KR20050094968A - 혈액 적합성이 우수한 중공사막 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈액적합성 우수한 중공사막 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 혈액적합성 우수한 중공사막은 중공사막 내표면에 하알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 함유하는 것을 특징으로 한다. 또한 본 발명의 제조방법은 소수성 고분자, 유기용매 및 친수성 화합물로 구성된 방사도프와 유기용매 및 물로 구성된 내부응고액을 2중 관형 노즐로 공기중으로 방사한 후 외부응고액으로 응고시켜 중공사막을 제조할 때 상기 내부응고액에 하알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 첨가하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 종래 중공사막에 비해 혈액 적합성이 우수하여 혈액 정화용 중공사막으로 특히 유용하다.
Description
본 발명은 혈액적합성이 우수한 중공사 막 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
중공사 분리막, 특히 혈액과 직접 접촉하는 혈액투석막인 경우에는 우수한 혈액 적합성이 요구된다.
혈액투석용 중공사막의 재질로는 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 디아세테이트, 셀룰로오즈 트리아세테이트 등과 같은 셀룰로오즈계 고분자와 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리메틸메타아크릴레이트 등과 같은 합성고분자가 주로 사용되고 있으며, 이들 중 특히 폴리설폰 중공사막은 우수한 혈액적합성을 나타내는 것으로 알려져 있다.(J. Am. Soc. Nephrol. 1996; 7:871-876)
또한 미국특허 제 4,906,375호에서는 폴리설폰 중공사막의 제조에 폴리비닐피로리돈 (polyvinylpyrrolidone)을 첨가하여 혈액투석에 적합한 중공사막을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
또한 폴리비닐피로리돈의 혈액적합성에 미치는 영향에 대한 연구 결과(ASAIO Transactions 34(3) 334-337, 1988)에 따르면 중공사막내 잔존해 있는 폴리비닐피로리돈의 양이 증가할수록 혈액적합성도 향상 된다.
일본 공개특허 제 1998-230148호에서는 중공사막내 폴리비닐피로리돈의 잔존양을 증가시키기 위해서 감마선으로 가교시키는 방법을 개시하고 있다.
따라서 현재까지 알려진 혈액정화용 특히 혈액투석용 중공막의 재질중에는 폴리설폰이 가장 우수한 혈액적합성을 나타내며, 중공사막에 잔존하는 폴리비닐피로리돈 성분이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
그러나 중공사막내 폴리비닐피로리돈 잔존량이 많은 경우 혈액투석시 중공사막으로부터 폴리비닐피로리돈이 용출되고, 이들이 혈액중에 축적이 되어 다른 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서, 상기와 같은 부작용을 일으키지 않을 정도의 폴리비닐피로리돈의 사용이 요구되며, 폴리비닐피로리돈을 과량 사용하는 경우에는 가교와 같은 다른 후처리 방법을 추가해야 한다.
그러나 이렇게 제조된 중공사막이라도 실제 투석시는 일정량의 항혈전제인 헤파린을 투여해야 하는 단점을 아직 가지고 있으므로, 혈액정화용 특히 혈액투석용 중공사막의 혈액적합성의 향상은 매우 중요한 과제이다.
본 발명의 목적은 중공사막 내표면에 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 첨가, 분산시켜 나노복합체 중공사막을 제조하므로서 혈액적합성이 우수한 중공사막을 제조하기 위한 것이다.
이와 같은 과제를 달성하기 위한 본 발명의 혈액적합성이 우수한 중공사막은 중공사막 내표면에 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 함유하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 소수성 고분자, 유기용매 및 친수성 화합물로 구성된 방사도프와 유기용매 및 물로 구성된 내부응고액을 2중 관형 노즐로 공기중으로 방사한 후 외부응고액으로 응고시켜 중공사막을 제조할 때 상기 내부응고액에 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 첨가하여 혈액적합성이 우수한 중공사막을 제조하는 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
먼저, 본 발명의 중공사막은 혈액 적합성을 향상시키기 위해서 그 내표면에 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 함유하고 있다.
상기 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체의 함량은 중공사막 전체 중량에 대해 0.01∼5중량%인 것이 바람직하다. 상기 함량이 0.01중량% 미만인 경우에는 중공사막의 혈액적합성 향상 효과가 미미하게 되고, 5중량%를 초과하는 경우 제조공정이 곤란하게 될 수도 있다.
이와 같이 본 발명이 중공사막은 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 중공사막의 외표면이나 중앙부분이 아니라 내표면에 함유하기 때문에 혈액 적합성이 더욱 향상됨을 특징으로 한다.
다음으로는, 본 발명의 중공사막을 제조하는 방법을 상세하게 살펴본다.
먼저, 본 발명에서는 중공사막을 형성하는 소수성 고분자를 유기용매에 용해시킨 다음 여기 친수성 혼합물을 첨가하여 방사도프(Spinning Dope)를 제조한다.
한편, 유기용매 및 물(순수)를 혼합한 다음 여기에 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 첨가하여 내부응고액을 제조한다.
다음으로는, 상기와 같이 각각 제조된 방사도프와 내부응고액들을 통상의 2중 관상노즐에 공급하여 공기중으로 방사하고, 방사물을 외부응고액으로 응고시켜 막구조를 형성하고, 수세, 권취 및 건조하여 본 발명의 중공사막을 제조한다.
본 발명은 앞에서 설명한 바와 같이 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 내부 응고액 제조시에 직접 첨가 함을 특징으로 한다.
이와 같이 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 내부 응고액 제조시에 직접 첨가하면 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체의 분산성이 좋아지고, 최종적으로 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 중공사막 내표면에 효과적으로 함유 시킬수 있어서 중공사막의 혈액적합성 개선에 더욱 효과적이다.
또한, 막 제조상에 추가되는 공정이 없이 제조공정이 단순하게 되는 장점이 있고, 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체가 내부응고액 내에 잘 용해되어 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체의 불용분에 의한 방사성의 저하 현상도 예방할수 있다.
한편, 방사도프 제조시 사용되는 소수성 고분자로서는 폴리설폰계 고분자, 폴리아크릴계 고분자, 폴리카보네이트 고분자, 할로겐계 고분자등을 사용한다.
보다 구체적으로는 폴리설폰(Polysulfone), 폴리에테르설폰(PES, Polyethersulfone), 폴리메틸메타아크릴레이트(PMMA), 폴리아크릴로니트릴(PAN), 폴리비닐리덴플로라이드(PVDF), 폴리테트라플루오로에탄(PTFE) 등이 사용될 수 있다.
유기용매로는 m-크레졸, 클로로벤젠, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸포름아마이드 및/또는 이들의 혼합물 등을 사용한다.
친수성 화합물은 분리막내에 공경(pore)을 형성하고 소수성인 중공사막에 잔존하여 친수성을 부여하는 역할을 한다. 친수성 화합물로써는 비닐피롤리돈계 폴리머, 폴리글리콜 등이 사용되는데, 비닐피롤리돈계 폴리머는 중공사 막 내에 많이 잔존할 수 있도록 분자량이 10,000이상인 것을 사용하는 것이 바람직 하다. 폴리글리콜로는 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리비닐알콜 등을 사용하고, 비닐피롤리돈계 폴리머로는 폴리비닐피롤리돈 등을 사용하는 것이 바람직 하다.
방사 도프내 소수성 고분자의 함랑은 방사도프 전체중량 대비 10-25중량%, 친수성 화합물의 전체함량은 방사도프 전체중량 대비 10-25중량%로 하는 것이 바람직하다. 또한 내부응고액내 유기용매의 함량은 내부 응고액 전체중량 대비 50-80중량%로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 혈액적합성을 부여하기 위한 첨가제로 일반적으로 알려져 있는 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 사용했다. 중공사막에 적용하기 위해서는 막제조공정에서의 안정성, 중공사막 재질과의 상용성, 막의 물성에 미치는 영향, 분산성 등을 고려해야 한다.
하기 일반식(I)과 같은 구조를 갖는 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및 그의 유도체는 우수한 생체적합성과 보습효과를 바탕으로 의약품 및 화장품에 사용되는 생체고분자중의 하나이다.
본 발명에서는 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 내부응고액에 0.1 내지 20중량% 혼합하여 내부응고액을 제조하였다. 0.1중량%미만으로 사용하는 경우는 목표했던 혈액적합성 향상를 얻을 수 없었고, 20중량%를 초과하여 사용하는 경우에는 내부응고액의 응고력의 저하와 고점도로 인하여 원하는 중공사막을 제조하기가 어렵다.
다음으로는 통상의 2중 관형노즐을 사용하여 방사 도프와 상기 내부응고액을 공기중으로 방사하고, 외부응고액에서 응고하여 막구조를 형성하고, 수세 및 권취한 뒤 건조하여 혈액적합성이 우수한 중공사막을 제조한다.
이와 같이 제조된 본 발명의 중공사막에는 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및 그 유도체를 중공사막 전체중량 대비 0.01-5중량% 함유하여 혈액적합성이 우수하다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 중공사막은 종래의 중공사막에 비해 혈액적합성이 월등히 향상되어 혈액정화 특히 혈액투석막으로 사용할 때 혈액응고와 같은 부작용을 감소시킬 수 있다.
이하 실시예 및 비교실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 살펴본다. 그러나 본 발명이 아래 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
폴리설폰 수지(P-3500 : 아모코 회사제품) 16중량%, 폴리비닐피롤리돈 11중량% 및 폴리에틸렌글리콜 4중량%를 디메틸아세트아마이드 69중량%에 투입한 후 교반, 용해시켜 투명한 방사 도프를 제조하였다. 한편, 물 30중량%와 디메틸아세트아마이드 60중량%에 히알루로닉산(LG사 제품) 10중량%를 첨가하여 내부응고액을 제조하였다. 상기 방사 도프와 내부응고액을 통상의 2중 관형노즐을 통하여 공기중에 방사하고, 외부응고액이 있는 응고조에서 응고시킨 후, 세정, 권취하여 중공사막을 제조하였다. 이때 외부응고액으로는 물을 사용하였다.
제조된 중공사막을 막면적이 1.3m2이 되도록 번들링하여 건조하고, 폴리카보네이트 재질로 된 하우징에 넣고, 폴리우레탄 접착제를 사용하여 포팅하여 혈액투석기(Dialyzer)를 제조한 후, 감마선으로 멸균하였다. 제조된 혈액투석기의 혈구성분 변화 시험 결과는 표1과 같고, 보체(C3) 및 보체활성화(C3a) 변화 시험결과는 표 2와 같다.
실시예 2
히알루로닉산(LG사 제품)을 0.1중량% 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 중공사막 및 혈액투석기를 제조하였다. 제조된 혈액투석기의 혈구성분 변화 시험 결과는 표1과 같고, 보체(C3) 및 보체활성화(C3a) 변화 시험결과는 표 2와 같다.
실시예 3
히알루로닉산(LG사 제품)을 20중량% 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 중공사막 및 혈액투석기를 제조하였다. 제조된 혈액투석기의 혈구성분 변화 시험 결과는 표1과 같고, 보체(C3) 및 보체활성화(C3a) 변화 시험결과는 표 2와 같다.
비교실시예 1
히알루로닉산(LG사 제품)을 투입하지 않는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 중공사막 및 혈액투석기를 제조하였다. 제조된 혈액투석기의 혈구성분 변화 시험 결과는 표1과 같고, 보체(C3) 및 보체활성화(C3a) 변화 시험결과는 표 2와 같다.
상기와 같이 제조된 혈액투석기의 혈액적합성을 다음과 같이 평가하였다.
1) 사용 장치 : 혈액투석기기(Baxter 1550)
2) 사용 혈액 : 인간 혈액(Human whole blood) (채혈후 5일 경과)
3) 실험 방법
① 혈액투석기를 장치에 혈액라인(Blood Line)으로 연결한다.
② 0.9% 생리식염수(용량 1000ml)를 펌프를 사용하여 혈액투석막 내부로 흘려보내 세정한다(500ml/EA 사용). 이때 투석액은 사용하지 않음.
③ 용량 320ml의 수혈백(bag)에 있는 혈액을 펌프(pump)를 사용하여 혈액투석막 내부로 흘려 보낸다.
④ 혈액라인(Blood Line) 출구에서 세정에 사용한 생리식염수가 모두 배출되고 혈액이 흘러 나오면 혈액라인(Blood Line) 출구를 혈액투석기 전단에 위치한 혈액라인(Blood Line) 입구에 연결한다.
⑤ 혈액라인(Blood Line) 및 혈액투석기에 잔류되어 있는 혈액을 200ml/분 유량으로 계속 순환하면서 5분 및 15분에 혈액시료를 CBC 튜브(EDTA함유) 및 프레인 튜브(Plain tube)에 채취한다. 혈액투석기 투과전 혈액을 기준(0分)으로 한다.
⑥ CBC 튜브에 채취한 혈액은 임상병리과에서 코울터 타운터(Coulter Counter)를 사용하여 혈액성분을 분석하고, 프레인 튜브(Plain tube)에 채취한 혈액은 원심분리하여 혈장성분만 모아 냉장보관한 후 보체(C3) 및 보체 활성화(C3a)를 측정한다.
※ 혈액순환시 투석막을 통하여 수분이 투과되므로 혈액은 약간 농축되고 수혈 백에 남아있는 혈액이 계속해서 공급된다. 따라서 농도계산시 농축되는 정도를 혈액의 헤머토크리티(Hematocrit)의 변화로 보정해 주어야 한다.
| 항 목 | 실시예1 | 실시예2 | 실시예3 | 비교실시예1 | |
| 적혈구 | 0분 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 5분 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 99.9 | |
| 15분 | 100.0 | 99.8 | 99.9 | 99.8 | |
| 백혈구 | 0분 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 5분 | 99.3 | 99.6 | 99.5 | 99.0 | |
| 15분 | 98.0 | 95.0 | 98.5 | 92.0 | |
| 혈소판 | 0분 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 5분 | 95.5 | 80.2 | 95.0 | 62.0 | |
| 15분 | 92.5 | 72.5 | 93.0 | 40.5 | |
표 1의 수치들은 혈액투석 초기 측정값을 기준(100%)으로 하여 혈액투석후 5분 및 15분 경과하였을 때 측정치들의 증감율을 나타낸 것이다.
히알루로닉산을 내표면에 함유하는 실시예 1 내지 실시예3의 중공사막인 경우는 히알루로닉산을 내표면에 함유하지 않은 비교실시예 1의 중공사막 보다 혈소판의 감소량이 적은 것으로 볼 때 혈액적합성이 크게 향상됨을 확인하였다.
| 항 목 | 실시예1 | 실시예2 | 실시예3 | 비교실시예1 | |
| C3 | 0분 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 5분 | 100.0 | 101.5 | 100.0 | 120.2 | |
| 15분 | 104.3 | 110..2 | 102.3 | 135.0 | |
| C3a | 0분 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 5분 | 105.5 | 120.4 | 100.0 | 150.5 | |
| 15분 | 120.3 | 150.0 | 110.6 | 310.0 | |
표 2의 수치들은 혈액투석 초기 측정값을 기준(100%)으로 하여 혈액투석후 5분 및 15분 경과하였을 때 측정치들의 증감율을 나타낸 것이다.
히알루로닉산을 내표면에 함유하는 실시예 1 내지 실시예3의 중공사막인 경우는 히알루로닉산을 함유하지 않은 비교실시예 1 중공사막 보다 보체활성화의 정도가 적은 것으로 볼 때 혈액적합성이 크게 향상됨을 확인하였다.
본 발명의 중공사막은 내표면에 히알루로닉산 및/또는 그의 유도체를 혈액적합성이 월등히 향상되어 혈액투석막으로 사용할 때 혈액응고와 같은 부작용을 감소시킬 수 있다.
Claims (4)
- 중공사막에 있어서, 중공사막 내표면에 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 중공사막.
- 1항에 있어서, 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체 함량이 중공사막 전체 중량에 대해 0.01∼5중량%인 것을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 중공사막.
- 소수성 고분자, 유기용매 및 친수성 화합물로 구성된 방사도프와 유기용매 및 물로 구성된 내부응고액을 2중 관형 노즐로 공기중으로 방사한 후 외부응고액으로 응고시켜 중공사막을 제조함에 있어서, 상기 내부응고액에 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 첨가하는 것을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 중공사막의 제조방법.
- 3항에 있어서, 히알루로닉산(Hyaluronic acid) 및/또는 그의 유도체를 내부응고액 전체중량에 대해 0.1∼20중량% 첨가하는 것을 특징으로 하는 혈액적합성이 우수한 중공사막의 제조방법.
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| KR1020040019863A KR20050094968A (ko) | 2004-03-24 | 2004-03-24 | 혈액 적합성이 우수한 중공사막 및 그의 제조방법 |
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| EP2253370A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-24 | Gambro Lundia AB | Membranes having improved performance |
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2004
- 2004-03-24 KR KR1020040019863A patent/KR20050094968A/ko not_active Application Discontinuation
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