CN112245691B - 从原水制备透析液的方法和系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于通过正向渗透来生产即用型透析液的中空纤维膜过滤装置，以及用于通过正向渗透从原水和液体透析浓缩物来制备即用型透析液的成本有效且简单的方法和系统。
Description
技术领域
本发明涉及用于通过正向渗透来生产即用型透析液的中空纤维膜过滤装置，以及用于通过正向渗透从原水和液体透析浓缩物来制备即用型透析液的成本有效且简单的方法和系统。
相关技术描述
终末期肾病(ESKD)是全球发病率和死亡率的主要原因。肾脏替代疗法(RRT)如腹膜透析和血液透析是用于ESKD患者的主要救生疗法。在2010年，全球患者人数估计在4.902至9.701百万之间，并且预计在未来几十年内将大幅增加，包括纯水以及提供此类RRT的中心的供应有限的地区和患者。血液透析是RRT患者最常用的治疗方法，尽管腹膜透析也需要大量的透析液或在消耗纯水的条件下在线生成这种透析液。在血液透析治疗期间，使用大量超纯水来稀释透析浓缩物以制备透析液。在4小时的疗程期间，患者需要约120至200升的液体(Hoenich and Ronco,Blood Purif 2007；25:62-68)，并排出相同量的医用废水。关键操作包括在患者的血液和准备好的称为透析液的液体之间交换液体和溶质。透析液通常通过在线混合透析浓缩物(A部分)和缓冲剂(B部分)与超纯水流而产生，该超纯水流通常由安装在诊所或治疗中心中的单独的反渗透(RO)系统产生。典型的稀释方案是1.0份A部分、1.225份B部分和32.775份超纯水。对于任何患者，大量纯水需要特别注意热原、细菌污染和储存等。如果大大减少用水量，则可开发便携式透析以用于诊所、内部或个人血液透析治疗，并且患者可受益于更大的便利、更多的自由和更好的生活。
由于仪器成本高、维护成本高和潜在的污染，实际上禁止为每位患者在家中安装生产用于透析的纯水的小型RO机。然而，一些出版物已描述了使用RO从自来水生产纯水以制备透析液(US 10099179 B2)。
本文所用的表述“纯水”是指经纯化并可用于血液透析的水。要求用于透析的水含有<100菌落形成单位/ml(CFU/ml)(使用敏感的微生物学方法)，以及<0.5，优选<0.25的内毒素单位/ml(EU/ml)(使用鲎变形细胞溶解物(lAl)测定法)。它还通过有毒化学品和透析液电解质的最大允许水平和微量元素的最大允许水平进一步定义，如ISO13959:2014中所述。
因此，本申请的发明人已开始探索正向渗透(FO)作为潜在的低成本、低能量和低维护成本的替代品的潜力。在渗透压梯度的驱动下，FO是静音且理想的医疗器械，特别是在家庭环境中。与压力驱动的RO工艺不同，FO膜不那么容易发生不可逆的积垢和结垢(Chenet al.,Desalination 366(2015):113-120)，因此需要较少的反洗或化学清洁剂。这种方法有可能通过减少从主要诊所中心到患者的纯水分配来取代目前的透析液制备操作。Smith等人(J Mem Sci(2014):469,95-111)报道了使用螺旋缠绕的反渗透聚酰胺膜元件通过将经预处理的自来水作为进料溶液来稀释透析浓缩物，并提供了用于这种应用的一些理论上的考虑。然而，关于使用FO来稀释透析浓缩物的报道在其他方面非常有限，即使高盐水透析液浓缩物和自来水之间的渗透压的巨大差异是将渗透稀释用于该特定应用的坚实理由。到目前为止，主要描述了用于废水管理和脱盐的FO使用(US 9248419 B2)。
与之相比，在一些出版物中已描述了使用FO来再生用过的透析液。例如，Talaat描述了通过将用过的透析液水通过三乙酸纤维素(CTA)膜正向渗透而成功回收其中的38％(Talaat,Artificial Organs 33(2009):1133-1135)。US 20170065762 A1公开了在肾替代疗法期间将用过的透析液再循环，用FO膜来制备新鲜重构液，其中这些FO膜具有纳米通道，其由例如纳米管或水通道蛋白(aquaporin)水通道(water channel)组成。
在正向渗透处理中，支撑层中溶质的内部浓度极化对膜的水渗透体积具有主要影响。在正向渗透处理中，经浓缩(汲取)的溶液位于夹住膜的一侧，而稀释(进料)溶液位于另一侧，并且两种溶液之间的渗透压差异用作驱动力，以使水从进料侧迁移到汲取侧。为了在此期间增加正向渗透膜的水渗透体积，重要的是最大限度地减少支撑层(该支撑层增强显示半透膜性能的薄膜层)中溶质的内部浓度极化，以增加薄膜层的有效渗透压差。用于FO应用的膜在本领域中是已知的。常规的RO膜是三乙酸纤维素(CTA膜)，但也描述了基于聚砜的膜，其中多孔层涂覆有薄的聚酰胺膜。因此，它们被称为薄膜复合(TFC)FO膜。
在WO 2012102678 A1中，描述了一种正向渗透膜，其可以采用中空纤维的形式，并且包括多孔支撑层和在支撑层的外侧上形成的薄膜。该膜用于脱盐、废水处理以及气体和食品生产。
WO 2017045983 A1描述了由多种基础材料制成的种类繁多的RO、微滤和FO膜，并且一般性地建议其用于水处理应用、脱盐、质壁分离、食品加工和透析。
US 9193611 B2描述了TFC膜，其包含基于磺化聚合物的基底层和聚酰胺膜层，并建议了它们在FO中例如在废水处理、脱盐、药物和食品加工中的用途以及用于便携式饮用水再利用装置的用途。
EP 3181215 A1公开了一种正向渗透膜，其中具有半透膜性能的薄膜层被层压在聚酮支撑层上，其中薄膜层由乙酸纤维素、聚酰胺、聚乙烯醇/聚哌嗪酰胺复合膜、磺化聚醚砜、聚哌嗪酰胺或聚酰亚胺制成。建议该膜用于发电应用。
然而，提供具有成本效益、稳定且有效的FO膜和装置仍然是一个挑战，其中该装置可以简单方式有利地用于医疗应用中的纯水生产，例如由原水生成透析液。
在本申请中，本发明人提供了具有成本效益、易于生产的正向渗透膜，并且其可用于通过使用自来水或原水以令人惊讶的高效率来制备透析液。选择市售CTA膜作为分析在血液透析中使用渗透稀释的可能性的基准，并与基于可商购的涂覆有薄聚酰胺层的中空纤维血液透析膜的薄膜复合FO中空纤维膜进行比较。据我们所知，这项工作是第一个应用基于聚酰胺涂覆的血液透析中空纤维膜的FO膜以可放大的可控的工艺来从原水制备透析液的示例。
发明概述
本发明的一个目的是提供一种简单、成本有效且易于获取和可生产的中空纤维膜过滤装置，该装置可用于例如在没有通过反渗透生成纯水的基础设施的情况下或条件下通过正向渗透产生即用型透析液。发明人发现，可使用包括现有技术的高通量的基于聚砜或聚醚砜的中空纤维膜的已知且可商购的血液透析器，在中空纤维的内腔表面上进行间苯二胺和均苯三甲酰氯的公知的界面聚合之后，作为正向渗透膜和装置。在所述改性之后，通过使用原水(例如自来水)作为进料溶液和使用透析浓缩物作为汲取溶液，透析器可有效地用于从所述原水制备即用型透析液的方法中。在所述方法中，将原水进料到并通过过滤装置的复合中空纤维的内腔，同时优选以逆流方式将透析浓缩物进料到并通过过滤装置的过滤空间。根据本发明的另一个实施方案，将原水进料到并通过过滤装置的过滤空间，并且优选以逆流方式将透析浓缩物进料并通过过滤装置的复合中空纤维的内腔。
取决于稀释过程何时终止，该系统进一步允许在个体定制的透析液制备方面的灵活性。
本申请特别涉及一种中空纤维膜过滤装置(1)，其用于通过正向渗透产生用于血液透析的即用型透析液，该装置包括多个中空纤维(2)，该中空纤维轴向延伸穿过圆柱形壳体(3)并在其开口端嵌入并保持在模塑料(4)中，由此将所述中空纤维与第一流体室(5)分隔，第一流体室由所述中空纤维的外表面和所述壳体的内表面限定，其中所述第一流体室具有第一流体入口(6)和第一流体出口(7)，两者均设置在壳体上；并且所述装置还包括第二流体入口(8)和第二流体出口(9)，其与由中空纤维的内部限定的第二流体室(10)连通，其特征在于，中空纤维由包含中空纤维支撑膜和所述中空纤维支撑膜的内腔侧上的聚酰胺层的复合膜组成，所述中空纤维支撑膜由80-99wt％的选自聚砜(PS)、聚醚砜(PES)和聚芳醚砜(PAES)的至少一种疏水性聚合物和1-20wt％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)组成，其中复合中空纤维膜提供10.0L/hm2至20.0L/hm2的平均渗透流速。
本发明还涉及一种通过正向渗透从原水制备即用型透析液的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供如上所述的中空纤维膜过滤装置；
b)使原水通过过滤装置的第二流体室，同时使液体透析浓缩物以逆流方式再循环通过第一流体室，由此产生从复合中空纤维的内腔侧至透析浓缩物中的纯水通量；
c)达到透析溶液的目标浓度时，终止再循环；和
d)提供用于体外血液透析回路的即用型透析液。
附图的简要说明
图1是用于通过FO制备即用型透析液的系统的示意图，该系统包括中空纤维过滤装置(1)，其中分布有复合中空纤维FO膜(2)；容器(12)，其提供最初的透析浓缩物(汲取溶液)，同时接收经稀释的透析浓缩物和最终的即用型透析溶液；原水(进料溶液)的来源(19)；以及接收通过过滤装置(1)后的原水的容器。将浓缩物以再循环模式泵送通过过滤装置的第一室(5)，而将原水以逆流方式进料到中空纤维的内腔侧(其形成过滤装置的第二室(10)的一部分)。电解质检测器(16)用于确定何时达到汲取溶液所期望的稀释。
图2是如何制备复合中空纤维膜的示意图。总体而言，该方法本身是众所周知的，且包括使中空纤维支撑膜的内(内腔)侧与MPD水溶液接触，由此在纤维内腔上形成水性MPD层。在下一步骤中，使TMC-己烷溶液通过中空纤维的内腔，并在合适的条件下开始MDP和TMC之间的聚合反应，由此在支撑膜的内腔上形成薄(5-500nm范围)的聚酰胺层。
图3显示了市售平片CTA膜和根据本发明的复合HF-TFC膜的横截面和表面的SEM图像。A显示CTA膜横截面，B显示CTA膜上表面。C显示复合HF-TFC膜横截面，D显示复合HF-TFC膜上表面。CTA膜样品的横截面通过外科刀制备，因此看起来粗糙。
图4显示了市售平片CTA膜和根据本发明的复合HF-TFC中空纤维膜随pH变化的ζ电位。所有测试重复三次，误差条代表一个标准偏差。
图5A和B显示了市售平片CTA膜(图5A)和根据本发明的HF-TFC膜(图5B)对原水中所关注的典型离子的实际排斥随往复渗透通量(reciprocal permeate flux)的变化。系统温度被设定为25.0±0.5℃。平片CTA膜的实验条件：进料10L自来水，操作压力为5.0-14.0巴；复合中空纤维膜HF-TFC的实验条件：进料2L自来水，操作压力为2.0-5.0巴。
图6显示了FO过程中渗透通量(Jv)随稀释比和时间(嵌入图)的变化。进料溶液：自来水(80L)；汲取溶液：透析浓缩物(0.35L)；温度：25.5±2.5℃。随着汲取溶液稀释比的增加，渗透通量减小。在HF-TFC膜的情况下，渗透通量随时间略微降低，然而其显示出总体上比CTA膜更高的渗透通量。
图7显示了FO过程中渗透通量(Jv)随时间的变化。进料溶液：自来水(80L)；汲取溶液：透析浓缩物(0.35L)；温度：25.5±2.5℃。渗透通量随时间降低。
详细说明
本发明公开了用于正向渗透(FO)的装置和方法，其作为用于从自来水制备即用型透析液的潜在的低成本、低能量和低维护的替代方案。在渗透压梯度的驱动下，FO是静音的且对于医疗器械来说是理想的。与压力驱动的RO工艺不同，FO膜不易发生不可逆的积垢和结垢，因此需要较少的反洗或化学清洁剂。因此，正向渗透也需要较少的维护。所公开的方法是一种可行的替代方案，其可通过在本地护理点从原水和液体透析浓缩物来生产透析溶液从而减少纯水从主要诊所中心到当地患者的调配，从而替换当前的透析液制备操作。
本文所用的表述“正向渗透(FO)膜”或“正向渗透(FO)中空纤维膜”是指适用于正向渗透的膜，并且具体是指不对称中空纤维膜，其包括相反转和复合膜组件二者，其具有低的对水输送的支撑层阻力、高透水性、最小的反向溶质渗透性和对水分子的高选择性，使它们能够将水分子与其他分子例如盐分离。
本文所用的表述“正向渗透”是指基本上在没有液压的情况下，水分子通过渗透压穿过半透膜从进料溶液(FS)到汲取溶液(DS)的传输，其中汲取溶液具有高渗透压，并且进料溶液的渗透压低于汲取溶液的渗透压。
在本发明的上下文中，可以制备用于各种透析应用的透析溶液，包括用于急性和慢性治疗的腹膜透析溶液和血液透析溶液。
表述“原水”和“自来水”在本文中可互换使用。表述“原水”通常是指未经过特殊处理或纯化并且没有去除其任何矿物质、离子、颗粒、细菌的水。原水包括例如雨水、地下水和来自湖泊或河流的水。在本发明的上下文中，表述“原水”还具体包括如前所述的经过一些处理的水，包括例如自来水或瓶装水。表述“自来水”表示供给至水龙头的水。自来水可以是来自受控源的原水，其未经过纯化、蒸馏或其他处理。在本发明的上下文中，“自来水”还指在供应给家用之前例如在水厂中经受过卫生工程的水。因此，自来水也可称为饮用水。
发现通过使用自来水来获得透析浓缩物的高渗透压而进行渗透稀释是可行且高效的。可使用根据本发明的装置和方法充分解决对于从浓缩物到进料的离子损失以及从自来水到经稀释的透析液的离子扩散的顾虑。选择市售CTA膜和定制的薄膜复合FO中空纤维膜(HF-TFC)作为分析在血液透析中使用渗透稀释的可能性的手段。
本发明的一个目的是提供中空纤维膜组件，其用于通过正向渗透从液体透析浓缩物产生即用型透析液。发现可由通常可用的透析膜和基于聚砜型疏水性聚合物和亲水性聚合物(例如PVP)的血液透析器制备高效的、易于制备的中空纤维过滤组件，以通过使用正向渗透来生成即用型透析液。
根据本发明的一个方面，当前在血液透析器中使用的用于血液透析中血液的体外处理的透析膜可用于制备正向渗透中空纤维膜和包含其的过滤器组件。
根据本发明的一个方面，用于通过正向渗透产生用于透析的即用型透析液的中空纤维膜装置包括中空纤维膜束，其由选自聚砜、聚醚砜或聚(芳基)醚砜的第一疏水性聚合物和为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的第二聚合物制备，并且在中空纤维的内腔侧具有聚酰胺层。这种装置可有利地由所谓的高通量血液透析器制备，因为它们目前用于慢性血液透析的血液透析治疗。聚酰胺层可应用于其他即用型市售中空纤维膜或包含这种中空纤维膜的血液透析器。
根据本发明的一个方面，根据本发明的中空纤维膜装置可由包含PVP和聚砜的中空纤维膜和包含其的血液透析器制备。所有基于聚砜的透析膜都具有被设计为实现特定的分离特性的泡沫状支撑结构。泡沫状支撑结构的增加的液压阻力部分地通过减小壁厚来补偿。这种类型的膜的实例是例如来自Fresenius Medical Care的Helixone膜。根据本发明的另一方面，使用聚醚砜/PVP/聚酰胺膜。所谓的Polyamix膜具有独特的不对称的三层结构，其中外层(称为支撑层)的特征在于非常开放的指状形态。膜的实际内分离层由支撑在中间层上的极薄内皮组成。该中间层形成泡沫状结构，其是非常易渗透的。因此，确保了对对流和扩散的低阻力。外层提供高的机械稳定性。
还根据本发明的另一方面，根据本发明的中空纤维膜装置可由包含聚醚砜(PES)或聚(芳基)醚砜(PAES)和PVP的中空纤维膜和包含其的血液透析器制备。大多数由PES或PEAS和PVP制成的膜的特征在于它们的不对称结构、致密的选择性内皮(其通常与血液接触，并且在本申请的情况下与原水接触)以及支撑性多孔外层。通过适当调整膜制造参数，以及使用不同分子量的PVP，可以适当调整底层膜的物理化学性质、形态结构、溶质排斥行为和过滤性能。基于聚砜/PVP的膜(包括由PES或PAES制备的那些)的制造与其它中空纤维膜的生产相当，并且在本领域中基本上是已知的(参见，例如，Boschetti-de-Fierro etal.,Membrane Innovation in Dialysis,Ronco(ed):Expanded Hemodialysis-Innovative Clinical Approach in Dialysis.Contrib Nephrol.Basel,Karger,2017,vol 191,pp 100-114)。对于优化的应用，中空纤维膜的内径范围为170至220μm。合成聚合物膜的壁厚为25至55μm。
基于聚砜/PVP的膜，包括可根据本发明使用的由PES或PAES制备的膜，可归类为“高通量”(HF)膜。在文献中已经描述了这些。今天，主要使用扩散诱导的相分离过程，其允许聚合物组合和孔径及扩散传输特性的微调。将聚合物溶解在合适的溶剂中，并在非溶剂浴，优选水中进行沉淀。聚合物溶液中聚合物的浓度约为20wt％，这取决于具体的配方。将聚合物溶液泵送通过环形模头(喷丝头)以形成中空纤维。中空纤维的内部空隙由孔液(溶剂和非溶剂的混合物)形成，其被引入到喷丝头的内部。在第三步中，将中空纤维引导通过非溶剂浴。需要非溶剂浴和孔液经由扩散溶剂/非溶剂交换(浸渍沉淀)将均相的液体-聚合物溶液转化成两相体系。分层过程在富含聚合物相的玻璃化点处停止。在富含聚合物相期间形成刚性膜结构，并且在缺少液体聚合物的相期间形成膜孔。在制造过程中主要影响膜性能的是聚合物溶液的组成、粘度和温度、添加剂的使用、结晶或聚集的能力、喷嘴设计、凝固浴的组成、喷嘴和凝固浴入口之间的条件(特别是旋转轴中的温度和湿度)以及还可能的精加工处理，例如通过加热或辐射对膜进行干燥和/或灭菌(参见，例如，Carina Zweigart,Adriana Boschetti-de-Fierro,Markus Neubauer*,Markus Storr,Torsten Boehler,Bernd Krause(2017)4.11 Progress in the Development of Membranes for Kidney-Replacement Therapy.In:Drioli,E.,Giorno,L.,and Fontananova,E.(eds.),Comprehensive Membrane Science and Engineering,second edition.vol.4,pp.214-247.Oxford:Elsevier)。此外，最终纤维束和过滤器的性能受到纤维起伏(undulation)的影响，这为它们提供了波状几何形状，如EP 3 010 629 A1中所述。Zweigart等人在2017年描述了过滤器的最终组装。根据本发明的膜和过滤器可以通过几种公知的方法进行灭菌。有利的是通过用γ射线或电子束辐射对根据本发明的装置进行灭菌，所有这些都是标准技术。用于γ射线灭菌的辐射剂量为5至40kGy。也可以使用蒸汽灭菌，并且在考虑环境影响和患者应用方面时，其是所选择的方法。
根据本发明的一个方面，用于通过正向渗透产生即用型透析液的中空纤维过滤装置包括高通量膜。装置中使用的高通量膜例如170H(Baxter)、(Baxter)、EMIC2(Fresenius Medical Care)或F180NR(Fresenius Medical Care)，其已上市数年。它们的制备方法已被描述于例如US 5,891,338和EP 2 113 298 A1中。在本申请中提及的基于聚砜或聚醚砜的支撑膜中，聚合物溶液通常包含10至20wt％的聚醚砜或聚砜作为疏水性聚合物和2至11wt％的亲水性聚合物(其在大多数情况下为PVP，其中所述PVP通常由低和高分子量的PVP组分组成)。所得的高通量型膜通常由80-99wt％的所述疏水性聚合物和1-20wt％的所述亲水性聚合物组成。在膜的生产过程中，喷丝头的温度通常在25-55℃的范围内。此外，可从提及的参考文献中或者可从已公开可用的数据表中获取聚合物组合、工艺参数和性能数据。本文所用的表述“高通量膜”是指MWRO为5kDa至10kDa以及MWCO为25kDa至65kDa的膜，其根据以下文献通过葡聚糖筛分测量来确定：Boschetti-de-Fierro A et al.,Extended characterization of a newclass of membranes for blood purification:The high cut-off membranes.Int JArtif Organs 2013；36(7),455-463。
根据本发明的复合中空纤维膜的特征在于在上述中空纤维支撑膜的内腔侧上的薄的聚酰胺层，其是由前述中空纤维和/或包含其的装置按照公知的方法制备的。界面聚合方法本身是本领域已知的，包括使中空纤维支撑膜的内(内腔)侧与间苯二胺(MPD)水溶液接触，由此在纤维内腔上形成水性MPD层。在下一步骤中，使均苯三甲酰氯(TMC)-己烷溶液通过中空纤维的内腔，并且在合适的条件下开始MPD和TMC之间的聚合反应，由此在支撑膜的内腔上形成薄(nm范围)的聚酰胺层。这种用于生产薄膜复合膜的界面聚合方法描述于例如以下针对反渗透中空纤维膜的文献中：Veríssimo et al,J Mem Sci 264(2005)48-55。
根据本发明，该方法的优化在于，在引入被允许在纤维内保留给定时间的MPD溶液之后，将纤维用惰性气体(例如压缩氮气)吹干，然后将TMC溶液泵入纤维内腔中。该步骤允许获得稳定、平滑和均匀的表面，并且在使TMC溶液通过纤维之前避免纤维中的MPD过量，该过量可能导致形成易于塌陷或具有其他缺陷的不稳定膜。发现包括这种吹干的方法积极地影响组件的平均渗透流速。
根据本发明的一个方面，通过界面聚合制备FO膜的方法包括以下步骤：
a)使中空纤维支撑膜的内(内腔)侧与间苯二胺(MPD)水溶液接触；
b)使MPD溶液与表面接触1至4分钟；
c)通过用惰性气体吹干纤维的内部来去除过量的MPD溶液；
d)使中空纤维膜的内侧与TMC-己烷溶液接触；
e)使TMC-己烷溶液与表面接触0.5至2分钟；
f)使温度为85℃至95℃的热水在中空纤维膜的内腔中循环3至10分钟，以使新生的聚酰胺层固化；
g)在进一步使用之前，任选地将中空纤维膜储存在去离子水中。
或者，步骤(f)包括将中空纤维膜或中空纤维膜组件储存在100℃的烘箱中，其中取决于材料对热的敏感性，温度可以在±20℃的范围内变化。
水溶液中MPD的浓度可在更宽的范围内变化。根据本发明的一个方面，该浓度为0.5至5.0wt％。根据本发明的另一方面，浓度为1.0至3.0wt％。根据本发明的又一方面，浓度为2.0wt％。
TMC在己烷中的浓度也可以变化。根据本发明的一个方面，该浓度为0.08至1.0wt％。根据本发明的另一方面，该浓度为0.1至0.5wt％。根据本发明的又一方面，该浓度为0.1至0.2wt％。
上述方法有利地应用于过滤组件，其随后可立即用于根据本发明的正向渗透。然而，当然也可使用隔离的中空纤维或纤维束，其在如前所述的界面聚合之后用于组装最终的过滤装置。
所述复合中空纤维膜和组件可用于通过正向渗透从原水或自来水和透析浓缩物产生透析液。用于产生这种透析液的组件在图1中示意性地示出。
发现根据本发明的复合中空纤维膜和过滤装置对纯水具有优异的渗透性(以L/m2hbar测量)，参见实施例1和表2。因此，根据本发明的FO膜的特征可以在于1.0L/m2hbar至1.6L/m2hbar的水渗透性。根据本发明的一个实施方案，FO膜的特征在于1.2L/m2hbar至1.5L/m2hbar的水渗透性，特别是1.25L/m2hbar至1.40L/m2hbar的水渗透性。
根据本发明的复合中空纤维FO膜的特征还在于10.0L/m2h至20.0L/m2h的优异的“渗透流量”或“渗透通量”(Jv)。根据本发明的一个实施方案，FO膜的特征在于12.0L/m2h至18.0L/m2h的渗透流量(Jv)，特别是14.0L/m2h至16.0L/m2h的渗透流量(Jv)。从实施例3和图6可以看出，渗透通量或“FO通量”随稀释比的变化而下降。换句话说，随着稀释比(DR)的增加，渗透通量减少。从图6中可以看出，渗透通量保持足够高以在本文提出的方法中实现相关的稀释比。
图7给出了所述依赖关系的其他细节。
根据本发明的一个方面，用于通过正向渗透产生用于血液透析的即用型透析液的中空纤维膜过滤装置(1)包括多个中空纤维(2)，所述中空纤维轴向延伸穿过圆柱形壳体(3)并在其开口端嵌入并保持在模塑料(4)中，由此将所述中空纤维与第一流体室(5)分隔，所述第一流体室由所述中空纤维的外表面和所述壳体的内表面限定，其中所述第一流体室具有第一流体入口(6)和第一流体出口(7)，两者均设置在壳体上；并且所述装置还包括第二流体入口(8)和第二流体出口(9)，其与由中空纤维内部限定的第二流体室(10)连通，其特征在于，中空纤维由包含中空纤维支撑膜和所述中空纤维支撑膜的内腔侧上的聚酰胺层的复合膜组成，所述中空纤维支撑膜由80-99wt％的选自聚砜(PS)、聚醚砜(PES)和聚芳醚砜(PAES)的至少一种疏水性聚合物和1-20wt％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)组成。
根据本发明的另一方面，复合中空纤维膜提供10.0L/hm2至20.0L/hm2的平均渗透流速。
根据本发明的另一方面，复合中空纤维膜的盐渗透系数为0.14L/m2h至0.24L/m2h。
根据本发明的又一方面，复合中空纤维膜的总壁厚为27μm至50μm，且内径为170μm至230μm。
根据本发明的又一方面，复合中空纤维膜具有不对称的三层结构，其由以下组成：中空纤维膜的内腔侧上的致密层，其厚度小于0.6μm；接着是具有海绵结构的支撑层，其厚度为1至15μm；以及具有指状结构的第三层，其厚度为25至50μm。
根据本发明的另一方面，用于本发明的装置的总的可用膜表面积为1.5至2.8m2，并且壳体内的中空纤维的填充密度为45％至70％。
根据本发明的一个实施方案，本发明的组件中的复合中空纤维膜的填充密度为50％至65％，即存在于组件中的所有中空纤维膜的横截面积之和占包含复合中空纤维膜束的壳体部分的横截面积的50％至65％。根据本发明的一个实施方案，本发明的组件中的复合中空纤维膜的填充密度为53％至60％。一种典型的根据本发明的纤维的纤维束，其位于内径为例如38mm的壳体内，其中纤维的有效纤维长度为236mm，并且其中获得的填充密度为53％至60％，该纤维束包含约12500至13500根纤维，提供约1.7m2的有效表面积。本领域技术人员将容易理解，如果纤维尺寸和填充密度保持相同，则必须调整壳体尺寸(内径、有效长度)以使装置具有更低或更高的膜表面积。
根据本发明的另一方面，根据本发明的复合中空纤维膜束存在于壳体或外壳中，其中该束包括卷曲纤维。该束可以只包含卷曲纤维，例如在EP 1 257 333 A1中所述。根据本发明的另一方面，相对于束中纤维的总数，纤维束可由80％至95％的卷曲纤维和5％至15％的非卷曲纤维组成；例如，由86％至94％的卷曲纤维和6％至14％的非卷曲纤维组成。在一个实施方案中，卷曲纤维的比例为86％至92％。纤维具有正弦纹理，波长为6至9mm，例如7至8mm；振幅为0.1至0.5mm，例如0.2至0.4mm。将5％至15％的非卷曲纤维掺入到卷曲的半渗透中空纤维膜束中可增强本发明的FO过滤装置的性能。
如前所述，纤维束由许多彼此平行取向的中空纤维膜组成。在透析器的每个端部处，将纤维束封装在封装(potting)材料中，以提供在外侧围绕膜的第一流动空间以及由纤维腔和在所述封装材料上方和下方的与所述纤维腔为流动连通的流动空间形成的第二流动空间。过滤装置通常还包括盖住装置的管状部分的口部的端盖，该管状部分也包含纤维束。该装置的主体还包括用于透析浓缩物的入口和出口，该透析浓缩物在透析液产生过程中被稀释，直到达到目标浓度。因此，它们也可以被称为“透析液入口”和“透析液出口”。
根据本发明的一个实施方案，透析液入口和透析液出口限定了径向方向上的流体流动通道，即垂直于自来水或原水的流体流动路径。透析液入口和透析液出口被设计成允许液体透析浓缩物或透析液流入透析器的内部，洗涤纤维和纤维束的外表面，然后通过出口离开透析器。膜允许原水在一个方向上流过，而液体透析浓缩物或透析液以相反的方向在膜的外部流动。由此，纯水从内腔侧沿着膜的外侧上的浓缩物的方向经过膜。以这种方式，浓缩物变得越来越稀释。
可以使用各种设计来实现本发明。根据一个实施方案，本发明的血液透析器具有如WO 2013/195022A1中所述的设计。但是，也可以使用其他设计。
根据本发明的一个方面，通过正向渗透从原水制备即用型透析液的方法包括以下步骤：
a)提供一种中空纤维膜过滤装置，其包括多个正向渗透的中空纤维膜(2)，所述中空纤维轴向延伸穿过圆柱形壳体(3)并在其开口端嵌入并保持在模塑料(4)中，由此将所述中空纤维与第一流体室(5)分隔，所述第一流体室由所述中空纤维的外表面和所述壳体的内表面限定，其中所述第一流体室具有第一流体入口(6)和第一流体出口(7)，两者均设置在壳体上；并且该装置还包括第二流体入口(8)和第二流体出口(9)，其与由中空纤维的内部限定的第二流体室(10)连通；
b)使原水通过过滤装置的第二流体室(10)，同时使液体透析浓缩物以逆流方式再循环通过第一流体室(5)，由此产生从复合中空纤维膜的内腔侧至透析浓缩物中的纯水通量；
c)达到透析溶液的目标浓度时，终止再循环；和
d)提供用于体外血液透析回路的即用型透析液。
根据本发明的另一方面，在用于制备即用型透析液的方法的步骤(a)中使用的中空纤维膜过滤装置是薄膜复合(HF-TFC)膜，该复合膜由中空纤维支撑膜和中空纤维支撑膜的内腔侧上的聚酰胺层制备，该中空纤维支撑膜由80-99wt％的选自聚砜(PS)、聚醚砜(PES)和聚芳醚砜(PAES)的至少一种疏水性聚合物和1-20wt％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)组成。
根据本发明的另一个方面，在用于制备即用型透析液的方法的步骤(a)中使用的中空纤维膜过滤装置是选自乙酸纤维素(CA)膜、三乙酸纤维素(CTA)膜、薄膜复合(TFC)膜和生物模拟膜的正向渗透膜。
CA和CTA膜是可商购的，并且可例如从Fluid Technology Solutions,Inc.(FTS)购买。薄膜复合膜在本领域中也是已知的。TFC膜的支撑层通常由聚醚砜或聚砜制成，其上通过间苯二胺(MPD)和均苯三甲酰氯(TMC)的界面聚合在支撑膜的顶部形成薄(约200nm)的聚合物排斥层。自二十多年以来，已经使用类似的方法来生产RO膜。TFC FO和TFC RO膜之间的差异主要在于支撑基底，对于FO膜，其优选更多孔、更亲水和更薄的。已描述了基于聚醚砜或聚砜的支撑膜的改性变体，其例如包含TiO2、SiO2或氧化石墨烯(GO)。参见例如Sirinupong et al,Arabian Journal of Chemistry(2018)11,1144-1153。磺化聚砜(SPSU)/聚(氯乙烯)(PVC)基底也已被用于生产用于FO的TFC膜(Zheng et al,ScientificReports(2018)8,10022)。根据本发明可使用的生物模拟膜通常包含水通道蛋白(aquaporin)水通道蛋白(water channel protein)，并且可例如从Aquaporin商购，例如HFFO2或HFFO6中空纤维组件。例如，还参见WO 2015/124716 A1。
根据本发明的另一方面，可在根据图1的设置中以串联或并联配置使用根据本发明的若干FO过滤装置，其用于增加总通量，由此允许增加每次透析液的量。根据本发明的一个实施方案，2至5个中空纤维过滤装置并联连接，或2至3个中空纤维过滤装置串联连接。例如，在两个过滤装置并联连接的情况下，自来水和透析溶液递送系统以及相应的出口管线通过由“Y”形柔性管构成的适配器连接到中空纤维过滤装置。并联操作过滤装置在本领域中是公知的。在Hootkins,Dialysis&Transplantation September 2011,392-396的图2中示出了可能的设置，例如用于血液透析器的设置。
为了确定何时达到透析溶液的目标浓度和何时可停止该过程，可以针对给定的透析浓缩物和所述浓缩物的体积校准该系统。或者，根据本发明要求保护的特征并通过以下获得该问题的解决方案：在连接到中空纤维膜过滤装置的第一流体室的出口的返回管线中提供至少一个电解质检测器，并且任选地，在连接到中空纤维膜过滤装置的第一流体室的入口的透析浓缩物进料管线中提供第二电解质检测器，每个检测器联接到控制单元的读出元件，通过该读出元件可观察并最终控制透析溶液的两个值。用连接到中空纤维膜过滤装置的第一流体室的出口的返回管线中的电解质检测器确定的透析液的浓度使得透析溶液的组成可被适当地控制并且精确地调节到预设的透析液浓度，由此还确定了制备即用型透析液的过程的终止。
根据第一实施方案，与上述至少一个电解质检测器组合地提供控制单元。在另一实施方案中，与在一个附接的差分单元(即比较器)中的两个检测器组合地提供控制单元，这两个检测器可以区别地指示中空纤维膜过滤器之前和之后电解质含量的组成的差异。因此，可控制循环通过过滤装置的流体的电解质含量的差异。电解质检测器可连接到实际值装置，该实际值装置又与预编程的参考值装置连接。如果实际值偏离参考值，即最终的即用型透析液浓度，则通过透析浓缩物的进一步再循环来校正组成，直至实际值与参考值一致。
为了确定总离子浓度，可通过离子选择性电极有利地进行电导率测量或离子电势，特别是钠离子的测定。后一种方法具有优于前者的优点，即可借助于根据本发明的装置选择性地测量和调节几种类型的离子。另一方面，所应用的电极比离子电导率电池更不稳定和易碎，因此电导率测量对于根据本发明的方法和系统是优选的。
根据本发明，在前述方法中使用的液体浓缩物(通常也称为透析液前体组合物)的类型不限于特定的浓缩物。显然，用于产生透析液的浓缩物应具有适用于可用于例如PD或HD疗法中的透析液的组成。
根据本发明的一个方面，制备透析液以用于血液透析。在现代透析机中，用于血液透析的透析液通过将两种浓缩物组分(其可以液体或干燥(粉末)浓缩物的形式提供)与来自诊所的RO设备的纯水混合而制成。根据本发明，相同的浓缩物可用于制备透析液，其中没有使用所述RO水。所述两种浓缩物组分通常一方面包含碳酸氢盐，另一方面包含酸浓缩物。碳酸氢盐组分含有碳酸氢钠和氯化钠；酸组分含有钠、钾(如果需要)、钙、镁、乙酸盐(或柠檬酸盐)和葡萄糖(任选)的氯化物盐。水、碳酸氢盐和酸组分的相对量限定了最终透析液组成。在大多数国家，碳酸氢盐已取代乙酸盐作为透析液缓冲液。透析液组分的典型浓度在下表A中给出，参见Kotanko et al.,Comprehensive Clinical Nehrology(4th Edition),2010,pages 1053-1059。
表A：用于碳酸氢盐透析的透析溶液的组成
已经引入了含有柠檬酸盐的透析液，以减少肝素剂量。
大多数透析液含有一种或几种不同组成和浓度的物质，其选自葡萄糖(包括艾考糊精)、碳酸氢盐、钾、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、镁、钙、钠、硫酸盐、磷酸盐和氯化物。浓缩物也含有水。用于PD或HD的透析溶液的组成和目标浓度是本领域公知的。
根据本发明的一个方面，可商购的透析浓缩物可用于制备即用型透析液。
根据本发明的一个具体实施方案，浓缩物是柠檬酸浓缩液，其例如可与基于碳酸氢盐的溶液一起用于如上所述的血液透析。这种柠檬酸浓缩液含有例如柠檬酸、镁、钙、钾、钠和任选的右旋葡萄糖。这种浓缩物的实例是CitraPure Liquid Acid Concentrate(Baxter)或Citrasate Liquid Acid Concentrate(Fresenius Medical Care)。
根据本发明的另一实施方案，可以使用基于碳酸氢盐的浓缩液。这种浓缩物含有例如碳酸氢钠。这种浓缩物的实例是SteriLyte Liquid Bicarbonate(Baxter)。
根据本发明的又一实施方案，可以使用乙酸液体。这种浓缩物含有例如乙酸、镁、钙、钾、钠和任选的右旋葡萄糖。这种浓缩物的实例是RenalPure Liquid AcidConcentrate(Baxter)或NaturaLyte(Fresenius Medical Care)。
根据本发明的另一方面，制备透析液以用于腹膜透析。传统上，腹膜透析液以袋形式(通常为1.5L、2L、3L、5L或6L的袋)提供，并进行最终消毒。运输和储存所需的绝对体积的液体非常不方便且昂贵。从García-López et al.,Nat.Rev.Nephrol.8(2012),224-233可获得当前关于PD溶液的综述。通常，标准腹膜透析液含有浓度为1.5wt％至4.25wt％的葡萄糖，以实现水和代谢废物通过腹膜的输送。葡萄糖通常被认为是安全有效的渗透剂，特别是对于短暂的停留交换。较新的PD溶液含有葡萄糖的替代物，即艾考糊精，例如在Extraneal(Baxter)中；或氨基酸，例如在Nutrineal(Baxter)中。大多数溶液含有基于葡萄糖的溶液，其用乳酸盐、碳酸氢盐和乳酸盐、或碳酸氢盐缓冲；一些是在单室中提供(例如Dianeal(Baxter)、Extraneal、Nutrineal、Stay-safe(Fresenius Medical Care))，而其他的则在多隔室袋系统中提供，以将缓冲液与葡萄糖隔室分开(例如Physioneal(Baxter)、Nicopeliq(Terumo)或Balance(Fresenius Medical Care))。
如EP 3 452 136 A1和EP 452 139 A1中所公开的，PD溶液也可由液体浓缩物制备，其中通过将至少第一和第二浓缩物与水混合来制备即用型透析液。所述参考文献中描述的方法与目前描述的方法的不同之处在于如何产生即用型透析液。然而，相同或等同的浓缩物可用于本文所述的方法和系统中。例如，根据本发明使用的浓缩物可包含pH为1.5至4或pH为2至3.5或pH为2.2至3.0的包含葡萄糖的第一浓缩物和pH为6.0至8.5的包含生理学上可接受的缓冲剂的第二种浓缩物。
然后，所制备的即用型腹膜透析液可具有以下含量的物质：
钠(Na+)，100-140mM；钾(K+)，0-4mM；钙(Ca2+)，0-2mM；镁(Mg2+)，0-0.75mM；乳酸盐；碳酸氢盐；葡萄糖。
根据本发明的一个实施方案，生理学上可接受的缓冲剂选自乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和氨基酸缓冲剂；或其混合物。根据本发明的另一实施方案，所述第一浓缩物还包含至少一种选自钠、钙、镁和任选的钾的电解质。根据本发明的另一实施方案，所述第二浓缩物还包含至少一种选自钠、钙、镁和任选的钾的电解质。
根据本发明的另一实施方案，所述另外的浓缩物包含至少一种选自钠、钙、镁和任选的钾的电解质。在本发明的另一实施方案中，所述另外的浓缩物包含生理学上可接受的缓冲剂，其选自乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐和氨基酸缓冲剂；或其混合物。
实施例
1.材料和方法
1.1化学品和材料
使用由三乙酸纤维素制备的市售平片三乙酸纤维素膜(CTA)进行比较。根据本发明的中空纤维薄膜复合(HF-TFC)膜如图2示意性所述地从市售的基于聚醚砜和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)的中空纤维膜开始制备，该中空纤维膜可从Baxter以商品名Revaclear获得。
为了制备HF-TFC，制备由MPD和H2O组成的水溶液，其MPD浓度为2wt％。该浓度可以在更宽的范围内变化。发现本文所用的浓度是有效的。可加入其他表面活性剂和/或碱以改变反应。
将水相缓慢泵入纤维的内腔，接触时间为3分钟。去除水相后，使用压缩氮气吹干内表面。随后，将TMC-己烷溶液(0.15wt％)供应至中空纤维内腔，允许1分钟的反应时间。然后将温度为85℃(可在85-95℃之间变化)的热水在中空纤维膜组件的内腔中循环5分钟，以固化新生的聚酰胺层。或者，可将组件储存在100℃的烘箱中，其中温度可以在±10至20℃的范围内变化，这取决于材料对热的敏感性。最后，在进一步表征之前，将TFC中空纤维膜组件储存在去离子水中。
透析浓缩物(Select Bag One AX250G)由Baxter Co.Ltd(苏州)友情提供，且自来水由上海自来水公司提供。在实验中使用去离子(DI)水，其电导率为7-15μS/cm。
1.2 RO测试和离子排斥的模拟
如文献中所述，在交叉流RO过滤系统中量化水渗透系数(A值)和盐渗透系数(B值)。参见例如Cath et al.,Desalination 312(2013)31-38。
此外，还使用前述标准方法测定了膜结构参数S和其他涉及的参数。
1.3 FO膜的表征
如前所述(参见，例如，Cath et al.,2013)，使用实验室规模的FO测试装置进行膜表征。对于平片FO膜，膜池的有效面积为24cm2(即长度、宽度和高度分别为8、3和0.2cm)，进料和汲取溶液的交叉流速用转子流量计监测并使其保持恒定在0.9L/min(或流速为0.25m/s)。对于中空纤维TFC膜，使用具有5根纤维(有效表面积为24.2cm2)的组件进行测试，进料和汲取溶液的交叉流速用转子流量计监测并使其分别保持恒定在0.2L/min和1.8L/min。否则的话，表征条件与平片膜一致。
为了表征FO膜，进料和汲取溶液的初始体积分别为2.0L去离子水和0.5M NaCl。连接到计算机的电子天平(CP2002，Ohaus Instrument Co.，Ltd.)记录了渗透到汲取溶液中的水的重量增加。通过监测汲取溶液的重量变化来测量FO水通量，并且基于进料中的电导率变化来计算反向盐通量。
如果没有另外提及，则测试进行30分钟以评估水通量和反向盐通量。水通量Jv基于在稳定条件下使用以下式(5)在5分钟内的测量：
其中Δm、Δt、Am和ρdraw分别代表渗透水的质量、时间间隔、有效膜表面积和汲取溶液密度。汲取溶液浓度的变化可忽略不计，且水渗透至汲取溶液的比率为小于5％。通过如式6所述地计算进料溶液中盐含量的变化来表征膜的反向盐通量，即Js：
其中C0和Ct代表在测试开始和结束时的进料盐浓度；V0和Vt分别是进料的初始和最终体积；t是实验的操作时间。通过使用电导率(Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)来测定渗漏到进料溶液中的汲取溶液组分的浓度并使用每种组分的标准溶液进行校准。
1.4使用透析液浓缩物进行渗透稀释
测试系统的实验温度保持在25±0.5℃。以FO模式测试膜。为了进一步量化盐被FO膜在浓缩物中的保留，对汲取溶液中不同稀释比的离子浓度进行取样和测量。在FO稀释过程中，稀释比(DR)由式(7)限定：
其中Vd,0和Vd,t分别是汲取溶液的初始体积和汲取溶液在时间t的体积。
1.5水和透析浓缩物的表征
自来水质量通过电导率(Mettler Toledo(LE703)电导率仪)、pH(Sartorius PB-10)和浊度(Hach浊度仪2100Q)进行表征。使用Shimadzu电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES，ICPE-9000，Shimadzu，Kyoto)测量阳离子浓度。使用离子选择性液相色谱仪(IC，LC20AT，Shimadzu，Kyoto)分析阴离子。化学需氧量(COD)由消化降解测定，并通过分光光度计(Hach DIt2800)测量。使用TOC分析仪(TOC-LCPH，Shimadzu，Kyoto)测量总有机碳(TOC)。
自来水和透析浓缩物的相关结果显示在表1中，其中参数表示在实验评估期间采集的三次测量之间的算术平均值。
表1.自来水和透析浓缩物的特性
1.6膜形态
通过扫描电子显微镜(HITACHI TM-1000)表征上下膜表面以及横截面的形态。通过在液氮中低温破碎湿样品来制备横截面样品。在测量之前，所有膜样品都涂覆有超薄的金层。
2.实例
2.1 FO膜和组件的表征
CTA和TFC膜的表面和横截面的微观结构图如图3所示。CTA膜具有光滑的表面(图3B)并由嵌入的网加强。复合中空纤维HF-TFC膜具有通过界面聚合制备的聚酰胺活性内层；内表面显示聚醚砜超滤支撑物顶部的岭谷(rig-and-valley)表面(图3D)；中间典型的指状空隙和顶部及底部的海绵多孔结构允许水快速扩散穿过支撑物和允许高的水通量(图3C)。两种膜的表面电荷如图4所示。在3-10的pH范围内，HF-TFC膜的表面显示负电荷，CTA膜在pH＝3时显示正电荷，但在较高pH下观察到负电荷。膜表面的ζ电位取决于溶液(例如pH和离子强度)和膜聚合物化学。TFC膜的负电荷可归因于聚酰胺活性表层的游离或未交联的羧基官能团的解离和带负电荷的离子的吸附。与之相比，CTA膜仅含有中性乙酰基官能团。因此，负电荷归因于带负电荷的离子(例如氢氧根或氯离子)在膜表面的吸附。羟基在高pH下去质子化，这解释了pH增加后ζ电位的逐渐降低。对于TFC膜，在所有游离羧基官能团离解后，不再产生负电荷，因此ζ电位在较高pH下是稳定的。然而，对于目前的应用，预期自来水和透析液浓缩物二者均为中性pH。在稀释实验中，由于汲取侧存在乙酸，汲取侧的pH值从2.15变化到3.43，其分别对应于原始汲取溶液和稀释18倍，这意味着膜表面上的电荷在0附近波动。
表2列出了纯水和盐渗透系数、对NaCl的正常排斥、结构参数、FO中的通量(活性层朝向汲取侧)和反向盐通量。CTA膜的排斥(97.4％)显示出略高于HF-TFC膜(93.2％)的值，这与膜的较低B值相对应。此外，CTA膜的结构参数(0.17mm)小于TFC膜的结构参数(0.32mm)，这很可能是由于非常薄的膜壁(～40μm)(图3A)。虽然TFC型FO膜的较高S值会导致更严重的内部浓度极化(ICP)，但CTA膜的高传质阻力(低的水渗透性，即0.38L/m2hbar)导致FO通量为7.5L/m2h，低于中空纤维TFC膜的通量(14.9L/m2h)。
表2.市售CTA膜和合成的TFC FO膜的性质
A：纯水渗透性；R：盐排斥；B：盐渗透系数；S：结构参数；Jv：FO通量；Js/Jv：反向盐选择性。汲取溶液是0.5M NaCl，进料是去离子水。
2.2模拟离子在RO过程中的传输
对医疗装置的任何组件的要求要比工业系统严格得多。作为初步的技术验证实验，第一个指南是分析盐通过膜的可能性。图5显示了两种膜对自来水中的各个离子的实际排斥。一般来说，排斥随着通量的增加而增加。对于水合半径较小的离子，通量对排斥值的影响似乎更明显。以钾离子和氯离子为例，两种离子都具有相对较小的水合离子半径(表6)；随着通量从2.64增加到9.35LMH，观察到HF-TFC膜的钾离子排斥从84.5％增加到89.1％，氯离子排斥从88.3％增加到94.6％。通量对具有较大水合半径的离子(如钙和镁)的排斥影响很小，可能是因为它们的排斥值足够高。
使用由Kedem和Katchalsky开发的不可逆热力学模型(Fujioka et al，2012)来进一步阐明离子在RO模式下的排斥行为。根据传质系数(k)、水通量(Jv)和使用式(3)观察到的排斥数据，使用式(4)计算不同通量下的实际排斥率(Rreal)。通过将实际排斥数据拟合到不可逆热力学模型(式1、2)获得反射系数(σ)和溶质渗透率系数(Ps)，数据总结在表3和表4中。结果表明，膜对主要离子的溶质渗透性对于两种膜而言是不同的。对于CTA膜，顺序为：
K+(6.14×10-8m/s)>Mg2+(3.54×10-8m/s)～Na+(2.64×10-8m/s)～Cl-(2.45×10- 8m/s)>Ca2+(1.00×10-8)。
对于HF-TFC膜，溶质渗透性的顺序为：
K+(7.80×10-8m/s)>Cl-(7.35×10-8m/s)>Na+(5.60×10-8m/s)>Mg2+(3.79×10-8m/s)>Ca2+(2.00×10-8m/s)。
由渗透系数值观察到的有趣现象是两种膜的顺序变化。显然，CTA和HF-TFC膜两者均表现出对K+具有最低的排斥，对Ca2+具有最高的排斥(图5)，相应的P值最高。该观察结果符合水合半径，因为K+的水合半径(0.331nm)最小，而Ca2+的水合半径(0.412nm)是最大的之一。如果只考虑空间效应，那么排斥和P值的微妙差异尚无明确而可靠的解释。空间效应在实际排斥中是主要的；Mg2+的水合半径为0.428nm，明显大于Na+(0.358nm)；因此，发现两种膜对于Mg2+的实际排斥高于Na+(图5)；对于钙离子也是如此。对于带负电荷的离子，Donnan效应在阴离子例如Cl-的排斥中起关键作用。由于两种膜都带负电荷(图4)，考虑到相对较低的K+排斥，CTA和TFC膜都表现出对Cl-相对较高的实际排斥。K+和Cl-具有几乎相同的水合半径(0.331-0.332nm)。观察到CTA膜对Cl-的排斥性高于TFC膜(图5)，这可能主要归因于CTA膜的负电荷略高于TFC膜(图4)。Ca2+和Mg2+的排斥性和P值的偏差与空间和Donnan效应无关。较大水合直径(0.428nm)的Mg2+表现出比Ca2+离子(0.412nm)更低的排斥和更高的P值。这种现象与纳米过滤的传统传输模型相比是非常出乎意料的。该模型基于膜和离子二者的物理特性，而不考虑离子与膜的化学相互作用。Ca2+离子可能优先与膜材料相互作用。已知HF-TFC膜活性层允许聚酰胺活性表层的游离或未交联的羧基官能团的解离和带负电荷的离子的吸附。CTA膜材料也具有羟基。Ca2+离子有可能与两种膜的羧基或羟基官能团形成化学键，从而增加了对Ca2+离子传输的额外阻力。因为TFC膜具有非常薄的活性层，其含有可与Ca2+共轭的羧基基团，所以限制了对钙离子的优先吸附，导致相似的渗透系数。然而，在CTA膜中，Ca2+离子的通过遭遇膜的整个横截面；因此，Ca2+离子的吸附明显高于薄膜复合聚酰胺层。
表3.主要离子通过CTA膜的传输参数和不可逆热力学模型的拟合系数(R2)
表4.主要离子通过HF-TFC膜的传输参数和不可逆热力学模型的拟合系数(R2)
2.3使用自来水进行渗透浓缩物的渗透稀释
图6显示了在渗透稀释下两种膜的FO通量随稀释比(DR)的增加而下降。在初始阶段，TFC膜的初始通量(33.5LMH)几乎是CTA膜(17.6LMH)的2倍。稀释比为18时，稀释液浓缩物被稀释至18倍，两种膜的通量似乎非常相似。此外，嵌入图显示，观察到非常稳定的Js/Jv，并且CTA膜的Js/Jv高于TFC膜，这表明Js/Jv与汲取溶液浓度无关，而反向盐选择性与水渗透性(A)和盐渗透性(B)有关。该比率是渗透驱动膜的设计中的关键参数，因为盐渗漏是由反向盐扩散引起的。因为反向盐通量仅与膜特性有关，所以可以根据实验测量来分析Js/Jv的差异，如表2中所列。CTA膜具有比TFC膜低得多的A值和更低的B值。由于TFC膜的A值约为CTA膜的3.5倍，因此TFC膜的反向盐选择性，即Jv/Js，大于CTA(注意，CTA的B值仅为TFC的2倍)。该估计与实验测量很好地对应。我们还注意到，CTA膜的实验反向盐扩散仅比TFC膜高50％，但计算结果差异为70％。图6显示了在FO过程中Jv随稀释比和时间的变化。进料溶液：自来水(80L)；汲取溶液：透析浓缩物(0.35L)；温度：25.5±2.5℃。此外，在FO稀释过程中，保留率(RR)由式(8)限定：
其中md,0和md,t分别是特定离子的初始质量和相应离子在时间t的质量。因此，计算的离子保留率如表5所列。如果保留率被视为FO过程中汲取溶液中离子的排斥，则可以将该保留值与RO测试中的排斥值进行比较。
与RO模式相比，FO模式中的排斥明显改善。这种现象可通过双向溶质扩散穿过活性分离层中的孔而产生的额外阻力因此导致更高的排斥来解释。尽管离子保留随着稀释比的增加而略有下降，但大多数离子的排斥率均在95％以上(K+除外)。另一个有趣的观察结果是，两种膜在FO过程中对任何单一离子都显示出非常相似的离子排斥。虽然CTA和TFC膜的化学性质和内在性质不同，但两种膜对二价离子的保留通常都高于单价离子，这与以前的研究一致。这些离子可能受到由其水合离子尺寸、扩散性(表6)和膜的负表面电荷引起的空间位阻和静电相互作用的排斥。最有可能的是，离子从进料到汲取的扩散在孔中产生足够大的空间阻力，导致两种膜的离子保留的一般改善。
表5.在FO过程中不同稀释比下，透析浓缩物的离子保留率
表6.水合离子的特征
2.4渗透稀释的稳定性
据报道，正向渗透由于低液压而与缓慢的结垢过程相关。基于TFC膜的高通量，进行相对长期过程的实验(每次运行约36小时)，以研究TFC膜在使用自来水的FO过程中的结垢行为。
图7显示了水通量随透析液浓缩物稀释时间的变化。循环1是空白试验，使用去离子水作为进料。然后，使用自来水进行四次测试循环。没有观察到初始FO通量的明显下降，仅在第四次循环实验期间发现末期通量的轻微和逐渐的下降。怀疑有机污垢聚集，用pH＝10.0±0.1的NaOH冲洗该膜。循环5显示水通量恢复。总共进行约180小时的渗透稀释试验。高通量恢复表明，FO膜用于使用自来水进行透析液浓缩物的渗透稀释的新应用是非常有前景的。
Claims (20)
1.一种中空纤维膜过滤装置(1)，其用于通过正向渗透产生用于血液透析的即用型透析液，
所述装置包括多个中空纤维(2)，所述中空纤维轴向延伸穿过圆柱形壳体(3)并在其开口端嵌入并保持在模塑料(4)中，由此将所述中空纤维与第一流体室(5)分隔，所述第一流体室由所述中空纤维的外表面和所述壳体的内表面限定，其中所述第一流体室具有第一流体入口(6)和第一流体出口(7)，两者均设置在壳体上；并且所述装置还包括第二流体入口(8)和第二流体出口(9)，其与由中空纤维的内部限定的第二流体室(10)连通，
其特征在于，所述中空纤维由包含中空纤维支撑膜和所述中空纤维支撑膜的内腔侧上的聚酰胺层的复合膜组成，所述中空纤维支撑膜由80-99wt％的选自聚砜(PS)、聚醚砜(PES)和聚芳醚砜(PAES)的至少一种疏水性聚合物和1-20wt％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)组成。
2.根据权利要求1所述的中空纤维膜过滤装置，其中所述复合膜显示10.0L/hm2至20.0L/hm2的平均渗透流速。
3.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜过滤装置，其中所述复合膜的盐渗透系数为0.14L/m2h至0.24L/m2h。
4.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜过滤装置，其中所述复合膜的总壁厚为27μm至50μm，且内径为170μm至230μm。
5.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜过滤装置，其中所述复合膜包括中空纤维支撑膜和存在于中空纤维的内腔侧的致密层上的厚度为5nm至500nm的聚酰胺层，所述中空纤维支撑膜具有不对称三层结构，其由以下组成：中空纤维的内腔侧上的致密层，其厚度小于0.6μm；接着是具有海绵结构的支撑层，其厚度为1至15μm；以及具有指状结构的第三层，其厚度为25至50μm。
6.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜过滤装置，其中总的可用膜表面积为1.5至2.8m2，并且所述壳体内的中空纤维的填充密度为45％至70％。
7.一种用于制备根据权利要求1-6中任一项所述的中空纤维膜过滤装置的方法，其中通过界面聚合将聚酰胺层施加到中空纤维支撑膜的内腔侧。
8.一种用于制备根据权利要求1至6中任一项所述的中空纤维膜过滤装置的方法，其包括以下步骤：
a)使中空纤维支撑膜的内腔侧与间苯二胺(MPD)水溶液接触；
b)使所述MPD溶液与表面接触1至4分钟；
c)通过用惰性气体吹干纤维的内部来去除过量的MPD溶液；
d)使中空纤维膜的内侧与TMC-己烷溶液接触；
e)使TMC-己烷溶液与表面接触0.5至2分钟；
f)使温度为85℃至95℃的热水在中空纤维膜的内腔中循环3至10分钟，以使新生的聚酰胺层固化；
g)在进一步使用之前，任选地将中空纤维膜储存在去离子水中。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(f)可备选地包括将所述中空纤维膜或所述中空纤维膜过滤装置储存在温度为100℃±20℃的烘箱中。
10.一种用于通过正向渗透从原水制备即用型透析液的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供一种中空纤维膜过滤装置，其包括多个中空纤维(2)，所述中空纤维膜轴向延伸穿过圆柱形壳体(3)并在其开口端嵌入并保持在模塑料(4)中，由此将所述中空纤维与第一流体室(5)分隔，所述第一流体室由所述中空纤维的外表面和所述壳体的内表面限定，其中所述第一流体室具有第一流体入口(6)和第一流体出口(7)，两者均设置在壳体上；并且所述装置还包括第二流体入口(8)和第二流体出口(9)，其与由中空纤维的内部限定的第二流体室(10)连通，其中所述中空纤维由包含中空纤维支撑膜和所述中空纤维支撑膜的内腔侧上的聚酰胺层的复合膜组成，所述中空纤维支撑膜由80-99wt％的选自聚砜(PS)、聚醚砜(PES)和聚芳醚砜(PAES)的至少一种疏水性聚合物和1-20wt％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)组成；
b)使原水通过过滤装置的第二流体室，同时使液体透析浓缩物以逆流方式再循环通过第一流体室，由此产生从复合膜的内腔侧至透析浓缩物中的纯水通量；
c)达到透析溶液的目标浓度时，终止再循环；和
d)提供用于体外血液透析回路的即用型透析液。
11.根据权利要求10所述的方法，其中并联或串联使用多于一个中空纤维膜过滤装置。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述液体透析浓缩物包含至少一种选自下组的物质：葡萄糖、碳酸氢盐、钾、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、碳酸盐、镁、钙、钠、硫酸盐、磷酸盐、氯化物和氨基酸。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述液体透析浓缩物包含至少一种选自乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和葡萄糖的物质。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述液体透析浓缩物包含至少一种选自碳酸氢盐、钠和氯化物的物质。
15.根据权利要求10或11所述的方法，其中在回路中提供至少一个电解质检测器。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在中空纤维膜过滤装置之后提供至少一个电解质检测器。
17.一种用于制备即用型透析液的系统，其包括：
(a)一种中空纤维膜过滤装置(1)，其包括多个中空纤维(2)，所述中空纤维膜轴向延伸穿过圆柱形壳体(3)并在其开口端嵌入并保持在模塑料(4)中，由此将所述中空纤维与第一流体室(5)分隔，所述第一流体室由所述中空纤维的外表面和所述壳体的内表面限定，其中所述第一流体室具有第一流体入口(6)和第一流体出口(7)，两者均设置在壳体上；并且所述装置还包括第二流体入口(8)和第二流体出口(9)，其与由中空纤维的内部限定的第二流体室(10)连通，其中所述中空纤维由包含中空纤维支撑膜和所述中空纤维支撑膜的内腔侧上的聚酰胺层的复合膜组成，所述中空纤维支撑膜由80-99wt％的选自聚砜(PS)、聚醚砜(PES)和聚芳醚砜(PAES)的至少一种疏水性聚合物和1-20wt％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)组成；
(b)透析浓缩物进料管线(11)，其连接到所述中空纤维膜过滤装置的第一流体室(5)的第一流体入口(6)，用于从容器(12)提供透析浓缩物；
(c)透析浓缩物返回管线(13)，其连接到所述中空纤维膜过滤装置的第一流体室(5)的第一流体出口(7)，用于将经稀释的透析浓缩物返回到容器(12)中；
(d)原水供应管线(14)，其连接到所述中空纤维膜过滤装置的第二流体室(10)的第二流体入口(8)；
(e)原水流出管线(15)，其连接到所述中空纤维膜过滤装置的第二流体室(10)的第二流体出口(9)；
(f)透析浓缩物返回管线中的电解质检测器(16)。
18.根据权利要求17所述的系统，其还包括控制系统，所述控制系统被配置为运行所述即用型透析液的制备，所述系统包括泵送装置，所述泵送装置用于使原水通过所述中空纤维膜过滤装置的所述第二流体室并用于使透析浓缩物再循环通过所述中空纤维膜过滤装置的第一流体室；控制单元连接到至少一个电解质检测器并且被配置成接收代表透析液的电导率的值，其中所述控制单元被配置为在表明已达到即用型透析液的目标浓度的设定电导率值下终止透析浓缩物的再循环。
19.根据权利要求17或18所述的系统，其中测定所述透析液的电导率或所述透析液中至少一种物质的浓度。
20.根据权利要求19所述的系统，其中所述物质为钠。
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