、イタリア))から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリフェニレン系である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜1(図2)は、PES−21Dαeco血液透析装置(ニプロ株式会社、日本)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜(Polynephron(登録商標))である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜2(図2)は、APS21EA血液透析装置(2.1m2、旭化成メディカル株式会社)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が45μmおよび内径が180μmである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜3(図2)は、Phylther(登録商標)HF17G(1.7m2、Bellco、イタリア))から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリフェニレン系である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜4(図2)は、ポリスルホン系で、壁厚が35μmおよび内径が185μmのFX−S220フィルター(2.2m2、フレゼニウスメディカルケアジャパン株式会社)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜5(図2)は、ポリスルホン系で、壁厚が40μmおよび内径が200μmのOptiflux(登録商標)F180NRフィルター(1.8m2、Fresenius Medical Care North America)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例3に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜6(図2)は、EP2113298A1の実施例1に従って調製された中空糸膜を指す。紡糸口金および紡糸軸の温度は、それぞれ56℃および53℃になるように選択し、紡糸軸の高さは、実施例1.1において選択された高さと同じ高さに調整した。水槽の温度を20℃に調整した。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。
膜7(図2)は、壁厚が30μmおよび内径が210μmのいわゆるPEPA(登録商標)膜(PVPを伴うポリエステル系ポリマーアロイ)を含むFDY−210GWフィルター(2.1m2、日機装株式会社製)から抽出された中空糸膜を指す。この透析装置は、広域のふるい係数プロファイルを必要とする適用のために開発された。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜8(図2)は、壁厚が30μmおよび内径が210μmのいわゆるPEPA(登録商標)膜(ポリエステル系ポリマーアロイ)を含むFDY−21GWフィルター(2.1m2、日機装株式会社製)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜9(図2)は、壁厚が30μmおよび内径が210μmのいわゆるPEPA(登録商標)膜(ポリエステル系ポリマーアロイ)を含むFLX−21GWフィルター(2.1m2、日機装株式会社製、PVPを含まない)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜10(図2)は、PES−21SEαeco血液透析装置(ニプロ株式会社、日本)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜11(図2)は、ポリアリールエーテルスルホン(PAES)、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリアミドのブレンド系で、壁厚が50μmおよび内径が215μmのPolyflux(登録商標)170Hフィルター(1.7m2、Gambro Lundia AB)に使用されている中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。
膜12(図2)は、EMiC(登録商標)2フィルター(1.8m2、Fresenius Medical Care Deutschland GmbH製)から抽出された中空糸膜を指す。個々の中空糸はポリスルホン系であり、壁厚が35μmおよび内径が220μmである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜13(図2)は、PES−21Sαeco血液透析装置(ニプロ株式会社、日本)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜a(図2)は、ポリアリールエーテルスルホン(PAES)、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリアミドのブレンド系で、壁厚が50μmおよび内径が215μmであるPolyflux(登録商標)21Lフィルター(2.1m2、Gambro Lundia AB)に使用されている中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。
膜b(図2)は、APS21E血液透析装置(2.1m2、旭化成メディカル株式会社)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が45μmおよび内径が200μmである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
膜c(図2)は、APS21EL血液透析装置(2.1m2、旭化成メディカル株式会社)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が45μmおよび内径が200μmである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
タンパク質漏出膜(図2、(▼))は、壁厚が30μmおよび内径が210μmのいわゆるPMMA膜(ポリ(メタクリル酸メチル))を含むFiltryzerBK−1.6Fフィルター(1.6m2、東レ株式会社製)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。
フィルター、ハンドバンドルおよびミニモジュールの調製;ふるい係数の測定
フィルターは、糸の束を透析装置ハウジング内に導入することによって調製され得る。束をポリウレタンと一緒に注封し、両端を切断し、透析装置の両側でヘッダーをハウジングに固定し、透析装置を熱水ですすぎ、空気で乾燥させる。この最後の乾燥ステップ中に、有効膜面積m2当たり約10gから30gの間の一定量の残留水が透析装置に残される。ラベル付けおよび個装の後、透析装置を、オートクレーブに入れて121℃にて少なくとも21分間、個装内で蒸気滅菌することができる。
(A)方程式:
A=π×di×l×n
(式中、diは糸の内径[cm]であり、nは糸の数量を表し、lはハウジング(17cm)内の糸の長さを表す。)による360cm2の公称表面積Aについて、必要な糸の数を計算する、
(B)糸の束を規定された長さに切断する、
(C)糸の束を融解プロセスの前にハウジング内に移す。
分子量が500〜60,000Daの範囲のペプチドおよび低分子タンパク質から主になる中分子は、腎不全内に蓄積し、尿毒症性中毒状態の一因となっている。分子量が11,000のβ2−ミクログロブリン(β2−MGまたはβ2−M)は、これらの中分子の代表と考えられるミオグロビンは約17kDaaの分子量(MW)を有し、これは既に大き過ぎて、既知の高流束透析装置では同程度には血液から排除されないが、高カットオフ透析装置では容易に除去される。最後に、MWが約67kDaaのアルブミンは、膜のふるい特性を説明するのに重要な要素である。なぜなら、アルブミンは、慢性血液透析用の膜を顕著な程度まで通ることを許容されるべきではないからである。前記タンパク質のふるい係数は、本発明による膜A、膜6および膜βについて、EN1283(QBは最大、UF=20%)に従って、ウシ血漿において、QB=600ml/分およびUF=120ml/分で測定された。さらなる測定は、QB=400ml/分およびUF=25ml/分で、DIN EN ISO8637:2014に従って行われた。使用されたウシ血漿の総タンパク質濃度は60±2g/lであった。ウマの心臓由来のミオグロビン(M1882)をSigma−Aldrich Co. LLCから購入した。精製されたβ2−M(PHP135)を、Bio−Rad AbD Serotec GmbHまたはLee Bio Solutions(St Louis、MO、U.S.A.)から得て、ウシ血漿中に希釈した。得られた試験溶液は次の最終濃度を有していた:ウシ血漿中に含有されているアルブミン、ミオグロビン(100mg/l)、β2−M(3mg/l)。試験溶液を37±1℃で静かに撹拌した。実施例2.1に記載されたミニモジュールを0.9%NaCl溶液でプライミングした。試験の装置はISO8637:2014に従った。試験溶液の最終タンパク質濃度は60±5g/lであった。
デキストランふるい測定
Fluka(Mwは6、15〜20、40、70、100、200、500kDaa)およびSigma−Aldrich(Mwは9−11kDaa)によって供給されるデキストランの画分(両者ともSigma−Aldrich Co.LLC、St.Louis、USAから)を、さらに精製せずに使用した。異なる分子量画分を有するデキストランの溶液を、各画分当たり1g/lの濃度でMillipore水(即ち、ISO3696によって定義されているタイプ1超純水)中に組み合わせると、総濃度が8g/lになった。
本発明による膜の特性を明らかにし、それらを従来技術から公知の膜と比較するために、異なる膜表面積または糸の数を有することによって引き起こされるデバイス間の違いを排除する必要があった。したがって、表面積が280cm2から300cm2の標準化されたミニモジュールを、本発明による膜または従来技術による膜から製造した。従来技術の膜が完全なフィルターデバイスの部分であった場合、それらの膜を前記デバイスから抽出し、それらでミニモジュールを調製した。各ミニモジュールは、170mmの公称長さ、およそ120mmから150mmの有効長(PU注封を除く)および10mmの内径を有するものとした。糸の内径は170μmから220μmの間の範囲であり、壁厚は30μmから50μmの間であった(使用した特定の膜に依存、詳細は実施例1.1〜1.28を参照)。このため、充填密度も23%から31%の間で変化した。全ミニモジュールを、濾過実験の前に、水に30分間浸漬させた。血液と接触した後に特性が明らかにされるべきミニモジュールは、他で提案されているように(Kunas GA、 Burke RA、 Brierton MA、Ofsthun NJ.The effect of blood contact and reuse on the transport properties of high−flux dialysis membranes.ASAIO J.1996;42(4):288−294)、最初に血液(ウシ、32%のヘマトクリット、60g/lのタンパク質含量および1600単位/lのヘパリン)を40分間潅流させなければならず、その後、水で30分から60分間すすがなければならない。
濾過実験を、一定剪断速度(γ=750s−1)にて、限外濾過速度を:
クリアランス性能
クリアランスC(ml/分)とは、単位時間当たりに溶質が完全に除去される溶液の体積を指す。血液透析装置の不可欠な要素としての膜を説明するのに最良の方法であるふるい係数とは対照的に、クリアランスは、全体的な透析装置の機能の測定値であり、したがって、透析効率である。他に指定されていなければ、透析装置のクリアランス性能は、ISO8637:2004(E)に従って測定された。試験回路の装置は、ISO8637:2004(E)の図4に示されているとおりとした。流れは単一路にて操作される。
CBinは、血液透析装置の血液入口側での溶質の濃度であり;
CBoutは、血液透析装置の血液出口側での溶質の濃度であり;
QBinは、デバイスの入口での血流速度であり;
QFは、濾液流速(限外濾過速度)である。
模擬処置におけるアルブミン損失の測定
模擬処置は、例えば、AK200(商標)S透析機を用いて実施される。処置中、1mlの試料を、系の透析液側から、15分後、30分後、45分後、60分後、90分後、120分後、150分後、180分後、210分後および240分後に確保し、試料中のアルブミン濃度を単位mg/lで測定する(BSA、ウシ血清アルブミン)。アルブミン損失は、SigmaPlotソフトウェアを用いて、タイプf(x)=y0+ae−bxの回帰曲線を確立することによって計算される。アルブミン損失は、0分から240分の回帰曲線F(x)、即ちF(x)=bxy0−ae−bxの組み込みによって計算することができる。
Claims (9)
- 10から20重量%の少なくとも1種の疎水性ポリマー成分、2から11重量%の少なくとも1種の親水性ポリマー成分および少なくとも1種の溶媒を含む溶液から調製された中空糸膜の束を含む、血液の浄化のための血液透析装置において、前記膜が、血液が前記膜に接触する前にデキストランふるいによって測定された9.0kDaから14.0kDaの間の分子の保持開始(MWRO)および55kDaから130kDaの間の分画分子量(MWCO)を有し、
前記膜の内径が200μm未満であり、壁厚が40μm未満である
ことを特徴とする血液透析装置。 - 前記少なくとも1種の疎水性成分が、ポリスルホン(PS)、ポリエーテルスルホン(PES)およびポリ(アリール)エーテルスルホン(PAES)からなる群から選択され、前記少なくとも1種の親水性成分が、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)およびポリプロピレンオキシドとポリエチレンオキシドとのコポリマー(PPO−PEO)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の血液透析装置。
- 前記血液透析装置が、血流量が200〜600ml/分の間で、透析液流量が300〜1000ml/分の間で、限外濾過速度が0〜30ml/分の間で、所与の物質について、DIN EN ISO8637:2014に従ってインビトロで測定されるクリアランス速度であって、5kDaから10kDaの間のMWROおよび25kDaから65kDaの間のMWCOを有する高流束膜を含む透析装置の、同等の血流速度および50ml/分超の限外濾過速度でのクリアランス速度と等しいまたはそれより速いクリアランス速度を可能とすることを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の血液透析装置。
- 前記中空糸膜の充填密度が、53%から60%であることを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載の血液透析装置。
- 前記糸の束が、前記束中の糸の総数に対して80%から95%の捲縮糸および5%から15%の非捲縮糸からなることを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の血液透析装置。
- 血流量が200ml/分から600ml/分の間で、透析液流量が300ml/分から1000ml/分の間で、限外濾過速度が0から30ml/分の間での240分±20%の処置1回当たりの総アルブミン損失が、7g未満であることを特徴とする、請求項1から5のいずれかに記載の血液透析装置。
- 血流量が200ml/分から500ml/分の間で、透析液流量が500ml/分の間で、限外濾過速度が0ml/分から20ml/分の間で、有効表面積が1.6m2から1.8m2の間で、DIN EN ISO8637:2014に従ってインビトロで測定されたシトクロムCのクリアランス速度が、130ml/分から200ml/分の間である、請求項1から6のいずれかに記載の血液透析装置。
- 前記膜が、9.0kDaから12.5kDaの間の分子の保持開始(MWRO)および68kDaから110kDaの間の分画分子量(MWCO)を有することを特徴とする、請求項1から7のいずれかに記載の血液透析装置。
- 前記膜が、前記膜の選択層に、デキストランふるいに基づいたMWCOから導出された5.0nm超、7.0nm未満の平均有効孔径(半径)を有することを特徴とする、請求項1から8のいずれかに記載の血液透析装置。
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