CN102458623A - 具有改善性能的膜 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于例如血液透析、血液透析滤过和血液滤过、并具有改善性能的选择性渗透的不对称膜，其可以增强对于中分子量物质(例如分子量在20到40kDa的炎性介质)的去除。改善的筛分特性是由于在生产工艺中产生的膜的窄孔径分布。本发明也涉及制备所述膜的方法、包括所述膜的装置、以及所述膜在血液透析、血液透析滤过或血液滤过、以及在生物工艺、血浆分馏和蛋白质溶液制备中的应用。

Description

具有改善性能的膜
技术领域
本发明涉及适用于例如血液透析、血液透析滤过和血液滤过、并具有改善性能的选择性渗透的不对称膜，这种不对称膜可以增强对于中分子量物质(例如分子量在20到40kDa的炎性介质)的去除。改善的筛分特性是由于在生产工艺中产生的膜的窄孔径分布。本发明也涉及制备所述膜的方法、包括所述膜的装置、以及所述膜在血液透析、血液透析滤过或血液滤过、以及在生物工艺、血浆分馏和蛋白质溶液制备中的应用。
发明的背景技术
EP0305787A1公开了一种适用于血液透析、血液透析滤过和血液滤过的选择性渗透的不对称膜，由疏水第一聚合物例如聚酰胺、亲水第二聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮和适合的添加剂组成。膜具有三层结构，包括致密的、薄膜形式的第一层，其提供筛分性能；海绵结构形式的第二层，其具有较高扩散渗透性并作为所述第一层的支撑；和手指状结构形式的第三层，其赋予膜机械稳定性。
WO2004/056459A1公开了一种适用于血液透析的选择性渗透的不对称膜，包括至少一个疏水聚合物例如聚醚砜和至少一个亲水聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮。中空纤维膜的外表面有0.5到3μm的孔，且在外表面上孔的数量为每平方米10000到150000个。
虽然这些膜已经表现出在血液透析上非常好的性能以及优异的生物相容性，但还需要进一步改善它们的性能来提高对中分子量物质(例如分子量在20到40kDa的炎性介质)的去除。现在已经发现通过特定的生产工艺能够得到具有改善性能的膜，其包括在干燥之前用盐溶液处理膜的步骤。
发明概述
本发明的目的是改善适用于例如血液透析、血液透析滤过和血液滤过的特定的选择性渗透的不对称膜的性能，以便提高对中分子量物质(例如分子量在20到40kDa的炎性介质)的去除。
按照本发明的一个方面，提供一种具有改善性能的选择性渗透的不对称膜。该膜对水溶液中卵清蛋白(MW＝44kDa)的筛分率和该膜对水溶液中白蛋白(MW＝66kDa)的筛分率的差异为至少50％。在特定的实施方案中，膜包含聚醚砜和聚乙烯基吡咯烷酮，以及任选的聚酰胺。
按照本发明的另一方面，本发明涉及一种制备本发明的选择性渗透的不对称膜的方法。在该方法的一个实施方案中，通过在干燥之前用盐溶液处理膜得到中空纤维膜。
附图的简要说明
图1呈现了在孔入口有盐结晶的本发明膜的扫描电子显微镜照片。
图2表示实施例1和对比实施例1膜的筛分图。
图3表示实施例2和对比实施例1膜的筛分图。
图4表示实施例3和对比实施例1膜的筛分图。
图5表示实施例4和对比实施例1膜的筛分图。
图6表示对比实施例1-4(顶部)和5-8(底部)膜的筛分图。
详细说明
在本发明的一个实施方案中，选择性渗透的不对称膜是基于至少一种疏水聚合物。所述至少一种疏水聚合物选自聚砜、聚醚砜、聚酰胺和聚丙烯腈。在一个实施方案中，所述疏水聚合物是聚砜、聚醚砜(PES)或聚芳基醚砜(PAES)，任选与聚酰胺组合。在一个实施方案中，膜还包括至少一种亲水聚合物。在一个实施方案中，所述至少一种亲水聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。在一个实施方案中，采用由分子量低于100kDa的低分子量组分和分子量100kDa以上的高分子量组分构成的聚乙烯基吡咯烷酮来制备膜。
在一个实施方案中，本发明的膜包括80-99wt.％的聚醚砜和1-20wt.％的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
合适的聚醚砜的例子是具有通式-[O-Ph-SO2-Ph-]n-的聚合物，其重均分子量约为60000到65000Da，优选63000到65000Da，以及Mw/Mn约为1.5到1.8。
合适的由高(≥100kDa)和低(＜100kDa)分子量组分构成的PVP的例子包括基于膜中PVP总重量10-45重量％的高分子量组分、和基于膜中PVP总重量55-90重量％的低分子量组分。
在一个实施方案中，本发明的膜是具有非常特殊的四层结构的中空纤维膜。
四层结构的内层，即血液接触层和中空纤维膜的内表面，是致密的、相当薄的薄层形式的分离层，在一个实施方案中，厚度低于1μm且孔尺寸为纳米级。为了获得高选择性，具有可靠孔径的孔隙通道是短的，即低于0.1μm。孔隙通道直径在尺寸上的变化小。设定的孔结构通过选择聚合物的组成、在中心流体中沉淀介质的组成和条件，以及通过纤维离开纺丝喷头时周围环境的条件和组成来获得。
在中空纤维膜中的下一层是具有海绵结构形式的第二层，且在本发明的一个实施方案中，厚度约为1到15μm，并作为所述第一层的支撑层。
然后，是具有手指状结构形式的第三层。它一方面提供机械稳定性；另一方面，由于高孔隙体积，其对穿过膜的分子的传输阻力非常小。在过程中，孔隙被水填充，且水对于扩散和对流的阻力比具有较低孔隙体积的海绵填充结构的基体更低。因此，第三层赋予膜机械稳定性，且在本发明的一个实施方案中，厚度为20到60μm。
在本发明的这个实施方案中第四层是外层，特征在于均匀和开孔的结构，具有设定的表面粗糙度。孔开口的尺寸为0.5-3μm，此外在外表面上孔的数量是每平方米10000到150000个孔，例如每平方米18000到100000个孔，以至每平方米20000到100000个孔。在一个实施方案中，这个第四层厚度为约1到10μm。
该四层的设计提供了高选择性，这意味着分离尺寸接近的分子的高潜力，例如从β2-小球蛋白和D因子分离白蛋白(其是要保留的)。
按照本发明的膜，由于它特殊的制备方法和如前所述的膜特性，特征尤其在于对小分子例如尿素和氯化物(Pcl)的高对流渗透性Lp和高扩散渗透性。Lp为50·10-4到600·10-4cm/bar·s，例如60·10-4到300·10-4cm/bar·s，或者100·10-4到180·10-4cm/bar·s。氯化物渗透率Pcl为13·10-4到23·10-4cm/s，例如19·10-4到22·10-4cm/s，或者13·10-4到16·10-4cm/s。扩散渗透率能够按照E.Klein，F.Holland，A.Lebeouf，A.Donnaud，J.K.Smith，″Transport and Mechanical Properties ofHemodialysis Hollow Fibers″，Journal of Membrane Science 1(1976)371-396，特别是第375-379页来测定。
膜的其它特征在于对中分子的高选择性，即高去除率。本发明的膜对水溶液中卵清蛋白(MW＝44kDa)的筛分率和该膜对水溶液中白蛋白(MW＝66kDa)的筛分率的差异为至少50％，例如至少53％，或者至少56％，或甚至至少59％。筛分率是在pH值7.2并维持在的37±1℃温度下的PBS缓冲液中使用蛋白质溶液来确定。
膜能够通过溶剂相转化纺丝法来制备，包括以下步骤：
a)将至少一种成膜聚合物溶解于至少一种溶剂中，形成聚合物溶液；
b)通过具有两个同心开口的喷嘴的外环缝挤出所述聚合物溶液；
c)通过喷嘴的内部开口挤出中心流体；并且然后
d)洗涤得到的膜，并干燥所述膜，任选地，将所述膜消毒，例如用蒸汽、环氧乙烷或辐射处理；
其中膜在干燥步骤之前采用盐溶液处理。在一个实施方案中，盐溶液是氯化钠溶液。
不希望被理论束缚，据信在干燥过程中盐在膜的孔中结晶，造成具有均匀孔尺寸的更大开口的结构。图1呈现了本发明膜的扫描电子显微照片。可以看到残留在选择层(即内表面)孔入口的盐结晶。据猜测在干燥过程中，盐结晶防止了孔的收缩，由此得到了具有更均匀的孔径的膜。
在一个实施方式中，制备本发明膜的纺丝溶液包括12到16wt.％作为疏水聚合物的聚醚砜和3到12wt.％(例如5到8wt.％)的PVP，其中所述PVP由3到8wt.％(例如4到6wt.％)的低分子(＜100kDa)PVP组分和0到4wt.％(例如1到3wt.％)的高分子(≥100kDa)PVP组分构成。在一个实施方案中，纺丝溶液中含有的总PVP由22到34重量％且特别是25到30重量％的高分子(≥100kDa)PVP组分和66到78重量％且特别是70到75重量％的低分子(＜100kDa)PVP组分构成。高和低分子量的PVP的例子分别是，例如，PVP K85/K90和PVP K30。
在一个特定的实施方案中，用于制备本发明膜的方法的聚合物溶液进一步包括66-81wt.％的溶剂和0-10wt.％(例如0-5wt.％)的合适的添加剂。合适的添加剂是，例如，选自水、甘油和/或其它醇。水是特别优选地，且在纺丝溶液中以0到8wt.％的量存在，优选2到6wt.％的量。在一个实施方案中，方法中使用的溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯及所述溶剂的混合物。NMP是特别优选的。纺丝溶液应该均相脱气并过滤。
用于制备本发明膜的中心流体或孔洞流体包括至少一种上面提到的溶剂和沉淀介质，沉淀介质选自水、甘油和其它的醇。
在某些实施方案中，为了进一步提高膜的性能，中心流体还包括另外的添加剂来改善膜表面。在本发明的一个实施方案中，中心流体中添加剂的量是0.02到2wt.％，例如0.05到0.5wt.％，或0.05到0.25wt.％，基于中心流体的总重量。
合适添加剂的例子包括透明质酸和两性离子聚合物，以及在分子中具有两性离子的乙烯基可聚合单体与其它乙烯基可聚合单体的共聚物。两性离子(共)聚合物的例子包括磷酰基甜菜碱(phosphobetaines)、磺酰基甜菜碱(sulfobetaines)和羧基甜菜碱(carboxybetaines)。
合适的磷酰基甜菜碱的例子包括含有磷酰基胆碱基团的聚合物，例如2-甲基丙烯酰基乙氧基磷酰基胆碱(MPC)与其它乙烯基可聚合单体的共聚物，其它可聚合单体例如是乙烯基吡啶、乙烯基吡咯烷酮、苯乙烯或(甲基)丙烯酸酯衍生物，(甲基)丙烯酸酯衍生物例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸正十二酯、甲基丙烯酸正十八酯、甲基丙烯酸苄基酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸(3-三甲氧基甲硅烷基)丙基酯。一个特别的例子是聚((2-甲基丙烯酰基乙氧基-2’-三甲基铵甲基磷酸盐，内盐)-共-(甲基丙烯酸羟丙酯)-共-(甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基丙基酯))，例如以约76/18/5的比例。另一个特别的例子是聚((2-甲基丙烯酰基乙氧基-2’-三甲基铵甲基磷酸盐，内盐)-共-(甲基丙烯酸正十二酯)-共-(甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基丙基酯)-共-(甲基丙烯酸羟丙酯))，例如以约23/47/5/25的比例。其它例子是包括磷酰基胆碱基团的二胺单体及任选地其它二胺单体与二羧酸或其衍生物的缩聚产物，比如2-(3，5-二胺基苯基羰基)乙基磷酰基胆碱，4，4’-二胺基-3，3’二甲基二苯基甲烷、和异邻苯二甲酰氯的共聚物，如Polym.J.，Vol.39(2007)712-721中描述的，其被并入此处以作参考。
合适的磺酰基甜菜碱的例子包括由一个以上单体制得的磺酰基甜菜碱，单体选自丙烯酸磺酰基甜菜碱酯、磺酰基甜菜碱丙烯酰胺、磺酰基甜菜碱乙烯基化合物、磺酰基甜菜碱环氧化物和它们的混合物；乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酰胺丙基二甲基胺丙基磺酰基甜菜碱的共聚物(SPP)；乙烯基吡咯烷酮与(甲基)丙烯酰氧烷基二烷基胺烷基磺酸盐的共聚物；或聚乙烯基吡啶或聚乙烯基吡咯烷酮基的磺酰基甜菜碱。一个特别的例子是聚(3-((2-甲基丙烯酰氧乙基)二甲基胺)丙基-1-磺酸酯-共-乙烯基吡咯烷酮)，乙烯基吡咯烷酮与(3-((2-甲基丙烯酰氧乙基)二甲基胺)丙基-1-磺酸酯的共聚物，又名SPE，它是可以从Raschig GmbH，67061Ludwigshafen，Germany以商品名
Figure BDA0000124635300000071
Mer SPE商购的。另一个特别的例子是乙烯基吡咯烷酮与(3-((2-甲基丙烯酰氧乙基)二甲基胺)丙基-1-磺酸酯的共聚物，又名SPDA，它是可以从Raschig GmbH以商品名Mer SPDA商购的。另一个特殊的例子是包括吡啶-N-丙基磷酸酯和吡啶-N-氧化组分的聚乙烯基吡啶。
合适的羧基甜菜碱可以由一种或多种单体制得，单体选自丙烯酸羧基甜菜碱酯、羧基甜菜碱丙烯酰胺、羧基甜菜碱乙烯基化合物、羧基甜菜碱环氧化物和它们的混合物。其它合适的聚羧基甜菜碱化合物是聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙烯基咪唑)与乙烯基羧酸或其衍生物的反应产物，例如丙烯酸及其酯、甲基丙烯酸及其酯、巴豆酸及其酯、当量酸及其酯等等。另一个例子是聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙烯基咪唑)与卤羧酸或其衍生物的反应产物。一个特别的例子是聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙烯基咪唑)与丙烯酸的反应产物，聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙烯基咪唑)是50mol％的乙烯基吡咯烷酮和50mol％的乙烯基咪唑的共聚物。这个共聚物是可以从BASF SE以商品名
Figure BDA0000124635300000073
VPI55商购的，如
Figure BDA0000124635300000074
VPI 55K72W或
Figure BDA0000124635300000075
VPI 55K18P。
中心流体通常包括40-100wt.％的沉淀介质和0-60wt.％的溶剂。在一个实施方案中，中心流体包括44-69wt.％的沉淀介质和29-54wt.％的溶剂。在一个特殊的实施方案中，中心流体包括49-61wt.％的水和37-49wt.％的NMP。在另一个实施方案中，中心流体包括53-56wt.％的水和44-47wt.％的NMP。中心流体也应该被脱气并过滤。
按照DIN EN ISO 1628-1在22℃下测得的聚合物溶液的粘度，通常为3000到15000mPa·s，例如从4000到8000mPa·s，乃至4900到5900mPa·s。
在制备本发明膜方法的一个实施方案中，喷丝头的温度为50-70℃，例如55-61℃，纺丝通道的温度是25-65℃，特别是50-60℃。喷头开口与沉淀池之间的距离是30到110cm，特别是45到55cm。沉淀池温度为10-80℃，例如20-40℃。在一个实施方案中，纺丝速度为15-100m/min，特别是25-45m/min。
在沉淀纤维的外表面，从纺丝头外部狭缝出来的聚合物溶液，暴露于水气/空气混合物，该混合物包括含量为相对于水含量0-10wt.％的溶剂。
水气/空气混合物的温度是至少15℃，优选至少30℃，且最多75℃，但优选不高于62℃。此外，在水气/空气混合物中，相对湿度是60到100％。
在该方法的另一个实施方案中，水气/空气混合物包括含量为相对于水含量0-5wt.％的溶剂。优选地，水汽/空气混合物包括含量为相对于水含量0-3wt.％的溶剂。在温度控制的蒸汽环境中溶剂的作用是控制纤维的沉淀速度。如果使用的溶剂越少，外部表面将得到越致密的表面，且如果使用的溶剂越多，外部表面将具有越多开口的结构。通过控制围绕沉淀膜的温度控制蒸汽环境中溶剂的量，能够改变和控制在膜外表面的孔的数量和尺寸。
在本发明的一个实施方案中，沉淀池包括85到100wt.％的水和0-15wt.％如NMP的溶剂。在另一个实施方案中，沉淀池包括90到100wt.％的水和0-10wt.％的NMP。
然后洗涤膜，来除去废物成分，并同时或随后用盐溶液处理。在一个实施方案中，首先在至少一个水池中洗涤膜，然后在含有盐溶液的进一步的池中处理。在一个制备本发明膜的连续工艺的特别的实施方案中，首先引导膜通过五个水池，且然后通过含有盐溶液的第六个池子。
在本发明的一个实施方案中，在盐水溶液中盐的溶度是0.5到12wt.％，例如0.5到5wt.％。在一个特别的实施方案中，使用了等渗压的盐溶液。
在盐水溶液中的盐优选是生理上可允许的。在本发明的一个实施方案中，盐是碱金属或碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐。在另一个实施方案中，盐是锌或铁盐。合适的阴离子的例子是卤离子例如氟、氯或溴；碳酸根、硫酸根、磷酸根。在一个实施方案中，盐是氯化镁。在另一个实施方案中，盐是硫酸钠。在另一个实施方案中，盐是氯化钠。在一个特别的实施方案中，使用了等渗压的盐溶液。
然后在150-280℃的温度下干燥膜，优选180-260℃。这样的干燥将保证足够的水分蒸发和设定的孔收缩。膜能够不连续或连续地干燥，后者也叫做“在线干燥”。在在线干燥工艺中，将膜连续进料到干燥机。干燥可以采用本领域任何已知的方法来实施。例如，膜能够在对流烘箱中、或通过例如来自喷口的热空气流、通过与热的表面接触、或通过如红外或微波辐射的辐照来干燥。
最后的处理由在50-95℃(优选80-90℃)的水中漂洗膜并随后在30-65℃(优选55-65℃)下干燥组成。或者，膜能够在制备成膜束之后干燥。
在一个实施方案中，膜在高于121℃下蒸汽杀菌21分钟。
在一个实施方案中，本发明的中空纤维膜的内径为180到250μm，例如186到194μm。中空纤维的壁厚通常为10到50μm，例如34到36μm。
本发明的另一方面是包括本发明膜的扩散和/或过滤装置。该装置的例子是透析器、血液过滤器和超滤器。这些装置通常由一个包括管状界面的箱盒组成，该管状界面具有封端该管状界面出口的端口护套。中空纤维膜的束通常以一个方式安排在箱盒中，该方式在由纤维腔形成的第一流动间隔与围绕在膜外部的第二流动间隔之间提供密封。该装置的例子公开在EP 0844015A2、EP 0305687A1和WO 01/60477A2中，都被并入此处以作参考
本发明的另一方面是本发明的膜在血液透析、血液透析滤过和血液滤过上的应用。为了这些目的，能够使用本发明的膜来代替传统膜，但可以按照类似的方法。所属技术领域的专业人员可以轻易推导出必要的做法。
本发明的另一方面是本发明的膜在生物工艺、血浆分馏和蛋白质溶液制备中的应用。本发明的膜可以代替传统使用的膜，用于这些用途。所属技术领域的专业人员可以轻易推导出在指定的应用中合适的做法。
可以理解，上面提到的特征以及下面要描述的那些不仅能够以指定的组合使用，也能以其他组合或者单独使用，只要不脱离本发明的范围。
在下面的实施例中，将会更详细地描述本发明。这些实施例并不用于限定本发明的范围，而只是对本发明特定实施方案的说明。
分析方法
i)膜束制备
[A]制备手束：
在纺丝工艺之后制备膜束，对于制备下面性能测试用的纤维束是必须的。第一工序是将纤维束截到设定的23cm长。下一工序包括融化纤维的末端。光学控制能保证所有纤维都被很好地融化。然后，纤维束的末端被转移到封装套中。封装套被机械固定，且封装管被放在封装套上。然后，用聚氨酯封装纤维。在聚氨酯固化后，封装的膜束被截成设定的长度，并在它用于不同的性能测试之前干燥保存。
[B]制备迷你模块
用类似的方法来制备迷你模块[＝在室内的纤维束]。迷你模块可以保证对纤维的保护，并用于用纤维上残留的水来蒸汽杀菌。迷你模块的制备在下面几点上不同：
＝＞对360cm2有效表面A所需的纤维数，按照公式(1)计算
A＝π×di×l×n[cm2](1)
其中，
di＝纤维的内径[cm]
n＝纤维的数量
l＝有效纤维长度[cm]
＝＞纤维束被截到设定的20cm长
＝＞在融化处理之前，纤维束被转移到室内
＝＞在封装操作之前，迷你模块被放在真空干燥箱中过夜。
[C]制备过滤器
过滤器(＝透析器)包括大约8000到10000根具有1.4m2有效表面积的纤维。过滤器特征是具有两个透析流体的连接器和施加到两端的护套的圆柱室，每个伴随一个中心血液连接器。制备工艺(卷绕后)能够被分成下面的主要步骤：
＝＞截断束(长度大约30cm)被转移到具有特殊束爪的室内；
＝＞束的两端通过封闭工艺来封闭；
＝＞用聚氨酯(PUR)将纤维封装到室内；
＝＞将末端截断来打开纤维；
＝＞利用超声波焊接将护套焊接到连机器上；
＝＞最后处理包括：漂洗、完好性检验、最后的干燥
＝＞过滤器被装在无菌的袋子里，并蒸汽杀菌。
ii)手束和迷你模块的液体渗透性(Lp)
通过在压力下将设定体积的水挤压通过膜束、并测试所需时间来测定膜束的液体渗透性，其中膜束在一边已经被密封。液体渗透性能够由测定时间、有效膜表面积、使用的压力和挤压通过膜的水的体积来计算得到。由纤维数量、纤维长度以及纤维的内径，可以计算得到有效纤维表面积。在进行Lp测试之前，必须润湿膜束30分钟。为了这个目的，膜束被放在含有500ml超纯水的盒子里。30分钟之后，膜束被转移到测试系统中。测试系统由维持在37℃的水池和能够测定膜束的装置组成。水池的填充高度必须保证在设定的装置中膜束位于水面以下。为了避免膜束的渗漏导致错误的测试结果，必须预先进行膜束的完整测试和测试系统。完整测试是通过将空气挤压通过膜束来进行，膜束在束的一边密封。气泡表示膜束或测试装置的渗漏。必须检查确定渗漏是起因于在测试装置中对膜束的不正确测定、或是出现了真正的膜渗透。如果发现膜渗漏，必须丢弃该膜束。应用到完整测试中的压力必须至少与在液体渗透性测试过程中使用的压力相同，进而确保在液体渗透性测试中不会因为使用的压力过高而发生渗漏。
iii)过滤器的液体渗透性(Lp)
通过将设定体积的水流过膜并测定传送膜的压力来测定过滤器的液体渗透性。在开始测试之前，过滤器必须用测试液体完全填充(膜内部以及在室与膜之间的间隔)。通过轻缓取出来取出空气。测试液体，在纯水中浓度为0.9wt.％的氯化钠溶液，被加热到38℃，然后泵压通过过滤器的血液入口，此时血液出口连接器和透析连接的入口是关闭的。测试需要5分钟，并计算该压力下的平均值。如在ii)中描述的那样进行液体渗透性的计算。
iv)手束上的扩散实验
进行使用等渗压的氯化物溶液(0.9wt.％)、稀释在透析流体中的维生素B12(100mg/l)和在PBS缓冲液中的白蛋白(100mg/l)的扩散实验，来确定膜的扩散特性。手束被放在测试池中。测试池允许在中空纤维内侧流过特殊的溶液。另外，测试池完全充满了水，且交叉流动的蒸馏水是要带走特殊的离子，这些离子穿过膜的横截面从中空纤维的内部来到外部。通过正确调节压力比，想要达到零过滤，以便只测定膜的扩散性(通过在中空纤维内部与中空纤维周围之间达到特殊离子的最大浓度梯度)，而不是扩散和传送性质的组合。在开始时从池中取一个样品，在10和20分钟后再取一个保留物的样品。然后用硝酸银溶液滴定该氯化物样品来测定氯化物的浓度。用光度计分析维生素B12样品，并用自动分析仪(Mira Plus，ABX Diagnostics，Cobas，Roche)分析白蛋白样品。根据测定的浓度、有效膜表面积A和流动条件，可以按照下面的公式(2)来分别算出氯化物、维生素B12或白蛋白的渗透率P：
Px[10-4cm/s]＝[QB/60/A]＊ln[(CA-CD)/CR]＊104  (2)
其中
P＝扩散渗透率[cm/s]
C＝浓度[mmol]
A＝有效膜表面积[cm2]
标示：
x＝物质(这里：各自为氯化物、维生素B12或白蛋白)
A＝起始浓度(进料)
D＝透析液
R＝保留物
QB＝血液流速[ml/min]
v)手束、迷你模块和过滤器对蛋白质的选择性/筛分系数
膜的选择性通过筛分系数测试来测定。为了这个目的，溶解蛋白质(这里来自马心脏的肌红蛋白，MW＝17.5kDa；卵清蛋白，MW＝44kDa；和白蛋白，MW＝66kDa)的媒介是至关重要的。用在这个测试方法中的媒介是pH值7.2的PBS缓冲液。通常，对特定分子的筛分系数是如下获得：维持特定的蛋白质溶液在37℃±1℃，并在设定的条件下(血液流速(QB)、TMP和过滤速度(UF))泵送通过测试装置(手束、迷你模块和过滤器)。然后，测定在进料中(in)、在保留物中(r)和在滤出物中(f)蛋白质的浓度，并且然后能够按照下面的公式(3)来计算渗透系数(SC)：
SC[％]＝2＊c(f)/[c(in)+c(r)]＊100％  (3)
如果在滤出物中蛋白质浓度为0，将得到0％的筛分系数。如果在滤出物中蛋白质的浓度与在进料和保留物中蛋白质的浓度相同，将得到100％的筛分系数。
[A]手束和迷你模块上水溶液的筛分系数
在肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白水溶液中筛分系数试验是使用分离溶液的两个不同的试验组来进行。首先，测定肌红蛋白或卵清蛋白的筛分效率。然后，测定白蛋白的筛分效率。
在PBS缓冲液中肌红蛋白或卵清蛋白的浓度分别为100mg/l。水溶液的有效期是4到8周。溶液必须储存在冰箱中。在筛分效率试验之前，如上面所述进行Lp测试。肌红蛋白或卵清蛋白的筛分效率试验，分别是在如下设定的测试条件下单通道进行：
固有流速(Jv以cm/s)和壁剪切率(γ以s-1)是固定的，而血液流速(QB)和过滤流速(UF)分别按照公式(4)和(5)计算：
QB[ml/min]＝γ＊n＊π＊di 3＊60/32  (4)
UF[ml/min]＝Jv＊A＊60  (5)
其中
n＝纤维数量
di＝纤维的内径[cm]
γ＝剪切速率[s-1]
A＝有效膜表面积[cm2]
其中A按照公式(1)计算。
当测试手束或迷你模块时，剪切速率设定在500s-1，并且固有流速设定为0.38＊10-04cm/s。
第一个样品在15分钟后拿走(池、保留物和滤出物)，且第二个时间在60分钟后。最后，用PBS缓冲液漂洗几分钟测试束，然后停止测试。
随后，进行白蛋白的SC测试。60g的白蛋白溶解在PBS缓冲液中，且试验是循环进行，白蛋白溶液通过磁力棒搅拌器缓慢搅拌。在测试设备中，按照公式(4)计算QB，设定固定在400mmHg的TMP，且UF以及保留物流体是测试条件和膜渗透性的结果。15分钟后，流动切换到单通道，并取出样品(池、保留物、过滤器)。在SC测试后，测试束可以用PBS缓冲液漂洗一次以上，并用于进行第二个Lp测试，为了得到膜对蛋白质的吸附力指标。
[B]在过滤器上水溶液中的筛分系数
与[A]相比，在过滤器上肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白筛分系数的测试是用同样的测试装置进行，但使用不同的溶液。溶液是循环的。肌红蛋白和卵清蛋白的浓度分别是125mg/l，且白蛋白的浓度是250mg/l。固有流速(Jv以cm/s)和壁剪切率(γ以s-1)是固定的，而血液流速(QB)和过滤流速(UF)分别按照公式(6)和(5)计算：
QB[ml/min]＝γ＊n＊π＊di 3＊60/32+JV＊A＊30  (6)
其中
γ＝461s-1，且JV＝0.704＊10-04cm/s。
两个物质的取样都与在[A]中相同，除了第二个样品是在30分钟后取出(不是在60分钟后)。
vi)过滤器上的尿素/维生素B12的清除率
在过滤器上尿素(MW＝60Da)和维生素B12(MW＝1355Da)的清除率，分别在透析机上使用加热到37℃±1℃的透析溶液(稀释在脱气水中的透析浓缩物)来测量。包括特定物质的透析溶液被泵压通过血液侧，纯透析流体流进透析层，并测定血液到透析侧的质量传输。两个流体都进行单通道操作。尿素的起始浓度被设在1g/l，且维生素B12的浓度设在50mg/l，在同样的透析流体中稀释。设定下面的参数：
QB＝400ml/min
QD＝500ml/min
UF＝0ml/min
在10分钟后取出第一个样品，并取出来自QB，in、QB，out以及QD，out的样品(为了保证质量平衡)。
清除率Cl可以按照公式(7)计算：
Cl＝(QB，in＊CB，in-QB，out＊CB，out)/CB，in  (7)
vii)在过滤器上UF血浆/蛋白质的损失
这个性能测试可以测定蛋白质损失以及在过滤器上固定血流量血浆的过滤速度。血浆的蛋白质浓度设在60g/l±2g/l。血浆必须具有通过毛细管测定的1.59±0.05mm2/s的粘度，以及30±1％的血球比率，并加热到37℃±1℃。在开始测试之前，用等渗压盐水漂洗过滤器。然后，血浆循环通过血液侧，并开始测试。在10分钟内，设定QB＝300ml/min且TMP＝300mmHg。在25分钟后取出滤出物样品，并按容量确定UF。然后分析滤出物的蛋白质浓度Pct，它与蛋白质损失有关。
实施例
聚合物溶液的动态粘度η是按照DIN ISO 1628-1、在22℃温度下、使用毛细管粘度计(AVS 370，Schott-
Figure BDA0000124635300000152
GmbH，Mainz，Germany)测得。
实施例1
通过将聚醚砜(
Figure BDA0000124635300000161
6020，BASF Aktiengesellschaft)和聚乙烯基吡咯烷酮(K30和K85，BASF Aktiengesellschaft)和蒸馏水溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中制备聚合物溶液。在聚合物纺丝溶液中，不同组分的重量分数为：PES-PVP  K85-PVPK30-H2O-NMP＝14-2-5-3-76。聚合物溶液的粘度为4967mPaxs。
将聚合物材料添加到溶剂中的顺序、温度和搅拌时间是重要的。没有任何浑浊和气泡的透明溶液，对后面膜的均一形态和性能是需要的。在聚合物溶液中的颗粒或气泡会干扰絮凝过程，并能在膜结构中引入缺陷。
为了制备溶液，首先将NMP和水装入在中间口上有指型桨式搅拌器的三口烧瓶中。将PVP加入到NMP中，在50℃下搅拌直到得到了均相透明溶液。最后，加入聚醚砜。在50℃下搅拌混合物，直到得到了透明的高粘度溶液。将温热溶液冷却到20℃并脱气。为了将溶液完全脱气，将高粘度聚合物溶液转移到不锈钢容器中。在溶液转移到容器中之后，紧紧地关闭容器，并对容器施加真空。溶液在50mmHg下脱气6小时。在这个脱气过程中，为了改善脱气，搅拌容器来产生在容器中聚合物溶液更大的表面和变薄的膜厚度。
通过混合蒸馏水和N-甲基吡咯烷酮(NMP)来制备孔洞流体(boreliquid)。在中心流体中两个组分的重量分数为：H2O-NMP＝55％-45％。
按照下面来进行孔洞流体的制备：
＝＞将蒸馏水装入玻璃烧瓶中，并加热到50℃；
＝＞加入NMP，并搅拌大约1小时；
＝＞将透明混合物转移到不锈钢容器中；
＝＞过滤混合物，并在50mmHg下脱气。
通过将聚合物溶液加热到50℃并将溶液以及空洞流体通过纺丝喷头来制备膜。喷头的温度是55℃，纺丝通道是53℃。以25m/min的纺丝速度来形成中空纤维膜。离开喷头的液体毛细丝通过水池(环境温度)。喷头与沉淀池之间的距离是50cm。形成的中空纤维膜被引导通过5个不同的水池和一个附加的具有0.9wt.％NaCl溶液的第六个池子，然后进料到在线干燥器中。
干燥的中空纤维膜具有192μm的内径和262μm的外径和完全不对称的膜结构。膜的活性分离层是在内侧。活性分离层被定义为具有最小孔的层。膜被卷在风轮上，并按照上述的方法制备具有356根纤维的迷你模块。
未杀菌的膜(手束)：
在水溶液中，在如上所述未杀菌的手束(n＝200)上测定氯化物、维生素B12和白蛋白的扩散渗透性。在表13中给出了结果。
蒸汽杀菌的膜(迷你模块)
在蒸汽杀菌的迷你模块上(上述方法)测定膜的性能。测定了液体渗透性和在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果以及对比实施例1的对比数据示于表1中。
表1：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
Figure BDA0000124635300000171
图2显示了实施例1和对比实施例1膜的筛分图，由在肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白水溶液中测得的15’后筛分系数来生成，假定对MW100Da分子的筛分系数为100％，并且对MW 1000kDa分子的筛分系数为0％。
实施例2
采用具有实施例1相同组成和5371mPaxs的聚合物溶液制备膜。如实施例1中描述的来制备聚合物溶液。膜形成工艺在以下几点改变：
孔洞流体组成：H2O-NMP：    56％-44％；
喷头/纺丝通道温度：        57/55℃。
干燥的中空纤维膜具有192μm的内径和262μm的外径和完全不对称的膜结构。膜的活性分离层是在内侧。
来杀菌的膜(手束)：
在水溶液中，在如上所述未杀菌的手束(n＝200)上测定氯化物、维生素B12和白蛋白的扩散渗透性。在表13中给出了结果。
蒸汽杀菌的膜(迷你模块)
在蒸汽杀菌的迷你模块上(上述方法)测定膜的性能。测定了液体渗透性和在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果以及对比实施例1的对比数据示于表2中。
表2：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
Figure BDA0000124635300000181
图3显示了实施例2和对比实施例1膜的筛分图，由在肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白水溶液中测得的15’后筛分系数来生成，假定对MW100Da分子的筛分系数为100％，并且对MW 1000kDa分子的筛分系数为0％。
实施例3
采用具有实施例1相同组成和5371mPaxs的聚合物溶液制备膜。如实施例1中描述的来制备聚合物溶液。膜形成工艺在以下几点改变：
孔洞流体组成：H2O-NMP：    56％-44％；
喷头/纺丝通道温度：        59/57℃。
干燥的中空纤维膜具有192μm的内径和262μm的外径和完全不对称的膜结构。膜的活性分离层是在内侧。
来杀菌的膜(手束)：
在水溶液中，在如上所述未杀菌的手束(n＝200)上测定氯化物、维生素B12和白蛋白的扩散渗透性。在表13中给出了结果。
蒸汽杀菌的膜(迷你模块)
在蒸汽杀菌的迷你模块上(上述方法)测定膜的性能。测定了液体渗透性和在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果以及对比实施例1的对比数据示于表3中。
表3：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
Figure BDA0000124635300000191
图4显示了实施例3和对比实施例1膜的筛分图，由在肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白水溶液中测得的15’后筛分系数来生成，假定对MW100Da分子的筛分系数为100％，并且对MW 1000kDa分子的筛分系数为0％。
实施例4
采用具有实施例1相同组成和5822mPaxs的聚合物溶液制备膜。如实施例1中描述的来制备聚合物溶液。膜形成工艺在以下几点改变：
孔洞流体组成：H2O-NMP：    56％-44％；
纺丝速度：                 45m/min；
喷头/纺丝通道温度：        59/57℃。
干燥的中空纤维膜具有191μm的内径和261μm的外径和完全不对称的膜结构。膜的活性分离层是在内侧。
未杀菌的膜(手束)：
在水溶液中，在如上所述未杀菌的手束(n＝200)上测定氯化物、维生素B12和白蛋白的扩散渗透性。在表13中给出了结果。
蒸汽杀菌的膜(迷你模块)
在蒸汽杀菌的迷你模块上(上述方法)测定膜的性能。测定了液体渗透性和在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果以及对比实施例1的对比数据示于表4中。
表4：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
图5显示了实施例4和对比实施例1膜的筛分图，由在肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白水溶液中测得的15’后筛分系数来生成，假定对MW100Da分子的筛分系数为100％，并且对MW 1000kDa分子的筛分系数为0％。
对比实施例
对比实施例1
通过将聚醚砜(BASF Ultrason 6020)、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK30和K85)和蒸馏水溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中制备聚合物溶液。在聚合物纺丝溶液中，不同组分的重量分数为：PES-PVPK85-PVP K30-H2O-NMP＝14-2-5-3-76。聚合物溶液的粘度为5010mPaxs。
剩下的操作步骤如实施例1中进行。膜形成工艺在以下几点改变：
孔洞流体组成：H2O-NMP：    54.5％-45.5％；
纺丝速度：                 50m/min；
喷头/纺丝通道温度：        55/53℃。
在在线干燥机中干燥膜。
干燥的中空纤维膜具有190μm的内径和260μm的外径和完全不对称的膜结构。膜的活性分离层是在内侧。
未杀菌的膜(手束)：
在水溶液中，在如上所述未杀菌的手束(n＝200)上测定氯化物、维生素B12和白蛋白的扩散渗透性。在表13中给出了结果。
蒸汽杀菌的膜(迷你模块)
在蒸汽杀菌的迷你模块上(上述方法)测定了在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果示于表5中。
表5：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
对比实施例2
通过将聚醚砜(BASF Ultrason 6020)、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK30和K85)和蒸馏水溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中制备聚合物溶液。在聚合物纺丝溶液中，不同组分的重量分数为：PES-PVPK85-PVP K30-H2O-NMP＝14-2-5-2-77。聚合物溶液的粘度为5378mPaxs。
剩下的操作步骤如实施例1中进行。膜形成工艺在以下几点改变：
孔洞流体组成：H2O-NMP：    53％-47％；
纺丝速度：                 45m/min；
喷头/纺丝通道温度：        58/54℃。
在在线干燥机中干燥膜。
干燥的中空纤维膜具有215μm的内径和315μm的外径和完全不对称的膜结构。膜的活性分离层是在内侧。
未杀菌的膜(手束)：
在水溶液中，在如上所述未杀菌的手束(n＝200)上测定氯化物、维生素B12和白蛋白的扩散渗透性。在表13中给出了结果。
蒸汽杀菌的膜(迷你模块)
在蒸汽杀菌的迷你模块上(上述方法)测定了在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果示于表6中。
表6：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
对比实施例3
从可商购的Nipro PES-15Sα(Nipro Corp.，3-9-3Honjo-Kishi，Kita-ku，Osaka 531-8510，Japan)过滤器中剪得膜，并制备包括337根纤维的迷你模块(Aeff＝360cm2)。膜具有200μm的内径和40μm的宽度。膜被伽马杀菌。
杀菌的膜(迷你模块)
使用包括从杀菌的过滤器中取出的膜的迷你模块(上述方法)测定了在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果示于表7中。
表7：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
Figure BDA0000124635300000231
对比实施例4
从可商购的FX 100过滤器(Fresenius Medical Care AG，61346Bad Homburg，Germany)中剪得膜，并制备包括381根纤维的迷你模块(Aeff＝360cm2)。膜具有177μm的内径和37μm的宽度。
杀菌的膜(迷你模块)
使用包括从杀菌的过滤器中取出的膜的迷你模块(上述方法)测定了在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果示于表8中。
表8：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
Figure BDA0000124635300000241
对比实施例5
从可商购的Nipro
Figure BDA0000124635300000242
150FH GA(Nipro Corp.，3-9-3Honjo-Kishi，Kita-ku，Osaka 531-8510，Japan)过滤器中剪得膜，并制备包括368根纤维的迷你模块(Aeff＝360cm2)。膜具有183μm的内径和17μm的宽度。膜被伽马杀菌。
杀菌的膜(迷你模块)
使用包括从杀菌的过滤器中取出的膜的迷你模块(上述方法)测定了在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果示于表9中。
表9：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
Figure BDA0000124635300000243
对比实施例6
从可商购的Baxter CA 150G(Baxter S.A.，Renal Division，78310Maurepas，France)过滤器中剪得膜，并制备包括455根纤维的迷你模块(Aeff＝360cm2)。膜具有148μm的内径和12μm的宽度。
杀菌的膜(迷你模块)
使用包括从杀菌的过滤器中取出的膜的迷你模块(上述方法)测定了在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果示于表10中。
表10：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
Figure BDA0000124635300000251
＊低于检测限
对比实施例7
从可商购的Baxter
Figure BDA0000124635300000252
210(Baxter S.A.，Renal Division，78310Maurepas，France)过滤器中剪得膜，并制备包括351根纤维的迷你模块(Aeff＝360cm2)。膜具有192μm的内径和34μm的宽度。
杀菌的膜(迷你模块)
使用包括从杀菌的过滤器中取出的膜的迷你模块(上述方法)测定了在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果示于表11中。
表11：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
Figure BDA0000124635300000253
＊低于检测限
对比实施例8
在用1升的甘油溶液(60w/w.％)以50到100ml/min漂洗过滤器的血液室1小时(当渗析液室关闭的时候(来避免超滤))、且随后用空气清洗20分钟后，从可商购的Hospal
Figure BDA0000124635300000261
AN69ST(Gambro Industries，69330Meyzieu，France)过滤器中剪得膜。按照标准操作工艺来制备包括351根纤维的迷你模块(Aeff＝360cm2)。膜具有192μm的内径和38μm的宽度。
杀菌的膜(迷你模块)
使用包括从杀菌的过滤器中取出的膜的迷你模块(上述方法)测定了在水溶液中对肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的筛分系数。结果示于表12中。
表12：Lp值，在水溶液中测定的肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白的SC
Figure BDA0000124635300000262
＊低于检测限
表13表示了对于对比实施例1和2以及实施例1-4，在水溶液中、在如上所述未杀菌的手束(n＝200)上测定的氯化物、维生素B12和白蛋白的扩散渗透性。
表13：在水溶液中测定的氯化物、维生素B12和白蛋白的扩散渗透性
Figure BDA0000124635300000271
图6显示了对比实施例1-4(顶部)和5-8(底部)膜的筛分图，由在肌红蛋白、卵清蛋白和白蛋白水溶液中测得的15’后筛分系数来生成，假定对MW 100Da分子的筛分系数为100％，并且对MW1000kDa分子的筛分系数为0％。
表14总结了对实施例1-4和对比实施例1-8膜对水溶液中的卵清蛋白(MW＝44kDa)的筛分系数和白蛋白(MW＝66kDa)的筛分系数的差异值。
表14：对水溶液中卵清蛋白和白蛋白筛分系数的差异
  膜   (SCOv-SCAlb)[％]
  实施例1   59.7
  实施例2   56.7
  实施例3   53.1
  实施例4   55.7
  对比实施例1   45.7
  对比实施例2   47.5
  对比实施例3   48.0
  对比实施例4   5.1
  对比实施例5   35.0
  对比实施例6   1.8
  对比实施例7   20.4
  对比实施例8   10.5

Claims (13)

1.一种选择性渗透的不对称中空纤维膜，其中膜对水溶液中卵清蛋白的筛分系数和膜对水溶液中白蛋白的筛分系数间的差异为至少50％，该膜是通过包括下面步骤的方法得到的：
a)将至少一种成膜聚合物溶解于至少一种溶剂中形成聚合物溶液；
b)通过具有两个同心开口的喷嘴的外环缝挤出所述聚合物溶液；
c)通过喷嘴的内部开口挤出中心流体；且随后
d)洗涤得到的膜，
e)在洗涤的同时或者之后，采用盐溶液处理所述膜；且随后
f)干燥所述膜，并任选地，通过蒸汽处理来杀菌所述膜。
2.如权利要求1的膜，其中膜包括至少一种选自聚砜、聚醚砜、聚酰胺和聚丙烯腈的疏水聚合物。
3.如权利要求2的膜，其进一步包括至少一种亲水聚合物。
4.如权利要求3的膜，其中亲水聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮。
5.一种选择性渗透的不对称中空纤维膜的制备方法，包括如下步骤：
a)将至少一种成膜聚合物溶解于至少一种溶剂中，来形成聚合物溶液；
b)通过具有两个同心开口的喷嘴的外环缝挤出所述聚合物溶液；
c)通过喷嘴的内部开口挤出中心流体；且随后
d)洗涤得到的膜，
e)在洗涤的同时或者之后，采用盐溶液处理所述膜；且随后
f)干燥所述膜，并任选地，通过蒸汽处理来杀菌所述膜。
6.权利要求5所述的方法，其中盐溶液含有0.5到12wt.％的盐。
7.如权利要求5或6的方法，其中盐是氯化钠。
8.如权利要求5-7任一项的方法，其中成膜聚合物包括至少一种选自聚砜、聚醚砜、聚酰胺和聚丙烯腈的疏水聚合物。
9.如权利要求5-8任一项的方法，其中成膜聚合物包括亲水聚合物。
10.权利要求9的方法，其中亲水聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮。
11.一种扩散和/或过滤装置，其包括权利要求1到4任一项的膜或按照权利要求5到10任一项制备的膜。
12.权利要求1到4任一项的膜或按照权利要求5到10任一项制备的膜在血液透析、血液透析滤过或血液滤过中的用途。
13.权利要求1到4任一项的膜或按照权利要求5到10任一项制备的膜在生物工艺、血浆分馏或蛋白质溶液制备中的应用。
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