CN105722583A - 用于血液净化的膜 - Google Patents
用于血液净化的膜 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105722583A CN105722583A CN201580002611.2A CN201580002611A CN105722583A CN 105722583 A CN105722583 A CN 105722583A CN 201580002611 A CN201580002611 A CN 201580002611A CN 105722583 A CN105722583 A CN 105722583A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- film
- membrane
- blood
- temperature
- mwco
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims abstract description 147
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 40
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 9
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims description 88
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 76
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 35
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 35
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- -1 ether sulfone Chemical class 0.000 claims description 22
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims description 22
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 claims description 15
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 15
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 claims description 14
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 claims description 10
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 claims description 10
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 10
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 abstract description 29
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 238000007873 sieving Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 56
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 23
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 11
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001065350 Lundia Species 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 229920000265 Polyparaphenylene Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000412 polyarylene Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000000433 stratum disjunctum Anatomy 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000002441 uremic toxin Substances 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VKJHTUVLJYWAEY-UHFFFAOYSA-N Celiprolol hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 VKJHTUVLJYWAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 description 1
- 101710197836 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 206010073599 Myeloma cast nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007485 conventional hemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011968 cross flow microfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000013580 millipore water Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920006306 polyurethane fiber Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007378 ring spinning Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000011100 viral filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
- B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
- A61M1/1621—Constructional aspects thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
- A61M1/3413—Diafiltration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/243—Dialysis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
- B01D63/02—Hollow fibre modules
- B01D63/021—Manufacturing thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
- B01D63/02—Hollow fibre modules
- B01D63/021—Manufacturing thereof
- B01D63/0233—Manufacturing thereof forming the bundle
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
- B01D69/081—Hollow fibre membranes characterised by the fibre diameter
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
- B01D69/084—Undulated fibres
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
- B01D69/087—Details relating to the spinning process
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/38—Polyalkenylalcohols; Polyalkenylesters; Polyalkenylethers; Polyalkenylaldehydes; Polyalkenylketones; Polyalkenylacetals; Polyalkenylketals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/38—Polyalkenylalcohols; Polyalkenylesters; Polyalkenylethers; Polyalkenylaldehydes; Polyalkenylketones; Polyalkenylacetals; Polyalkenylketals
- B01D71/381—Polyvinylalcohol
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/44—Polymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, not provided for in a single one of groups B01D71/26-B01D71/42
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/44—Polymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, not provided for in a single one of groups B01D71/26-B01D71/42
- B01D71/441—Polyvinylpyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2252/00—Absorbents, i.e. solvents and liquid materials for gas absorption
- B01D2252/10—Inorganic absorbents
- B01D2252/102—Ammonia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2258/00—Sources of waste gases
- B01D2258/02—Other waste gases
- B01D2258/0283—Flue gases
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2323/00—Details relating to membrane preparation
- B01D2323/06—Specific viscosities of materials involved
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2323/00—Details relating to membrane preparation
- B01D2323/12—Specific ratios of components used
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
- B01D2325/022—Asymmetric membranes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
- B01D2325/025—Finger pores
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
- B01D2325/026—Sponge structure
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/04—Characteristic thickness
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/20—Specific permeability or cut-off range
Landscapes
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
Abstract
本公开涉及半透膜,所述半透膜适用于血液净化,例如通过血液透析进行的血液净化,其具有去除较大的分子的提高的能力,同时有效地保留白蛋白。所述膜的特征在于如通过右旋糖酐筛分曲线测定的9.0kD至14.5kD的起始分子量保留(MWRO)和55kD至130kD的截留分子量(MWCO),并且可以通过工业上可行的方法制备,排除了在干燥前使用盐处理。因此,本发明还涉及膜的制备方法及其在医学应用中的用途。
Description
技术领域
本公开涉及半透膜,其适用于血液净化,例如通过血液透析进行的血液净化,其具有去除较大的分子的提高的能力,同时有效地保留白蛋白。本发明还涉及用于制备膜的简化的方法及其在医学应用中的用途。
相关技术的描述
目前透析膜设计成实现从患有慢性肾衰竭的患者的血液中去除尿毒症毒素和过量的水,同时使用透析液平衡血液中的电解质含量。尿毒症毒素通常根据其尺寸(图1),和在小的水溶性化合物(例如,尿素和肌酸酐)、蛋白结合的溶质(例如,硫酸对甲酚)和中分子(例如,b2-微球蛋白和白介素-6)中的理化性质分类。小分子的去除主要通过由血流和透析液流之间的浓度差引起的扩散进行,而中分子的去除主要通过借助超滤的对流实现。扩散和对流的程度取决于治疗模式(血液透析、血液滤过或血液透析滤过)以及取决于目前可用的膜类型(低通量、高通量、蛋白质泄漏或高截留膜)。
膜的筛分性能,即,其对溶质的渗透性,通过孔径测定并设定可以被流体流动拉过膜的溶质的最大尺寸。给定物质的筛分系数可以简单地描述为滤液中的物质浓度与其在进料(即,血液或血浆)中的浓度之间的比值,因此为0至1的值。假设溶质的尺寸与其分子量成比例,则说明膜特性的通常方式是通过建立筛分曲线,该曲线描绘作为分子量的函数的筛分系数。如本文互换使用的表述"截留分子量"或"MWCO"或"标称截留分子量"是用于描述膜的保留能力的值,并且是指溶质的分子质量,其中膜具有90%的截留率,相当于0.1的筛分系数。MWCO可以供选择地描述为其中膜允许通过10%的分子的溶质(例如,右旋糖酐或蛋白质)的分子质量。曲线的形状在很大程度上取决于孔径分布和膜的外观的物理形式及其孔结构,其以其他方式仅能不恰当地描述。因此,筛分曲线不仅是膜性能的良好描述,而且可以描述膜的具体膜亚微观结构。
血液净化膜的体外表征包括测定小和中分子以及白蛋白的去除速率。出于该目的,使用不同的标记溶质进行过滤实验,其中右旋糖酐由于其无毒、稳定、惰性和可以大范围的分子量得到而广泛使用(MichaelsAS.AnalysisandPredictionofSievingCurvesforUltrafiltrationMembranes:AUniversalCorrelation?SepSciTechnol.1980;15(6):1305-1322.LeypoldtJK,CheungAK.Characterizationofmoleculartransportinartificialkidneys.ArtifOrgans.1996;20(5):381-389)。由于右旋糖酐接近线性链,其尺寸不符合具有类似分子量的蛋白质。然而,当计算右旋糖酐旋链的半径时,是可以比较的。因此针对多分散的右旋糖酐混合物测定的筛分曲线可以视为膜的标准表征技术,并且许多最近的出版物已经分析了该方法(BakhshayeshiM,KananiDM,MehtaA等人.Dextransievingtestforcharacterizationofvirusfiltrationmembranes.JMembrSci.2011;379(1-2):239-248.BakhshayeshiM,ZhouH,OlsenC,YuanW,ZydneyAL.Understandingdextranretentiondataforhollowfiberultrafiltrationmembranes.JMembrSci.2011;385-386(1):243-250.HwangKJ,SzPY.Effectofmembraneporesizeontheperformanceofcross-flowmicrofil-trationofBSA/dextranmixtures.JMembrSci.2011;378(1-2):272-279.11.PeevaPD,MillionN,UlbrichtM.Factorsaffectingthesievingbehaviorofanti-foulingthin-layercross-linkedhydrogelpolyethersulfonecompositeultrafiltrationmembranes.JMembrSci.2012;390-391:99-112.Boschetti-de-FierroA等人Extendedcharacterizationofanewclassofmembranesforbloodpurification:Thehighcut-offmembranes.IntJArtifOrgans2013;36(7),455-463)。
常规的透析膜根据其渗透性分为“低通量”或“高通量”。第三类,称为蛋白质泄漏膜,在一些市场上也可得到。这三种膜类型在Ward的2005年的综述中描述(WardRA.Protein-leakingmembranesforhemodialysis:anewclassofmembranesinsearchofanapplication?JAmSocNephrol.2005;16(8):2421-2430)。用于装置的高通量膜,例如,170H(Gambro)、(Gambro)、EMIC2(FreseniusMedicalCare)、F180NR(FreseniusMedicalCare)目前已上市多年。本文使用的高通量膜主要是基于聚砜或聚醚砜的膜,并且其生产方法已描述在例如,US5,891,338和EP2113298A1中。另一种已知的膜用于来自BellcoSocietàunipersonalear.l.的HF17G过滤器中。其通常称为高通量膜并且基于聚亚苯基。在基于聚砜或聚醚砜的膜中,聚合物溶液通常包含10至20重量%的作为疏水性聚合物的聚醚砜或聚砜和2至11重量%的亲水性聚合物,在大多数情况下PVP,其中所述PVP一般地由低和高分子量PVP组分组成。产生的高通量类型膜一般地由80-99重量%的所述疏水性聚合物和1-20重量%的所述亲水性聚合物组成。在膜的生产过程中,喷丝头的温度一般地在25-55℃的范围内。聚合物组合、工艺参数和性能数据可以另外的方式从提及的参考文献中找回,或可以得自公众可得的数据表。如本文所使用的表述"高通量膜(或多种高通量膜)"涉及如根据Boschetti等人(2013)的右旋糖酐筛分测量测定的具有5kDa至10kDa的MWRO和25kDa至65kDa的MWCO的膜。平均孔半径在3.5至5.5nm的范围内,其中所述孔径基于根据Boschetti-de-Fierro等人(2013)和Granath等人(1967)的右旋糖酐筛分系数,由MWCO测定。分子量分布通过凝胶色谱在交联葡聚糖上分析。JChromatogrA.1967;28(C):69-81。高通量膜和低通量膜之间的主要差异是更高的水渗透性和去除小到中分子如β2-微球蛋白的能力。
另一方面,蛋白质泄漏膜具有与低通量膜类似的水渗透性,与高通量膜类似的去除小到中分子的能力,并且其显示的白蛋白损失一般高于高通量膜的白蛋白损失。
近来出现了第四种类型,称为“高截留”膜,其形成除了前述以外的新组。该类型的膜首先公开于WO2004/056460Al,其中描述了早期的高截留膜,其通过消除败血症相关的炎性介质主要用于治疗败血症。目前上市的利用高截留类型膜的高等透析器为例如,septeXTM和均得自GambroLundiaAB。所述高等高截留膜的已知用途包括治疗败血症(EP2281625A1)、慢性炎症(EP2161072A1)、淀粉样变性和横纹肌溶解和治疗贫血(US2012/0305487A1),迄今开发最多的疗法是治疗骨髓瘤肾患者(US7,875,183B2)。由于损失高达40g白蛋白每疗程,高截留膜目前已仅用于急性应用,但是一些临床医师已考虑在慢性应用中使用其的益处,可能与白蛋白置换联合和/或除了标准高通量透析器以外或以与标准高通量透析器交替的顺序。如本文使用的表述"高截留膜"或"多种高截留膜"是指具有15至20kDa的MWRO和170-320kDa的MWCO的膜。膜的特征还可以是在膜的选择性层表面上的孔半径为8-12nm。为了避免疑问,如本文使用的给定膜的MWRO和MWCO的测定根据Boschetti-de-Fierro等人的方法(2013);参见参考文献的“材料和方法”部分和该说明的实施例3。因此,表述“如通过右旋糖酐筛分测定的”或“基于右旋糖酐筛分”还指如Boschetti-de-Fierro等人(2013)描述的以及如本文进一步描述的右旋糖酐筛分方法(实施例3)。用于制备高截留膜的方法已经描述在例如前述的参考文献中。如已经在WO2004/056460A1中公开的,其生成的关键因素是相对于用于制备具有大致相同的聚合物组合物的高通量膜的纺丝条件,小心地控制纺丝过程的温度(即,喷丝头的温度)、纺丝甬道温度和凝固浴的温度。此外,对于最近的高截留膜如膜的制备,聚合物溶液中的水和溶剂之比(H2O/溶剂)也轻微变改变成更低的值,而所述溶液中的聚合物含量可以与用于制备高通量膜如膜的类似或相同。
在血液或血浆接触前已测量用于描述现有技术膜和根据本发明的膜的MWCO和MWRO值,因为合成膜的筛分特性可以在这样的接触时改变。该事实可以被认为是蛋白质粘附到膜表面的结果,并且因此与膜材料和介质特征相关。当蛋白质粘附到膜表面时,在膜顶部产生蛋白质层。该第二层还充当物质运输到膜的屏障,并且该现象通常称为积垢。根据以上参考文献的血液净化膜的通常类别和典型性能总结于表I中。
表I:血液透析膜的一般类别和典型性能
a具有在37±1℃下0.9wt.-%的氯化钠和QB100-500ml/min
b根据EN1283具有QB最大值和UF20%
c血清游离轻链,体外清除率,QB250ml/min和QD500ml/min,UF0ml/min,牛血浆,60g/l,37℃,血浆水平:人κ500mg/l,人λ250mg/l。所有清除率以ml/min计,针对1.1至2.1m2的膜面积测量
d在常规的血液透析中测量,在4-h期间后,QB250ml/min以及QD500ml/min,针对1.1至2.1m2的膜面积。
如已经提及的,筛分曲线在二维上给出相关信息:曲线的形状描述孔径分布,而其在分子量轴上的位置指示孔的尺寸。截留分子量
(MWCO)将筛分曲线的分析限制到仅一维,即限制到筛分系数为0.1的孔尺寸。为了提高膜表征,起始分子量保留(MWRO)在本文中用于表征根据本发明的膜。通过使用MWCO和MWRO两者,本发明的膜如何将自身与现有技术的膜区分开变得显而易见,其MWCO和MWRO的典型的示意图在相同的条件下测定。
MWRO定义为筛分系数为0.9的分子量(参见Boschetti-de-Fierro等人(2013)的图4)。其在另外的方面类似于MWCO,但描述筛分系数何时开始下降。在筛分曲线上限定两个点允许更好、更精确的s形曲线的表征,得到孔径还有孔径分布的指示,从而得到决定膜的最相关的物理参数的指示。因此,如本文互换使用的表述"起始分子量保留","MWRO"或"标称起始分子量保留"是指其中膜具有10%的截留率,或换言之,允许90%的溶质通过的溶质的分子质量,相当于0.9的筛分系数。来自分子量部分的右旋糖酐数据还直接与分子的尺寸相关并且是膜中的孔径的间接量度。因此,MWRO还直接与膜的物理特性相关。可以将该值解释为孔径分布开始的一些参考,而MWCO指示其结束的位置。
右旋糖酐筛分曲线与基于其的相应的MWCO和MWRO值一起的用途允许区分现有的透析器类型—低通量、高通量、蛋白质泄漏或高截留(参见Boschetti-de-Fierro等人(2013)的图5)和本文所述的新的和改进的膜。例如,与对于现有的透析治疗标准的高通量透析器相比,低通量透析器在具有低MWRO和MWCO的群组中描绘(图2)。另外两种已知的家族-蛋白质泄漏和高截留透析器-具有不同的特征。虽然蛋白质泄漏透析器主要特征在于高MWCO和低MWRO,高截留家族可以由于MWRO和MWCO的高体外值而具有强烈差异(表II)。
表II:基于右旋糖酐筛分的目前血液透析膜的一般类别
从Boschetti等人(2013)的图5显而易见的是在目前已知的高截留和高通量膜之间存在间隙,其目前不能被现有的膜和包含其的透析器解决。然而,将位于该间隙中的膜将是高度希望的,因为其将在如本高截留膜所实现的更大的尿毒症溶质的越来越重要的去除和目前限制高截留膜的有益特征的甚至更广泛的使用(例如在慢性应用中)的白蛋白和其他必需蛋白质的足够的保留之间形成联系。然而,虽然已进行不断尝试以制备这样的膜,但是目前未描述或制备这样的膜(参见,例如EP2253367Al)。目前,没有可用的膜能够实现关于MWRO的MWCO上述期望。与所述间隙接近的膜(EP2253367Al)仅可以借助工业生产不可行的方法制备。
概述
本发明的目的是开发一类具有提高的筛分特性的膜,允许中和大的尿毒症溶质的去除,该中和大的尿毒症溶质的去除不能在慢性患者可接受的白蛋白损失下被现有的膜解决,并且所述膜可以通过工业上可行的制备方法制备,具体地在干燥前不使用盐溶液处理膜,如EP2243367Al所述。在本发明中,公开了半透膜,其特征在于在膜与血液或血液制品接触之前通过右旋糖酐筛分曲线测定的9.0kDa至14.0kDa的起始分子保留(MWRO)和55kDa至130kDa的截留分子量(MWCO),并且其中在半透膜的制备过程中,所述半透膜在干燥之前不使用盐溶液处理。
因此,该新的、工业上可生产的膜显著扩展了尿毒症溶质的可去除范围,同时为了在患有肾衰竭的患者的慢性应用中安全使用而充分保留白蛋白(图1)。在本发明的上下文中的膜是基于聚砜的、基于聚醚砜或基于聚(芳基)醚砜的合成膜,另外包括亲水性组分,例如,PVP和任选的低量的另外的聚合物,例如,聚酰胺或聚氨酯。本发明还涉及制备这样的膜的方法,其中纺丝温度相对于选择用于获得具有给定聚合物组合物的基于聚砜、基于聚醚砜或基于聚(芳基)醚砜的合成高通量膜的纺丝温度,并且同时通过提高相对于另外用于获得基于聚砜、基于聚醚砜或基于聚(芳基)醚砜的合成高截留膜的比例的中心溶液中H2O和溶剂的比例。与例如EP2243367Al中公开的类似的膜相反,本发明的膜可以在干燥步骤之前不使用盐溶液处理本发明的膜的情况下制备,这除了实现了可以用于工业规模的易使用的方法之外,还产生了在MWCO和MWRO方面显示甚至更加显著的优点的膜。本发明还涉及在血液净化应用中使用膜的方法,特别是在用于治疗晚期和永久性肾衰竭的血液透析方法中使用膜的方法。
附图简要说明
图1是通过各种血液净化膜去除的小、中和大分子溶质和运行模式的比较的一般示意图。HD表示血液透析。HDF表示血液透析滤过。最大的分子将通过高截留膜(血液透析模式)去除。在HD中,在血液透析模式下的高通量膜能够去除小分子和某些中分子,而在血液透析滤过模式下的相同的膜将去除更大的中分子。根据本发明的膜还能够在血液透析模式下去除大分子,如IL-6和λ-FLC。必需蛋白质例如白蛋白基本上被保留。
图2显示右旋糖酐筛分测量的结果,其中针对MWCO(截留分子量)绘制MWRO(起始分子量保留)。每个测量点表示给定膜的三次右旋糖酐筛分测量。根据实施例3进行右旋糖酐筛分测量。测量相应的MWCO和MWRO值,并且将给定膜的平均值输入显示的图表中。使用三角形(▲)标记并包含在两个不同尺寸的正方形中的膜是根据本发明的膜并且一般地根据实施例1所公开的制备。在正方形外部的数据点是现有技术的膜,其为低通量膜(●;a-c),高通量膜(○;1-13),高截留膜(△;α,β,γ,)或所谓的蛋白质泄漏膜(▼)。从图表中显而易见的是根据本发明的膜(▲;A-G)形成一组膜,其在MWRO对MWCO的示意图中位于现有技术的高通量和高截留膜之间。相应的膜、用于制备其的方法和/或其确定在实施例1中进一步详细提供。
图3是根据实施例3的过滤实验的实验设置的示意图,显示:(1)与右旋糖酐溶液汇集,(2)进料泵,(3)血压计,进料侧P内,(4)血压计,滞留物侧P外,(5)血压计,滤液侧PUF,(6)滤液泵(小于10ml/min),(7)加热/搅拌板。
图4示例性地显示了一系列取自不同类别的膜的右旋糖酐筛分曲线。根据本发明的膜A(-)(实施例1.1)的筛分曲线与现有技术的高截留型膜6(分别为膜β和膜实施例1.8和1.11)相比,显示与例如高通量膜(实施例1.17)相比更有效率地去除具有更高的分子量的分子的大致相同的能力。同时,膜A显示比膜β和膜更陡的斜率,表明与高截留膜相比更有效地保留白蛋白。
图5A至F示例性地显示了根据本发明的膜A的扫描电子显微照片。使用的放大倍率显示在每张图片中。图5A显示了中空纤维膜的轮廓,而图5B是穿过膜的近距离横截面,其中膜的整体结构是可见的。图5C和5D表示膜壁的进一步放大,其中内部选择层是可见的。图5E显示了膜的内部选择层,图5F显示了中空纤维膜的外表面。
图6A至F实例性地显示了根据本发明的膜F的扫描电子显微照片。使用的放大倍率显示在每张图片中。图6A显示了中空纤维膜的轮廓,而图6B是穿过膜的近距离横截面,其中膜的整体结构是可见的。图6C和6D表示膜壁的进一步放大,其中内部选择层是可见的。图6E显示了膜的内部选择层,图6F显示了中空纤维膜的外表面。
详述
中分子,主要由分子量范围为500-60,000Da的肽和小蛋白质组成,在肾衰竭中累积并导致尿毒症毒性状态。这些溶质不能很好地通过低通量透析清除。高通量透析将部分通过内部过滤清除中分子。在过去一年中的许多观察性研究事实上支持了更高分子量的毒素(图1)是许多透析共病的原因的假设,所述共病包括例如,慢性炎症和相关的心血管疾病、免疫功能障碍、贫血等,还影响慢性血液透析患者的死亡风险。可以通过血液透析滤过(HDF)提高高通量透析的对流分量。然而,在稀释后HDF的情况下,将血液流量提高到常见的常规值以上可以产生在许多常规患者中的血管通路充分性的问题,因此不易接近所有需要的患者。稀释前HDF允许更高的输注和超滤速率。然而,在对流清除率方面的该优点受到扩散和对流可用的溶质浓度的稀释的阻碍,导致累积转移的下降。因此,在开发新的膜中有增加的兴趣,所述膜在血液透析模式下允许中和甚至大分子的提高的运输,当用于HDF模式时与高通量膜相当或优于高通量膜,同时有效率地保留白蛋白和更大的必需蛋白质如凝血因子、生长因子和激素。简言之,这样的希望的膜与目前已经可得的膜相比应仍然能够重现生理肾小球超滤。
现在提供了半透膜,其适用于在血液透析模式下的血液净化,并且具有与血液透析滤过相当或更优的提高的去除较大的分子的能力,同时有效地保留白蛋白。膜的特征在于如通过右旋糖酐筛分测定的9.0kDa至14.0kDa的起始分子保留(MWRO)和55kDa至130kDa的截留分子量(MWCO)(图2),前提是排除了如EP2243367Al中所述的通过在干燥前使用盐溶液处理膜制备的膜。因此,根据本发明的一个方面,膜的特征在于如通过右旋糖酐筛分测量的9000至14000Da的MWRO,其表明根据本发明的膜具有使90%的分子量为9.0至14.0kDa的分子通过的能力。显著地,所述MWRO在血液透析(HD)模式下实现。所述分子量范围的分子属于一般称为中分子的分子群组,其以另外方式仅可以有效率地在以一些白蛋白损失为代价的前提下被某些高截留膜去除,或通过在HDF模式下使用的某些高通量膜去除。根据本发明的另一个方面,膜的特征进一步在于如通过右旋糖酐筛分测定的55kDa至130kDa的MWCO,这表明膜能够有效地保留更大的血液组分,如白蛋白(67kDa)和比所述白蛋白更大的分子。与此相反,高通量膜的平均MWRO范围处于如通过右旋糖酐筛分测定的约4kDa至10kDa的范围内,与如通过右旋糖酐筛分测定的约19kDa至约65kDa的MWCO结合。高截留膜的特征在于如通过右旋糖酐筛分测定的显著更高的约150-320kDa的MWCO,和如通过右旋糖酐筛分测定的15-20kDa的MWRO。
根据本发明的另一个方面,本发明的膜具有如通过右旋糖酐筛分测定的9.0kDa至12.5kDa的MWRO和如通过右旋糖酐筛分测定的55kDa至110kDa的MWCO。根据本发明的另一个方面,本发明的膜具有如通过右旋糖酐筛分测定的9.0kDa至12.5kDa的MWRO和如通过右旋糖酐筛分测定的68kDa至110kDa的MWCO。根据本发明的又一个方面,膜具有如通过右旋糖酐筛分测定的10kDa至12.5kDa的MWRO和如通过右旋糖酐筛分测定的68kDa至90kDa的MWCO。根据本发明的又一个方面,膜具有如通过右旋糖酐筛分测定的大于10.0kDa但小于12.5kDa的MWRO和如通过右旋糖酐筛分测定的大于65.0kDa且小于90.0kDa的MWCO。
如上所述,本发明的膜能够控制白蛋白损失和其他必需的更高分子量的血液组分的损失。一般地,在具有1.8m2的有效膜面积的透析过滤器中,本发明的膜在25分钟后将体外蛋白质损失(总蛋白质浓度为60±5g/l的牛血浆,QB=300ml/min,TMP=300mmHg)限制到最大1.0至2.0g/1。根据本发明的一个实施方案,在具有1.8m2的有效膜面积的透析过滤器中,本发明的膜在25分钟后将体外蛋白质损失(总蛋白质浓度为60±5g/l的牛血浆,QB=300ml/min,TMP=300mmHg)限制到最大1.2至1.4g/1。根据本发明的另一个方面,本发明的膜将每次使用血液透析过滤器、200-600ml/min的血液流量、300-1000ml/min的透析液流量和0至30ml/min的超滤速率治疗(240min±20%)的白蛋白损失限制到最大10g(实施例5)。根据本发明的另一个方面,在相同条件下的白蛋白损失被限制到7g。根据本发明的又一个方面,在相同条件下的白蛋白损失被限制到4g以下。根据本发明的一个实施方案,包括本发明的膜的血液透析仪使用的超滤速率为0至20ml/min。根据本发明的另一个实施方案,包括本发明的膜的血液透析仪使用的超滤速率为0至15ml/min。根据本发明的又一个实施方案,超滤速率为0ml/min。根据本发明的另一个实施方案,包括本发明的膜的血液透析仪使用的血液流量范围将为350-450ml/min,并且透析液流量将为500至800ml/min。
视情况而定需要从血液去除或需要保留的溶质如蛋白质的膜通道借助筛分系数S描述。筛分系数S根据S=(2CF)/(CB内+CB外)计算,其中CF是滤液中的溶质浓度,并且CB内是在测试下的装置的血液入口侧的溶质的浓度,并且CB外是在测试下的装置的血液出口侧的溶质的浓度。S=1的筛分系数显示无限制的运输,而在S=0下根本没有运输。对于给定的膜,每种溶质具有其具体筛分系数。例如,根据本发明的膜根据DINENISO8637:2014在QB=400ml/min和UF=25ml/min下(还参见实施例4)在牛血浆中测量时具有0.01至0.2的白蛋白的平均筛分系数。根据本发明的另一个方面,根据DINENISO8637:2014在QB=400ml/min和UF=25ml/min下在牛血浆中测量时,根据本发明的膜具有0.02至0.1的白蛋白的平均筛分系数。根据本发明的又一个方面,根据DINENISO8637:2014在QB=400ml/min和UF=25ml/min下在牛血浆中测量时,根据本发明的膜具有0.02至0.08的白蛋白的平均筛分系数。根据本发明的另一个方面,根据EN1283在QB=600ml/min和UF=120ml/min下在牛血浆中测量时,根据本发明的膜具有0.01至0.1的白蛋白的平均筛分系数。根据本发明的又一个方面,根据EN1283在QB=600ml/min和UF=120ml/min下在牛血浆中测量时,根据本发明的膜具有0.01至0.06的白蛋白的平均筛分系数。
根据本发明的半渗透的血液透析膜包括至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性聚合物。在一个实施方案中,所述至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性聚合物作为共存的结构域存在于透析膜的表面上。根据本发明的一个实施方案,聚合物溶液可以包含另外的疏水性聚合物,例如,聚酰胺,其以低量添加到聚合物组合物中。
疏水性聚合物可以选自:聚(芳基)醚砜(PAES)、聚砜(PSU)和聚醚砜(PES)或其组合。在本发明的一个具体实施方案中,疏水性聚合物选自聚(芳基)醚砜(PAES)和聚砜(PSU)。亲水性聚合物将选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和聚环氧丙烷和聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。在本发明的另一个实施方案中,亲水性聚合物可以选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)。在本发明的一个具体的实施方案中,亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
根据本发明的膜可以制备成平板膜或中空纤维膜。平板膜可以根据本领域已知的方法制备。优选地,根据本发明的透析膜是具有不对称泡沫样或海绵样和/或手指状结构的中空纤维膜,其中分离层存在于中空纤维的最内层。根据本发明的一个实施方案,本发明的膜具有不对称的海绵样结构(图6)。在本发明的另一个实施方案中,本发明的膜具有不对称的具有至少三层的手指状结构,其中分离层具有小于0.5μm的厚度。在一个实施方案中,分离层在血液接触前包含具有如基于右旋糖酐筛分系数根据Boschetti-de-Fierro等人(2013)和Granath等人(1967),由MWCO测定的约5.0至7.0nm的平均有效孔径(半径)的孔通道。在血液接触之前的该膜类型的平均有效孔径(半径)一般地在5.0nm以上和在7.0nm以下,并具体地在5.0nm以上和在6.7nm以下。在中空纤维膜中的下一层是第二层,其具有海绵结构的形式并充当所述第一层的支撑。在一个优选的实施方案中,第二层具有约1至15μm的厚度。第三层具有手指结构的形式。像框架一样,其一方面提供了机械稳定性;另一方面,提供了由于空隙的高体积引起的非常低的对分子通过膜的运输的阻力。在本发明的一个实施方案中,第三层具有20至30μm的厚度。在本发明的另一个实施方案中,膜还包括第四层,其为中空纤维膜的外表面。该第四层具有约1至10μm的厚度。如可以容易地理解的,以上范围的组合将总是达到在根据本发明的中空纤维膜的壁厚的上述范围内的壁厚。
根据本发明的膜的制备接着相转化过程,其中聚合物或聚合物的混合物溶于溶剂以形成聚合物溶液。对溶液脱气并在纺丝前过滤。在通过喷丝头(或狭缝喷头)过程中调节聚合物溶液的温度,可以调节并密切监测所述喷丝头(或狭缝喷头)的温度。通过所述喷丝头(对于中空纤维)或狭缝喷头(对于平膜)挤出聚合物溶液并在通过所谓的纺丝甬道后进入所述沉淀浴,所述沉淀浴包含聚合物的非溶剂和任选地还有浓度高达20wt.-%的溶剂。为了制备中空纤维膜,聚合物溶液优选地通过具有两个同心开口的喷嘴的外部环形狭缝挤出。同时,通过喷丝头的内部开口挤出中心流体。在喷丝头的出口处,中心流体与聚合物溶液接触,并在此时初始化沉淀。沉淀过程是来自聚合物溶液的溶剂与中心流体的非溶剂的交换。借助该交换,聚合物溶液将其相从流体转变为固相。在固相中,孔结构和孔径分布由溶剂/非溶剂交换的动力学产生。该方法在影响聚合物溶液的粘度的特定温度下进行。为了制备根据本发明的膜,喷丝头的温度和因此聚合物溶液和中心流体的温度以及纺丝甬道的温度应小心地控制。原则上,本发明的膜可以以相当宽的温度范围制备。温度可以因此在30至70℃的范围内。然而,为了制备本发明的膜,应考虑聚合物组合物和温度选择最终温度,所述聚合物组合物和温度将以其他方式用于使用大致相同的聚合物组合物制备标准高通量膜,并且可以用作用于制备根据本发明的膜的起始点。一般地,有两个参数可以有效地被影响以实现本发明的膜。首先,喷丝头处的温度应相对于用于制备具有大致相同的聚合物组合物的常见的高通量类型膜的温度轻微升高0.5℃至4℃的范围,导致聚合物溶液的温度的相应的升高。第二,在中心溶液中的水含量应轻微降低0.5wt.-%至4wt.-%,优选地0.5wt.-%至3wt.-%。应显而易见的是,用于制备根据本发明的膜的聚合物组合物不必完全与用于制备高通量膜(例如膜6)的典型的聚合物组合物相同。因此,如本上下文使用的表述如“大致相同的聚合物组合物”是指具有通常用于制备根据本发明的高通量类型膜和/或膜的浓度的相同基础组合物的聚合物组合物,所述基础组合物例如一方面为PS、PES或PAES的组合而另一方面为PVP。
如前所述,温度影响纺丝溶液的粘度,从而确定通过溶剂与非溶剂的交换的孔形成过程的动力学。用于制备根据本发明的膜的纺丝溶液的粘度在22℃下一般应在3000至7400mPas的范围内。根据本发明的一个实施方案,粘度在4900至7400mPas的范围内(22℃)。根据本发明的又一个实施方案,粘度将在4400至6900mPas的范围内(22℃)。为了实现泡沫样或海绵样结构,粘度可以例如被增加至高达15000mPas的值,但是这样的积垢还可以在上述范围内以更低的值获得。
制备根据本发明的膜的另一个方面涉及中心流体的温度。中心流体一般地包括45至60wt.-%的选自水、甘油和其他醇的沉淀介质,和40至55wt.-%的溶剂。换言之,中心流体不包括任何亲水性聚合物。
中心流体的温度大体上与针对喷丝头选择的温度相同,因为中心流体的温度当其通过所述喷嘴时将被测定。根据本发明的一个实施方案,中心流体由水和NMP构成,其中水以50至58wt.-%的浓度存在。
根据本发明的另一个实施方案,从外部狭缝开口出来的聚合物溶液在沉淀的纤维的外部上被暴露于潮湿的蒸汽/空气混合物。优选地,纺丝甬道中的潮湿的蒸汽/空气混合物具有50℃至60℃的温度。根据本发明的一个实施方案,纺丝甬道中的温度为53℃至58℃。狭缝开口和沉淀浴之间的距离可以不同,但一般地应处于500mm至1200mm的范围内,在大多数情况下为900mm至1200mm。根据本发明的一个实施方案,相对湿度为>99%。
根据本发明的另一个方面,在通过纺丝甬道以后,中空纤维进入一般地由温度为12℃至30℃的水组成的沉淀浴。为了制备根据本发明的膜,与将选择用于制备高通量或高截留膜的温度相比,沉淀浴的温度可以轻微升高1至10℃。根据本发明的一个实施方案,升高2℃至10℃和更具体地升高高达6℃可以是可推荐的,以实现本发明的膜。
根据本发明的一个具体实施方案,沉淀浴的温度为23℃至28℃。根据本发明的膜将然后在连续的水浴中洗涤以去除废物组分并且随后可以直接进行例如,在150℃至280℃的温度下在线干燥。
为了说明之前所述的,根据本发明的膜可以例如如下制备。对于基于聚(芳基)醚砜、聚醚砜或聚砜和PVP的组合物而言,喷丝头的温度例如可以选择为56℃至59℃,并且纺丝甬道的温度随后为53℃至56℃,以可靠地实现根据本发明的膜。优选地,喷丝头的温度为57℃至59℃,更优选地为57℃至58℃,并且随后纺丝甬道中的温度为54℃至56℃。在每种情况下,纺丝溶液的粘度在制备后在22℃下应为3000至7400mPas。这样的组合物可以例如包含12至15wt.-%的聚(芳基)醚砜、聚醚砜或聚砜,5至10wt.-%的PVP,72至81wt.-%的溶剂(如NMP)和2至3wt.-%的水。因此,通常的组合物将包含14wt.-%的聚(芳基)醚砜、聚醚砜或聚砜,7wt.-%的PVP,77wt.-%的溶剂和2wt.-%的水。同时,中心溶液应分别包含例如,54.0至55wt.-%的水和46.0至45.0wt.-%的溶剂,例如NMP。例如,中心溶液可以包含54.5%的水和45.5%的溶剂,如NMP。
纺丝速度通常可以影响产生的膜的特性。在该情况下,速度可以选择在约10至60m/min的相对宽的范围内,而不背离本发明,但是出于经济原因,仍然提供稳定的生产过程的更高的纺丝速度是期望的。根据本发明的一个实施方案,用于实现根据本发明的膜的纺丝速度将因此在30至50m/min的范围内。根据本发明的另一个实施方案,用于实现用于实现根据本发明的血液透析器的膜的纺丝速度将在40至55m/min的范围内。
根据本发明的一个实施方案,用于制备膜的聚合物溶液优选地包含10至20wt.-%的疏水性聚合物,2至11wt.-%的亲水性聚合物,以及水和溶剂,例如,NMP。任选地,低量的第二疏水性聚合物可以添加到聚合物溶液。用于制备根据本发明的膜的纺丝溶液优选地包括12至15重量%的聚醚砜或聚砜作为疏水性聚合物,和5至10重量%的PVP,其中所述PVP可以由低和高分子PVP组分组成。因此,在纺丝溶液中包含的总PVP可以由22至34重量%和优选地25至30重量%的高分子量组分,和66至78重量%,优选地70至75重量%的低分子量组分组成。高和低分子量PVP的实例分别为例如PVPK85/K90和PVPK30。溶剂可以选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯和所述溶剂的混合物。根据本发明的一个实施方案,所述溶剂为NMP。
如前所述,用于制备根据本发明的膜的亲水性和疏水性聚合物的类型、量和比例可以与用于制备本领域已知的高通量膜的那些相似或相同。然而,重要的是实现根据本发明的膜以调节与标准高通量配方相比的在聚合物溶液中的水和溶剂的比例(H2O/溶剂)以轻微地降低值,即,使聚合物溶液中的水的总浓度轻微地降低约0.5wt.-%至4wt.-%,和因此通过轻微地增加相应的溶剂的总浓度来调节溶剂的量。换言之,对于给定的聚合物组合物,水的量将轻微降低,并且溶剂的量和速率将同时比用于标准高通量膜的聚合物组合物轻微升高。
作为实现根据本发明的膜的供选择的方式,还可以选择已知的方案和方法作为起始点用于制备高截留膜。在该情况下,聚合物组合物,包括水和溶剂,将通常保持与通常用于制备高截留膜的组合物大致相同(如针对膜α或β显示的)。然而,与用于制备高截留膜如膜α和β的通常中心溶液相比,在中心溶液中的H2O和溶剂的比例应升高,即,水含量轻微升高约0.5wt.-%至4.0wt.-%。
中心溶液中的水含量轻微升高应伴随着喷丝头和纺丝甬道温度的改变。水含量升高将通常伴随适当地将喷丝头和纺丝甬道的温度相对于用于制备高截留类型膜的相应温度改变高达4℃,优选地约0.5℃至3℃。根据就MWRO和MWCO值而言的根据本发明的膜的希望的特征,中心溶液的水含量的改变可以伴随例如高达4℃,优选地0.5℃至3℃的喷丝头和纺丝甬道的温度升高,产生相当开孔的膜种类,其将位于图2所示的正方形的右上角。其还可以分别伴随约0.5℃至3℃,优选地0.5℃至2℃的喷丝头和纺丝甬道的温度下降,产生根据本发明的不太开孔的更高通量样膜种类,其随后将位于图2所示的正方形的左下角。
因此,本发明的一个方面是,根据本发明的膜可以这样获得:通过将至少一种疏水性聚合物组分和至少一种亲水性聚合物溶于至少一种溶剂以形成在22℃的温度下具有3000至7400mPas的粘度的聚合物溶液,通过具有两个同心开口的喷嘴的外部环形狭缝挤出所述聚合物溶液,并通过喷嘴的内部开口挤出包含至少一种溶剂和水的中心流体,使聚合物溶液穿过纺丝甬道进入沉淀浴,其中狭缝开口和沉淀浴之间的距离为500mm至1200mm,优选地为900mm至1200mm,并且其中纺丝甬道中的蒸汽/空气混合物的相对湿度为60%至100%,冲洗获得的膜,干燥所述膜,并且任选地通过蒸汽处理对所述膜灭菌,其中在中心溶液中的水的含量相对于用于制备具有相同的聚合物组合物的高截留膜的水含量升高0.5wt.-%至4wt.-%,并且其中喷丝头和纺丝甬道的温度相对于将用于制备具有相同的聚合物组合物的高截留膜的温度降低高达3℃,优选地0.5℃至2℃,或相对于将用于制备具有相同的聚合物组合物的高截留膜的温度升高0.5℃至4℃,优选地0.5℃至3℃,或基本上保持相同。
冲洗后并且未进入任何盐浴中的膜可以直接进行干燥步骤,如在线干燥,并且随后优选地在121℃以上的温度下蒸汽灭菌至少21分钟。然而,可以使用本领域已知的其他方法用于对膜和/或包括膜的过滤装置进行灭菌。
基于例如聚(芳基)醚砜和PVP的根据本发明的膜在制备后分别包含2.0wt.-%至4.0wt.-%的PVP和加起来总计100%的聚(芳基)醚砜。
可以制备具有不同内径和外径的如在根据本发明的中空纤维膜,并且这样的中空纤维膜的壁厚可以在特定范围内变化。本领域已知的高截留膜,例如和具有215μm的相当大的纤维内径和50μm的壁厚。已知的高通量膜如用于例如400过滤器中的高通量膜具有190μm的内径和35μm的壁厚,或在FXCorDiax血液透析过滤器的情况下具有210μm的内径。根据本发明的膜优选地制备为具有55μm以下的壁厚,一般地具有30至49μm的壁厚。然而,膜可以制备为具有40μm以下的壁厚,一般地在约30至40μm之间,例如,具有35μm的壁厚。针对在本发明的上下文中的全效率,本发明的中空纤维膜的内径可以为170μm至200μm,但可以一般地降低至200μm以下或甚至190μm以下,例如至约175μm至185μm。
用于根据本发明的血液透析器的膜的特征进一步在于,在400ml/min至600ml/min的血液流动速率下,根据EN1283(QBmax,UF=20%)在牛血浆(总蛋白质60±5g/l总蛋白质)中测量的β2-Μ的平均筛分系数为0.7至1(实施例4)。根据本发明的另一个实施方案,β2-Μ在相同的条件下的筛分系数为0.8至1。根据本发明的又一个实施方案,β2-Μ在相同的条件下的筛分系数为0.9至1。根据本发明的另一个实施方案,根据DINENISO8637:2014在QB=400ml/min和UF=25ml/min下测量的β2-Μ的筛分系数为0.8至1。根据本发明的又一个实施方案,β2-Μ在相同的条件下的筛分系数为0.9至1。
膜的特征还在于根据EN1283(QBmax,UF=20%)在400ml/min至600ml/min的血液流动速率下在牛血浆中测量的肌红蛋白的平均筛分系数为0.7至1(实施例4)。根据本发明的另一个实施方案,肌红蛋白的筛分系数在相同的条件下为0.8至1,更具体地为0.9至1。根据本发明的另一个实施方案,根据DINENISO8637:2014在QB=400ml/min和UF=25ml/min下测量的肌红蛋白的筛分系数为0.8至1。根据本发明的又一个实施方案,肌红蛋白的筛分系数在相同的条件下为0.9至1。
由于其MWRO和MWCO的特定组合,根据本发明的膜对于通过血液透析治疗慢性,还有急性肾衰竭是尤其有益的。其新的特征允许通过血液透析高度有效地去除具有中到大分子量的尿毒症分子(图1),而现有技术水平的膜仅在HDF治疗模式下实现相似的性能。
可以用于包括根据本发明的膜的装置的血液流动速率为200ml/min至600ml/min。用于根据本发明的膜的透析液流动速率为300ml/min至1000ml/min。通常地,将使用300ml/min至500ml/min的血液流动速率,500ml/min至800ml/min的透析液流动速率和0至15ml/min的UF速率。例如,使用的标准流动速率为QB=300ml/min,QD=500ml/min和UF=0ml/min。
对本领域技术人员将显而易见的是,在不背离本发明的范围和精神的情况下,可以对本文公开的本发明进行各种替换和修改。
现在将借助非限定性实例说明本发明,以进一步帮助对本发明的理解。
实施例
实施例1
膜的制备
1.1膜A
两种溶液用于形成膜,由溶于N-甲基吡咯烷酮的疏水性和亲水性聚合物组分组成的聚合物溶液,和作为N-甲基吡咯烷酮(NMP)和水的混合物的中心溶液。聚合物溶液包含聚(芳基)醚砜(PAES14.0wt-%)和聚乙烯吡咯烷酮(2wt-%的PVPK85和5wt-%的PVPK30,聚合物溶液中的总PVP浓度为7wt-%)。溶液还包含NMP(77.0wt-%)和水(2.0wt-%)。在22℃的温度下测量的聚合物溶液的粘度为5500至5700mPas。将喷丝头加热至59℃的温度。中心溶液包含水(54.5wt-%)和NMP(45.5wt-%)。应用限定和恒定的温度方案来支持该过程。中心溶液预加热至59℃并且朝向两组分中空纤维喷丝头泵送。聚合物溶液通过具有500mm的外部直径和350mm的内径/180mm的中心溶液狭缝的环形狭缝离开喷丝头。中心流体在环形聚合物溶液管的中心离开喷丝头,以开始来自内部的聚合物溶液的沉淀,以确定中空纤维的内径。两种组分(聚合物溶液和中心流体)同时进入与室内气氛隔开的空间。该空间称为纺丝甬道的。将蒸汽(~100℃)和空气(22℃)的混合物注入纺丝甬道。通过蒸汽和空气的比例将纺丝甬道中的温度调节至56℃。蒸汽的相对湿度>99%。纺丝甬道的长度为1050mm。借助重力和马达驱动的滚筒,从上到下拉动中空纤维,从喷丝头通过纺丝甬道进入水浴。水浴在垂直方向上具有25℃的温度。纺丝速度为45m/min。随后引导中空纤维通过温度从约25℃升至约76℃的一系列水浴。离开水冲洗浴的湿的中空纤维膜在连续的在线干燥步骤中干燥。在纺车上以束的形状收集中空纤维。在一些批次中,在制备束之前添加另外的纹理化步骤。供选择地,形成根据实施例2的手束用于另外的实验(还参见图2)。根据实施例1.1的外表面和中空纤维的扫描显微照片显示在图5中。膜具有手指状结构。将膜A的内径调节至180μm并且壁厚选为35μm。
1.2膜B
膜B基于与实施例1.1的膜A相同的聚合物溶液和中心溶液,并且与在那里描述的类似地制备。仅喷丝头的温度和纺丝甬道的温度存在差异,所述喷丝头的温度调节至58℃,所述纺丝甬道的温度调节至55℃。中心溶液的温度通过喷丝头调节至58℃。
1.3膜C
膜C基于与实施例1.1的膜A相同的聚合物溶液和中心溶液,并且与在那里描述的类似地制备。仅喷丝头的温度和纺丝甬道的温度存在差异,所述喷丝头的温度调节至57℃,所述纺丝甬道的温度调节至54℃。中心溶液的温度通过喷丝头调节至57℃。
1.4膜D
膜D基于与实施例1.1相同的聚合物溶液和中心溶液,并且与在那里描述的类似地制备。仅聚合物的粘度存在差异,在该情况下所述粘度为5071mPas。中心流体的温度根据喷丝头。
1.5膜E
膜E基于与实施例1.1所述的相同的聚合物溶液和中心溶液,并且与在那里描述的类似地制备。在该情况下,获得的筛分数据与使用根据实施例1.1制备的膜获得的数据略有不同。
1.6膜F
为了获得海绵样膜结构,与实施例1.1至1.5相比,聚合物溶液包含略微不同的组合物,但与实施例1.1所述的类似地以另外的方式制备。溶液包含聚(芳基)醚砜(PAES14.0wt-%)和聚乙烯吡咯烷酮(2wt-%的PVPK85和5wt-%的PVPK30)。溶液还包含NMP(73.0wt-%)和水(6.0wt-%)。将喷丝头加热至57℃的温度。中心溶液包含水(49.0wt-%)和NMP(51.0wt-%)。中心溶液保持在57℃下。纺丝甬道中的温度调节至55℃。纺丝甬道的长度为1000mm。纺丝速度为45m/min。根据实施例1.6的外表面和中空纤维的扫描显微照片显示在图6中。再次将膜F的内径调节至180μm并再次将壁厚选为35μm。
1.7膜G
膜G基于与实施例1.6(膜F)相同的聚合物溶液,并且与在那里描述的类似地制备。喷丝头的温度和纺丝甬道的温度存在差异,所述喷丝头的温度调节至58℃,所述纺丝甬道的温度调节至56℃。中心溶液的温度通过喷丝头调节至58℃。膜G的内径再次调节为180μm并再次将壁厚选为35μm。
1.8比较例:高截留膜β
根据现有技术的用于制备高截留膜β的聚合物溶液(参见图2)与用于制备膜A的聚合物溶液(实施例1.1)相同。然而,使用的中心溶液包含53.0wt.-%的水和47.0wt.-%的NMP。在膜形成过程中,聚合物和中心溶液与喷丝头和沉淀的膜接触。纺丝速度为45m/min。应用限定和恒定的温度方案来支持该过程,其中喷丝头保持在58℃的温度下。沉淀的中空纤维下落通过充满蒸汽的具有1050mm的高度的纺丝甬道(>99%相对湿度)。甬道内的温度稳定为54℃。最后,纤维进入包含约4wt-%NMP的水溶液的洗涤浴,其中浴保持在20℃的温度下。进一步在两个另外的水浴中(75℃和65℃)使用逆流流动(2501/h)洗涤膜。在线进行膜干燥,其中去除剩余的水。纤维具有215μm的内径和50μm的壁厚。
1.9比较例:高截留膜α
用于制备根据现有技术高截留膜α的方法和中心溶液以及聚合物溶液与用于制备膜β的聚合物溶液(实施例1.8)相同。关于纺丝速度和在线干燥步骤存在差异,所述纺丝速度低于实施例1.8(29m/min),并且所述在线干燥步骤在该情况下省略。
1.10比较例:高截留膜γ
用于制备根据现有技术的高截留膜γ的方法、中心溶液和聚合物溶液与用于制备膜β的聚合物溶液(实施例1.8)相同。关于纺丝速度(34m/min)和关于纺丝甬道的温度(56℃)存在差异。
1.11比较例:高截留膜
膜(图2)是指从血液透析器(HF22SD(2.2m2,Bellco,Italy))取出的中空纤维膜。中空纤维膜基于聚亚苯基。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.12比较例:高通量膜1
膜1(图2)是指从PES-21Daeco血液透析器(Nipro,Japan)取出的中空纤维膜。中空纤维膜为基于聚醚砜的膜中空纤维用于制备标准化的根据实施例3的迷你模块用于进一步测试。
1.13比较例:高通量膜2
膜2(图2)是指从APS21EA血液透析器(2.1m2,AsahiKaseiMedicalCo.,Ltd.)取出的中空纤维膜。中空纤维膜是基于聚砜的膜,具有45μm的壁厚和180μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.14比较例:高通量膜3
膜3(图2)是指从HF17G(1.7m2,Bellco,Italy))取出的中空纤维膜。中空纤维膜基于聚亚苯基。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.15比较例:高通量膜4
膜4(图2)是指从FX-S220过滤器(2.2m2,FreseniusMedicalCareJapanKK)取出的中空纤维膜,其基于聚砜并且具有35μm的壁厚和185μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.16比较例:高通量膜5
膜5(图2)是指从F180NR过滤器(1.8m2,FreseniusMedicalCareNorthAmerica)取出的中空纤维膜,其基于聚砜并且具有40μm的壁厚和200μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.17比较例:高通量膜6
膜6(图2)是指根据EP2113298Al的实施例1制备的中空纤维膜。喷丝头和纺丝甬道的温度分别选为56℃和53℃,并且纺丝甬道的高度调节到在实施例1.1中选择的相同高度。水浴的温度调节到20℃。将中空纤维组装在标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.18比较例:高通量膜7
膜7(图2)是指从FDY-210GW过滤器(2.1m2,来自NikkisoCo.,LTD.)取出的中空纤维膜,其包括具有30μm的壁厚和210μm的内径的所谓的膜(聚酯-聚合物合金,具有PVP)。开发透析器用于需要扩展的筛分系数曲线的应用。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.19比较例:高通量膜8
膜8(图2)是指从FDY-21GW过滤器(2.1m2,来自NikkisoCo.,LTD.)取出的中空纤维膜,其包括具有30μm的壁厚和210μm的内径的所谓的膜(聚酯-聚合物合金)。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.20比较例:高通量膜9
膜9(图2)是指从FLX-21GW过滤器(2.1m2,来自NikkisoCo.,LTD.,无PVP)取出的中空纤维膜,其包括具有30μm的壁厚和210μm的内径的所谓的膜(聚酯-聚合物合金)。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.21比较例:高通量膜10
膜10(图2)是指从PES-21SEaeco血液透析器(Nipro,Japan)取出的中空纤维膜。中空纤维膜是基于聚醚砜的膜。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.22比较例:高通量膜11
膜11(图2)是指如在170H过滤器(1.7m2,GambroLundiaAB)中使用的中空纤维膜,其基于聚芳基醚砜(PAES)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚酰胺的共混物并且具有50μm的壁厚和215μm的内径。中空纤维组装在标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.23比较例:高通量膜12
膜12(图2)是指从2过滤器(1.8m2,来自FreseniusMedicalCareDeutschlandGmbH)取出的中空纤维膜。相应的中空纤维基于聚砜并且具有35μm的壁厚和220μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.24比较例:高通量膜13
膜13(图2)是指从PES-21Saeco血液透析器(Nipro,Japan)取出的中空纤维膜。所述中空纤维膜是基于聚醚砜的膜。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.25比较例:低通量膜a
膜(图2)是指如在21L过滤器(2.1m2,GambroLundiaAB)中使用的中空纤维膜,其基于聚芳基醚砜(PAES)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚酰胺的共混物,并且具有50μm的壁厚和215μm的内径。中空纤维组装在根据实施例2的迷你模块中用于进一步测试。
1.26比较例:低通量膜b
膜b(图2)是指从APS21E血液透析器(2.1m2,AsahiKaseiMedicalCo.,Ltd.)取出的中空纤维膜。中空纤维膜是基于聚砜的膜,具有45μm的壁厚和200μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.27比较例:低通量膜c
膜c(图2)是指从APS21EL血液透析器(2.1m2,AsahiKaseiMedicalCo.,Ltd.)取出的中空纤维膜。中空纤维膜是基于聚砜的膜,具有45μm的壁厚和200μm的内径。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
1.28比较例:蛋白质泄漏膜
蛋白质泄漏膜(图2,(▼))是指从FiltryzerBK-1.6F过滤器(1.6m2,来自TorayIndustries,Inc.)取出的中空纤维膜,其包括具有30μm的壁厚和210μm的内径所谓的PMMA膜(聚(甲基丙烯酸甲酯))。中空纤维用于制备标准化的根据实施例2的迷你模块用于进一步测试。
实施例2
过滤器、手束和迷你模块的制备
过滤器可以通过将纤维束引入透析器壳体中来制备。用聚氨酯灌封束,切掉末端,在透析器的两侧将端板固定到壳体,用热水冲洗透析器并用空气干燥。在最后的干燥步骤期间,将一定量的约10g至30g的残留水每平方米有效膜面积留在透析器上。在贴标签并包装后,透析器可以在包装内在高压釜中在121℃下蒸汽灭菌至少21min。
在纺丝过程后的手束的制备对制备纤维束是必需的,以用于以下的具有迷你模块的性能测试。第一工艺步骤是将纤维束切割至23cm的限定长度。下一个工艺步骤由熔融纤维的末端组成。光学控制确保所有纤维均良好地熔融。然后,将纤维束的末端转移至灌封盖中。机械固定灌封盖并将灌封管放置在灌封盖上方。然后使用聚氨酯灌封纤维。在聚氨酯变硬后,将灌封的膜束切割成限定的长度并干燥储存。
迷你模块(壳体中的纤维束)以类似方式制备。迷你模块确保保护纤维并且可以用于蒸汽灭菌。迷你模块的制造包括以下具体步骤:
(A)根据以下方程针对360cm2的标称表面A计算需要的纤维数:
A=πxdixlxn,
其中di为纤维的内径[cm],n表示纤维的量,并且1表示壳体中的纤维长度(17cm)。
(B)将纤维束切割至限定长度。
(C)在熔融过程之前将纤维束转移至壳体中。
实施例3
右旋糖酐筛分测量
3.1右旋糖酐溶液
由Fluka(Mw6、15-20、40、70、100、200、500kDa)和Sigma-Aldrich(Mw9-11kDa)供应的右旋糖酐级分(均来自Sigma-AldrichCo.LLC,St.Louis,USA)不经进一步纯化直接使用。具有不同分子量级分的右旋糖酐的溶液在Millipore水(即,1型超纯水,如ISO3696所定义)中以每种级分为1g/l的浓度合并,产生8g/l的总浓度。
3.2装置和样品制备
为了表征根据本发明的膜并将其与现有技术已知的膜比较,必需的是消除由具有不同的膜表面积或纤维数导致的装置之间的差异。因此,表面积为280cm2至300cm2的标准化的迷你模块由根据本发明的膜或由根据现有技术的膜制造。在现有技术的膜是完整的过滤装置的部件的情况下,将膜从所述装置中取出并由其制备迷你模块。每个迷你模块具有170mm的标称长度,约120mm至150mm的有效长度(在没有PU灌封的情况下)和10mm的内径。纤维的内径为170μm至220μm,并且壁厚为30μm至50μm(根据使用的具体膜,详细参见实施例1.1-1.28)。因此,填充密度也在23%和31%之间变化。在过滤实验之前,所有迷你模块均浸入水中30min。在与血液接触之后,待表征的迷你模块首先必须灌注血液(牛,32%的红细胞压积,60g/1蛋白质含量和1600单位/l的肝素)40min并随后用水冲洗30至60min,如别处所提议的(KunasGA,BurkeRA,BriertonMA,Of-sthunNJ.Theeffectofbloodcontactandreuseonthetransportpropertiesofhigh-fluxdialysismembranes.ASAIOJ.1996;42(4):288-294)。
3.3右旋糖酐筛分系数测试
在恒定的剪切速率(Y=750S-1)下进行过滤实验,并将超滤速率设置在20%的血液侧入口通量QB内,计算为:
其中QB内是以ml/min计的在血液侧入口的通量;n是迷你模块中的纤维数;di是以cm计的纤维的内径,并且γ是上述的恒定的剪切速率。实验设置的方案显示在图3中。可以看出,与血液透析的典型条件相反,过滤条件没有反过滤。另外地,因为即使对于0.1kDa至1kDa范围内的分子,所有研究的膜的Peclet数也远高于3,因此选择的条件保证了过滤方案。在37℃±1℃下再循环右旋糖酐溶液。在15min后取进料(血液侧入口)、滞留物(血液侧出口)和滤液(透析液出口)样品。样品的相对浓度和分子量通过凝胶渗透色谱分析。在配备有RI检测器(G1362,来自Agilent)和TSK凝胶柱(PWXL-GuardColumn,G3000PWXL,G4000PWXL;Tosoh,Tessenderlo,Belgium)的高效液相色谱(HPLC)装置中(HP1090A或Agilent1200;Agilent,SantaClara,CA,USA)进行分析。样品通过来自SchleicherandSchnell,Einbeck,Germany的0.45μm过滤器OE67型过滤。针对右旋糖酐标准(Fluka)进行校正。根据以下方程计算筛分系数SC:
其中CF是滤液中的溶质的浓度,Cp是其在渗透液中的浓度,以及CR是其在滞留物中的浓度。
3.4右旋糖酐筛分系数测试结果
表III:MWCO和MWRO值
实施例4
白蛋白、β2-Μ和肌红蛋白筛分系数
中分子,主要由分子量范围为500-60,000Da的肽和小蛋白质组成,在肾衰竭中累积并导致尿毒症毒性状态。认为分子量为11,000的β2-微球蛋白(β2-MG或β2-Μ)代表这些中分子。肌红蛋白具有约17kDa的分子量(MW),已经更大并将不能通过已知的高通量透析器从血液中清除到相同的程度,而其容易通过高截留透析器去除。最后,具有约67kDa的MW的白蛋白是描述膜的筛分特征的关键要素,因为对于慢性血液透析,白蛋白不应允许在显著的程度上通过膜。
根据EN1283(QBmax,UF=20%)在牛血浆中在QB=600ml/min和UF=120ml/min下,针对根据本发明的膜A、膜6和膜β测定所述蛋白质的筛分系数。在QB=400ml/minandUF=25ml/min下,根据DINENISO8637:2014进行进一步测量(参见表IV)。使用的牛血浆具有60±2g/1的总蛋白质浓度。来自马心的肌红蛋白(M1882)购自Sigma-AldrichCo.LLC。纯化的β2-Μ(PHP135)获得自Bio-RadAbDSerotecGmbH或LeeBioSolutions(StLouis,MO,U.S.A.),并且在牛血浆中稀释。产生的测试溶液具有以下终浓度:包含在牛血浆中的白蛋白,肌红蛋白(100mg/1),β2-Μ(3mg/1)。测试溶液在37±1℃下温和地搅拌。如实施例2中所述的各个迷你模块注入0.9%NaCl溶液。测试的设置根据DINENISO8637:2014。测试溶液的终蛋白质浓度为60±5g/1。表IV总结了使用的血液流量和超滤速率以及获得的平均筛分系数。
表IV:白蛋白、β2-Μ和肌红蛋白的筛分系数
(a)比较例:高通量膜(膜6)
(b)比较例:高截留膜(膜β)
(c)根据本发明的膜(膜A、膜B、膜C)
实施例5
在模拟治疗中测定白蛋白损失
模拟治疗例如使用AK200TMS透析机进行。在治疗过程中,在15、30、45、60、90、120、150、180、210和240分钟后从系统的透析液侧取1ml样品,并且以mg/l测定样品中的白蛋白浓度(BSA,牛血清白蛋白)。在SigmaPlot软件的帮助下通过建立f(x)=y0+ae-bx型回归曲线来计算白蛋白损失。白蛋白损失可以通过对回归曲线F(x)从0到240分钟进行积分来计算,即,F(x)=bxy0-ae-bx。
模拟治疗进行如下。将具有0.9%NaCl(500ml)的袋连接到透析监测器。启动血液泵并在QB=100ml/min、QD=700ml/min、UF=0.1ml/min下使用所述的氯化钠溶液冲洗测试过滤器。然后,通过使用规定的透析液流量充满透析器。在容器中提供牛血液(5000±150ml)并放置在38±1℃下的水浴中。在开始时添加5ml肝素,然后每小时添加。在整个治疗中小心搅拌血液。测试可以以HD或HDF模式运行。标准参数为QB=400ml/min,QD=500ml/min,UF=10ml/min。在UF>0ml/min的情况下,必须使用置换液。启动血液流量、透析液流量和UF速率,并在相应的时间从透析液侧取样品。样品中的白蛋白浓度可以根据已知方法测定。
Claims (11)
1.一种半透膜,其由包含以下的聚合物溶液制备:10至20wt.-%的至少一种疏水性聚合物组分、5至10wt.-%的至少一种亲水性聚合物组分和至少一种溶剂,其特征在于,所述膜具有如在血液接触膜之前的右旋糖酐筛分所测定的9.0kDa至14.0kDa的起始分子保留(MWRO)和55kDa至130kDa的截留分子量(MWCO),并且其中在半透膜的制备过程中,所述膜在干燥前未使用盐溶液处理。
2.根据权利要求1所述的膜,其特征在于,至少一种疏水性组分选自聚砜(PS)、聚醚砜(PES)和聚(芳基)醚砜(PAES),以及至少一种亲水性组分选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)和聚环氧丙烷与聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的膜,其特征在于,所述膜具有9.0kDa至12.5kDa的起始分子保留(MWRO)和55kDa至110kDa的截留分子量(MWCO)。
4.根据权利要求1至3任一项所述的膜,其特征在于,在血液流量QB=400ml/min和超滤速率UF=25ml/min下根据DINENISO8637:2014在牛血浆中测量的白蛋白的平均筛分系数为0.01至0.2。
5.根据权利要求1至4任一项所述的膜,其特征在于,在血液流量QB=400ml/min和超滤速率UF=25ml/min下根据DINENISO8637:2014在牛血浆中测量的肌红蛋白的平均筛分系数为0.8至1。
6.根据权利要求1至5任一项所述的膜,其特征在于,在血液流量QB=400ml/min和超滤速率UF=25ml/min下根据DINENISO8637:2014在牛血浆中测量的β2-Μ的平均筛分系数为0.8至1。
7.根据权利要求1至6任一项所述的膜,其特征在于,所述膜基于右旋糖酐筛分在如源自MWCO的膜的选择性层上的平均有效孔径(半径)在5.0nm以上和7.0nm以下。
8.根据权利要求1至7任一项所述的中空纤维膜,其特征在于,所述膜的内径在200μm以下,并且壁厚在40μm以下。
9.用于制备根据权利要求1至8任一项所述的膜的方法,包括以下步骤:
a)将至少一种疏水性聚合物组分和至少一种亲水性聚合物溶于至少一种溶剂中以形成在22℃的温度下具有3000至7400mPas的粘度的聚合物溶液;
b)通过具有两个同心开口的喷丝头的外部环形狭缝挤出所述聚合物溶液,并通过喷嘴的内部开口挤出包含至少一种溶剂和水的中心流体,其中所述喷嘴具有56℃至59℃的温度并且中心流体由54wt.-%至55wt.-%的水和45wt.-%至46wt.-%的溶剂组成;
c)使聚合物溶液穿过温度为53℃至56℃的纺丝甬道进入温度为23℃至28℃的沉淀浴,其中狭缝开口和沉淀浴之间的距离为500mm至1200mm,并且其中纺丝甬道中的蒸汽/空气混合物的相对湿度为60%至100%;
d)洗涤获得的膜;
e)干燥所述膜,并且任选地通过蒸汽处理对所述膜进行灭菌。
10.包括根据权利要求1至8任一项所述的膜或根据权利要求9制备的膜的血液透析装置。
11.根据权利要求1至8任一项所述的膜或根据权利要求9制备的膜用于血液的血液透析的用途。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211244779.2A CN115445457A (zh) | 2014-02-06 | 2015-02-05 | 用于血液净化的膜 |
CN202010459077.0A CN111545071A (zh) | 2014-02-06 | 2015-02-05 | 用于血液净化的膜 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14154175 | 2014-02-06 | ||
EP14154175.5 | 2014-02-06 | ||
PCT/EP2015/052364 WO2015118045A1 (en) | 2014-02-06 | 2015-02-05 | Membrane for blood purification |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010459077.0A Division CN111545071A (zh) | 2014-02-06 | 2015-02-05 | 用于血液净化的膜 |
CN202211244779.2A Division CN115445457A (zh) | 2014-02-06 | 2015-02-05 | 用于血液净化的膜 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105722583A true CN105722583A (zh) | 2016-06-29 |
Family
ID=50033434
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010459077.0A Pending CN111545071A (zh) | 2014-02-06 | 2015-02-05 | 用于血液净化的膜 |
CN202211244779.2A Pending CN115445457A (zh) | 2014-02-06 | 2015-02-05 | 用于血液净化的膜 |
CN201580002611.2A Pending CN105722583A (zh) | 2014-02-06 | 2015-02-05 | 用于血液净化的膜 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010459077.0A Pending CN111545071A (zh) | 2014-02-06 | 2015-02-05 | 用于血液净化的膜 |
CN202211244779.2A Pending CN115445457A (zh) | 2014-02-06 | 2015-02-05 | 用于血液净化的膜 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10661231B2 (zh) |
EP (2) | EP3102314B1 (zh) |
JP (3) | JP6698536B2 (zh) |
KR (2) | KR102431427B1 (zh) |
CN (3) | CN111545071A (zh) |
AU (2) | AU2015214949B2 (zh) |
CA (1) | CA2938221C (zh) |
ES (2) | ES2926504T3 (zh) |
HK (1) | HK1224245A1 (zh) |
PL (2) | PL3412358T3 (zh) |
PT (2) | PT3412358T (zh) |
WO (1) | WO2015118045A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110290858A (zh) * | 2016-12-09 | 2019-09-27 | 费森尤斯医疗护理德国有限责任公司 | 具有改进的分离效率的中空纤维膜和具有改进的分离效率的中空纤维膜的制造 |
CN110317261A (zh) * | 2018-03-28 | 2019-10-11 | 发贵科技(贵州)有限公司 | 改进的两步超滤法生产人血白蛋白 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105722582A (zh) | 2014-02-06 | 2016-06-29 | 甘布罗伦迪亚股份公司 | 用于血液净化的血液透析器 |
KR102431427B1 (ko) | 2014-02-06 | 2022-08-10 | 감브로 룬디아 아베 | 혈액 정화를 위한 멤브레인 |
EP3093063A1 (en) * | 2015-05-15 | 2016-11-16 | Gambro Lundia AB | Membrane and device for treating hemolytic events |
EP3406271B1 (en) * | 2016-01-19 | 2024-04-17 | Kuraray Co., Ltd. | Bag consisting of semipermeable membrane |
EP3290067B1 (en) | 2016-09-06 | 2021-03-03 | Gambro Lundia AB | Liver support system |
US10967331B2 (en) | 2016-10-26 | 2021-04-06 | National University Of Singapore | Hollow fiber membrane |
EP3388139A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Gambro Lundia AB | Optimized hemodialyzer for blood purification |
US10822461B2 (en) | 2017-10-05 | 2020-11-03 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Polysulfone-urethane copolymer, membranes and products incorporating same, and methods for making and using same |
TW202042849A (zh) | 2018-10-11 | 2020-12-01 | 美商傑出醫療有限責任公司 | 血漿透析系統及使用其之方法 |
US11278651B2 (en) * | 2018-10-17 | 2022-03-22 | Gambro Lundia Ab | Membrane and device for treating restless leg syndrome |
EP3669888A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Gambro Lundia AB | Extracorporeal devices for methods for treating diseases associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies |
CA3130651A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Gambro Lundia Ab | Blood treatment device comprising alkaline phosphatase |
WO2021022115A1 (en) * | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Seastar Medical, Inc. | Device and method for preparing a donor organ for transplantation |
EP3809417A1 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-21 | Gambro Lundia AB | Determining internal filtration rate within a capillary dialyzer |
JP7471907B2 (ja) * | 2020-05-11 | 2024-04-22 | 日機装株式会社 | 中空糸膜モジュール |
US20210381131A1 (en) * | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Novaflux Inc. | Hollow fibers for outside-in-dialysis applications |
CN117320799A (zh) | 2021-05-14 | 2023-12-29 | 费森尤斯医疗保健控股公司 | 聚合物膜及其生产方法 |
EP4201507A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-28 | Gambro Lundia AB | Method for increasing the selectivity of a membrane |
EP4201508A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-28 | Gambro Lundia AB | Membrane coated with polydopamine and chondroitin and process for producing same |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004056460A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Gambro Lundia Ab | Perm selective asymmetric hollow fibre membrane for the separation of toxic mediators from blood |
CN1711127A (zh) * | 2002-12-20 | 2005-12-21 | 甘布罗伦迪亚股份公司 | 选择性渗透膜及其制造方法 |
US20080000828A1 (en) * | 2004-02-19 | 2008-01-03 | Friedbert Wechs | High-Flux Dialysis Membrane With an Improved Separation Behaviour |
JP2010046587A (ja) * | 2008-08-20 | 2010-03-04 | Toyobo Co Ltd | 中空糸膜モジュール |
CN102458623A (zh) * | 2009-05-20 | 2012-05-16 | 甘布罗伦迪亚股份公司 | 具有改善性能的膜 |
US20120305487A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Gambro Lundia Ab | Method for Treating Anemia in Hemodialysis Patients |
US20120305486A1 (en) * | 2010-04-20 | 2012-12-06 | Gambro Lundia Ab | High cut-off hemodialysis membrane for use in liver dialysis |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN149938B (zh) | 1977-11-30 | 1982-06-12 | Monsanto Co | |
DE3426331A1 (de) | 1984-07-17 | 1986-01-30 | 6380 Bad Homburg Fresenius AG | Asymmetrische mikroporoese hohlfaser fuer die haemodialyse sowie verfahren zu ihrer herstellung |
SE454847B (sv) | 1987-08-31 | 1988-06-06 | Gambro Dialysatoren | Anordning for diffusion och/eller filtrering samt forfarande for tillverkning av denna anordning |
DE19514540A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Gambro Dialysatoren | Mit Hitze sterilisierbare Membran |
DE19518624C1 (de) | 1995-05-24 | 1996-11-21 | Akzo Nobel Nv | Synthetische Trennmembran |
CA2180222C (en) * | 1995-06-30 | 2006-10-10 | Masaaki Shimagaki | Polysulfone hollow fiber semipermeable membrane |
JP3617194B2 (ja) | 1995-06-30 | 2005-02-02 | 東レ株式会社 | 選択透過性分離膜及びその製造方法 |
US6074559A (en) | 1996-11-21 | 2000-06-13 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Filter device having a hollow fiber bundle and associated sealing devices |
JPH11347117A (ja) * | 1998-06-09 | 1999-12-21 | Terumo Corp | 中空糸膜および中空糸膜型人工腎臓 |
CN1076630C (zh) * | 1997-12-17 | 2001-12-26 | 四川联合大学 | 聚醚砜中空纤维膜及其制造方法和用途 |
DE10007327A1 (de) | 2000-02-17 | 2001-08-30 | Fresenius Medical Care De Gmbh | Filtervorrichtung, vorzugsweise Hohlfaserdialysator mit gelockten Hohlfasern |
DE10041619A1 (de) | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Bayer Ag | Selektive Herbizide auf Basis von Heteroaryloxyacetamiden |
US7441666B2 (en) | 2001-04-18 | 2008-10-28 | Asahi Kasei Kuraray Medical Co., Ltd. | Process for producing an asymmetric porous film |
JP3281363B1 (ja) * | 2001-07-24 | 2002-05-13 | 旭メディカル株式会社 | 血液浄化膜 |
DE102004008221B4 (de) * | 2004-02-19 | 2006-01-26 | Membrana Gmbh | Dialysemembran mit verbesserter Mittelmolekülentfernung |
EP1710011A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-11 | Gambro Lundia AB | Filtration membrane |
JP4843993B2 (ja) * | 2005-04-26 | 2011-12-21 | 東洋紡績株式会社 | 血液浄化器 |
CN1879900A (zh) * | 2005-06-17 | 2006-12-20 | 缪志俊 | 一种体外分子吸附循环系统 |
JP2007144414A (ja) * | 2005-10-27 | 2007-06-14 | Toray Ind Inc | 中空糸膜およびその製造方法 |
GB0608444D0 (en) | 2006-04-27 | 2006-06-07 | Binding Site The Ltd | Dialysis |
CN101888863B (zh) | 2007-12-06 | 2012-11-28 | 旭化成医疗株式会社 | 血液处理用多孔中空纤维膜 |
ES2422162T3 (es) | 2008-04-30 | 2013-09-09 | Gambro Lundia Ab | Membrana de fibra hueca para hemodiálisis con permeabilidad y selectividad mejoradas |
EP2161072A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-10 | Gambro Lundia AB | High cut-off hemodialysis membranes for the treatment of chronic hemodialysis patients |
JP4873665B2 (ja) | 2009-03-31 | 2012-02-08 | 旭化成クラレメディカル株式会社 | 血液浄化用中空糸膜 |
EP2253369B1 (en) | 2009-05-20 | 2011-11-09 | Gambro Lundia AB | Membranes having improved performance |
EP2253370B1 (en) | 2009-05-20 | 2014-10-01 | Gambro Lundia AB | Hollow fibre membranes having improved performance |
EP2253368B1 (en) | 2009-05-20 | 2011-11-02 | Gambro Lundia AB | Membranes having improved performance |
CN111549448B (zh) | 2011-02-04 | 2022-07-22 | 弗雷塞尼斯医疗保健控股公司 | 用于纤维形成的性能增强用添加剂和聚砜纤维 |
CN202740496U (zh) | 2012-06-21 | 2013-02-20 | 甘布罗伦迪亚股份公司 | 毛细管透析器 |
EP2815807A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Gambro Lundia AB | Capillary dialyzer comprising crimped hollow fibres |
KR102431427B1 (ko) | 2014-02-06 | 2022-08-10 | 감브로 룬디아 아베 | 혈액 정화를 위한 멤브레인 |
CN105722582A (zh) | 2014-02-06 | 2016-06-29 | 甘布罗伦迪亚股份公司 | 用于血液净化的血液透析器 |
-
2015
- 2015-02-05 KR KR1020217042923A patent/KR102431427B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-05 CN CN202010459077.0A patent/CN111545071A/zh active Pending
- 2015-02-05 KR KR1020167024660A patent/KR102346383B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-05 ES ES18183160T patent/ES2926504T3/es active Active
- 2015-02-05 ES ES15702768T patent/ES2700119T3/es active Active
- 2015-02-05 EP EP15702768.1A patent/EP3102314B1/en active Active
- 2015-02-05 AU AU2015214949A patent/AU2015214949B2/en active Active
- 2015-02-05 WO PCT/EP2015/052364 patent/WO2015118045A1/en active Application Filing
- 2015-02-05 PL PL18183160.3T patent/PL3412358T3/pl unknown
- 2015-02-05 JP JP2016550730A patent/JP6698536B2/ja active Active
- 2015-02-05 CN CN202211244779.2A patent/CN115445457A/zh active Pending
- 2015-02-05 PT PT181831603T patent/PT3412358T/pt unknown
- 2015-02-05 CN CN201580002611.2A patent/CN105722583A/zh active Pending
- 2015-02-05 US US15/116,031 patent/US10661231B2/en active Active
- 2015-02-05 PL PL15702768T patent/PL3102314T3/pl unknown
- 2015-02-05 EP EP18183160.3A patent/EP3412358B1/en active Active
- 2015-02-05 PT PT15702768T patent/PT3102314T/pt unknown
- 2015-02-05 CA CA2938221A patent/CA2938221C/en active Active
-
2016
- 2016-11-03 HK HK16112671.3A patent/HK1224245A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-01 AU AU2019200697A patent/AU2019200697B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-17 US US16/851,432 patent/US11273416B2/en active Active
- 2020-04-27 JP JP2020078062A patent/JP6975822B2/ja active Active
-
2021
- 2021-11-05 JP JP2021180846A patent/JP7326403B2/ja active Active
-
2022
- 2022-02-01 US US17/590,085 patent/US11666868B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-04 US US18/143,325 patent/US20240050907A1/en active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004056460A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Gambro Lundia Ab | Perm selective asymmetric hollow fibre membrane for the separation of toxic mediators from blood |
CN1711127A (zh) * | 2002-12-20 | 2005-12-21 | 甘布罗伦迪亚股份公司 | 选择性渗透膜及其制造方法 |
US20080000828A1 (en) * | 2004-02-19 | 2008-01-03 | Friedbert Wechs | High-Flux Dialysis Membrane With an Improved Separation Behaviour |
JP2010046587A (ja) * | 2008-08-20 | 2010-03-04 | Toyobo Co Ltd | 中空糸膜モジュール |
CN102458623A (zh) * | 2009-05-20 | 2012-05-16 | 甘布罗伦迪亚股份公司 | 具有改善性能的膜 |
US20120305486A1 (en) * | 2010-04-20 | 2012-12-06 | Gambro Lundia Ab | High cut-off hemodialysis membrane for use in liver dialysis |
US20120305487A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Gambro Lundia Ab | Method for Treating Anemia in Hemodialysis Patients |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110290858A (zh) * | 2016-12-09 | 2019-09-27 | 费森尤斯医疗护理德国有限责任公司 | 具有改进的分离效率的中空纤维膜和具有改进的分离效率的中空纤维膜的制造 |
CN110317261A (zh) * | 2018-03-28 | 2019-10-11 | 发贵科技(贵州)有限公司 | 改进的两步超滤法生产人血白蛋白 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105722583A (zh) | 用于血液净化的膜 | |
CN105722582A (zh) | 用于血液净化的血液透析器 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1224245 Country of ref document: HK |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160629 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1224245 Country of ref document: HK |