JP2020127756A

JP2020127756A - 血液浄化のための膜

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Publication number: JP2020127756A
Application number: JP2020078062A
Authority: JP
Inventors: アドリアーナ・ボスケッティ−デ−フィエーロ; Boschetti-De-Fierro Adriana; マヌエル・フォークト; VOIGT Manuel; ベルント・クラウゼ; Krause Bernd; マルクス・ホルヌング; Hornung Markus; マルクス・シュトルアー; Storr Markus; ハインリヒ・ベーア; Behr Heinrich; ベルナー・ベック; Werner Beck; カリーナ・ツバイガルト; Zweigart Carina; ラインホルト・ブック; Buck Reinhold; フィリップ・ヘルプスト; Herbst Philipp
Original assignee: Gambro Lundia AB
Current assignee: Gambro Lundia AB
Priority date: 2014-02-06
Filing date: 2020-04-27
Publication date: 2020-08-27
Anticipated expiration: 2035-02-05
Also published as: JP2022020758A; US20170165616A1; WO2015118045A1; US20200269197A1; PL3102314T3; CN111545071A; CA2938221C; AU2015214949B2; PT3102314T; US20220152562A1; CA2938221A1; KR20160118344A; HK1224245A1; JP6975822B2; US11666868B2; PT3412358T; JP2017510435A; KR102431427B1; CN105722583A; ES2700119T3

Abstract

【課題】血液透析による血液浄化に好適であり、大きい分子を除去する能力が高く、同時にアルブミンを効果的に保持する半透性膜の製造方法および医学的適用における膜の使用を提供する。【解決手段】本膜は、デキストランふるい曲線によって求められた、９．０ｋＤから１４．５ｋＤの間の分子の保持開始（ＭＷＲＯ）および５５ｋＤから１３０ｋＤの間の分画分子量（ＭＷＣＯ）を特徴とし、工業的に実現可能な方法によって、乾燥する前の塩による処理を排除して調製され得る。【選択図】図２

Description

本開示は、例えば血液透析による血液浄化に好適であり、大きい分子を除去する能力が高く、同時にアルブミンを効果的に保持する半透性膜に関する。本発明は、簡素化された膜の製造方法および医学的適用における膜の使用にも関する。

現在の透析膜は、血液中の電解質含量と透析流体とのバランスをとりながら、慢性腎不全の患者の血液からの尿毒症性毒素および過剰な水の除去を実現するように設計されている。尿毒症性毒素は、それらのサイズ（図１）、および小さい水溶性化合物（例えば尿素およびクレアチニン）、タンパク質が結合した溶質（例えばｐ−クレシルスルフェート）および中分子（例えばｂ２−ミクログロブリンおよびインターロイキン−６）における物理化学的特性に従って、通常、分類されている。小分子の除去は、主に血流と透析流体流の間の濃度差による拡散によって起こるが、中分子の除去は、主に限外濾過による対流によって実現される。拡散および対流の程度は、処置モード（血液透析、血液濾過または血液透析濾過）および現時点で利用可能な膜タイプ（低流束膜、高流束膜、タンパク質漏出膜または高カットオフ膜）に依存する。

膜のふるい性質、即ち溶質に対するその透過性は、孔径によって決まり、流体流と一緒に膜を通って引きずられ得る溶質について最大サイズを定めるものである。所与の物質のふるい係数は、濾液中の物質の濃度と供給物（即ち、血液または血漿）中の物質の濃度の比として単純に記載されることが可能であり、したがって、０から１の間の値である。溶質のサイズがその分子量に比例するとすれば、膜の性質を説明する一般的な方法は、ふるい係数を分子量の関数として表すふるい曲線を作成することによるものである。本明細書で互換的に使用される「分画分子量」もしくは「ＭＷＣＯ」または「公称分画分子量」という表現は、膜の保持能力を表す値であり、膜が９０％の阻止率を有し、ふるい係数０．１に相当する場合の溶質の分子質量を指す。または、ＭＷＣＯは、膜が分子の１０％を通過させる場合の溶質（例えばデキストランまたはタンパク質など）の分子質量として記載されることが可能である。曲線の形状は、孔径分布ならびに膜およびこの孔構造の外観の物理的形態にかなりの程度まで依存し、当該物理的形態は、別の方法では不適切にしか表現できない。したがって、ふるい曲線は、膜の性能をよく説明するだけでなく、特定の目視不可能な膜の構造を説明するものでもある。

血液浄化用膜のインビトロ特性決定は、小分子および中分子ならびにアルブミンの除去率の測定を含む。この目的のため、濾過実験は、様々なマーカー溶質を用いて行われ、マーカー溶質の中で、デキストランは、非毒性、安定性、不活性があり、広範囲の分子量で利用可能であるため、広く使用されてきた（ＭｉｃｈａｅｌｓＡＳ、ＡｎａｌｙｓｉｓａｎｄＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆＳｉｅｖｉｎｇＣｕｒｖｅｓｆｏｒＵｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎＭｅｍｂｒａｎｅｓ：ＡＵｎｉｖｅｒｓａｌＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ？ＳｅｐＳｃｉＴｅｃｈｎｏｌ．１９８０；１５（６）：１３０５−１３２２。ＬｅｙｐｏｌｄｔＪＫ、ＣｈｅｕｎｇＡＫ、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎａｒｔｉｆｉｃｉａｌｋｉｄｎｅｙｓ．ＡｒｔｉｆＯｒｇａｎｓ．１９９６；２０（５）：３８１−３８９）。デキストランはほぼ直線状の鎖であるため、それらのサイズは分子量が同じタンパク質のサイズに相当しない。しかし、デキストランのコイル状の鎖の半径が計算されると、比較が可能である。したがって、多分散系デキストラン混合物について測定されたふるい曲線は、膜の標準的な特性決定技術と考えることができ、最近の複数の刊行物がこの方法を分析している（ＢａｋｈｓｈａｙｅｓｈｉＭ、ＫａｎａｎｉＤＭ、ＭｅｈｔａＡら、Ｄｅｘｔｒａｎｓｉｅｖｉｎｇｔｅｓｔｆｏｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｖｉｒｕｓｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＪＭｅｍｂｒＳｃｉ．、２０１１；３７９（１−２）：２３９−２４８。ＢａｋｈｓｈａｙｅｓｈｉＭ、ＺｈｏｕＨ、ＯｌｓｅｎＣ、ＹｕａｎＷ、ＺｙｄｎｅｙＡＬ、Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｄｅｘｔｒａｎｒｅｔｅｎｔｉｏｎｄａｔａｆｏｒｈｏｌｌｏｗｆｉｂｅｒｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＪＭｅｍｂｒＳｃｉ．２０１１；３８５−３８６（１）：２４３−２５０。ＨｗａｎｇＫＪ、ＳｚＰＹ、Ｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｐｏｒｅｓｉｚｅｏｎｔｈｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｃｒｏｓｓ−ｆｌｏｗｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｏｆＢＳＡ／ｄｅｘｔｒａｎｍｉｘｔｕｒｅｓ．ＪＭｅｍｂｒＳｃｉ．２０１１；３７８（１−２）：２７２−２７９、１１。ＰｅｅｖａＰＤ、ＭｉｌｌｉｏｎＮ、ＵｌｂｒｉｃｈｔＭ、Ｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｓｉｅｖｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｒｏｆａｎｔｉ−ｆｏｕｌｉｎｇｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄｈｙｄｒｏｇｅｌｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅｃｏｍｐｏｓｉｔｅｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＪＭｅｍｂｒＳｃｉ．２０１２；３９０−３９１：９９−１１２。Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−ＦｉｅｒｒｏＡら、Ｅｘｔｅｎｄｅｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｅｗｃｌａｓｓｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒｂｌｏｏｄｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅｈｉｇｈｃｕｔ−ｏｆｆｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＩｎｔＪＡｒｔｉｆＯｒｇａｎｓ２０１３；３６（７）、４５５−４６３）。

従来の透析膜は、これらの透過性に依存して、「低流束」または「高流束」として分類される。タンパク質漏出膜と呼ばれる第３のグループも、一部の販路で入手可能である。これら３つの膜グループは、Ｗａｒｄによって２００５年にレビューに記載された（ＷａｒｄＲＡ、Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｅａｋｉｎｇｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ：ａｎｅｗｃｌａｓｓｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｓｉｎｓｅａｒｃｈｏｆａｎａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ？ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ．２００５；１６（８）：２４２１−２４３０）。デバイスの中に使用される高流束膜、例えば、Ｐｏｌｙｆｌｕｘ（登録商標）１７０Ｈ（Ｇａｍｂｒｏ）、Ｒｅｖａｃｌｅａｒ（登録商標）（Ｇａｍｂｒｏ）、Ｕｌｔｒａｆｌｕｘ（登録商標）ＥＭＩＣ２（ＦｒｅｓｅｎｉｕｓＭｅｄｉｃａｌＣａｒｅ）、Ｏｐｔｉｆｌｕｘ（登録商標）Ｆ１８０ＮＲ（ＦｒｅｓｅｎｉｕｓＭｅｄｉｃａｌＣａｒｅ）は、市場に出て現在で数年になる。デバイスの中に使用される高流束膜は、主にポリスルホン系またはポリエーテルスルホン系の膜であり、これらの製造方法は、例えば、ＵＳ５，８９１，３３８およびＥＰ２１１３２９８Ａ１に記載されている。別の既知の膜は、ＢｅｌｌｃｏＳｏｃｉｅｔａｕｎｉｐｅｒｓｏｎａｌｅａｒ．ｌ．製Ｐｈｙｌｔｈｅｒ（登録商標）ＨＦ１７Ｇフィルター中に使用されている。これは一般に高流束膜と呼ばれ、ポリフェニレン系である。ポリスルホン系またはポリエーテルスルホン系の膜において、ポリマー溶液は、疎水性ポリマーとして１０から２０重量％の間のポリエーテルスルホンまたはポリスルホンおよび２から１１重量％の親水性ポリマー（ほとんどの場合ＰＶＰ）を含むことが多く、前記ＰＶＰは、一般に、低分子および高分子ＰＶＰ成分からなる。その結果得られる高流束タイプ膜は、一般に、８０〜９９重量％の前記疎水性ポリマーおよび１〜２０重量％の前記親水性ポリマーからなる。膜の製造中、紡糸口金の温度は、一般に、２５〜５５℃の範囲である。ポリマーの組合せ、プロセスパラメーターおよび性能データは、他に、記載された参考文献類から取得することができ、または公的に入手可能なデータシート類から取得することができる。「高流束膜」という表現は、本明細書で使用された場合、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉら（２０１３）によるデキストランふるい測定によって測定された５ｋＤａから１０ｋＤａの間のＭＷＲＯおよび２５ｋＤａから６５ｋＤａの間のＭＷＣＯを有する膜を指す。平均孔半径は３．５から５．５ｎｍの範囲であり、孔径は、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）およびＧｒａｎａｔｈら（１９６７）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｂｙｇｅｌｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｏｎｓｅｐｈａｄｅｘ．ＪＣｈｒｏｍａｔｏｇｒＡ．１９６７；２８（Ｃ）：６９−８１によるデキストランふるい係数に基づいたＭＷＣＯから決定される。高流束膜と低流束膜の主な差違は、水透過性の高さおよびβ２−ミクログロブリンのような小分子から中分子を除去する能力である。

一方、タンパク質漏出膜は、水透過性が低流束膜の水透過性と類似しており、小分子から中分子を除去する能力が高流束膜と類似しており、アルブミン損失は高流束膜のアルブミン損失より一般に多い。

最近、「高カットオフ」膜と呼ばれる第４のタイプが登場し、高カットオフ膜は上記の膜に加えて新たなグループを形成している。このタイプの膜はＷＯ２００４／０５６４６０Ａ１に最初に開示され、そこに、主に敗血症関連の炎症メディエーターを排除することによる敗血症の処置を対象とした初期の一定の高カットオフ膜が記載されている。高カットオフタイプの膜を利用している高機能の透析装置で現在市販されているものは、例えば、ＨＣＯ１１００（登録商標）、ｓｅｐｔｅＸ（商標）およびＴｈｅｒａｌｉｔｅ（登録商標）であり、これらは全てＧａｍｂｒｏＬｕｎｄｉａＡＢから入手可能である。前記高機能の高カットオフ膜の公知の使用は、敗血症の処置（ＥＰ２２８１６２５Ａ１）、慢性炎症（ＥＰ２１６１０７２Ａ１）、アミロイドーシスおよび横紋筋融解ならびに貧血の処置（ＵＳ２０１２／０３０５４８７Ａ１）、これまでに最も探求された治療である骨髄腫腎患者の処置（ＵＳ７，８７５，１８３Ｂ２）を含む。処置セッション１回当たりアルブミンが４０ｇまで損失するため、高カットオフ膜は、これまで急性適用にしか使用されてこなかったが、おそらく、アルブミン置換と併用しておよび／または標準的高流束透析装置に加えてもしくはこれと交互に、高カットオフ膜を慢性適用に使用する有益性を深慮した医師もいた。「高カットオフ膜」または「複数の高カットオフ膜」という表現は、本明細書で使用された場合、１５から２０ｋＤａの間のＭＷＲＯおよび１７０〜３２０ｋＤａの間のＭＷＣＯを有する膜を指す。膜はまた、膜の選択層表面で孔半径が８〜１２ｎｍの間であることも特徴とし得る。誤解を避けるために、所与の膜のＭＷＲＯおよびＭＷＣＯの測定は、本明細書で使用された場合、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）の方法に従っている；当該参考文献の「材料および方法」の項および本明細書の実施例３を参照されたい。したがって、「デキストランふるいによって測定されたとおり」または「デキストランふるいに基づいた」という表現も、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）に記載され、本明細書でさらに記載されたデキストランふるい法を指す（実施例３）。高カットオフ膜の製造方法は、例えば、上記の参考文献類に記載されている。ＷＯ２００４／０５６４６０Ａ１に既に開示されているように、高カットオフ膜の生成の重要な要素は、ほぼ同じ組成のポリマーで高流束膜を製造するための紡糸条件と比較して、紡糸工程の温度、即ち、紡糸口金の温度、紡糸軸の温度および凝固槽の温度を注意深く制御することである。加えて、Ｔｈｅｒａｌｉｔｅ（登録商標）膜などの最新の高カットオフ膜を製造するには、ポリマー溶液中の水と溶媒の比（Ｈ_２Ｏ／溶媒）も低めの値にわずかに変更されるが、その他では、前記溶液中のポリマー含量は、例えばＲｅｖａｃｌｅａｒ（登録商標）膜などの高流束膜の製造に使用される場合と類似または同じとすることができる。

従来技術の膜および本発明による膜を説明するために使用されたＭＷＣＯ値およびＭＷＲＯ値は、血液または血漿が接触する前に測定された。なぜなら、合成膜のふるい性質は、このような接触に際して変化する場合があるからである。この事実は、タンパク質が膜表面に接着することに起因する可能性があり、したがって、膜の材料および媒体の特性に関連している。タンパク質が膜表面に接着すると、タンパク質層が膜の上に作られる。この二次的な層は、膜への物質輸送の障害としても作用し、この現象は一般にファウリングと呼ばれている。上記参考文献に従う血液浄化用膜の一般分類および典型的な性能は表Ｉに要約されている。

既に述べたように、ふるい曲線は関連情報を２つの観点でもたらす：曲線の形状は孔径分布を表し、分子量軸上のその位置は孔のサイズを示す。分画分子量（ＭＷＣＯ）は、ふるい曲線の分析を１つの観点のみに、即ち、ふるい係数が０．１である孔のサイズに限定する。膜の特性決定を強化するために、本発明による膜の特性を明らかにするのに保持開始分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｒｅｔｅｎｔｉｏｎｏｎｓｅｔ）（ＭＷＲＯ）が本明細書で使用されている。ＭＷＣＯおよびＭＷＲＯの両方を使用することによって、本発明の膜が、従来技術の膜といかに違っているかが明らかになる。従来技術の膜の典型的な代表例について、ＭＷＣＯおよびＭＷＲＯは同じ条件で測定された。

ＭＷＲＯは、ふるい係数が０．９である分子量と定義される（Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）の図４を参照）。これ以外はＭＷＣＯと類似しているが、ふるい係数が下がり始める点を示す。ふるい曲線上の２点を定めると、Ｓ字形曲線のより優れてより簡潔な特性決定が可能になり、孔径の指標が得られ、孔径分布の指標も得られ、このため膜を測定する最も適切な物理的パラメーターの指標が得られる。したがって、本明細書で互換的に使用された「保持開始分子量」、「ＭＷＲＯ」または「公称保持開始分子量」という表現は、膜が１０％の阻止率を有する、または換言すると、膜が溶質の９０％を通過させ、ふるい係数０．９に相当する場合の、溶質の分子質量を指す。分子量画分からのデキストランのデータも、分子のサイズに直接関係しており、膜中の孔径の間接的な測定値である。したがって、ＭＷＲＯも膜の物理的性質に直接関係している。この値は、どこで孔径分布が始まるかに関するある参照値と解釈することができ、一方ＭＷＣＯはどこで孔径分布が終わるかを示す。

デキストランふるい曲線を、これに基づいたＭＷＣＯ値およびＭＷＲＯ値のそれぞれと一緒に使用すると、現存の透析装置の低流束タイプ、高流束タイプ、タンパク質漏出タイプまたは高カットオフタイプ（Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）の図５を参照）と、本明細書に記載されている新規で改良された膜とを差違化することが可能になる。例えば、現在の透析処置の標準である高流束透析装置と比較すると、低流束透析装置は、低ＭＷＲＯおよび低ＭＷＣＯのグループ中に表される（図２）。他の２つの既知の系統、即ちタンパク質漏出透析装置および高カットオフ透析装置は、異なる特性を有する。タンパク質漏出透析装置は主に高ＭＷＣＯおよび低ＭＷＲＯを特徴とするが、高カットオフの系統はＭＷＲＯおよびＭＷＣＯの両方についてインビトロ値が高いため、大きく区別され得る（表ＩＩ）。

現在知られている高カットオフ膜と高流束膜との間にギャップが存在することは、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉら（２０１３）の図５から明らかであるが、このことは、現時点で入手可能な膜でこれまで対処することができなかった。しかし、このギャップに位置することになる膜が極めて望ましい。なぜなら、そのような膜は、現在の高カットオフ膜において実現されますます重要性が増している、大きい尿毒症性溶質の除去と、例えば慢性適用における高カットオフ膜の有益な特性の有用性が一層広がることに現在は制約を課している、アルブミンおよび他の必須タンパク質の十分な保持との間をつなぐことになるからである。しかしこれまでに、そのような膜を製造する継続的な試みはなされているが（例えばＥＰ２２５３３６７Ａ１を参照）、そのような膜は、報告されていないし調製もされていない。これまでに、ＭＷＲＯおよびＭＷＣＯに関して上記の期待を実現することができた利用可能な膜はない。前記ギャップに届きつつある膜（ＥＰ２２５３３６７Ａ１）は、工業生産として実現不可能な方法でしか調製することができなかった。

米国特許第５，８９１，３３８号明細書欧州特許出願公開第２１１３２９８号明細書国際公開第２００４／０５６４６０号欧州特許出願公開第２２８１６２５号明細書欧州特許出願公開第２１６１０７２号明細書米国特許出願公開第２０１２／０３０５４８７号明細書米国特許第７，８７５，１８３号明細書欧州特許出願公開第２２５３３６７号明細書

ＭｉｃｈａｅｌｓＡＳ、ＡｎａｌｙｓｉｓａｎｄＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆＳｉｅｖｉｎｇＣｕｒｖｅｓｆｏｒＵｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎＭｅｍｂｒａｎｅｓ：ＡＵｎｉｖｅｒｓａｌＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ？ＳｅｐＳｃｉＴｅｃｈｎｏｌ．１９８０；１５（６）：１３０５−１３２２ＬｅｙｐｏｌｄｔＪＫ、ＣｈｅｕｎｇＡＫ、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎａｒｔｉｆｉｃｉａｌｋｉｄｎｅｙｓ．ＡｒｔｉｆＯｒｇａｎｓ．１９９６；２０（５）：３８１−３８９ＢａｋｈｓｈａｙｅｓｈｉＭ、ＫａｎａｎｉＤＭ、ＭｅｈｔａＡら、Ｄｅｘｔｒａｎｓｉｅｖｉｎｇｔｅｓｔｆｏｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｖｉｒｕｓｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＪＭｅｍｂｒＳｃｉ．、２０１１；３７９（１−２）：２３９−２４８ＢａｋｈｓｈａｙｅｓｈｉＭ、ＺｈｏｕＨ、ＯｌｓｅｎＣ、ＹｕａｎＷ、ＺｙｄｎｅｙＡＬ、Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｄｅｘｔｒａｎｒｅｔｅｎｔｉｏｎｄａｔａｆｏｒｈｏｌｌｏｗｆｉｂｅｒｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＪＭｅｍｂｒＳｃｉ．２０１１；３８５−３８６（１）：２４３−２５０ＨｗａｎｇＫＪ、ＳｚＰＹ、Ｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｐｏｒｅｓｉｚｅｏｎｔｈｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｃｒｏｓｓ−ｆｌｏｗｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｏｆＢＳＡ／ｄｅｘｔｒａｎｍｉｘｔｕｒｅｓ．ＪＭｅｍｂｒＳｃｉ．２０１１；３７８（１−２）：２７２−２７９、１１ＰｅｅｖａＰＤ、ＭｉｌｌｉｏｎＮ、ＵｌｂｒｉｃｈｔＭ、Ｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｓｉｅｖｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｒｏｆａｎｔｉ−ｆｏｕｌｉｎｇｔｈｉｎ−ｌａｙｅｒｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄｈｙｄｒｏｇｅｌｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅｃｏｍｐｏｓｉｔｅｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＪＭｅｍｂｒＳｃｉ．２０１２；３９０−３９１：９９−１１２Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−ＦｉｅｒｒｏＡら、Ｅｘｔｅｎｄｅｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｅｗｃｌａｓｓｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒｂｌｏｏｄｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅｈｉｇｈｃｕｔ−ｏｆｆｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＩｎｔＪＡｒｔｉｆＯｒｇａｎｓ２０１３；３６（７）、４５５−４６３ＷａｒｄＲＡ、Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｅａｋｉｎｇｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｏｒｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ：ａｎｅｗｃｌａｓｓｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｓｉｎｓｅａｒｃｈｏｆａｎａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ？ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ．２００５；１６（８）：２４２１−２４３０Ｇｒａｎａｔｈら（１９６７）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｂｙｇｅｌｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｏｎｓｅｐｈａｄｅｘ．ＪＣｈｒｏｍａｔｏｇｒＡ．１９６７；２８（Ｃ）：６９−８１

（要旨）
本発明の目的は、ふるい性質が強化されており、現在の膜では対処することができていない、慢性患者に対するアルブミン損失が許容範囲でありながら、中位および大きい尿毒症性溶質を除去することを可能にし、特に、ＥＰ２２４３３６７Ａ１に開示されているような、乾燥する前の塩溶液での膜の処理をせずに、工業的に実現可能な製造方法で調製され得る種類の膜を開発することであった。本発明において、膜が血液または血液製剤と接触する前にデキストランふるい曲線によって求められた、９．０ｋＤａから１４．０ｋＤａの間の分子の保持開始（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｔｅｎｔｉｏｎｏｎｓｅｔ）（ＭＷＲＯ）および５５ｋＤａから１３０ｋＤａの間の分画分子量（ＭＷＣＯ）を特徴とし、当該半透性膜の製造中に、前記膜が、乾燥する前に塩溶液で処理されないことを特徴とする半透性膜が開示されている。

結果として、新規で工業的に製造可能な膜は、腎不全に罹患している患者への慢性適用において安全に使用するために、尿毒症性溶質の除去範囲を大幅に拡大しながら、アルブミンを十分に保持する（図１）。本発明に関する膜は、ポリスルホン系、ポリエーテルスルホン系またはポリ（アリール）エーテルスルホン系の合成膜であり、さらに、親水性成分、例えば、ＰＶＰおよび場合によって低量のさらなるポリマー、例えば、ポリアミドまたはポリウレタンを含む。本発明は、紡糸温度が、所与のポリマー組成を有する、ポリスルホン系、ポリエーテルスルホン系またはポリ（アリール）エーテルスルホン系の合成高流束膜を得るために選択される紡糸温度と比較して高くされ、同時に、中心溶液中のＨ_２Ｏと溶媒との比を、他でポリスルホン系、ポリエーテルスルホン系またはポリ（アリール）エーテルスルホン系の合成高カットオフ膜を得るために使用される比と比較して増加させることによる、このような膜の調製方法も対象とする。ＥＰ２２４３３６７Ａ１に開示されているような類似の膜とは対照的に、本膜は、本発明の膜を、乾燥ステップの前に塩溶液で処理せずに調製され得る。これにより、工業規模で使用され得る方法が利用可能になったことに加えて、ＭＷＣＯおよびＭＷＲＯに関して、より一層明白な利点を示す膜が得られる。本発明は、血液浄化用途における、特に進行した腎不全および永久的腎不全を処置するための血液透析法における、膜の使用方法も対象とする。

種々の血液浄化用膜および操作モードによって除去される小分子溶質、中分子溶質および大分子溶質を比較した全体略図である。ＨＤは血液透析を表す。ＨＤＦは血液透析濾過を表す。最大分子は高カットオフ膜（血液透析モード）によって除去される。血液透析モードにおける高流束膜は、ＨＤにおいて、小分子および一定の中分子を除去することが可能であるが、他方で同じ膜が、血液透析濾過モードにおいて、より大きい中分子を除去する。本発明による膜は、ＩＬ−６およびλ−ＦＬＣなどの大分子も除去することが可能であり、これが、血液透析モードにおいて可能なのである。例えばアルブミンのような必須タンパク質は実質的に保持される。ＭＷＲＯ（保持開始分子量）がＭＷＣＯ（分画分子量）に対してプロットされている、デキストランふるい測定の結果を示す図である。各測定点は所与の膜の３回のデキストランふるい測定値を表す。デキストランふるい測定は実施例３に従って実施した。各ＭＷＣＯ値およびＭＷＲＯ値を測定し、所与の膜についての平均値を、示したグラフに記入した。三角形（▲）の印がつけられ、サイズの異なる２つの四角形の中に含まれる膜は、本発明による膜であり、概して、実施例１に開示されているものに従って調製された。四角形の外側のデータ点は従来技術の膜であり、従来技術の膜は、低流束膜（●；ａ〜ｃ）、高流束膜（○；１〜１３）、高カットオフ膜（△；α、β、γ、φ）またはいわゆるタンパク質漏出膜（▼）である。本発明による膜（▲；Ａ〜Ｇ）が、ＭＷＣＯに対するＭＷＲＯの表示において、従来技術の高流束膜と高カットオフ膜の間に位置する膜のグループを形成することがグラフから明らかである。各膜、これらの調製方法および／またはそれらのアイデンティティは実施例１にさらに詳細に記載される。実施例３による濾過実験の実験装置の略図であって、（１）デキストラン溶液のプール、（２）供給ポンプ、（３）圧力計、供給側Ｐｉｎ、（４）圧力計、未透過物（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）側Ｐｏｕｔ、（５）圧力計、濾液側ＰＵＦ、（６）濾液ポンプ（１０ｍｌ／分未満にて）、（７）加熱／撹拌板を示す略図である。異なる種類から採られた膜の選択物についてのデキストランふるい曲線を見本として示す図である。本発明による膜Ａ（実施例１．１）のふるい曲線（−）は、従来技術の高カットオフタイプ膜（膜βおよび膜φ、それぞれ実施例１．８および１．１１）との比較において、例えば高流束膜６（実施例１．１７）と対照すると、分子量がより高い分子をより効果的に除去する能力がほぼ同じであることを示している。同時に、膜Ａは、膜βおよび膜φより勾配が急であり、高カットオフ膜と比較してアルブミンの保持がより効果的であることを示している。本発明による膜Ａの走査型電子顕微鏡写真を見本として示す図である。使用された拡大率は各図に示されている。図５Ａは中空糸膜の外形を示し、一方、図５Ｂは膜の断面の接写を示し、膜の全体構造を見ることができる。図５Ｃおよび図５Ｄはさらなる拡大率での膜壁を表しており、内側の選択層を見ることができる。図５Ｅは膜の内側の選択層を示し、一方、図５Ｆは中空糸膜の外表面を示す。本発明による膜Ｆの走査型電子顕微鏡写真を見本として示す図である。使用された拡大率は各図に示されている。図６Ａは中空糸膜の外形を示し、一方、図６Ｂは膜の断面の接写を示し、膜の全体構造を見ることができる。図６Ｃおよび図６Ｄはさらなる拡大率での膜壁を表しており、内側の選択層を見ることができる。図６Ｅは膜の内側の選択層を示し、図６Ｆは中空糸膜の外表面を示す。

分子量が５００〜６０，０００Ｄａの範囲のペプチドおよび低分子タンパク質から主になる中分子は、腎不全内に蓄積し、尿毒症性中毒状態の一因となっている。これらの溶質は、低流束透析では十分に排除されない。高流束透析は、一部は内部濾過によって中分子を排除する。高分子量の毒素（図１）が、例えば、慢性炎症および関連する心血管疾患、免疫機能不全、貧血などを含む複数の透析併存疾患の原因であり、慢性血液透析患者の死亡リスクにも影響を及ぼすという仮説を、実際にここ数年にわたる多くの観察研究は裏付けている。血液透析濾過（ＨＤＦ）による高流束透析の対流性構成要素を増強することは可能である。しかし、後希釈ＨＤＦの場合、一般的な通常値を超えて血流量を増加させると、多くの通常の患者において血管アクセスの適性に関する問題を引き起こす恐れがあり、したがって、必要とする全ての患者に利用できるわけではない。前希釈ＨＤＦは、注入をより多く、限外濾過速度をより速くすることを可能にする。しかし、対流によるクリアランスの観点からのこの利点は、拡散および対流に利用可能な溶質濃度の希釈によって妨害され、その結果、累積的な移送は減少する。したがって、ＨＤＦモードで使用した場合の高流束膜と同等にまたはそれより多く、中分子および大分子さえも輸送することを強化し、同時にアルブミンおよび大きい必須タンパク質、例えば凝固因子、成長因子およびホルモンなどを効率的に保持することを、血液透析モードにて可能にする新規な膜を開発することが、ますます関心を惹いている。要するに、このような望ましい膜は、生理学的な糸球体限外濾過を、現在既に利用可能な膜と比較してさらに一層良好に再現するべきである。

血液透析モードにおける血液浄化に好適であり、血液透析濾過と同等にまたはそれより多く、大きい分子を除去する能力が高く、同時にアルブミンが効率的に保持される半透性膜が今般提供される。膜は、デキストランふるいによって測定された９．０ｋＤａから１４．０ｋＤａの間の分子の保持開始（ＭＷＲＯ）および５５ｋＤａから１３０ｋＤａの間の分画分子量（ＭＷＣＯ）を特徴とする（図２）が、但し、ＥＰ２２４３３６７Ａ１に開示されているような、乾燥する前に塩溶液で膜を処理することによって調製された膜は除外される。このため、本発明の一態様によれば、膜は、デキストランふるい測定によって測定された９０００から１４０００ダルトンの間のＭＷＲＯを特徴とし、これは、本発明による膜が、分子量が９．０から１４．０ｋＤａの分子の９０％を通過させる能力を有することを示す。注目すべきは、前記ＭＷＲＯが血液透析（ＨＤ）モードにおいて実現されることである。前記分子量範囲の分子は、一般に中分子と呼ばれる分子群に属し、この分子群を効率的に除去することができるのは、当該膜以外では、アルブミン損失を幾分犠牲にする一定の高カットオフ膜またはＨＤＦモードで使用される一定の高流束膜のみである。本発明の別の態様によれば、膜は、デキストランふるいによって測定された５５ｋＤａから１３０ｋＤａダルトンの間のＭＷＣＯをさらに特徴とし、これは、膜が、アルブミン（６７ｋＤａ）などの大きい血液成分および前記アルブミンより大きい分子を効果的に保持することが可能であることを示す。逆に、高流束膜の平均ＭＷＲＯ範囲は、デキストランふるいによって測定された約４ｋＤａから１０ｋＤａの範囲にあり、デキストランふるいによって測定された約１９ｋＤａから約６５ｋＤａのＭＷＣＯと組み合わされている。高カットオフ膜は、デキストランふるいによって測定されたかなり高い約１５０〜３２０ｋＤａのＭＷＣＯおよびデキストランふるいによって測定された１５〜２０ｋＤａの間のＭＷＲＯを特徴とする。

本発明の別の態様によれば、本発明の膜は、デキストランふるいによって測定された９．０ｋＤａから１２．５ｋＤａの範囲のＭＷＲＯおよびデキストランふるいによって測定された５５ｋＤａから１１０ｋＤａの範囲のＭＷＣＯを有する。本発明の別の態様によれば、本発明の膜は、デキストランふるいによって測定された９．０ｋＤａから１２．５ｋＤａの範囲のＭＷＲＯおよびデキストランふるいによって測定された６８ｋＤａから１１０ｋＤａの範囲のＭＷＣＯを有する。本発明のさらに別の態様によれば、膜は、デキストランふるいによって測定された１０ｋＤａから１２．５ｋＤａの範囲のＭＷＲＯおよびデキストランふるいによって測定された６８ｋＤａから９０ｋＤａの範囲のＭＷＣＯを有する。本発明のさらに別の態様によれば、膜は、デキストランふるいによって測定された１０．０ｋＤａ超、１２．５ｋＤａ未満のＭＷＲＯおよびデキストランふるいによって測定された６５．０ｋＤａ超、９０．０ｋＤａ未満のＭＷＣＯを有する。

既に述べたように、本発明の膜は、アルブミン損失および分子量がより高い他の重要な血液成分の損失を制御することが可能である。一般に、本発明の膜は、有効膜面積１．８ｍ^２を有する透析フィルター中で、インビトロで（総タンパク質濃度６０±５ｇ／ｌのウシ血漿、Ｑ_Ｂ＝３００ｍｌ／分、ＴＭＰ＝３００ｍｍＨｇ）２５分後にタンパク質損失を最大１．０から２．０ｇ／ｌに制限する。本発明の一実施形態によれば、本発明の膜は、有効膜面積１．８ｍ^２を有する透析フィルター中で、インビトロで（総タンパク質濃度６０±５ｇ／ｌのウシ血漿、Ｑ_Ｂ＝３００ｍｌ／分、ＴＭＰ＝３００ｍｍＨｇ）２５分後にタンパク質損失を最大１．２から１．４ｇ／ｌに制限する。本発明の別の態様によれば、本発明の膜は、前記膜を含む血液透析フィルターを用いて、血流量が２００〜６００ｍｌ／分の間で、透析液流量が３００〜１０００ｍｌ／分の間で、限外濾過速度が０から３０ｍｌ／分の間での処置（２４０分±２０％）１回当たりのアルブミン損失を最大１０ｇに制限する（実施例５）。本発明の一態様によれば、同一条件でのアルブミン損失は７ｇに制限される。本発明のさらに別の態様によれば、同一条件でのアルブミン損失は４ｇに制限される。本発明の一実施形態によれば、本発明の膜を含む血液透析装置で使用される限外濾過速度は、０から２０ｍｌ／分の間である。本発明の別の実施形態によれば、本発明の膜を含む血液透析装置で使用される限外濾過速度は、０から１５ｍｌ／分の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、限外濾過速度は０ｍｌ／分である。本発明の別の実施形態による本発明の膜を含む血液透析装置で使用される血流量範囲は、３５０〜４５０ｍｌ／分の間の範囲であり、透析液流量は、５００から８００ｍｌ／分の間からの範囲である。

血液から除去される必要があるまたは保持される必要がある、タンパク質などの溶質の膜通過は、場合によって、ふるい係数Ｓを用いて表される。ふるい係数Ｓは、Ｓ＝（２Ｃ_Ｆ）／（Ｃ_Ｂｉｎ＋Ｃ_Ｂｏｕｔ）によって計算され、Ｃ_Ｆは濾液中の溶質の濃度であり、Ｃ_Ｂｉｎは試験用デバイスの血液入口側での溶質の濃度であり、Ｃ_Ｂｏｕｔは試験用デバイスの血液出口側での溶質の濃度である。ふるい係数Ｓ＝１は非制限的な輸送を示し、Ｓ＝０では輸送が全くない。所与の膜について、各溶質は各溶質特定のふるい係数を有する。例えば、本発明による膜は、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で（実施例４も参照）、ＤＩＮＥＮＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０１から０．２の間である。本発明の別の態様によれば、本発明による膜は、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮＥＮＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０２から０．１の間である。本発明のさらに別の態様によれば、本発明による膜は、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮＥＮＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０２から０．０８の間である。本発明の別の態様によれば、本発明による膜は、Ｑ_Ｂ＝６００ｍｌ／分およびＵＦ＝１２０ｍｌ／分で、ＥＮ１２８３に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０１から０．１の間である。本発明のさらに別の態様によれば、本発明による膜は、Ｑ_Ｂ＝６００ｍｌ／分およびＵＦ＝１２０ｍｌ／分で、ＥＮ１２８３に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０１から０．０６の間である。

本発明による半透性血液透析膜は、少なくとも１種の親水性ポリマーおよび少なくとも１種の疎水性ポリマーを含む。一実施形態において、前記少なくとも１種の親水性ポリマーおよび少なくとも１種の疎水性ポリマーは、透析膜の表面上に共存領域として存在する。本発明の一実施形態によれば、ポリマー溶液は、ポリマー組成に低量で添加される追加の疎水性ポリマー、例えばポリアミドなどを含有してもよい。

疎水性ポリマーは、ポリ（アリール）エーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリスルホン（ＰＳＵ）およびポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）またはこれらの組合せからなる群から選択されてもよい。本発明の特定の実施形態において、疎水性ポリマーは、ポリ（アリール）エーテルスルホン（ＰＡＥＳ）およびポリスルホン（ＰＳＵ）からなる群から選択される。親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリプロピレンオキシドとポリエチレンオキシドとのコポリマー（ＰＰＯ−ＰＥＯ）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）からなる群から選択されてもよい。本発明の特定の一実施形態において、親水性ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。

本発明による膜は、平膜または中空糸膜として製造され得る。平膜は、当技術分野において公知の方法に従って製造され得る。好ましくは、本発明による透析膜は、非対称のフォーム状もしくはスポンジ状の構造および／または指状の構造を有する中空糸膜であって、この中空糸の最内側層に分離層が存在する中空糸膜である。本発明の一実施形態によれば、本発明の膜は、非対称のスポンジ状構造を有する（図６）。本発明の別の実施形態において、本発明の膜は、少なくとも３層の非対称の指状構造を有し、分離層は０．５μｍ未満の厚みを有する。一実施形態において、分離層は、Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ−ｄｅ−Ｆｉｅｒｒｏら（２０１３）およびＧｒａｎａｔｈら（１９６７）によるデキストランふるい係数に基づいたＭＷＣＯから決定された約５．０から７．０ｎｍの間の、血液が接触する前の平均有効孔径（半径）を有する孔チャネルを含有する。この膜タイプの、血液が接触する前の平均有効孔径（半径）は、一般に５．０ｎｍ超、７．０ｎｍ未満であり、とりわけ、５．０ｎｍ超、６．７ｎｍ未満である。中空糸膜中の次の層は第２の層であり、スポンジ構造の形態を有し、前記第１の層の支持体としての役目を果たす。好ましい実施形態において、第２の層は、約１から１５μｍの厚みを有する。第３の層は、指状構造の形態を有する。これは、一方で、枠組みのように力学的安定性を付与し、他方で、空隙の体積が大きいため、膜を通す分子の輸送に対して極めて低い抵抗を付与する。第３の層は、本発明の一実施形態において、２０から３０μｍの厚みを有する。本発明の別の実施形態において、膜は中空糸膜の外表面である第４の層も含む。この第４の層は、約１から１０μｍの厚みを有する。容易に理解され得ることであるが、上記の範囲の組合せは、本発明による中空糸膜の壁厚の上記の範囲内で、常に、合計すると壁厚になる。

本発明による膜の製造は転相法に従い、ポリマーまたはポリマーの混合物が溶媒に溶解されて、ポリマー溶液を形成する。溶液は紡糸の前に脱気され濾過される。ポリマー溶液の温度は、紡糸ノズル（またはスリットノズル）の通過中に調整され、当該紡糸ノズル（または当該スリットノズル）の温度は調節されることが可能で、厳密にモニターされる。ポリマー溶液は、前記紡糸ノズル（中空糸用）またはスリットノズル（平膜用）を通して押し出され、いわゆる紡糸軸を通過してから、ポリマーの非溶媒および場合によって濃度が２０重量％までの溶媒も含有する前記沈殿槽中に入る。中空糸膜を調製するために、ポリマー溶液は、好ましくは２つの同心の開口部を有するノズルの、外側の環状スリットを通って押し出される。同時に、中心流体は、紡糸ノズルの内側の開口部を通って押し出される。紡糸ノズルの出口で、中心流体はポリマー溶液と接触し、この時点で沈殿が初期状態になる。沈殿プロセスとは、ポリマー溶液の溶媒を中心流体の非溶媒と交換することである。この交換によって、ポリマー溶液は流体から固相にその相を転換する。固相において、孔構造および孔径分布は、溶媒／非溶媒交換のキネティクスによって作られる。このプロセスは、ポリマー溶液の粘度に影響を及ぼす一定の温度で作用する。本発明による膜を調製するために、紡糸ノズルの温度、ならびにその結果としてのポリマー溶液および中心流体の温度、ならびに紡糸軸の温度は注意深く制御されるべきである。原則として、本発明の膜は、比較的広い温度範囲で調製され得る。したがって、温度は、３０から７０℃の間の範囲としてもよい。しかし、本発明の膜を製造するために、最終的な温度は、ポリマー組成、ならびにほぼ同じポリマー組成で他に標準的な高流束膜を製造するために使用される温度および本発明による膜の製造の開始点として使用され得る温度を考慮に入れて選択されるべきである。一般に、本発明の膜を得るために効果的に影響され得る２つのパラメーターがある。第１に、紡糸ノズルでの温度は、ほぼ同じポリマー組成を有する一般的な高流束タイプ膜を製造するために使用される温度と比較して、０．５℃から４℃の範囲内でわずかに上昇させるべきであり、これに対応して、ポリマー溶液の温度が上昇する。第２に、中心溶液中の含水量は、わずかに０．５重量％から４重量％の範囲で減少させるべきであり、好ましくはわずかに０．５重量％から３重量％の範囲で減少させるべきである。本発明による膜を調製するためのポリマー組成は、高流束膜、例えば膜６を調製するための典型的なポリマー組成と完全に同一である必要はないことは明らかなはずである。したがって、本文脈において使用された「ほぼ同じポリマー組成」などの表現は、同じ基本の組成物、例えば、一方のＰＳ、ＰＥＳまたはＰＡＥＳと他方のＰＶＰとの組合せを、高流束タイプ膜および／または本発明の膜の製造に通常使用される濃度で有するポリマー組成を指す。

既に述べたように、温度は紡糸溶液の粘度に影響を及ぼし、これにより、溶媒と非溶媒との交換を通して孔形成プロセスのキネティクスを決定する。本発明による膜を調製するための紡糸溶液の粘度は、一般に、２２℃で３０００から７４００ｍＰａｓの範囲とするべきである。本発明の一実施形態によれば、粘度は４９００から７４００ｍＰａｓの範囲（２２℃）である。本発明のさらに別の実施形態によれば、粘度は４４００から６９００ｍＰａｓの範囲（２２℃）である。フォーム状もしくはスポンジ状の構造は、上記の範囲内の低めの値で得ることもできるが、このような構造とするために、粘度は、例えば、１５０００ｍＰａｓまでの値に増加させることができる。

本発明による膜を調製するための別の態様は、中心流体の温度に関する。中心流体は、一般に、水、グリセロールおよび他のアルコール類から選択される、４５から６０重量％の沈殿媒体および４０から５５重量％の溶媒を含む。換言すると、中心流体は親水性ポリマーを全く含まない。中心流体の温度は、紡糸ノズルを通過する際に決定されるため、原則として、前記ノズル用に選択された温度と同じである。本発明の一実施形態によれば、中心流体は水およびＮＭＰから構成され、水は５０から５８重量％の濃度で存在する。

本発明のさらなる実施形態によれば、外側のスリット開口部を通って出てくるポリマー溶液は、沈殿している糸の外側で、湿り蒸気／空気混合物に曝露される。好ましくは、紡糸軸内の湿り蒸気／空気混合物の温度は５０℃から６０℃の間である。本発明の一実施形態によれば、紡糸軸内の温度は５３℃から５８℃の範囲である。スリット開口部と沈殿槽との間の距離は変化させてもよいが、一般に、５００ｍｍから１２００ｍｍの範囲にあるべきであり、ほとんどの場合、９００ｍｍから１２００ｍｍの間にあるべきである。本発明の一実施形態によれば、相対湿度は＞９９％である。

本発明の別の態様によれば、紡糸軸を通過した後、中空糸は、一般に、温度が１２℃から３０℃である水からなる沈殿槽に入る。本発明による膜を調製するために、沈殿槽の温度は、他で高流束膜または高カットオフ膜を調製するために選択される温度と比較して、わずかに１から１０℃上昇させてもよい。本発明の一実施形態によれば、本発明の膜を得るために、２℃から１０℃の上昇が推奨できる場合があり、より特定すると６℃までの上昇が推奨できる場合がある。

本発明の特定の一実施形態によれば、沈殿槽の温度は、２３℃から２８℃の間である。本発明による膜は、次に、連続した水槽中で洗浄されて廃物成分が除去され、次に、例えば、１５０℃から２８０℃の間の温度でオンライン乾燥に直接施され得る。

既に述べたことを例示するためであるが、本発明による膜は、例えば、以下のように製造され得る。ポリ（アリール）エーテルスルホン系、ポリエーテルスルホン系またはポリスルホン系およびＰＶＰ系の組成物について、紡糸ノズルの温度は、例えば、５６℃から５９℃の範囲となるように選択され得る。次に、紡糸軸の温度は、本発明による膜を確実に得るために５３℃から５６℃の範囲である。好ましくは、紡糸ノズルの温度は５７℃から５９℃の範囲であり、より好ましくは５７℃から５８℃の範囲であり、次に、紡糸軸内の温度は５４℃から５６℃の範囲である。いずれの場合も、調製後の紡糸溶液の粘度は、２２℃で３０００から７４００ｍＰａｓの範囲であるべきである。このような組成物は、例えば、１２から１５重量％の間のポリ（アリール）エーテルスルホン、ポリエーテルスルホンまたはポリスルホン、５から１０重量％の間のＰＶＰ、７２から８１重量％の間の溶媒、例えばＮＭＰ、および２から３重量％の間の水を含んでもよい。したがって、典型的な組成物は、１４重量％のポリ（アリール）エーテルスルホン、ポリエーテルスルホンまたはポリスルホン、７重量％のＰＶＰ、７７重量％の溶媒および２重量％の水を含む。同時に、中心溶液は、例えば、５４．０から５５重量％の水、およびそれぞれ４６．０から４５．０重量％の溶媒、例えばＮＭＰを含むべきである。例えば、中心溶液は、５４．５％の水および４５．５の溶媒、例えばＮＭＰを含有してもよい。

紡糸速度は、得られる膜の性質に影響を及ぼす場合が多い。安定な製造プロセスを依然としてもたらす、より速い紡糸速度の方が経済的理由からは望ましくとも、本件の場合、速度は、本発明から逸脱せずに、約１０から６０ｍ／分の比較的広い範囲となるように選択されてもよい。したがって、本発明の一実施形態によれば、本発明による膜を得るための紡糸速度は３０から５０ｍ／分の範囲である。本発明の別の実施形態によれば、本発明による血液透析装置を実現するために使用される膜を得るための紡糸速度は４０から５５ｍ／分の範囲である。

本発明の一実施形態によれば、膜を調製するために使用されるポリマー溶液は、好ましくは１０から２０重量％の疎水性ポリマー、２から１１重量％の親水性ポリマー、ならびに水および溶媒、例えばＮＭＰを含む。場合によって、低量の第２の疎水性ポリマーが、ポリマー溶液に添加され得る。本発明による膜を調製するための紡糸溶液は、好ましくは、疎水性ポリマーとして１２から１５重量％の間のポリエーテルスルホンまたはポリスルホン、および５から１０重量％のＰＶＰを含み、前記ＰＶＰは、低分子および高分子のＰＶＰ成分からなるものでもよい。したがって、紡糸溶液中に含有される総ＰＶＰは、２２から３４重量％の間、好ましくは２５から３０重量％の間の高分子量成分、および６６から７８重量％の間、好ましくは７０から７５重量％の間の低分子量成分からなるものでもよい。高分子量ＰＶＰおよび低分子量ＰＶＰの例は、例えば、それぞれ、ＰＶＰＫ８５／Ｋ９０およびＰＶＰＫ３０である。溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ブチロラクトンおよび前記溶媒の混合物を含む群から選択されてもよい。本発明の一実施形態によれば、溶媒はＮＭＰである。

既に述べたように、本発明による膜を製造するために使用される親水性ポリマーと疎水性ポリマーの、タイプ、量および比は、他で当技術分野において公知の高流束膜の製造に使用されるものと、類似または同じであってもよい。しかし、本発明による膜を得るために、ポリマー溶液中の水と溶媒の比（Ｈ_２Ｏ／溶媒）を、標準的な高流束のレシピと比較してわずかに低い値に調整し、即ちポリマー溶液中の水の総濃度を約０．５重量％から４重量％だけわずかに減少させ、それに応じて、それぞれの溶媒の総濃度をわずかに増加させることによって、溶媒の量を調整することが重要である。換言すると、所与のポリマー組成において、標準的な高流束膜に使用されるポリマー組成と比較して、水の量はわずかに減少させ、溶媒の量は、同時に同率でわずかに増加させる。

本発明による膜を得る代替的方法として、手始めに、高カットオフ膜を調製するための既知のレシピおよびプロセスを選択することも可能である。この場合、水および溶媒を含むポリマー組成は、一般に、膜αおよび膜βについて示したような高カットオフ膜を調製するために通常使用される組成とほぼ同じのままである。しかし、中心溶液中のＨ_２Ｏと溶媒の比は、例えば膜αまたは膜βのような高カットオフ膜を調製するために使用される通常の中心溶液と比較して、増加させるべきである。即ち、含水量は、わずかに約０．５重量％から４．０重量％増加させる。

中心溶液中の含水量をわずかに増加させると同時に、紡糸ノズルおよび紡糸軸の温度を適合させるべきである。含水量を増加させると、一般にそれと同時に、紡糸口金および紡糸軸の温度を、高カットオフタイプ膜を製造するために使用されるそれぞれの温度に対して、４℃まで適切に調整し、好ましくは約０．５℃から３℃の間まで適切に調整する。本発明による膜のＭＷＲＯ値およびＭＷＣＯ値に関して目指す特性に依存して、中心溶液の含水量を変化させると同時に、例えば、紡糸口金および紡糸軸の温度を、４℃まで、好ましくは０．５℃から３℃上昇させることができ、図２に示された四角形の右上隅に位置することになる幾分開気孔の膜種が得られる。中心溶液の含水量を変化させると同時に、紡糸口金および紡糸軸の温度をそれぞれ約０．５℃から３℃、好ましくは０．５℃から２℃だけわずかに低下させる場合もあり、この場合、図２に示された四角形の左下隅に位置することになる、本発明による、開気孔が少なく、より高流束様の膜種が得られる。

したがって、本発明の一態様によれば、本発明による膜は、少なくとも１種の疎水性ポリマー成分および少なくとも１種の親水性ポリマーを少なくとも１種の溶媒に溶解して、温度２２℃で３０００から７４００ｍＰａｓの粘度を有するポリマー溶液を形成し、前記ポリマー溶液を、２つの同心の開口部を有する紡糸ノズルの、外側の環状スリットを通して押し出し、少なくとも１種の溶媒および水を含む中心流体を、ノズルの内側の開口部を通して押し出し、ポリマー溶液を紡糸軸に通過させて沈殿槽中に入れ、この場合、スリット開口部と沈殿槽の間の距離は５００ｍｍから１２００ｍｍの間であり、好ましくは９００ｍｍから１２００ｍｍの間であり、紡糸軸内の蒸気／空気混合物の相対湿度は６０％から１００％の間であり、得られた膜を洗浄し、前記膜を乾燥させ、場合によって、前記膜を水蒸気処理で滅菌することによって得ることができ、この場合、中心溶液中の含水量は、同じポリマー組成を有する高カットオフ膜を調製するために使用される含水量と比較して、０．５重量％から４重量％の間だけ増加させ、紡糸ノズルおよび紡糸軸の温度は、同じポリマー組成を有する高カットオフ膜を調製するために使用される温度と比較して、３℃まで、好ましくは０．５℃から２℃まで低下させ、もしくは同じポリマー組成を有する高カットオフ膜を調製するために使用される温度と比較して、０．５℃から４℃、好ましくは０．５℃から３℃増加させ、または実質的に同じままとする。

洗浄後の膜は、いずれの塩浴にも浸漬させずに、乾燥ステップ、例えばオンライン乾燥を直接行うことができ、次いで、好ましくは１２１℃超の温度で少なくとも２１分間蒸気滅菌される。しかし、膜および／またはこれを含むフィルターデバイスを滅菌するための、当技術分野において公知の他の方法を使用することも可能である。

例えば、ポリ（アリール）エーテルスルホンおよびＰＶＰに基づく本発明による膜は、調製後、２．０重量％から４．０重量％の間のＰＶＰおよび合計でそれぞれ１００％になる量のポリ（アリール）エーテルスルホンを含む。

本発明による中空糸膜は、様々な内径および外径で製造されることが可能であり、このような中空糸膜の壁厚は、一定の範囲にわたって変化してもよい。当技術分野において公知の高カットオフ膜、Ｔｈｅｒａｌｉｔｅ（登録商標）およびＨＣＯ１１００（登録商標）は、糸の内径が比較的大きい２１５μｍであり、壁厚が５０μｍである。例えばＲｅｖａｃｌｅａｒ（登録商標）４００フィルターに使用されているような既知の高流束膜は、内径が１９０μｍであり、壁厚が３５μｍであり、またはＦＸＣｏｒＤｉａｘ血液透析濾過器の場合、内径が２１０μｍである。本発明による膜は、好ましくは壁厚が５５μｍ未満で調製され、一般に、壁厚が３０から４９μｍで調製される。しかし、膜は、壁厚が４０μｍ未満で製造されることが可能であり、一般に、約３０から４０μｍの範囲で製造されることが可能であり、例えば壁厚が３５μｍで製造されることが可能である。本発明の中空糸膜の内径は、本発明に関する十分な効率のために、１７０μｍから２００μｍの範囲であってもよいが、一般に、２００μｍ未満に減少させてもよく、または１９０μｍ未満にさえ減少させてもよく、例えば約１７５μｍから１８５μｍに減少させてもよい。

本発明による血液透析装置に使用される膜は、血流速度が４００ｍｌ／分から６００ｍｌ／分の間で、ＥＮ１２８３（Ｑ_Ｂは最大、ＵＦ＝２０％）に従ってウシ血漿（総タンパク質６０±５ｇ／ｌ総タンパク質）において測定されたβ２−Ｍの平均ふるい係数が０．７から１の間であることをさらに特徴とすることができる（実施例４）。本発明の別の実施形態によれば、同一条件でのβ２−Ｍのふるい係数は０．８から１の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、同一条件でのβ２−Ｍのふるい係数は０．９から１の間である。本発明の別の実施形態によれば、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮＥＮＩＳＯ８６３７：２０１４に従って測定されたβ２−Ｍのふるい係数は０．８から１の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、同一条件でのβ２−Ｍのふるい係数は０．９から１の間である。

膜はまた、血流速度が４００ｍｌ／分から６００ｍｌ／分の間で、ＥＮ１２８３（Ｑ_Ｂは最大、ＵＦ＝２０％）に従ってウシ血漿において測定されたミオグロビンの平均ふるい係数が０．７から１の間であることを特徴とすることもできる（実施例４）。本発明の別の実施形態によれば、同一条件でのミオグロビンのふるい係数は０．８から１の間であり、より特定すると０．９から１の間である。本発明の別の実施形態によれば、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮＥＮＩＳＯ８６３７：２０１４に従って測定されたミオグロビンのふるい係数は０．８から１の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、同一条件でのミオグロビンのふるい係数は０．９から１の間である。

それらのＭＷＲＯとＭＷＣＯとの特定の組合せによって、本発明による膜は、血液透析による、慢性腎不全の処置だけでなく急性腎不全の処置にも特に有益である。それらの新たな特徴により、中分子量から大分子量を有する尿毒症性分子（図１）の、血液透析による高効率な除去が可能になるのに対して、現状技術の膜が類似の性能を実現するのはＨＤＦ処置モードにおいてのみである。

本発明による膜を含むデバイスで使用され得る血流速度は、２００ｍｌ／分から６００ｍｌ／分の範囲である。本発明による膜と一緒に使用するための透析液の流速は、３００ｍｌ／分から１０００ｍｌ／分の範囲である。通常、３００ｍｌ／分から５００ｍｌ／分の血流速度、５００ｍｌ／分から８００ｍｌ／分の透析流速および０から１５ｍｌ／分のＵＦ速度が使用される。例えば、使用される標準的な流速は、Ｑ_Ｂ＝３００ｍｌ／分、Ｑ_Ｄ＝５００ｍｌ／分およびＵＦ＝０ｍｌ／分である。

当業者には容易に理解されることであるが、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、様々な置換および変更が本明細書に開示された本発明になされてもよい。

本発明の理解をさらに容易にするために、本発明は、以下に非限定的な例によって例示される。

［実施例１］
膜の調製
１．１膜Ａ
２種の溶液、即ちＮ−メチル−ピロリドン中に溶解した疎水性ポリマー成分および親水性ポリマー成分からなるポリマー溶液、およびＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）と水との混合物である中心溶液を、膜の形成のために使用した。ポリマー溶液は、ポリ（アリール）エーテルスルホン（ＰＡＥＳ１４．０重量％）およびポリビニルピロリドン（２重量％のＰＶＰＫ８５および５重量％のＰＶＰＫ３０、ポリマー溶液中の総ＰＶＰ濃度は７重量％）を含有した。溶液はさらに、ＮＭＰ（７７．０重量％）および水（２．０重量％）を含有した。温度２２℃で測定したポリマー溶液の粘度は、５５００から５７００ｍＰａｓの間であった。紡糸口金を５９℃の温度まで加熱した。中心溶液は水（５４．５重量％）およびＮＭＰ（４５．５重量％）を含有した。規定した一定の温度状態を、プロセスを補助するために適用した。中心溶液を５９℃まで予熱し、２種成分用中空糸紡糸口金に向けてポンプ送りした。ポリマー溶液は、外径が５００ｍｍおよび内径が３５０ｍｍの環状スリット／１８０ｍｍの中心溶液スリットを通過して紡糸口金を出た。中心流体は、環状のポリマー溶液管の中心で紡糸口金を出て、内側からポリマー溶液の沈殿を開始し、中空糸の内径を画定した。２種の成分（ポリマー溶液および中心流体）は、室内雰囲気から隔てられた空間に、同時に入っていった。この空間は紡糸軸と呼ばれる。蒸気（約１００℃）と空気（２２℃）との混合物を紡糸軸内に注入した。紡糸軸内の温度を、蒸気と空気の比によって５６℃に調整した。蒸気の相対湿度は９９％超である。紡糸軸の長さは１０５０ｍｍとした。重力およびモーター駆動のローラーを用いて、中空糸を上から下へ、紡糸口金から紡糸軸を通して水槽の中に引き出した。水槽の温度は垂直方向で２５℃であった。紡糸速度は４５ｍ／分であった。次いで、中空糸を、温度が約２５℃から約７６℃まで上昇して行く連続した水槽に導いた。水洗槽を出てくる湿った中空糸膜を、引き続くオンライン乾燥ステップで乾燥した。中空糸を、束の形状で紡糸車に集めた。一部のバッチでは、追加のテクスチャー付与ステップを加えてから束を調製した。代替として、実施例２によるハンドバンドル（ｈａｎｄｂｕｎｄｌｅ）を、さらなる実験（図２も参照）用に形成した。実施例１．１による外表面および中空糸の走査顕微鏡写真が図５に示されている。膜は指状構造を有する。膜Ａの内径は１８０μｍになるように調整し、壁厚は３５μｍになるように選択した。

１．２膜Ｂ
膜Ｂは、実施例１．１の膜Ａと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例１．１に記載されているものに倣って製造された。５８℃に調整した紡糸口金の温度、５５℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して５８℃に調整した。

１．３膜Ｃ
膜Ｃは、実施例１．１の膜Ａと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例１．１に記載されているものに倣って製造された。５７℃に調整した紡糸口金の温度および５４℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して５７℃に調整した。

１．４膜Ｄ
膜Ｄは、実施例１．１と同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例１．１に記載されているものに倣って製造された。この場合、５０７１ｍＰａｓとしたポリマー粘度に関してのみ違いを設けた。中心流体の温度は紡糸ノズルに応じるものとした。

１．５膜Ｅ
膜Ｅは、実施例１．１に記載されたものと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例１．１に記載されているものに倣って製造された。この場合、得られたふるいデータは、実施例１．１に従って調製された膜について得られたデータとわずかに異なっていた。

１．６膜Ｆ
スポンジ状膜構造を得るために、ポリマー溶液は、実施例１．１から１．５とは異なり、わずかに異なる組成物を含有していたが、これ以外は実施例１．１に記載されているものに倣って製造された。溶液は、ポリ（アリール）エーテルスルホン（ＰＡＥＳ１４．０重量％）およびポリビニルピロリドン（２重量％のＰＶＰＫ８５および５重量％のＰＶＰＫ３０）を含有した。溶液はさらに、ＮＭＰ（７３．０重量％）および水（６．０重量％）を含有した。紡糸口金を温度５７℃まで加熱した。中心溶液は、水（４９．０重量％）およびＮＭＰ（５１．０重量％）を含有した。中心溶液を５７℃に維持した。紡糸軸内の温度を５５℃に調整した。紡糸軸の長さは１０００ｍｍとした。紡糸速度は４５ｍ／分であった。実施例１．６による外表面および中空糸の走査顕微鏡写真が図６に示されている。膜Ｆの内径は１８０μｍになるように調整し、壁厚は３５μｍになるように選択した。

１．７膜Ｇ
膜Ｇは、実施例１．６に記載されたもの（膜Ｆ）と同じポリマー溶液に基づいており、実施例１．６に記載されているものに倣って製造された。５８℃に調整した紡糸口金の温度および５６℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して５８℃に調整した。膜Ｇの内径は１８０μｍになるように調整し、壁厚は３５μｍになるように選択した。

１．８比較例：高カットオフ膜β
従来技術による高カットオフ膜β（図２を参照）を調製するために使用したポリマー溶液は、膜Ａの調製（実施例１．１）に使用したポリマー溶液と同一であった。しかし、使用した中心溶液は、５３．０重量％の水および４７．０重量％のＮＭＰを含有した。膜形成プロセスの間、ポリマーおよび中心溶液を紡糸口金に接触させ、膜を沈殿させた。紡糸速度は４５ｍ／分であった。規定した一定の温度状態を、プロセスを補助するために適用し、紡糸口金を温度５８℃に維持した。沈殿した中空糸を、蒸気を充填した（＞９９％相対湿度）高さ１０５０ｍｍの紡糸軸に通して落下させた。軸内の温度は５４℃に安定化させた。最後に、糸を約４重量％のＮＭＰの水中溶液を含有する洗浄槽に入れ、この槽を温度２０℃に維持した。膜を、追加の２つの水槽（７５℃および６５℃）中で、向流（２５０ｌ／時間）でさらに洗浄した。膜の乾燥をオンラインで実施し、残留水を除去した。糸の内径は２１５μｍであり、壁厚は５０μｍであった。

１．９比較例：高カットオフ膜α
従来技術に従って高カットオフ膜αを調製するために使用した、ポリマー溶液および中心溶液ならびにプロセスは、膜βの調製（実施例１．８）に使用したポリマー溶液と同一であった。実施例１．８より遅くした紡糸速度（２９ｍ／分）およびこの場合は省略したオンライン乾燥ステップに関して違いがあった。

１．１０比較例：高カットオフ膜γ
従来技術に従って高カットオフ膜γを調製するために使用した、ポリマー溶液および中心溶液ならびにプロセスは、膜βの調製（実施例１．８）に使用したポリマー溶液と同一であった。紡糸速度（３４ｍ／分）に関して違いを設け、紡糸軸の温度（５６℃）に関して違いを設けた。

１．１１比較例：高カットオフ膜φ
膜φ（図２）は、Ｐｈｙｌｔｈｅｒ（登録商標）血液透析装置（Ｐｈｙｌｔｈｅｒ（登録商標）ＨＦ２２ＳＤ（２．２ｍ^２、Ｂｅｌｌｃｏ、イタリア））から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリフェニレン系である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１２比較例：高流束膜１
膜１（図２）は、ＰＥＳ−２１Ｄα^ｅｃｏ血液透析装置（ニプロ株式会社、日本）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜（Ｐｏｌｙｎｅｐｈｒｏｎ（登録商標））である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例３に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１３比較例：高流束膜２
膜２（図２）は、ＡＰＳ２１ＥＡ血液透析装置（２．１ｍ^２、旭化成メディカル株式会社）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が４５μｍおよび内径が１８０μｍである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１４比較例：高流束膜３
膜３（図２）は、Ｐｈｙｌｔｅｒ（登録商標）ＨＦ１７Ｇ（１．７ｍ^２、Ｂｅｌｌｃｏ、イタリア））から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリフェニレン系である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１５比較例：高流束膜４
膜４（図２）は、ポリスルホン系で、壁厚が３５μｍおよび内径が１８５μｍのＦＸ−Ｓ２２０フィルター（２．２ｍ^２、フレゼニウスメディカルケアジャパン株式会社）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１６比較例：高流束膜５
膜５（図２）は、ポリスルホン系で、壁厚が４０μｍおよび内径が２００μｍのＯｐｔｉｆｌｕｘ（登録商標）Ｆ１８０ＮＲフィルター（１．８ｍ^２、ＦｒｅｓｅｎｉｕｓＭｅｄｉｃａｌＣａｒｅＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａ）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１７比較例：高流束膜６
膜６（図２）は、ＥＰ２１１３２９８Ａ１の実施例１に従って調製された中空糸膜を指す。紡糸口金および紡糸軸の温度は、それぞれ５６℃および５３℃になるように選択し、紡糸軸の高さは、実施例１．１において選択された高さと同じ高さに調整した。水槽の温度を２０℃に調整した。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。

１．１８比較例：高流束膜７
膜７（図２）は、壁厚が３０μｍおよび内径が２１０μｍのいわゆるＰＥＰＡ（登録商標）膜（ＰＶＰを伴うポリエステル系ポリマーアロイ）を含むＦＤＹ−２１０ＧＷフィルター（２．１ｍ^２、日機装株式会社製）から抽出された中空糸膜を指す。この透析装置は、広域のふるい係数プロファイルを必要とする適用のために開発された。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．１９比較例：高流束膜８
膜８（図２）は、壁厚が３０μｍおよび内径が２１０μｍのいわゆるＰＥＰＡ（登録商標）膜（ポリエステル系ポリマーアロイ）を含むＦＤＹ−２１ＧＷフィルター（２．１ｍ^２、日機装株式会社製）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２０比較例：高流束膜９
膜９（図２）は、壁厚が３０μｍおよび内径が２１０μｍのいわゆるＰＥＰＡ（登録商標）膜（ポリエステル系ポリマーアロイ）を含むＦＬＸ−２１ＧＷフィルター（２．１ｍ^２、日機装株式会社製、ＰＶＰを含まない）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２１比較例：高流束膜１０
膜１０（図２）は、ＰＥＳ−２１ＳＥα^ｅｃｏ血液透析装置（ニプロ株式会社、日本）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２２比較例：高流束膜１１
膜１１（図２）は、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリアミドのブレンド系で、壁厚が５０μｍおよび内径が２１５μｍのＰｏｌｙｆｌｕｘ（登録商標）１７０Ｈフィルター（１．７ｍ^２、ＧａｍｂｒｏＬｕｎｄｉａＡＢ）に使用されている中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。

１．２３比較例：高流束膜１２
膜１２（図２）は、ＥＭｉＣ（登録商標）２フィルター（１．８ｍ^２、ＦｒｅｓｅｎｉｕｓＭｅｄｉｃａｌＣａｒｅＤｅｕｔｓｃｈｌａｎｄＧｍｂＨ製）から抽出された中空糸膜を指す。個々の中空糸はポリスルホン系であり、壁厚が３５μｍおよび内径が２２０μｍである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２４比較例：高流束膜１３
膜１３（図２）は、ＰＥＳ−２１Ｓα^ｅｃｏ血液透析装置（ニプロ株式会社、日本）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２５比較例：低流束膜ａ
膜ａ（図２）は、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリアミドのブレンド系で、壁厚が５０μｍおよび内径が２１５μｍであるＰｏｌｙｆｌｕｘ（登録商標）２１Ｌフィルター（２．１ｍ^２、ＧａｍｂｒｏＬｕｎｄｉａＡＢ）に使用されている中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。

１．２６比較例：低流束膜ｂ
膜ｂ（図２）は、ＡＰＳ２１Ｅ血液透析装置（２．１ｍ^２、旭化成メディカル株式会社）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が４５μｍおよび内径が２００μｍである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２７比較例：低流束膜ｃ
膜ｃ（図２）は、ＡＰＳ２１ＥＬ血液透析装置（２．１ｍ^２、旭化成メディカル株式会社）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が４５μｍおよび内径が２００μｍである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

１．２８比較例：タンパク質漏出膜
タンパク質漏出膜（図２、（▼））は、壁厚が３０μｍおよび内径が２１０μｍのいわゆるＰＭＭＡ膜（ポリ（メタクリル酸メチル））を含むＦｉｌｔｒｙｚｅｒＢＫ−１．６Ｆフィルター（１．６ｍ^２、東レ株式会社製）から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例２に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

［実施例２］
フィルター、ハンドバンドルおよびミニモジュールの調製
フィルターは、糸の束を透析装置ハウジング内に導入することによって調製され得る。束をポリウレタンと一緒に注封し、両端を切断し、透析装置の両側でヘッダーをハウジングに固定し、透析装置を熱水ですすぎ、空気で乾燥させる。この最後の乾燥ステップ中に、有効膜面積ｍ^２当たり約１０ｇから３０ｇの間の一定量の残留水が透析装置に残される。ラベル付けおよび個装の後、透析装置を、オートクレーブに入れて１２１℃にて少なくとも２１分間、個装内で蒸気滅菌することができる。

紡糸工程の後でハンドバンドルの調製が、以下のミニモジュールでの性能試験用に糸の束を調製するために必要である。最初のプロセスステップは、糸の束を規定された長さの２３ｃｍに切断することである。次のプロセスステップは、糸の両端を融解することからなる。光学制御により、確実に、全ての糸が十分融解されているようにする。次いで、糸の束の両端を注封キャップの中に移す。注封キャップを力学的に固定し、注封管を、注封キャップを覆って取り付ける。次いで、糸をポリウレタンと一緒に注封する。ポリウレタンが硬化してから、注封された膜束を規定された長さに切断し、乾燥状態で保管する。

ミニモジュール（ハウジングに入れた糸の束）を同様に調製する。ミニモジュールは確実に糸を保護し、蒸気滅菌に使用することができる。ミニモジュールの製造は、以下の特定のステップを含む：
（Ａ）方程式：
Ａ＝π×ｄ_ｉ×ｌ×ｎ
（式中、ｄ_ｉは糸の内径［ｃｍ］であり、ｎは糸の数量を表し、ｌはハウジング（１７ｃｍ）内の糸の長さを表す。）による３６０ｃｍ^２の公称表面積Ａについて、必要な糸の数を計算する、
（Ｂ）糸の束を規定された長さに切断する、
（Ｃ）糸の束を融解プロセスの前にハウジング内に移す。

［実施例３］
デキストランふるい測定
３．１デキストラン溶液
Ｆｌｕｋａ（Ｍｗは６、１５〜２０、４０、７０、１００、２００、５００ｋＤａ）およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｗは９〜１１ｋＤａ）によって供給されるデキストランの画分（両者ともＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．ＬＬＣ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＵＳＡから）を、さらに精製せずに使用した。異なる分子量画分を有するデキストランの溶液を、各画分当たり１ｇ／ｌの濃度でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水（即ち、ＩＳＯ３６９６によって定義されているタイプ１超純水）中に組み合わせると、総濃度が８ｇ／ｌになった。

３．２デバイスおよび試料調製
本発明による膜の特性を明らかにし、それらを従来技術から公知の膜と比較するために、異なる膜表面積または糸の数を有することによって引き起こされるデバイス間の違いを排除する必要があった。したがって、表面積が２８０ｃｍ^２から３００ｃｍ^２の標準化されたミニモジュールを、本発明による膜または従来技術による膜から製造した。従来技術の膜が完全なフィルターデバイスの部分であった場合、それらの膜を前記デバイスから抽出し、それらでミニモジュールを調製した。各ミニモジュールは、１７０ｍｍの公称長さ、およそ１２０ｍｍから１５０ｍｍの有効長（ＰＵ注封を除く）および１０ｍｍの内径を有するものとした。糸の内径は１７０μｍから２２０μｍの間の範囲であり、壁厚は３０μｍから５０μｍの間であった（使用した特定の膜に依存、詳細は実施例１．１〜１．２８を参照）。このため、充填密度も２３％から３１％の間で変化した。全ミニモジュールを、濾過実験の前に、水に３０分間浸漬させた。血液と接触した後に特性が明らかにされるべきミニモジュールは、他で提案されているように（ＫｕｎａｓＧＡ、ＢｕｒｋｅＲＡ、ＢｒｉｅｒｔｏｎＭＡ、ＯｆｓｔｈｕｎＮＪ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｂｌｏｏｄｃｏｎｔａｃｔａｎｄｒｅｕｓｅｏｎｔｈｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｈｉｇｈ−ｆｌｕｘｄｉａｌｙｓｉｓｍｅｍｂｒａｎｅｓ．ＡＳＡＩＯＪ．１９９６；４２（４）：２８８−２９４）、最初に血液（ウシ、３２％のヘマトクリット、６０ｇ／ｌのタンパク質含量および１６００単位／ｌのヘパリン）を４０分間潅流させなければならず、その後、水で３０分から６０分間すすがなければならない。

３．３デキストランふるい係数試験
濾過実験を、一定剪断速度（γ＝７５０ｓ^−１）にて、限外濾過速度を：

として計算した血液側入口の流束Ｑ_Ｂｉｎの２０％に設定して行った。式中、Ｑ_Ｂｉｎは血液側入口での流束で、単位はｍｌ／分であり；ｎはミニモジュール中の糸の数であり；ｄ_ｉは糸の内径で単位はｃｍであり、γは上記の一定剪断速度である。実験装置のスキームは図３に示されている。図に見られるように、濾過条件は、血液透析に典型的な条件とは対照的に、逆濾過を含まない。さらに、調べた全ての膜のペクレ数は、０．１ｋＤａから１ｋＤａの範囲の分子についてさえ３を優に超えているため、選択した条件は濾過状態を確実なものにしている。デキストラン溶液を３７℃±１℃で再循環させた。供給物（血液側入口）、未透過物（血液側出口）および濾液（透析液出口）の各試料を１５分後に採取した。各試料の相対濃度および分子量をゲル透過クロマトグラフィーによって分析した。分析は、ＲＩ検出器（Ｇ１３６２、Ａｇｉｌｅｎｔ製）およびＴＳＫｇｅｌカラム（ＰＷＸＬ−ＧｕａｒｄＣｏｌｕｍｎ、Ｇ３０００ＰＷＸＬ、Ｇ４０００ＰＷＸＬ；Ｔｏｓｏｈ、Ｔｅｓｓｅｎｄｅｒｌｏ、ベルギー）を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）デバイス（ＨＰ１０９０ＡまたはＡｇｉｌｅｎｔ１２００；Ａｇｉｌｅｎｔ、ＳａｎｔａＣｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）で行った。各試料を、ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒａｎｄＳｃｈｎｅｌｌ、Ｅｉｎｂｅｃｋ、ドイツ製の０．４５μｍフィルタータイプＯＥ６７を通して濾過した。較正を、デキストラン標準品（Ｆｌｕｋａ）に対して行った。ふるい係数ＳＣは、方程式：

に従って計算され、式中、Ｃ_Ｆは濾液中の溶質の濃度であり、Ｃ_ｐは透過物中の溶質の濃度であり、Ｃ_Ｒは未透過物中の溶質の濃度である。

３．４デキストランふるい係数試験の結果

［実施例４］
アルブミン、β２−Ｍおよびミオグロビンのふるい係数
分子量が５００〜６０，０００Ｄａの範囲のペプチドおよび低分子タンパク質から主になる中分子は、腎不全内に蓄積し、尿毒症性中毒状態の一因となっている。分子量が１１，０００のβ２−ミクログロブリン（β２−ＭＧまたはβ２−Ｍ）は、これらの中分子の代表と考えられるミオグロビンは約１７ｋＤａａの分子量（ＭＷ）を有し、これは既に大き過ぎて、既知の高流束透析装置では同程度には血液から排除されないが、高カットオフ透析装置では容易に除去される。最後に、ＭＷが約６７ｋＤａａのアルブミンは、膜のふるい特性を説明するのに重要な要素である。なぜなら、アルブミンは、慢性血液透析用の膜を通ることをかなりの程度まで許容されるべきではないからである。

前記タンパク質のふるい係数は、本発明による膜Ａ、膜６および膜βについて、ＥＮ１２８３（Ｑ_Ｂは最大、ＵＦ＝２０％）に従って、ウシ血漿において、Ｑ_Ｂ＝６００ｍｌ／分およびＵＦ＝１２０ｍｌ／分で測定された。さらなる測定は、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分およびＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮＥＮＩＳＯ８６３７：２０１４に従って行われた（表ＩＶ参照）。使用されたウシ血漿の総タンパク質濃度は６０±２ｇ／ｌであった。ウマの心臓由来のミオグロビン（Ｍ１８８２）をＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ．ＬＬＣから購入した。精製されたβ２−Ｍ（ＰＨＰ１３５）を、Ｂｉｏ−ＲａｄＡｂＤＳｅｒｏｔｅｃＧｍｂＨまたはＬｅｅＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ（ＳｔＬｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から得て、ウシ血漿中に希釈した。得られた試験溶液は次の最終濃度を有していた：ウシ血漿中に含有されているアルブミン、ミオグロビン（１００ｍｇ／ｌ）、β２−Ｍ（３ｍｇ／ｌ）。試験溶液を３７±１℃で静かに撹拌した。実施例２に記載された各ミニモジュールを０．９％ＮａＣｌ溶液でプライミングした。試験の装置はＤＩＮＥＮＩＳＯ８６３７：２０１４に従った。試験溶液の最終タンパク質濃度は６０±５ｇ／ｌであった。表ＩＶは、使用された血流量および限外濾過速度ならびに得られた平均ふるい係数をまとめている。

［実施例５］
模擬処置におけるアルブミン損失の測定
模擬処置は、例えば、ＡＫ２００（商標）Ｓ透析機を用いて実施される。処置中、１ｍｌの試料を、系の透析液側から、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１５０分後、１８０分後、２１０分後および２４０分後に確保し、試料中のアルブミン濃度を単位ｍｇ／ｌで測定する（ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン）。アルブミン損失は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェアを用いて、タイプｆ（ｘ）＝ｙ_０＋ａｅ^−ｂｘの回帰曲線を確立することによって計算される。アルブミン損失は、０分から２４０分の回帰曲線Ｆ（ｘ）、即ちＦ（ｘ）＝ｂｘｙ_０−ａｅ^−ｂｘの組み込みによって計算することができる。

模擬処置は、以下のように行われる。０．９％ＮａＣｌ（５００ｍｌ）の入ったバッグを透析モニターに連結させる。血液ポンプを始動させ、試験フィルターを、Ｑ_Ｂ＝１００ｍｌ／分、Ｑ_Ｄ＝７００ｍｌ／分、ＵＦ＝０．１ｍｌ／分にて、前記塩化ナトリウム溶液ですすぐ。その後、透析装置を、規定の透析液流を使用して充填する。ウシ血液（５０００±５０ｍｌ）を容器中に供給し、３８±１℃の水槽中に入れる。最初に５ｍｌのヘパリンを添加し、その後は１時間毎に添加する。血液を、処置の間中注意深く撹拌する。試験はＨＤモードでもＨＤＦモードでも行うことができる。標準的なパラメーターは、Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分、Ｑ_Ｄ＝５００ｍｌ／分、ＵＦ＝１０ｍｌ／分である。ＵＦが＞０ｍｌ／分である場合、置換流体を使用しなければならない。血流、透析液流およびＵＦ速度を始動し、試料を透析液側からそれぞれの時間に採取する。試料中のアルブミン濃度は、既知の方法に従って測定することができる。

Claims

１０から２０重量％の少なくとも１種の疎水性ポリマー成分、５から１０重量％の少なくとも１種の親水性ポリマー成分および少なくとも１種の溶媒を含むポリマー溶液から調製された半透性膜において、前記膜が、血液が前記膜に接触する前にデキストランふるいによって測定された９．０ｋＤａから１４．０ｋＤａの間の分子の保持開始（ＭＷＲＯ）および５５ｋＤａから１３０ｋＤａの間の分画分子量（ＭＷＣＯ）を有し、前記半透性膜の製造中に、前記膜が、乾燥する前に塩溶液で処理されないことを特徴とする、半透性膜。
前記少なくとも１種の疎水性成分が、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）およびポリ（アリール）エーテルスルホン（ＰＡＥＳ）からなる群から選択され、前記少なくとも１種の親水性成分が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリプロピレンオキシドとポリエチレンオキシドとのコポリマー（ＰＰＯ−ＰＥＯ）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の膜。
前記膜が、９．０ｋＤａから１２．５ｋＤａの間の分子の保持開始（ＭＷＲＯ）および５５ｋＤａから１１０ｋＤａの間の分画分子量（ＭＷＣＯ）を有することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の膜。
血流量Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分および限外濾過速度ＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮＥＮＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、０．０１から０．２の間であることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の膜。
血流量Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分および限外濾過速度ＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮＥＮＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってウシ血漿において測定されたミオグロビンの平均ふるい係数が、０．８から１の間であることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の膜。
血流量Ｑ_Ｂ＝４００ｍｌ／分および限外濾過速度ＵＦ＝２５ｍｌ／分で、ＤＩＮＥＮＩＳＯ８６３７：２０１４に従ってウシ血漿において測定されたβ２−Ｍの平均ふるい係数が、０．８から１の間であることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の膜。
前記膜の選択層の、デキストランふるいに基づいたＭＷＣＯから導出された平均有効孔径（半径）が、５．０ｎｍ超、７．０ｎｍ未満であることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の膜。
前記膜の内径が２００μｍ未満であり、壁厚が４０μｍ未満であることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の中空糸膜。
請求項１から８のいずれかに記載の膜を製造する方法であって、
ａ）少なくとも１種の疎水性ポリマー成分および少なくとも１種の親水性ポリマーを少なくとも１種の溶媒に溶解して、温度２２℃で３０００から７４００ｍＰａｓの粘度を有するポリマー溶液を形成するステップ；
ｂ）前記ポリマー溶液を、２つの同心の開口部を有する紡糸ノズルの、外側の環状スリットを通して押し出し、少なくとも１種の溶媒および水を含む中心流体を、前記ノズルの内側の開口部を通して押し出すステップであって、前記ノズルが５６℃から５９℃の温度を有し、前記中心流体が５４重量％から５５重量％の水および４５重量％から４６重量％の溶媒からなる、ステップ；
ｃ）前記ポリマー溶液を、５３℃から５６℃の温度を有する紡糸軸に通過させて２３℃から２８℃の温度を有する沈殿槽中に入れるステップであって、前記スリット開口部と前記沈殿槽との間の距離が５００ｍｍから１２００ｍｍの間であり、前記紡糸軸内の蒸気／空気混合物の相対湿度が６０％から１００％の間であるステップ；
ｄ）得られた前記膜を洗浄するステップ；
ｅ）前記膜を乾燥させ、場合によって、前記膜を水蒸気処理で滅菌するステップ
を含む方法。
請求項１から８のいずれかに記載の膜または請求項９に従って調製された膜を含む、血液透析デバイス。
血液透析のための、請求項１から８のいずれかに記載の膜または請求項９に従って調製された膜の使用。