CN106139284B - 治疗溶血性事件的膜和装置 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗溶血性事件的血液透析膜，该溶血性事件尤其是导致提高的血浆游离血红蛋白含量的溶血急性发作。本发明进一步涉及从经受溶血性事件的患者血液中除去血红蛋白的方法。所述治疗和方法包括使用血液透析膜，该膜的特征在于其包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，并且该膜具有15至20kD的MWRO和170‑320kD的MWCO，或在替代实施方案中具有9至14kD的MWRO和55kD至130kD的MWCO。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于治疗溶血性事件，尤其是导致提高的无细胞血浆血红蛋白(cell-free plasma hemoglobin)水平的溶血急性发作的血液透析膜。本发明因此还涉及从经历溶血性事件的患者的血液中去除血红蛋白的方法。所述处理和方法包括使用血液透析膜，该膜的特征在于其包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，并且具有15至20kD的MWRO和170-320 kD的MWCO，或者在替代方案中具有9至14kD的MWRO和55kD至130kD的MWCO。
发明背景
红细胞通常存活110至120天。随后，它们自然分解。释放的血红蛋白通常通过脾从循环中除去。血红蛋白是一种分子量为62kD的四聚体蛋白，并由2个α和2个β亚单元组成。该四聚体与αβ二聚体平衡，其中低浓度对二聚体状态有利。各个亚单元含有介导由肺向组织的氧输送的血红素基团。在体内，血红蛋白紧密局限在红细胞的胞内区室中。细胞内血红蛋白浓度为大约330-360克/升。在全血中的浓度通常为120-160克/升，对于健康个体，无细胞血浆血红蛋白(CPH)参考范围低于0.02克/升。超过100毫克/升的血浆无细胞血红蛋白浓度被视为需要干预的临界浓度。通过结合至血红蛋白清道夫蛋白触珠蛋白，接着在单核细胞表面上通过CD163识别该复合物，通过胞吞作用内化并最终降解，由此从血浆中除去血红蛋白。触珠蛋白对血红蛋白的结合力为0.7-1.5克/升(Rother RP,Bell L,Hillmen P,Gladwin MT.The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellularplasma homoglobin: a novel mechanism of human disease.Jama.2005年4月6日；293(13):1653-62)。高于0.1克/升的无细胞血浆血红蛋白浓度通常对患者而言被认为是不合意的。高于0.7克/升的CPH开始压倒身体解决提高的CPH水平的能力，并因此甚至更为关键。
溶血性贫血是其中在红细胞正常寿命终结前就被破坏并从血流中移除的病症。这个过程称为“溶血”。当血细胞死亡时，体内的骨髓通常产生新的血细胞以替代它们。但是，在溶血性贫血中，骨髓不能足够快速地制造红细胞以满足身体的需要，患者由于高红细胞破坏速率而变得“贫血”。如果结合至触珠蛋白的血管内溶血压倒了触珠蛋白合成的速率，该触珠蛋白水平降低。在触珠蛋白饱和后，过量的血红蛋白在肾脏中被过滤并在近端小管中被重新吸收，在那里铁被回收并转化为铁蛋白或血铁黄素蛋白。血红蛋白尿，一种其中在尿液中以异常高的浓度发现血红蛋白的病症，指示压倒肾小管细胞的吸收力的严重的血管内溶血。尿血铁黄素蛋白是血管内游离血红蛋白被肾脏过滤的另一指标。此外，在患有血管内溶血的患者体内，乳酸脱氢酶(LDH) 通常大大升高。症状将取决于溶血或溶血性贫血的严重程度和持续时间。急性溶血症状典型地开始于体温和脉搏率升高。急性症状可以包括发冷、寒颤、呼吸困难、胸部和/或胁腹疼痛、恐惧感、混乱、异常出血并可能迅速发展至休克，这是危及生命的。经常可见血压不稳。在麻醉的患者中，血压过低和弥漫性血管内凝血(DIC)的迹象可能是第一征象。这可能是致命的反应。期中，患者出现少尿、血红蛋白尿、血红蛋白血症和心律失常。在一些患者中，持续的溶血可能导致扩大的脾和/或肝，扩大的心脏和甚至心脏衰竭。胆结石或扩大的脾可能导致上腹部的疼痛。肾损伤可能导致过量血红蛋白结晶并阻塞肾小管，产生肾衰竭和尿毒症。毒性的机制包括无细胞血浆血红蛋白清除一氧化氮和各种血管床中引发血管收缩的能力、中性粒细胞活化、对血管内皮的破坏以及无细胞血红蛋白经受导致脂质膜氧化和释放F2-异前列烷的氧化还原循环的能力。
存在导致溶血性贫血的各种原因。通常，红细胞膜变得受损或弱化，血红蛋白随后由红细胞隔室进入血浆。溶血的病例例如可以分类为不存在、中度和严重溶血的类别，分别转化为<0.5克/升、0.5-1.0克/升和>1.0克/升血红蛋白的CPH浓度。红细胞损伤的原因是遗传性或获得性的，在后一种情况下，通常包括病理状态、输血反应、机械应力和化学或机械诱发的溶血。
可能导致急性溶血的病理和/或化学条件包括病毒或细菌感染和可能导致溶血性事件的各种其它疾病。例如，一些微生物如大肠杆菌或β-溶血性链球菌形成称为溶血素的物质，该物质具有摧毁红细胞的特定作用。溶血的其它潜在原因包括肝炎、爱泼斯坦-巴尔病毒、伤寒症、白血病、淋巴瘤、肿瘤和肝病。静脉注射低渗溶液或纯蒸馏水也会通过使它们充满液体直到其膜破裂而摧毁红细胞。
在输血反应中或在异体免疫溶血性贫血中，抗体介导的红细胞溶解涉及触发补体级联反应并可能导致红细胞聚集在一起，并且凝集的细胞截留在较小的血管中并最终分解，将血红蛋白释放到血浆中。急性溶血性输血反应以 1:76,000例输血的发生率发生，并可能与输入细胞上的抗原与受体循环中的抗体之间的不相容性造成的输入红细胞的免疫破坏相关联。最常见的原因是由于笔误或患者识别错误如样品贴标签不当，向错误患者施用血液或测试错误而输入ABO/Rh不相容血。少至10毫升的不相容血液可以产生急性溶血反应的症状。ABO/Rh不相容以大约1:40,000例输血发生。这种类型的输血反应的另一种原因是在患者的血浆中存在并未事先确定的红细胞同种抗体 (非ABO)。偶尔，患者可以具有低于抗体筛选方法检测能力的含量的抗体，或者在患者样品的标签中出现笔误。其罕见地由向同种异体免疫患者提供未交叉配型的血液的突发事件所导致。
蛇毒和植物毒物如蘑菇或蚕豆也是已知的溶血的急性原因。如果暴露于足够高浓度的所述物质，许多化学药剂会导致红细胞的破坏。这些化学溶血物包括例如砷、铅、苯、乙酰苯胺、亚硝酸盐和氯酸钾。可能导致溶血的药物包括例如抗疟药，例如伯氨喹、扑疟喹或氯喹；磺胺类和砜类药，例如磺胺甲基异噁唑、磺胺或氨苯砜；镇痛药；抗蠕虫药(antihelmints)；维生素K 类似物；萘。
当剪切力作用于红细胞使得膜破裂时，发生机械诱发溶血。例如，在经受用于冠状动脉搭桥移植术或主动脉瓣修复的心脏搭桥的患者血浆中可以测得无细胞血红蛋白。当红细胞在心肺手术过程中遭到破坏时，或如果将它们暴露于极热(如重度烧伤患者)，也可能发生对红细胞的物理破坏。在体外血液净化过程中，当流动特性在例如血管接入点、蠕动血液泵、停滞流部位或扭结的血液导管处快速改变时可能产生高剪切力。在体外血液净化疗法中不能避免体外血液流动；因此，CPH水平常常因为此类治疗而升高(Polaschegg HD.Redblood cell damage from extracorporeal circulation in HD.Seminars indialysis.2009年9月-10月；22(5):524-31)。例如已经报道作为体外膜氧合 (ECMO)过程中儿科患者的副作用的机械性溶血急性发作(Lou S,MacLaren G,Best D,Delzoppo C,ButtW.Hemolysis in pediatric patients receiving centrifugal-pump extracorporealmembrane oxygenation:prevalence,risk factors, and outcomes.Critical caremedicine.2014；42(5):1213-20)。在这项研究中，207 例患者中的138例表现出轻微至严重溶血的迹象。在溶血症患者中，14例患有严重的溶血，CPH水平为1.18-2.05克/升。在这样的浓度下，明显超出了触珠蛋白清除体系的容量，并发生与升高的CPH水平相关的不利结果。
在长期血液透析(HD)中，治疗设备的不当应用的个案导致的溶血急性发作的报道极少(Polaschegg等人,2009)。但是，CPH可以长期过高，处于亚致死浓度。在用低通量透析器治疗的HD患者中报道了196±43毫克/升的 CPH浓度(Meyer C,Heiss C,Drexhage C等人,HD-induced release of hemoglobin limits nitric oxide bioavailability andimpairs vascular function. Journal of the American College of Cardiology.2010年2月2日；55(5):454-9.)。此类患者中的CPH高于在健康对照患者中的CPH，而总血红蛋白不受HD 治疗的影响。在HD治疗过程中，CPH浓度由196±43毫克/升提高至285± 109毫克/升，这种提高涉及急性钝化的内皮功能，这可以在单次HD进程后使用流动介导血管舒张术来测量。
在严重溶血情况下的治疗取决于此类事件的原因。当然，如果药物或感染引起贫血症，重要的是停止所述药物或从感染中恢复，包括适当的药物治疗如抗生素以及其它支持性措施。自身免疫应答的情况下，药物治疗可以包括皮质类固醇药物、免疫球蛋白输注或在某些情况下的输血。在患者面临生命危险的情况(如休克或弥漫性血管内凝血)和/或受到长期后果如肾病的威胁的严重、紧急的情况下，需要快速和即时地作用于高血红蛋白水平的附加措施。
在体外膜氧合(ECMO)过程中的溶血和相关血红蛋白尿肾病与急性肾功能衰竭的情况下，已经试图结合ECMO与连续性肾脏替代治疗(CRRT)，该方法通过将滤血器(RenafloII滤血器,Minntech Inc.)连接到ECMO回路中来同时进行，以使得该回路中的一部分血液可以分流到血液透析器中用于除去过量的血红蛋白(Betrus C,Remenapp R,Charpie,J,Kudelks T,Brophy P, Smoyer WE,Lin J-J,Enhanced hemolysis in pediatricpatients requiring extracorporeal membrane oxygenation and continuous renalreplacement therapy. Ann Thorac Cariovasc Surg.2007；13(6):378-383.)。但是，在Betrus等人的论文中显示，至少在心脏手术后患有先天性心脏疾病的儿童中，当滤血器添加到ECMO回路中时可能增强溶血。
因此，快速作用于与溶血相关的急性的、危及生命的症状(如在中毒、感染、输血反应或ECMO的情况下)的新方法将是非常理想的。适于从血液中去除血红蛋白的血液透析将可能快速和即时地解决此类急性事件，只要使用血液透析过滤器确实降低血红蛋白水平而不是如先前报道的那样提高溶血 (Betrus等人)。此外，长期或反复升高的无细胞血浆血红蛋白浓度(如在血液透析中)应当解决，优选通过显示降低的溶血和/或能够从经受血液透析治疗的患者血液中显著去除无细胞血浆血红蛋白的血液透析装置。
Polaschegg等人、Lou等人、Mayer等人和Betrus等人的发现似乎表明，当前可用于血液透析的透析器和膜不能有助于在急性溶血发作或慢性情形 (如在血液透析中)过程中降低血红蛋白浓度。基于连续和/或即时降低患者血液中的无细胞血浆血红蛋白浓度的相关性，如Rother等人、Meyer等人、 Betrus等人或Zager RA,Gamelin LM.Pathogeneticmechanisms in experimental hemoglobinuric acute renal failure.The Americanjournal of physiology.1989 Mar；256(3Pt 2):F446-55所证明的那样，本发明人已经将他们的注意力集中于提供血液透析膜和基于该膜的血液透析器，其可以有效地从患者血液中除去 CPH，并由此将CPH浓度降低至低于临界水平。作为研究的结果，本发明人已经发现，新开发的膜可以有效地从有需要的患者体内消除所述无细胞血浆血红蛋白，无论是在如前所述的急性情况下还是对于慢性患者，如血液透析患者。
通常，设计透析膜以实现从患有慢性肾衰竭的患者血液中去除尿毒症毒素和过量的水，同时用透析液平衡血液中的电解质含量。膜的筛分性质，即其对溶质的通透性，由孔隙尺寸决定，并设置溶质的最大尺寸，该尺寸为该溶质利用流体流能够被拖过该膜的尺寸。对给定物质的筛分系数可以简单地描述为滤液中的物质浓度及其在进料(即血液或血浆)中的浓度之间的比值，并因此是0至1的值。假定溶质的尺寸与其分子量成正比，说明膜性质的常用方法是通过创建筛分曲线，其描述了随分子量而改变的筛分系数。分子量截留值(MWCO)定义为筛分系数为0.1时的分子量(图1)。对多分散性葡聚糖混合物确定的筛分曲线被认为是膜的标准表征技术。常规的透析膜根据其通透性分类为低通量或高通量。第三类，称为蛋白质泄漏膜，在某些市场上也可获得。这三类膜描述在以下综述中：Ward(2005),JAm Soc Nephrol 16: 2421-2430。已经出现一段时间的第四类型是上述高截留值或HCO膜，其具有特定的特征(Boschetti-de-Fierro等人(2013):“Extended characterization ofa new class of membranes for blood purification:The high cut-off membranes”,Int J Artif Organs 36(7),455-463)。所述膜的一般分类和性能的简明概述显示在Boschetti-de-Fierro等人的论文中，并也应当对描述本发明有效。膜开发的最新举措是可以定位在所谓高通量和高截留值膜之间的膜类型。所述膜也称为“中等截留值”膜(也参见表I)。这些膜和它们如何制备详细描述在 PCT/EP2015/052365中。基于此类膜的血液透析器详细描述在 PCT/EP2015/052364中。
上述膜类型之间最明显的差异是它们在分子量轴的位置。高通量膜具有反映它们去除小分子量毒素如尿素以及允许一定程度上去除相对大的毒素如β2-微球蛋白和肌红蛋白的能力的筛分曲线。高截留值膜显示位于比肾小球膜更高分子量处的筛分曲线。尽管高截留值筛分曲线类似于最高20kDa的肾小球膜，该高截留值膜对高于20kDa的分子量开放。这意味着高截留值膜允许一定程度上的蛋白质通过。WO 2004/056460已经公开了一些早期的高截留值膜。目前在市场上的具有高截留值膜的先进透析器是例如septeXTM和均可获自Gambro Lundia AB。高截留值膜的已知用途包括治疗慢性炎症(EP 2 161 072 A1)、淀粉样变性病和横纹肌溶解症以及治疗贫血症(US 2012/0305487 A1)，迄今为止探索最多的疗法是治疗骨髓瘤肾(US 7,875,183 B2)。在这种情况下，在进行化疗的多发性骨髓瘤患者体内去除游离轻链已经能够在显著数量的患者中恢复肾功能。如表I中所示，此类高截留值膜的特征在于在所述膜接触血液或血液制品前通过葡聚糖筛分曲线测定的15.0kDa至20.0kDa的分子保留起点(MWRO)和170kDa至320 kDa的分子量截留值(MWCO)。由于使用上述透析器每疗程最高40克白蛋白的损失，尽管一些医生考虑到其在慢性应用中的益处(可能与白蛋白置换结合)，高截留值膜将主要用于急性应用。
开发前面提到的中等截留值膜和透析器填充了高通量与高截留值透析器之间的空白。此类半透膜的特征在于在所述膜接触血液或血液制品前通过葡聚糖筛分曲线测定的分子量保留起点(MWRO)为9.0kDa至14.0kDa且分子量截留值(MWCO)为55kDa至130kDa。由于这种非常独特的筛分特性，该膜显著扩展了现有的高通量膜和透析器的性能，因为它们能够去除中等和大的尿毒症溶质(其不能通过现有的高通量膜来解决)。它们因此也被称为“具有提高的通透性的膜”。同时，此类膜能够解决此类更高分子量的化合物，而无需面对处理过程中不可接受的白蛋白损失。因此，这些膜类型可用于急性和慢性情况。为了避免疑问，本文中使用的表述“具有提高的(或“扩大的”) 通透性的膜”与表述“中等截留值膜”等价。
本文中所用的表述“分子量截留值”或“MWCO”或“标称分子量截留值”是用于描述膜的保留能力的值，是指当膜具有90％的拒绝率(rejection) (参见上文和图1)(对应于0.1的筛分系数)时溶质的分子质量。该MWCO 或者可以描述为当该膜允许10％的该溶质(例如葡聚糖或蛋白质)的分子通过时的分子质量。曲线的形状在相当大的程度上取决于孔隙尺寸分布，并由此与膜的物理外观相关。如已经提到的那样，筛分曲线给出了二维的相关信息：曲线的形状描述了孔隙尺寸分布，而其在分子量轴上的位置显示了孔隙的尺寸。分子量截留值(MWCO)将筛分曲线的分析限制为仅一维，即其中筛分系数为0.1时的孔隙尺寸。为了提高膜表征，已经引入了分子量保留起点(MWRO)用于表征膜，如高截留值和中等截留值膜(Boschetti-de-Fierro 等人)。如图1中示意性显示的那样，MWRO定义为筛分系数为0.9时的分子量。其类似于MWCO，并且描述了当筛分系数开始由1下降至0时，即该膜开始拒绝特定尺寸的化合物的时候。在筛分曲线上限定两个点能够更好地表征S形曲线，提供孔隙尺寸和孔隙尺寸分布的指示。本文中所用的表述“分子量拒绝起点”或“MWRO”或“标称分子量拒绝起点”因此指的是当该膜具有10％的拒绝率，或者换句话说，允许90％的溶质通过，对应于0.9的筛分系数时溶质的分子质量。
表1：基于葡聚糖筛分的血液透析膜的一般分类
申请人已经发现，如上文和表1中限定的高截留值膜和中等截留值膜可用于有效地解决患者的急性和/或慢性溶血事件。与现有技术的透析器相比，高截留值膜的高通透性和中等截留值膜的扩大的通透性首次能够获得提高的患者血液中血红蛋白清除率，其中从血液中除去血红蛋白明显压倒了透析器本身的任何溶血作用。更具体地，发明人能够表明在采用高截留值膜和具有提高的通透性的膜的模拟透析处理中无细胞血浆血红蛋白减少，由此证实包含高截留值膜的透析器和包含具有提高的通透性的膜的透析器(或包含所述膜类型的混合的透析器)能够在急性和/或慢性情形下去除CPH。
发明概述
本发明的目的是提供通过从患者血液中除去血红蛋白来治疗患者的溶血的方法，包括以连续流方式抽取并输移(bypassing)来自患者的血液，并使其与血液透析膜的一面接触，同时在该血液透析膜与血液接触的一面的另一面上以连续流方式输送透析液，透析液的流动与血液流动方向逆流，并将血液送回至患者，其中所述血液透析膜的特征在于其包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，并且所述血液透析膜具有9至20kD的MWRO 和55-320kD的MWCO。给定膜的MWRO和MWCO值基于该膜与血液接触之前的葡聚糖筛分试验，如Boschetti-de-Fierro等人,2013所述，并如 PCT/EP2015/052364中所述。
附图说明
图1是葡聚糖筛分曲线的图示，其中显示了分子量保留起点(MWRO，在SC＝0.9处实现)和分子量截留值(MWCO，在SC＝0.1处实现)的值。
图2显示了对时间绘制的在405纳米处的任意单位(au)的血浆吸光度。对于在试验开始时记录的数据点，将该数据标准化为1的值。在使用septeXTM的模拟治疗过程中获得血浆样品。该QB恒定在200毫升/分钟，而QD改变。试验介质为全血或血浆。图例显示了测试参数。血浆对照代表没有外加血红蛋白并用QB 200/QD 42毫升/分钟处理的血浆。照片显示了在全血处理过程中获得的血浆样品。
图3显示了对时间绘制的在405纳米处的任意单位(au)的血浆吸光度。对于在试验开始时记录的数据点，将该数据标准化为1的值。血浆样品取自用图例中所示的各种过滤器的使用血浆的模拟治疗。“MCO”表示包含具有提高的通透性的膜的过滤器，其中四种不同的过滤器类型(1-4)用于该试验。血浆对照代表没有外加血红蛋白并用MCO 4处理的血浆。
图4显示了对时间绘制的在405纳米处的任意单位(au)的血浆吸光度。对于在试验开始时记录的数据点，将该数据标准化为1的值。血浆样品收集自用图例中显示的各种过滤器的使用全血的模拟治疗。
图5描述了对CPH浓度(克/升)绘制的血红蛋白四聚体向二聚体的解离度。分别使用KD＝5和0.2μM的解离常数计算实心圆和空心圆的曲线。
发明详述
在溶血患者遭受遗传性或后天红细胞破坏的情况下，并且在后一种情况下通常包括病理症状、输血反应、机械应力和化学或机械诱发的溶血。根据溶血性事件的严重程度和持续时间，患者可能受到提高的无细胞血浆血红蛋白浓度的严重影响，尤其包括对血管内皮的破坏、肾损伤、不正常出血或休克，其是危及生命的。
本文中所用的表述“溶血”指的是其中在红细胞正常寿命前就被破坏并且血红蛋白从红细胞中释放，导致超过0.1克/升、尤其超过0.5克/升的无细胞血浆血红蛋白浓度的病症。
本发明因此涉及通过从患者血液中除去血红蛋白来治疗患者的急性和/ 或慢性溶血的高截留值和/或中等截留值血液透析膜。优选在其中所述无细胞血浆血红蛋白浓度(CPH)超过0.1克/升、尤其超过0.7克/升的情况下应用该膜。根据本发明的一个特定实施方案，该膜用于治疗其中CPH超过1.0克 /升的有需要的患者的溶血。根据基于Drabkin试剂在540纳米下定量比色测定血液血红蛋白的氰化高铁血红蛋白法测定本文中所用的无细胞血浆血红蛋白浓度(D L Drabkin,J H Austin：Spectrophotometric studies:IIPreparations from washed blood cells；nitric oxide hemoglobin andsulfhemoglobin.J.Biol. Chem.1935,112:51-65)。Drabkin试剂例如可获自Sigma-Aldrich Inc.(USA)。
该方法包括以连续流方式抽取并输移来自患者的血液，并使其与血液透析膜的一面接触，同时在该血液透析膜与血液接触的一面的另一面上以连续流方式输送透析液，透析液的流动与血液流动方向逆流，并将血液送回至患者，其中所述血液透析膜的特征在于其具有9至20kD的MWRO和55-320kD 的MWCO。根据DIN EN ISO 8637在牛血浆(蛋白总量60±5克/升，QB＝300 毫升/分钟，UF＝60毫升/分钟)中测定的所述膜的血红蛋白筛分系数为0.07 至0.40。根据本发明的一个实施方案，根据DIN EN ISO 8637在牛血浆(蛋白总量60±5克/升，QB＝300毫升/分钟，UF＝60毫升/分钟)中测定的所述膜的血红蛋白筛分系数为0.10至0.40。根据DIN EN ISO 8637在全血中测定的CPH清除率为5.0至30.0毫升/分钟。根据本发明的一个实施方案，根据 DIN EN ISO 8637在全血中的CPH清除率为8.0至25.0毫升/分钟。
根据本发明的一个特定实施方案，用于治疗溶血的血液透析膜的特征在于其由聚砜或聚醚砜与聚乙烯吡咯烷酮的聚合物共混物制备，并且具有15 至20kD的MWRO和170-320kD的MWCO。根据本发明的另一实施方案，用于治疗溶血的膜由聚砜或聚醚砜与聚乙烯吡咯烷酮的聚合物共混物制备，并且具有9kD至14.0kD的MWRO和55至130kD的MWCO。本文中对给定膜所用的MWRO和MWCO值基于如Boschetti-de-Fierro等人(2013)所述的葡聚糖筛分试验(参见该参考文献的“Materials and Methods”章节)并指的是在血液接触该膜之前获得的值。
根据本发明的一个特定实施方案，具有9kD至14.0kD的MWRO和55 至130kD的MWCO的膜尤其可用于连续治疗(预期)中度至重度溶血，例如在体外膜氧合(ECMO)过程中、连续性肾脏替代治疗(CRRT)、在使用心室辅助装置的过程中或在标准血液透析治疗(其施用于遭受终末期肾脏疾病的患者)过程中。此类膜在本发明的上下文中被称为“中等截留值膜”或替代地称为“具有扩大的通透性的膜”。如前所述，这些膜详细描述在 PCT/EP2015/052365中。所述膜，与现有技术中已知的膜相比，其特征在于它们有效去除无细胞血浆血红蛋白的能力(这超出了由红细胞破坏导致的不含有血红蛋白的情形)，并且在于它们将白蛋白损失降低至不明显水平的能力。根据本发明，它们因此可以安全地在延长的处理时间内使用，无论是除上文提到的临界治疗方法之一之外，例如通过将它们与连续性肾脏替代治疗 (CRRT)结合，其与ECMO同时进行，也参见Betrus等人，还是单独使用。例如，本发明的治疗可以通过将包含本发明的膜的滤血器连接到ECMO回路上，以使得该回路中的一部分血液可以分流到该血液透析器中用于去除过量血红蛋白来进行。根据DIN EN ISO 8637在牛血浆(蛋白总量60±5克/升， QB＝300毫升/分钟，UF＝60毫升/分钟)中测定的具有扩大的通透性的膜的血红蛋白筛分系数通常为0.07至0.25。根据本发明的一个实施方案，根据 DINEN ISO 8637在牛血浆(蛋白总量60±5克/升，QB＝300毫升/分钟，UF ＝60毫升/分钟)中测定的具有扩大的通透性的膜的血红蛋白筛分系数为0.10 至0.25。根据DIN EN ISO 8637在血浆(QB＝400毫升/分钟，QD＝500毫升 /分钟，膜面积为1.7至2.1平方米)中测定的具有扩大的通透性的膜的CPH 清除率为5.0至15.0毫升/分钟。根据本发明的一个实施方案，根据DIN EN ISO 8637在血浆(QB＝400毫升/分钟，QD＝500毫升/分钟，膜面积为1.7 至2.1平方米)中的具有扩大的通透性的膜的CPH清除率为8.0至15.0毫升 /分钟。基于405纳米处的吸光度变化的血浆中的CPH减少率为至少20％，但通常高于25％。根据本发明的一个实施方案，基于405纳米处的吸光度变化的血浆中的CPH减少率为25％至65％。
根据本发明的一个特定实施方案，上述具有扩大的通透性的膜和基于其的滤血器也可以用作用于血液透析治疗的独立过滤器。除了对患有肾脏疾病的患者进行常规血液透析治疗之外，所述膜和过滤器还可以通过从患者血液中有效去除无细胞血浆血红蛋白来解决溶血的症状。因此，用于治疗血液 CPH浓度超过0.1克/升的患者的溶血的膜由聚砜、聚醚砜或聚芳醚砜与聚乙烯吡咯烷酮的聚合物共混物制备并具有9kD至14.0kD的MWRO和55至130kD的MWCO。根据本发明的一个特定实施方案，该膜用于治疗在体外血液处理如血液透析、ECMO或CRRT过程中通过机械应力导致的溶血。根据本发明的另一实施方案，所述具有扩大的通透性的膜具有9.0kDa至12.5 kDa的MWRO和55kDa至110kDa的MWCO。根据本发明的另一方面，所述膜具有9.0kDa至12.5kDa的MWRO和68kDa至110kDa的MWCO。根据本发明的又一方面，所述膜具有10kDa至12.5kDa的MWRO和68kDa 至90kDa的MWCO。根据本发明的又一方面，所述膜具有超过10.0kDa且小于12.5kDa的MWRO和超过65.0kDa且小于90.0kDa的MWCO。
特征在于具有9至20kD的MWRO和55-320kD的MWCO的血液透析膜可以尤其有效地用于治疗急性和/或临时性溶血事件，所述溶血事件的特征在于高于0.1克/升的血液CPH浓度，尤其对于高于0.7克/升的血液CPH浓度，尤其对于高于1.0克/升的血液CPH浓度。此类急性和/或临时性溶血性事件包含前面提到过的病理症状，如病毒或细菌感染(参见例如HUS)；输血反应；毒液和毒物，包括化学溶血物；心肺手术过程中的急性物理损伤或严重的烧伤。为了避免疑问，表述“急性溶血”指的是前述原因造成的大量红细胞的即时和快速破坏，其中所述破坏的发生速度远远超过了身体制造新的红细胞以替换被破坏的那些的速度，并且其中血红蛋白被释放到血流中，导致高于0.5克/升、通常甚至高于1克/升的严重升高的血液CPH浓度。在此类急性溶血事件中的血红蛋白浓度在低于一小时至24小时内提高至所述临界值，并在针对该溶血事件根本原因的各种干预中尤其需要即时的应对措施以降低血液CPH浓度低于0.5克/升、优选0.1克/升的值。
根据本发明的一个特定实施方案，用于此类急性溶血性事件的血液透析膜的特征在于其由聚砜、聚芳醚砜或聚醚砜和聚乙烯吡咯烷酮的聚合物共混物制备，并且具有15至20kD的MWRO和170-320kD的MWCO。此类膜在本发明的上下文中被称为“高截留值”或“HCO”膜，允许全血中分子量高于60kD的分子的受限通过，所述分子在某些受限程度上还包括分子量为 68kD的白蛋白。为此，基于并包含高截留值膜的过滤器可以有效地用于去除血红蛋白——其62kD四聚体与αβ二聚体平衡，并且其不能用基于低通量或高通量透析器的常规透析来有效地解决。由于它们对血红蛋白的相对高的清除率(甚至高于中等截留值膜的清除率)，它们还可以有效地用于血液 CPH浓度高于1.0克/升的严重溶血的需要快速降低CPH的情况，并且其中有时间限制的使用所造成的一定程度的白蛋白损失是患者可接受的。根据DIN EN ISO 8637在全血(QB＝200毫升/分钟，QD＝42毫升/分钟，膜面积为1.7至2.1平方米)中测定的高截留值膜的CPH清除率为5.0至30.0毫升/ 分钟。根据本发明的一个实施方案，根据DIN EN ISO 8637在全血(QB＝200 毫升/分钟，QD＝42毫升/分钟，膜面积为1.7至2.1平方米)中测定的高截留值膜的CPH清除率为10.0至25.0毫升/分钟。基于405纳米处的吸光度变化的全血中的CPH减少率为至少50％。根据本发明的一个实施方案，基于 405纳米处的吸光度变化的全血中的CPH减少率为60％至80％。
由此在本发明中发现，在模拟治疗试验中，使用高截留值或中等截留值膜导致无细胞血浆血红蛋白的显著减少。所述使用可以转用于有效治疗患有急性溶血的患者和/或预防性治疗具有发生溶血的一定风险的患者，所述溶血是由于在分别使用心室辅助装置或标准血液透析治疗的体外膜氧合 (ECMO)、连续性肾脏替代治疗(CRRT)的过程中对其红细胞的机械损伤。
本文中所用的表述“高截留值膜”或“HCO膜”指的是包含至少一种选自聚砜、聚醚砜和聚芳醚砜的疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，优选聚乙烯吡咯烷酮的膜，并具有如前所述的15至20kD的MWRO和170-320kD 的MWCO。该膜的特征还在于在该膜的选择性层表面上的8-12纳米的孔隙半径。
本文中所用的表述“中等截留值膜”指的是包含至少一种选自聚砜、聚醚砜和聚芳醚砜的疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，优选聚乙烯吡咯烷酮的膜，并具有如前另行描述的9.0至14.0kD的MWRO和55kD至130kD 的MWCO。该膜的特征还在于在该膜的选择性层表面上的大于5.5纳米且小于8.0纳米的孔隙半径。
该高截留值或中等截留值膜可以通过本领域通常已知的方法加工成血液透析过滤器，例如加工成在外壳、面积、纤维和丝束几何形状、堆积密度和流动特性方面具有与市场上已有产品(例如HCO1100、septeX或Theralite，均包含HCO膜)相同或类似的设计的血液透析过滤器，或如PCT/ EP2015/052364中对中等截留值膜所述。因此，在本发明的上下文中使用表述的“高截留值膜”或“中等截留值膜”包括该膜在适用于体外透析机中/ 上的适当过滤器装置中的用途。
在本发明进一步的实施方案中，用于治疗溶血的高截留值透析膜的特征在于如在体外(QB＝250毫升/分钟，QD＝500毫升/分钟；UF＝0，牛血浆，蛋白总量60克/升，37℃，膜面积为1.7至2.1平方米)测定的35至40的κ-FLC清除率(毫升/分钟)和30至40的κ-FLC清除率。在本发明的又一实施方案中，用于治疗溶血的高截留值透析膜的特征在于在全血的存在下允许分子量最高为45kDa的分子以0.1至1.0的筛分系数通过，基于用QB max 和UF 20％的EN1238。在本发明的又一实施方案中，当按照用QB max和UF 20％的EN1238测量时，该高截留值透析膜的特征在于对β2-微球蛋白为0.9 至1.0和对肌红蛋白为0.8至1.0的筛分系数。
本发明的另一目的是提供在具有高于0.1克/升、尤其高于0.5克/升的血液CPH浓度的患者的血液中减少无细胞血浆血红蛋白的方法，包括以连续流方式抽取并输移来自患者的血液，使其与血液透析膜的一面接触，同时在该血液透析膜与血液接触的一面的另一面上以连续流方式输送透析液，透析液的流动与血液流动方向逆流，并将血液送回至患者，其中该血液透析膜的特征在于其包含至少一种选自聚砜、聚醚砜和聚芳醚砜的疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，优选聚乙烯吡咯烷酮，并且具有9至20kD的MWRO 和55-320kD的MWCO。在本发明的一个实施方案中，所述膜的特征在于其具有9.0至14kD的MWRO和55kD至130kD的MWCO。在本发明的另一实施方案中，所述膜的特征在于其具有15至20kD的MWRO和170-320kD 的MWCO。本发明的再一方面是提供在具有高于0.7克/升的血液CPH浓度的患者的血液中减少无细胞血浆血红蛋白的方法。本发明的另一方面是提供在确诊溶血的患者的血液中降低无细胞血浆血红蛋白浓度的方法。如果怀疑溶血的话，检查外周血涂片并测量血清胆红素、LDH和ALT。如果这些测试的结果无法确定，测量尿血铁黄素蛋白和血清触珠蛋白。
根据本发明的一个方面，采用中等截留值膜进行用于在终末期肾脏疾病患者血液透析过程中将升高的CPH浓度降低至低于0.5克/升、优选低于0.1 克/升的值的血液透析治疗方案，所述中等截留值膜在200毫升/分钟的QB和 500毫升/分钟的QD(UF＝0毫升/分钟)下具有至少170毫升/分钟的尿素清除率。根据本发明的又一实施方案，本发明的尤其用于在标准血液透析治疗过程中定期去除CPH的该透析治疗必须确保>1.2的Kt/V。在本发明的又一实施方案中，患者的总白蛋白损失不超过大约60克/周，优选不超过40克/ 周。根据本发明的一个方面，本发明的使用所述中等截留值膜的血液透析治疗每周进行2至4次，每次2至6小时，由此与标准血液透析治疗并无不同。
根据本发明的另一方面，患有急性溶血的患者，尤其是血液CPH浓度高于0.5克/升、特别是高于0.7克/升的患者，并且尤其是血液CPH浓度高于 1.0克/升的那些患者采用基于中等截留值或高截留值膜的本发明的血液透析过滤器治疗一段时间。在本发明的一个实施方案中，该膜是高截留值膜，例如当其用在现有产品(septeX、Theralite)中时。根据本发明的另一方面，该治疗可以持续进行，直到无细胞血浆血红蛋白浓度已经降低至低于0.5克/升或优选低于0.1克/升的可接受的值。用于在体外应用中(例如在透析液中) 测定血液CPH浓度的方法在本领域中是已知的；参见例如US 4,925,299 A和 DE 20 2013 011 936U1。
根据患者的具体情况，如上所述的此类治疗方案或路线可以单独地(singularly)或动态地(dynamically)施加，即它们可以互换或随后使用一段时间。
本发明的治疗设计为如前所述减少或去除无细胞血浆血红蛋白。基于本发明的治疗改善患者的症状将能够降低即时的风险，如严重出血、休克或肾损伤，以及升高的CPH浓度的长期影响。在使用本发明的高截留值或中等截留值膜时，全血中的CPH质量减少率相对于治疗开始时的起始浓度为至少) 超过30％。本发明的一个目的是用本发明的中等截留值膜实现30％至60％、优选40％至60％的患者血液中的CPH质量减少率。本发明的另一目的是用本发明的高截留值膜实现50％至90％、优选60％至80％的患者血液中的CPH 质量减少率。
根据本发明的一个实施方案，本发明的血液透析治疗可辅以本领域的药物疗法，否则所述药物疗法将应用于遭受与溶血有因果关联的疾病的患者。
可用于实施本发明的治疗的透析机是标准透析机。此类装置的实例是 AK 96、AK200S和AK 200ULTRA S，PrismafleX eXeed或Gambro Lundia AB 的Artis透析机。但是，具有UF控制的任何其它透析机也可用于该治疗。
可以将用于实施本发明的治疗的参数调节至标准透析治疗或中等截留值参数和高截留值或中等截留值膜的规格。用于本发明的治疗的典型流速可以改变。有利的是使用具有100-500、优选250-400毫升/分钟的QB(血液流动) 和100-1000、优选300-500毫升/分钟的QD(透析液流速)的流速。
在治疗过程中检测液体，特别是透析液中的血红蛋白的方法在本领域是已知的。例如，DE 20 2013 011 936 U1公开了用于在HD治疗过程中检测血红蛋白的装置。
需要从血液中去除的溶质(如蛋白质)的膜通道通过筛分系数S来描述。按照S＝(2CF)/(CB入+CB出)来计算筛分系数S，其中CF是滤液中溶质的浓度， CB入是测试时该装置的血液入口侧的溶质浓度，CB出是测试时该装置的血液出口侧的溶质浓度。S＝1的筛分系数表示无限制的输送，而S＝0表示完全无输送。对于给定的膜，各种溶质具有其特定的筛分系数。此外，筛分曲线可以用作确定例如选择性层上的膜的平均孔隙尺寸或孔隙尺寸分布的基础，因为在膜的筛分特性与其孔隙结构之间存在事实与数学的相关性(Aimar P, MeirelesM,Sanchez,V.A contribution to the translation of retention curves into poresize distributions for sieving membranes.Journal of Membrane Science 54(1990),321-338)。
根据本发明的一个方面，本发明的透析膜包含至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性聚合物。在一个实施方案中，至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性聚合物以透析膜表面上的域(domains)的形式存在于该透析膜中。该疏水性聚合物可以选自如下组成的组：聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE)或其组合。在本发明的一个实施方案中，该疏水性聚合物选自如下组成的组：聚芳醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜 (PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯(PTFE) 或其组合。在本发明的另一实施方案中，该疏水性聚合物选自如下组成的组：聚芳醚砜(PAES)、聚醚砜(PES)和聚砜(PSU)。该亲水性聚合物可以选自如下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA) 和聚环氧丙烷和聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。在本发明的一个实施方案中，该亲水性聚合物可以选自如下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)。在本发明的一个实施方案中，该亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在本发明的一个实施方案中，该高截留值透析膜是具有对称或不对称结构的中空纤维，在该中空纤维的最内层中存在分离层。在本发明的一个实施方案中，该透析膜具有至少3层不对称结构，其中分离层具有小于0.5微米的厚度。通常，根据本发明，可以使用的膜的分离层含有基于葡聚糖筛分系数的平均孔隙尺寸为大约5.0至12.0纳米的孔隙通道。在一个实施方案中，该分离层含有基于葡萄糖筛分系数的平均孔隙尺寸为大于7纳米、通常为8 至12纳米的孔隙通道(还参见Boschetti-de-Fierro等人(2013)的表III)。该平均孔隙尺寸(直径)对于通常称为“高截留值”膜的膜类型通常高于8纳米。在另一实施方案中，本发明的膜含有平均孔隙尺寸(半径)为大约5.0至7.0 纳米的孔隙通道，根据Boschetti-de-Fierro等人(2013)和Granath KA,Kvist BE 由基于葡萄糖筛分系数的MWCO来确定所述平均孔隙尺寸。分子量分布分析通过凝胶色谱法对sephadex获得，J Chromatogr A 28(1967),69-81。血液接触前的平均孔隙尺寸(半径)对于这种膜类型(“中等截留值”膜)通常高于5.0纳米且低于7.0纳米，特别是高于5.5纳米且低于6.7纳米。
中空纤维膜中的下一层是第二层，具有海绵结构的形式并充当所述第一层的载体。在一个优选实施方案中，该第二层具有大约1至15微米的厚度。第三层具有手指结构的形式。类似于框架，其一方面提供了机械稳定性；另一方面，由于空隙的高体积，对穿过该膜的分子输送具有非常低的阻力。在输送过程中，该空隙填满水，与具有较低空隙体积的海绵填充结构的基质相比，水对扩散和对流提供了更低的阻力。因此，第三层向该膜提供机械稳定性，并且在一个优选实施方案中具有20至60的厚度。在一个实施方案中，该高截留值透析膜还包括第四层，其是该中空纤维膜的外表面。根据一个实施方案，该外表面具有0.5至3微米的孔隙开口。该第四层优选具有1至10 微米的厚度。
高截留值透析膜的制造遵循相转化法，其中聚合物或聚合物的混合物溶解在溶剂中以形成聚合物溶液。将该溶液脱气并过滤，随后保持在提高的温度下。接着，将聚合物溶液通过纺丝喷嘴(用于中空纤维)或狭缝喷嘴(用于平面薄膜)挤出到含有该聚合物的非溶剂的流体浴中。非溶剂置换溶剂，由此该聚合物沉淀为反相的固相。
为了制备中空纤维膜，该聚合物溶液优选经由具有两个同心开口的喷嘴的外环狭缝挤出。同时，中心流体经喷嘴的内开口挤出。在纺丝喷嘴的出口处，中心流体与聚合物溶液接触，此时开始发生沉淀。沉淀过程是用中心流体的非溶剂交换来自聚合物溶液的溶剂。通过这种交换，聚合物溶液反转其相，由流体反转为固相。在固相中，该孔隙结构，即不对称性和孔隙尺寸分布，通过溶剂/非溶剂交换的动力学产生。该过程在一定的温度下起作用，所述温度影响该聚合物溶液的粘度。纺丝喷嘴处的温度和聚合物溶液与中心流体的温度为30至80℃。粘度决定了通过用非溶剂交换溶剂的孔隙形成过程的动力学。应当以一定程度上高于对相同配方选择以获得标准高通量膜的温度的方式选择给定范围的温度。随后，优选洗涤并干燥该膜。通过选择沉淀条件，例如温度和速度，该疏水性和亲水性聚合物以使得一定量的亲水性端基位于孔隙表面并产生亲水性域的方式“冻结”。该疏水性聚合物构成其它域。需要孔隙表面处的一定量的亲水性域以避免蛋白质的吸附。亲水性域的尺寸应优选在20至50纳米范围内。为了从膜表面上排斥白蛋白，该亲水性域还需要彼此在一定距离之内。通过从膜表面排斥白蛋白，避免了白蛋白与该疏水性聚合物的直接接触，并因此避免了白蛋白的吸附。用于制备该膜的聚合物溶液优选包含10至20重量％的疏水性聚合物和2至11重量％的亲水性聚合物。中心流体通常包含45至60重量％的沉淀介质，选自水、甘油和其它醇类，以及40至55重量％的溶剂。换句话说，该中心流体不包含任何亲水性聚合物。在一个实施方案中，通过外部狭缝开口挤出的聚合物溶液在沉淀纤维的外侧上，暴露于潮湿的水蒸气/空气混合物。所述潮湿的水蒸气/空气混合物优选具有至少15℃、更优选30℃、以及不超过75℃、更优选不超过 60℃的温度。所述潮湿的水蒸气/空气混合物中的相对湿度优选为60至100％。此外，围绕经由外部狭缝开口涌出的聚合物溶液的外部气氛中的潮湿水蒸气优选包括溶剂。该潮湿的水蒸气/空气混合物中的溶剂含量相对于水含量优选为0.5至5.0重量％。溶剂在温度受控的水蒸气气氛中的作用是控制纤维的沉淀速度。当使用较少溶剂时，外表面将获得更致密的表面，当使用更多溶剂时，外表面将具有更开放的结构。通过控制围绕沉淀膜的温度受控的水蒸气气氛中的溶剂量，控制该膜外表面上的孔隙的量和尺寸，即孔隙开口的尺寸为0.5至3微米，所述孔隙的数量为10,000至150,000个孔隙/平方毫米。优选通过该方法制备高截留值透析膜的第四层。在挤出之前，可以向该聚合物溶液中添加合适的添加剂。该添加剂用于形成适当的孔隙结构并优化膜通透性，水压和扩散通透性，以及筛分性质。在优选的实施方案中，该聚合物溶液含有0.5至7.5重量％的合适的添加剂，优选选自水、甘油和其它醇类。该溶剂可以选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜 (DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯以及所述溶剂的混合物。
具有扩大的通透性的膜公开在PCT/EP2015/052364中并如其中所述制备。根据本发明也可有效使用的可相比的膜和制备它们的方法描述在EP 2 253 367 A1中。根据本发明可以使用的透析过滤器例如显示在 Boschetti-de-Fierro等人(2013)的表II中，并确定为“高截留值”透析器。
总之，本发明人的发现在该情况下证实了基于本发明的过滤器使用体外血液纯化技术能够从血液中净化CPH。例如，septeX过滤器与用于治疗溶血性事件的Prismaflex系统的组合在本研究中显示了最高的血红蛋白去除能力，并可以代表在急性情形下有效去除血红蛋白和治疗严重的溶血发作的合适选择。具有扩大的通透性的高通量过滤器，如本研究中使用并且之前在 PCT/EP2015/052364中描述的MCO型过滤器，可以在慢性透析情形下提供净血红蛋白减少，并抵消作为体外疗法的一般副作用所观察到的CPH生成。去除CPH的可能性提供了改善患者健康的机会，因为充分描述了CPH的病理生理作用。
对本领域技术人员显而易见的是，可以在不离开本发明的范围与精神的情况下对本文中公开的发明进行各种替换和修改。将在实施例部分通过非限制性实施例来描述本发明以便进一步促进对本发明的理解。
实施例
实施例1
用于使用血液或血浆的模拟透析治疗的材料和方法
1.1透析器
模拟治疗中使用的透析器如下：septeX 1.1平方米(Gambro Dialysatoren GmbH,Hechingen,Germany)，Polyflux 170H,1.7平方米(P170H)(Gambro Dialysatoren GmbH,Hechingen,Germany)，按照PCT/EP2015/052364制备的四种具有扩大的通透性的高通量透析器(1.8平方米，本文中称为MCO1-4； Gambro Dialysatoren GmbH,Hechingen,Germany)，和FX CorDiax80 1.8平方米(Fresenius Medical Care,Bad Homburg,Germany)。在不同类型的MCO原型中，通透性由MCO1至MCO4提高。MCO 4包含按照PCT/EP2015/052364 的实施例1.1制备的膜。MCO 1至3基于具有相同配方和相同纺丝条件的膜，除了对纺丝头(SH)和纺丝轴(SS)所选的温度，即对于MCO 1为56℃(SH) 和53℃(SS)，对MCO 2为57℃(SH)和54℃(SS)，对MCO 3为58℃ (SH)和55℃(SS)。
1.2模拟治疗
在血液侧具有闭环循环回路的商业监控系统上模拟透析治疗；该透析液通过监控系统由标准浓缩液制备。血液侧流速(QB)、透析液侧流速(QD) 和超滤速率(UF)通过相应的监控系统来控制。在1升来自本地屠宰场的肝素抗凝牛全血(Balingen,Germany)或1升牛血浆(Kraeber&Co.,Ellerbek, Germany)的再循环之前用盐溶液预处理。各测试中的蛋白总含量为60±5 克/升，在使用血液的测试中，血细胞比容为32±3％。测试溶液在整个试验中在封闭的容器中恒温保持在37℃下。通过向测试介质中添加6毫升冻融牛全血来生成CPH。在试验开始时和在5、20、40和60分钟后收集样品。在一个试验中，通过加入人血取代牛血来生成CPH。肝素化人全血在签署遵守经批准的本地、伦理准则的知情同意书后在医学监督下收集自健康供体。在 Prismaflex监控系统(Gambro Lundia AB,Lund,Sweden)上用血液或血浆并在2种不同的流动条件下测试septeX机组：QB 200毫升/分钟、QD 42毫升/ 分钟(2.5升/小时)、UF 0毫升/分钟和QB 200毫升/分钟、QD 133毫升/分钟 (8升/小时)、UF 0毫升/分钟。具有在QB 200毫升/分钟、QD 42毫升/分钟、 UF 0毫升/分钟下的血浆对照试验，在该试验中省略加入血红蛋白。在AK 200 Ultra S监控系统(Gambro Lundia AB,Lund,Sweden)上用血液和QB 400毫升/分钟、QD 500毫升/分钟、UF 0毫升/分钟以及用血浆和QB 400毫升/分钟、 QD 700毫升/分钟、UF 0毫升/分钟测试P170H、CorDiax和MCO1-4。采用血浆的P170H、MCO1-4和CorDiax的测试在试验开始之前具有关闭透析液端口的60分钟的初始再循环阶段，并在55分钟的初始再循环后加入血红蛋白。存在省略添加血红蛋白的采用MCO 4的血浆对照试验。
1.3清除率计算
根据方程式1，基于随时间而改变的在405纳米处的血浆吸光度的变化的一阶动力学来计算清除率，其中c(t)是时间t的吸光度，c0是初始吸光度， t是以分钟为单位的时间，Cl是以毫升/分钟为单位的清除率，V是以毫升为单位的总血浆体积。
对于清除率计算，对于c0用试验开始时的A405将方程式1转化为方程式2，其中t是在5、20、40和60分钟后采样的时间，并因此对c(t)取采样点处的A405。ln[c0/c(t)]对t/V绘图，作为线性回归的斜率计算清除率。
在方程式2中，c(t)是时间t的浓度，c0是初始浓度，t是以分钟为单位的时间，Cl是以毫升/分钟为单位的清除率，V是以毫升为单位的总血浆体积。
1.4血浆筛分系数
根据ISO norm 8637测量血浆筛分系数。对于这些测试，含有血红蛋白作为溶质(向1升血浆中加入6毫升冻融牛血)的1升牛血浆(蛋白总量60 ±5克/升)在37℃下以300毫升/分钟的QB和60毫升/分钟的UF再循环。从血液入口、血液出口和在滤液侧采取样品。根据方程式3计算筛分系数，其中SC是以[％]为单位的筛分系数，且c入、c出和cF分别是血液入口、血液出口和滤液侧的浓度。
1.5在405纳米处的吸光度测量
使用Ultra Microplate Reader EL808(BioTek Instruments GmbH,BadFriedrichshall,Germany)在405纳米下光度测定吸光度。通过离心分离血液样品并收集上清液来制备血浆样品。
1.6血红蛋白测定
以两种方式测定血红蛋白：使用Ultra Microplate Reader EL808(BioTekInstruments GmbH,Bad Friedrichshall,Germany)检测血红蛋白的血红素分子的Soret吸收带，由此在405纳米(A405)下光度测定吸光度。吸光度。为了能更好地比较A405时间进程曲线，将该值标准化，以便将试验开始时的A405设定为1。使用Hemoglobin FS Kit(DiasysDiagnostic Systems GmbH,Holzheim, Germany)和Ultrospec 6300(GE Healthcare,Frankfurt,Germany)分光光度计在540纳米和根据制造商说明书的试剂盒特定转化因子下以氰化物络合物形式测量质量浓度。由于该方法的灵敏性，测量A405用于清除率计算。该Hemoglobin FS Kit用于验证A405测量的特异性和确定绝对血红蛋白浓度。在各种情况下，通过离心分离血液样品并收集上清液来制备血浆样品。
1.7计算解离度
解离度基于α2β2四聚体与2个血红蛋白αβ二聚体之间的假定平衡，并表示为平衡摩尔二聚体浓度除以2和四聚体的总血红蛋白浓度之间的百分比。使用该化学平衡方程式来计算平衡摩尔二聚体浓度。因此，摩尔平衡四聚体浓度被总四聚体浓度减去二聚体平衡浓度除以2取代。所得二次方程式重新排列为方程式4，其中cD；eq是二聚体平衡浓度，KD是解离常数，cT；0是血红蛋白四聚体的摩尔浓度。
从如下文献中获得解离常数：对于CO血红蛋白在0.2M NaCl，pH 7和 20℃中，KD＝5μM，如由Guidotti所确定(Guidotti G.Studies on the chemistry ofhemoglobin.II.The effect of salts on the dissociation of hemoglobin intosubunits.The Journal of biological chemistry.1967Aug 25；242(16):3685-93)，以及对于氧合血红蛋白在0.05M二甲基胂酸盐，0.1M NaCl，1mM EDTA，pH 7.2和20℃中，KD＝0.2μM，如由Atha和Riggs所确定(Atha DH,Riggs A. Tetramer-dimer dissociation inhomoglobin and the Bohr effect.The Journal of biological chemistry.1976Sep25；251(18):5537-43)。
1.8统计学
表中给出的结果是3次独立的重复试验的结果的平均值±平均值的标准误差。重复试验总是作为独立的试验用不同的透析器装置进行。
实施例2
在血液和血浆中的septeX的血红蛋白清除率
在Prismaflex监控器上使用全血或血浆进行使用septeXTM的模拟透析治疗，在规定的时间测量405纳米处的血浆吸光度。试验开始时的血浆吸光度标准化为1的值，各个试验的其余值与该初始值相关。图2显示了在各种测试条件下的血浆吸光度的时间进程。由使用全血的试验拍摄的血浆样品照片显示在图2底部。当在不存在CPH的情况下进行该模拟治疗时，405纳米处的血浆吸光度降低大约10％(图2中的“血浆对照”)。该吸光度的降低不能特别关联到CPH的降低。因此，将血浆对照试验取作基线用于随后基于405 纳米处的血浆吸光度变化的CPH清除率计算(表II)。在试验开始和结束时测定CPH质量浓度。基于试验开始和结束之间的血红蛋白浓度差值和血浆体积来计算去除的血红蛋白质量。还在收集的透析液中测定了无细胞血红蛋白。基于透析液中血红蛋白的浓度和收集的透析液体积来计算回收的血红蛋白质量。如下计算了两种类型的比率降低，反映了模拟治疗开始和结束之间的变化：405纳米处的基线校正吸光度的降低，和总血红蛋白质量的降低。结果显示在表II中。
表II：在使用septeX过滤器和作为测试介质的血浆或全血的模拟治疗试验中的血红蛋白去除数据和CPH起始浓度
如可以看到的那样，CPH清除率在血浆中为13.8±1.8至15.5±1.7毫升 /分钟，在全血中为22.6±2.9毫升/分钟(表II)。起始CPH浓度落在668±13 毫克/升至1045±75毫克/升的范围内。血浆样品的照片直观地显示了在模拟治疗过程中吸光度和血浆的颜色如何改变，由试验开始时的深红色(这是溶血血浆特有的)至试验结束时的浅黄色(这是非溶血血浆特有的)(图2)。在全血中，CPH浓度更高，因为血浆体积减少了由血细胞占据的体积。采用 405纳米处的吸光度变化测定的减少率和CPH质量减少率具有良好的一致性 (表II)，支持了基于405纳米处的吸光度变化的清除率计算与血红蛋白去除相关的想法。透析液中回收的血红蛋白质量比从血液侧的计算去除质量低大约30％。吸附损失可能导致从透析液中的降低的回收率；但是，并未进一步研究这一想法。在相同的测试条件下，血液中的清除率高于血浆中的清除率，可能是由于与血浆相比，血液的粘度更高，这导致更高的内过滤和CPH的对流输送。与AK 200Ultra中的采用高通量透析器的全血测试相反，在采用 septeX的测试中并未观察到生成CPH，可能是由于200毫升/分钟QB的有限血液流速导致了不会破坏红细胞的低剪切应力水平。
实施例3
在血浆和血液中的高通量透析器的血红蛋白清除率
在AK 200Ultra监控器上使用血浆和血液进行使用高通量透析器的模拟透析治疗。在规定的时间测量405纳米处的血浆吸光度。试验开始时的血浆吸光度标准化为1的值，各个试验的其余值与该初始值相关。在图3(使用血浆的测试)和图4(使用全血的测试)中显示了对不同的受试过滤器的血浆吸光度的时间进程。当在不存在CPH的情况下进行该模拟治疗时，405纳米处的血浆吸光度保持恒定(图3中的“血浆对照物”)。因此，吸光度变化与CPH降低直接相关。在CorDiax和P170H的情况下，经时的吸光度略微提高；但是，对于MCO型过滤器，405纳米处的吸光度平稳下降。基于405 纳米处的血浆吸光度的变化计算CPH清除率(表III显示了使用血浆的测试的结果，表IV显示了使用全血的测试的结果)。对于CorDiax和P170H无法计算清除率，因为吸光度略微提高，而负清除率值在物理上没有意义。对于采用血浆CPH的测试系列，在试验开始和结束时测定该质量浓度。基于试验开始和结束之间的血红蛋白浓度差值和血浆体积来计算去除的血红蛋白质量。计算了两种类型的比率降低：405纳米处的吸光度的降低，和总血红蛋白质量的降低。对CorDiax和P170H并未计算去除的质量和相应的减少率，因为并未检测到CPH去除。血浆测试的结果显示在表III中。对于使用全血的测试系列，在试验开始和结束时测定了CPH质量浓度。但是，并未计算质量去除值，因为存在一定程度的CPH生成，这无法基于血红蛋白去除的程度单独确定。血红蛋白起始浓度显示在表IV中。在收集的透析液中无法测定无细胞血红蛋白，因为浓度低于所应用的分析的定量限。
表III：使用各种过滤器和作为测试介质的血浆的模拟治疗试验的血红蛋白去除数据与CPH起始浓度。MCO 4的CPH清除率用星号标记，并使用人血红蛋白进行测定。
表IV：使用各种过滤器和作为测试介质的全血的模拟治疗试验的血红蛋白清除率数据和无细胞血浆血红蛋白起始浓度
使用AK 200Ultra监控器，使用常规高通量透析器和具有扩大的通透性的高通量透析器进行模拟透析治疗。当使用常规高通量透析器P170H或 CorDiax时没有观察到清除率。但是，具有扩大的通透性的高通量透析过滤器(MCO 1-4)在使用血浆进行测试时表现出5.8±1.2至12.7±1.7毫升/分钟的清除率，当使用全血进行测试时表现出5.8±1.2至11.3±1.6毫升/分钟的清除率(表III和表IV)。起始CPH浓度在515±85毫克/升至1186±42 毫克/升的范围内。再一次，使用405纳米处的吸光度变化确定的减少率和质量减少率吻合良好。在全血试验中可能发生低程度的CPH生成，这是由于测试回路中对红细胞的可能的机械破坏(图3和图4)。这将解释高通量透析器的吸光度的略微升高。
实施例4
膜的血红蛋白筛分特性
使用血浆测定血浆筛分系数，结果显示在表V中。
表V：受试过滤器的血红蛋白筛分系数
| 过滤器 | 筛分系数[％] |
| P170H | 1.0±1.0 |
| MCO 1 | 8.8±3.2 |
| MCO 2 | 12±0.8 |
| MCO 3 | 16±3.5 |
| MCO 4 | 21±4.3 |
| septeX | 35±3.4 |
筛分系数在血浆中测定，并且对P170H为1.0±1.0和对septeX为35±3.4 (表V)。该筛分性质表明，常规高通量过滤器缺乏CPH通透性，因此不显示CPH去除和清除率。由于CPH通透性提高，对于MCO 1，筛分系数为8.8 ±3.2％，CPH去除和清除率变得可测。对于MCO型和septeX过滤器，更高的筛分系数显然与提高的CPH去除能力相关。
实施例5
解离度
计算了对达2克/升的血红蛋白浓度的解离度，解离曲线显示在图5中。基于文献中报道的两个解离常数来计算血红蛋白四聚体向二聚体解离的程度：KD＝5μM和0.2μM。选择这些解离常数，因为它们被认为代表了对于生理条件所报道的解离常数的范围。在于该研究相关的浓度范围(0.25至1 克/升)内，解离度落在6至42％之间(图5)。在研究肾小球过滤时，Bunn 等人报道了对于1克/升的血红蛋白(这对应于KD＝5μM)，解离度为大约 25％(Bunn HF,Esham WT,Bull RW.The renal handling of hemoglobin.I. Glomerularfiltration.The Journal of experimental medicine.1969May 1；129(5):909-23)。当使用KD＝5μM的值时，Guidotti报道了55kD的人血红蛋白的表观分子量，这低于α2β2四聚体的62kD的计算分子量。牛血红蛋白的表观分子量计算为54kD。由于人和牛血红蛋白的表观分子量近似，牛和人血红蛋白的解离特性也可能类似。因此，合理地假定，本研究中测得的牛CPH的去除能力可以代表并可以预测使用受试过滤器的人CPH的去除能力；这一假设得到了以下发现的支持：MCO 4的CPH清除率对牛和人CPH 类似(表III)。测试溶液中存在EDTA可以解释Atha和Riggs所报道的较低的0.2μM的解离常数。二价离子的存在支持了血红蛋白的解离。EDTA可能因此导致较低的计算解离度。二价离子的作用与治疗应用相关；特别地，枸橼酸抗凝可以显著改变血红蛋白解离的程度和过滤器的去除能力。
Claims (10)
1.一种半透性聚合物中空纤维膜用于制备用于从患者血液中除去无细胞血浆血红蛋白的方法中的装置的用途，所述半透性聚合物中空纤维膜在与血液接触之前通过葡聚糖筛分测定的MWRO为9.0至20kD且MWCO为55-320kD，所述方法包括以连续流方式抽取并输移无细胞血浆血红蛋白浓度高于0.5克/升的血液使其与所述膜的一面接触，同时在所述膜与血液接触的一面的另一面上以连续流方式输送透析液，并将血液送回至患者。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述膜包含至少一种疏水性聚合物并且包含聚乙烯吡咯烷酮，所述至少一种疏水性聚合物选自聚砜、聚醚砜和聚芳醚砜。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述膜在与血液接触之前通过葡聚糖筛分测定的MWRO为8.5kD至14.0kD且MWCO为55kD至130kD。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述膜在与血液接触之前通过葡聚糖筛分测定的MWRO为15kD至20kD且MWCO为170kD至320kD。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于患者血液中的无细胞血浆血红蛋白浓度超过0.7克/升。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述膜根据DIN EN ISO8637在蛋白总量为60±5克/升的牛血浆中以QB＝300毫升/分钟，UF＝60毫升/分钟测定的血红蛋白筛分系数为0.07至0.40。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于包含有所述膜的过滤器装置被连接到ECMO回路上，其中所述回路中的一部分血液被分流到所述过滤器装置中以便除去过量的血红蛋白。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于基于405纳米处的吸光度变化的血浆中无细胞血浆血红蛋白减少率为25％至65％。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于基于405纳米处的吸光度变化的血浆中无细胞血浆血红蛋白减少率为60％至80％。
10.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述高于0.5克/升的无细胞血浆血红蛋白浓度是由病毒或细菌感染、输血反应、毒液和毒物、急性物理损伤或严重的烧伤导致的。
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