JP7471907B2 - 中空糸膜モジュール - Google Patents

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Description

本発明は、中空糸膜モジュールおよびエンドトキシンの除去方法に関する。
救急集中治療等の医学分野において、敗血症患者等の体内からエンドトキシンを血液浄化療法によって除去する治療が行われている。エンドトキシンは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰｓ）に代表される炎症惹起物質の１つである。従来、エンドトキシンの除去技術として、ポリミキシンＢ等のエンドトキシン吸着剤を担体に固定した固定化ポリミキシン成形品に血液を直に接触させ、エンドトキシンを吸着除去する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
特開昭６１－１３５６７４号公報
重篤な敗血症患者は急性腎不全等を併発していることがあり、エンドトキシンの除去と並行して別の血液浄化器で腎代替療法を施行する場合がある。この場合、エンドトキシン除去モジュールと腎代替療法モジュールとの２つを血液回路に直列または並列に接続する必要がある。しかしながら、エンドトキシン除去モジュールとして従来の固定化ポリミキシン成形品を用いた場合、血液回路の構造が複雑化したり治療コストが増大したりする等、実用性の面で改善の余地があった。
本発明はこうした状況に鑑みてなされたものであり、その目的の１つは、より実用性の高いエンドトキシン除去技術を提供することにある。
上記課題を解決するために、本発明のある態様は中空糸膜モジュールである。この中空糸膜モジュールは、分子量３０００００以上１００００００以下のデキストランに対するふるい係数が０．１２以上０．２８以下である第１中空糸膜を備え、第１中空糸膜がエンドトキシンを吸着する。この態様によれば、より実用性の高いエンドトキシン除去技術を提供することができる。
上記態様において、第１中空糸膜は、血液中のエンドトキシンを吸着してもよい。また、第１中空糸膜は、下記化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂、および下記化学式（２）または下記化学式（３）で表される繰り返し単位を有するポリエーテルスルホン樹脂を含有するポリエステル系ポリマアロイ膜で構成されてもよい。
Figure 0007471907000001
 ［化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１～５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。］
Figure 0007471907000002
 ［化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１～５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。］
Figure 0007471907000003
また、中空糸膜モジュールは、分子量２００００以上３００００以下のデキストランに対するふるい係数が０．６４以上０．８０以下である第２中空糸膜を備え、第２中空糸膜がインターロイキン６を吸着してもよい。
本発明の別の態様は、エンドトキシンの除去方法である。この除去方法は、上記いずれかの態様の中空糸膜モジュールにエンドトキシンを接触させることを含む。
なお、以上の構成要素の任意の組み合わせや、本発明の構成要素や表現を方法、装置、システムなどの間で相互に置換したものもまた、本発明の態様として有効である。
本発明によれば、より実用性の高いエンドトキシン除去技術を提供することができる。
実施の形態に係る中空糸膜モジュールの断面図である。 中空糸膜による標的物質の除去原理を説明するための模式図である。 図３（Ａ）は、第１中空糸膜の走査電子顕微鏡写真である。図３（Ｂ）は、第２中空糸膜の走査電子顕微鏡写真である。 試験に用いた循環装置の模式図である。 図５（Ａ）は、各中空糸膜の分画分子量曲線を示す図である。図５（Ｂ）は、エンドトキシンの分子量範囲およびインターロイキン６の分子量範囲のそれぞれにおける各中空糸膜のふるい係数を示す図である。 図６（Ａ）～図６（Ｄ）は、エンドトキシン吸着試験の結果を示す図である。 エンドトキシン吸着量の算出結果を示す図である。 図８（Ａ）～図８（Ｄ）は、インターロイキン６吸着試験の結果を示す図である。 インターロイキン６吸着量の算出結果を示す図である。
以下、本発明を好適な実施の形態をもとに図面を参照しながら説明する。実施の形態は、発明を限定するものではなく例示であって、実施の形態に記述されるすべての特徴やその組み合わせは、必ずしも発明の本質的なものであるとは限らない。各図面に示される同一又は同等の構成要素、部材、処理には、同一の符号を付するものとし、適宜重複した説明は省略する。また、各図に示す各部の縮尺や形状は、説明を容易にするために便宜的に設定されており、特に言及がない限り限定的に解釈されるものではない。また、本明細書または請求項中に「第１」、「第２」等の用語が用いられる場合には、この用語はいかなる順序や重要度を表すものでもなく、ある構成と他の構成とを区別するためのものである。また、各図面において実施の形態を説明する上で重要ではない部材の一部は省略して表示する。
図１は、実施の形態に係る中空糸膜モジュールの断面図である。本実施の形態の中空糸膜モジュール１は、一例として血液透析（ＨＤ）用のダイアライザーと同様の形態をとるが、この形態に限らない。中空糸膜モジュール１は、カラム２と、中空糸膜束４と、封止部材６と、第１ヘッダー８と、第２ヘッダー１０と、を備える。
カラム２は、中空糸膜束４を収容する円筒状の容器である。カラム２は、例えばポリカーボネート等の樹脂で構成される。カラム２は、長手方向の両端部に開口を有する。また、カラム２は、長手方向の両端部寄りに円筒から径方向に突出する透析液導出ポート１２および透析液導入ポート１４を有する。透析液は、透析液導入ポート１４を介して外部からカラム２内に供給され、透析液導出ポート１２を介してカラム２内から外部に導出される。なお、中空糸膜モジュール１が血液濾過（ＨＦ）に用いられる場合には、透析液導出ポート１２または透析液導入ポート１４のみが濾液導出ポートとして設けられる。
中空糸膜束４は、複数の中空糸膜１６を束ねた構造を有する。各中空糸膜１６は、カラム２の長手方向に対しおおよそ平行に延在する。各中空糸膜１６の両端の開口は開放されており、一方の開口から他方の開口に向かって血液が流れる。中空糸膜１６の構成については後に詳細に説明する。
封止部材６は、ポッティング材とも呼ばれ、ポリウレタン、フェノール樹脂、エポキシ樹脂等の熱硬化性樹脂で構成される。封止部材６は、中空糸膜束４の両端において複数の中空糸膜１６の隙間を埋めるように充填される。また封止部材６は、カラム２の両端の内周面に固定される。これにより、中空糸膜束４がカラム２に固定されるとともに、カラム２の両端開口が封止される。
第１ヘッダー８は、カラム２の一端に取り付けられて一端側の開口を塞ぐ。第２ヘッダー１０は、カラム２の他端に取り付けられて他端側の開口を塞ぐ。第１ヘッダー８は、カラム２の内外をつなぐ血液導入ポート１８を有する。第２ヘッダー１０は、カラム２の内外をつなぐ血液導出ポート２０を有する。血液導入ポート１８には患者から脱血するためのチューブが接続され、血液導出ポート２０には患者に返血するためのチューブが接続される。
患者から取り出された血液は、血液導入ポート１８を介してカラム２内に供給される。カラム２内に供給された血液は、各中空糸膜１６内を流れ、血液導出ポート２０側に移動する。このとき、中空糸膜１６内を流れる血液と中空糸膜１６外を流れる透析液との間で中空糸膜１６を介して物質交換が行われる。中空糸膜１６を通過した血液は、血液導出ポート２０を介してカラム２外に導出され、患者に戻される。
続いて、中空糸膜１６の構成について詳細に説明する。中空糸膜１６は、ポリスルホン系樹脂とポリエステル系樹脂とを主成分とする、疎水性高分子の多孔質半透膜で構成される。中空糸膜１６は、例えば膜厚が５～１５０μｍ、内径が１００～５００μｍ程度の断面円形の細管である。
本実施の形態の中空糸膜１６は、下記化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂、および下記化学式（２）または下記化学式（３）で表される繰り返し単位を有するポリエーテルスルホン樹脂を含有するポリエステル系ポリマアロイ（ＰＥＰＡ）膜で構成される。なお、化学式（１）におけるフタル酸の部分の表示は、ベンゼン環に対する２つのカルボキシル基の配置を問わないことを意味する。例えば、２つのカルボキシル基が互いにメタ位の配置でベンゼン環に結合した構造（つまりイソフタル酸）や、互いにパラ位の配置でベンゼン環に結合した構造（つまりテレフタル酸）が含まれる。
Figure 0007471907000004
 ［化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１～５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。］
Figure 0007471907000005
 ［化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１～５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。］
Figure 0007471907000006
図２は、中空糸膜１６による標的物質Ｔの除去原理を説明するための模式図である。中空糸膜１６による標的物質Ｔの除去原理には、主として透析、濾過および吸着の３つが挙げられる。炎症惹起物質等の分子量の大きい物質の除去効率には、除去原理の違いが大きく影響する。図２に示すように、本実施の形態の中空糸膜１６は、標的物質Ｔの大きさに対応する径の細孔２２を有し、吸着によって標的物質Ｔを除去する。中空糸膜１６の内側を流れる血液に含まれる標的物質Ｔは、中空糸膜１６の外側に向かって流れて細孔２２内に進入する。細孔２２内に進入した標的物質Ｔは、細孔２２の内側面との間で生じるファンデルワールス力や疎水性相互作用によって内壁面に付着する。これにより、標的物質Ｔが効率よく捕集される。
本実施の形態の中空糸膜モジュール１は、第１中空糸膜１６ａと、第２中空糸膜１６ｂと、を備える。第１中空糸膜１６ａおよび第２中空糸膜１６ｂは、いずれも上述のＰＥＰＡ膜で構成される。図３（Ａ）は、第１中空糸膜１６ａの走査電子顕微鏡写真である。図３（Ｂ）は、第２中空糸膜１６ｂの走査電子顕微鏡写真である。図３（Ａ）に示すように、第１中空糸膜１６ａは、複数の第１細孔２２ａを有する。図３（Ｂ）に示すように、第２中空糸膜１６ｂは、複数の第２細孔２２ｂを有する。
本実施の形態の中空糸膜モジュール１における標的物質Ｔは、エンドトキシンおよびインターロイキン６である。以下では適宜、インターロイキン６をＩＬ－６と表記する。第１中空糸膜１６ａは、第１細孔２２ａによってエンドトキシンを吸着する。エンドトキシンは、親水セグメントと疎水セグメントとを有し、水溶液中でミセル構造をとる。ミセル構造をとるエンドトキシンのみかけの分子量は、３０００００以上１００００００以下である。第１中空糸膜１６ａは、この分子量に合わせた径の第１細孔２２ａを有する。第２中空糸膜１６ｂは、第２細孔２２ｂによってＩＬ－６を吸着する。ＩＬ－６は、炎症性サイトカインの一種である。ＩＬ－６の分子量は、２００００以上３００００以下である。第２中空糸膜１６ｂは、この分子量に合わせた径の第２細孔２２ｂを有する。
エンドトキシンの吸着特性について、第１中空糸膜１６ａは、分子量３０００００以上１００００００以下のデキストランに対するふるい係数が０．１２以上０．２８以下である。このふるい係数は、第１中空糸膜１６ａが第１細孔２２ａを有することでもたらされる。また、ＩＬ－６の吸着特性について、第２中空糸膜１６ｂは、分子量２００００以上３００００以下のデキストランに対するふるい係数が０．６４以上０．８０以下である。このふるい係数は、第２中空糸膜１６ｂが第２細孔２２ｂを有することでもたらされる。
本実施の形態の第１中空糸膜１６ａは、血液に接触して当該血液中のエンドトキシンを吸着する。また、第２中空糸膜１６ｂは、血液に接触して当該血液中のＩＬ－６を吸着する。中空糸膜モジュール１が第１中空糸膜１６ａおよび第２中空糸膜１６ｂを混合した中空糸膜束４を備えることで、エンドトキシンおよびＩＬ－６を効率よく捕集して血液を浄化することができる。
第１中空糸膜１６ａおよび第２中空糸膜１６ｂは、以下の様にして製造することができる。すなわち、まず上記化学式（１）で表されるポリアリレート樹脂、および上記化学式（２）または上記化学式（３）で表されるポリエーテルスルホン樹脂を含む複合樹脂を所定の有機溶媒に溶解させ、紡糸原液を調製する。ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂との質量比は、第１中空糸膜１６ａおよび第２中空糸膜１６ｂともに、例えば２：１～１：２である。有機溶剤は、ポリアリレート樹脂およびポリエーテルスルホン樹脂を溶解できるものであれば特に限定されず、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等が例示される。複合樹脂および有機溶媒の質量比は、例えば０．５：９．５～３：７である。有機溶剤に複合樹脂を溶解させる際の温度は、例えば３０℃以上１００℃以下である。
二重ノズルを用いて紡糸原液を内部凝固液とともに押し出して、外部凝固液が入った槽に落とし込むことにより、第１中空糸膜１６ａおよび第２中空糸膜１６ｂが形成される。内部凝固液および外部凝固液はともに、水および有機溶媒の混合液である。内部凝固液および外部凝固液における水および有機溶剤の混合比は、例えば４：６～７：３である。中空糸膜の溶質に対するふるい係数は、内部凝固液における水および有機溶剤の混合比を変化させることで調整することができる。なお、内部凝固液における有機溶剤の混合比率が大きい程、得られる中空糸膜のふるい係数は大きくなる。これらの条件で紡糸することで、エンドトキシンの吸着に適した細孔径の第１細孔２２ａを有する第１中空糸膜１６ａと、ＩＬ－６の吸着に適した細孔径の第２細孔２２ｂを有する第２中空糸膜１６ｂと、を得ることができる。
＜中空糸膜の物性評価＞
（中空糸膜モジュール１の作製）
中空糸膜１６の物質吸着に関する物性を評価するために、透過特性の異なる３種類の中空糸膜１６を充填した中空糸膜モジュール１を作製した。各中空糸膜１６は、上述の手順に準じて作製した。以下では適宜、３つの中空糸膜１６をＰＥＰＡ－Ａ、ＰＥＰＡ－Ｂ、ＰＥＰＡ－Ｃとする。
（デキストランを用いた分画分子量曲線の作成）
各中空糸膜１６の物質吸着に関する特性を把握するために、デキストランを用いて各中空糸膜１６の分画分子量曲線を作成した。分画分子量曲線の作成は、公知の方法に準じて行った。図４は、試験に用いた循環装置の模式図である。
具体的には、まず各種のデキストランを混合し、蒸留水で５００ｍＬに希釈してデキストラン溶液２４を調製した。この溶液を容器２６に１００ｍＬ分注し、試験に使用した。デキストランとしては、質量平均分子量９，０００－１１，０００のデキストラン（型式Ｄ９２６０、Sigma-Aldrich社製）を０．１２５ｇ、質量平均分子量３５，０００－４５，０００のデキストラン（型式Ｄ１６６２、Sigma-Aldrich社製）を０．１２５ｇ、質量平均分子量１５００００のデキストラン（型式Ｄ４８７６、Sigma-Aldrich社製）を０．５ｇ、質量平均分子量１８０，０００－２１０，０００のデキストラン（型式０４３－２２６１１、富士フイルム和光純薬社製）を０．７５ｇ使用した。
図４に示す循環装置２８を用いて、デキストラン溶液２４をＰＥＰＡ－Ａ～ＰＥＰＡ－Ｃに繰り返し流す循環処理を実施した。図４において、「Ｂｉ」は、溶液の流入口、「Ｂｏ」は溶液の流出口、「Ｆ」は濾液の流出口を示す。溶液流入口Ｂｉは、溶液流入路３０の一端に設けられ、容器２６に接続される。溶液流入路３０の他端は、中空糸膜モジュール１の血液導入ポート１８に接続される。中空糸膜モジュール１には、ＰＥＰＡ－Ａ～ＰＥＰＡ－Ｃのそれぞれを別々に収容したものが用いられる。溶液流出口Ｂｏは、溶液流出路３２の一端に設けられ、容器２６に接続される。溶液流出路３２の他端は、各中空糸膜モジュール１の血液導出ポート２０に接続される。濾液流出口Ｆは、濾液流路３４の一端に設けられ、容器２６に接続される。濾液流路３４の他端は、中空糸膜モジュール１の濾液導出ポート３６に接続される。
溶液流入路３０には、導入ポンプ３８が設けられる。濾液流路３４には、排出ポンプ４０が設けられる。導入ポンプ３８が駆動すると、容器２６内のデキストラン溶液２４は、溶液流入口Ｂｉから溶液流入路３０および血液導入ポート１８を経て、中空糸膜モジュール１内に流入する。中空糸膜モジュール１内に流入したデキストラン溶液２４は、中空糸膜１６を通過し、血液導出ポート２０および溶液流出路３２を経て、溶液流出口Ｂｏから容器２６に戻る。排出ポンプ４０が駆動すると、中空糸膜１６内を通過中のデキストラン溶液２４の一部は、中空糸膜１６の内側から外側に移動する。中空糸膜１６の外側に移動したデキストラン溶液２４は、濾液導出ポート３６および濾液流路３４を経て、濾液流出口Ｆから容器２６に戻る。
溶液流入路３０におけるデキストラン溶液２４の流速が１．０ｍＬ／分となるように導入ポンプ３８を駆動させ、濾液流路３４における濾液の流速が０．１ｍＬ／分となるように排出ポンプ４０を駆動させた。各ポンプの駆動開始から２時間が経過した時点で、溶液流入口Ｂｉ、溶液流出口Ｂｏおよび濾液流出口Ｆのそれぞれを通過する溶液をサンプリングした。
サンプリングした各溶液に含まれるデキストランの分子量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。高速液体クロマトグラフィーは、２６９５セパレーションモジュール（Waters社製）、２４１４示差屈折率検出器（Waters社製）および分離カラムＧＦ－７１０ＨＱ（Shodex社製）２本を用いて実施した。また、測定条件は、流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃、注入量１００ｕＬ、測定時間６０分とした。なお、２本の分離カラムは、直列に接続して用いた。
得られた結果から、各保持時間の連続的なふるい係数（ＳＣ）を算出した。ふるい係数は、溶質の濾過割合を示す指標である。全ての溶質が濾過されればＳＣ＝１、全く濾過されなければＳＣ＝０となる。ふるい係数は、下記数式（３）を用いて算出することができる。なお、数式（３）において、ＣＦは濾液流出口Ｆで採取したサンプルの屈折率強度である。ＣＢｉは、溶液流入口Ｂｉで採取したサンプルの屈折率強度である。ＣＢｏは、溶液流出口Ｂｏで採取したサンプルの屈折率強度である。
ＳＣ＝２ＣＦ／（ＣＢｉ＋ＣＢｏ）・・・（３）
デキストラン溶液２４を高速液体クロマトグラフィーにかけて得られた較正曲線の一次関数から、各中空糸膜１６における各分子量のデキストランの保持時間をピークトップ分子量（Ｍｐ）に変換した。そして、縦軸にＳＣをとり、横軸にＭｐの対数をとったグラフに各中空糸膜１６の結果をプロットして、各中空糸膜１６の分画分子量曲線を得た。図５（Ａ）は、各中空糸膜の分画分子量曲線を示す図である。
また、得られた分画分子量曲線に基づいて、エンドトキシンの分子量範囲およびＩＬ－６の分子量範囲のそれぞれにおける各中空糸膜のふるい係数を導出した。図５（Ｂ）は、エンドトキシンの分子量範囲およびＩＬ－６の分子量範囲のそれぞれにおける各中空糸膜のふるい係数を示す図である。図５（Ｂ）に示すように、ＰＥＰＡ－Ａは、エンドトキシンの分子量範囲におけるふるい係数が０．１２以上０．２８以下であった。また、ＰＥＰＡ－Ｃは、ＩＬ－６の分子量範囲におけるふるい係数が０．６４以上０．８０以下であった。したがって、ＰＥＰＡ－Ａが第１中空糸膜１６ａに対応し、ＰＥＰＡ－Ｃが第２中空糸膜１６ｂに対応する。
＜中空糸膜のエンドトキシン吸着能評価＞
各中空糸膜１６のエンドトキシン吸着能を評価するために、各中空糸膜１６を用いて以下に説明するエンドトキシン吸着試験を実施した。
（エンドトキシン溶液の作製）
まず、エンドトキシン（１，０００ＥＵ／ｍＬ）０．０２ｍＬをパイロジェンフリー水（pyrogen-free water、型式Ｈ２０ＣＣ０１２４、Merck社製）２０ｍＬで希釈して、エンドトキシン溶液（１ＥＵ／ｍＬ）を調製した。なお、エンドトキシン（１，０００ＥＵ／ｍＬ）は、エンドトキシン標準品（１０，０００ＥＵ／ｍＬ、医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団製）をパイロジェンフリー水で１０倍希釈したものを使用した。調製したエンドトキシン溶液は、乾熱滅菌済みのガラス容器に収容した。また、エンドトキシン溶液２０ｍＬを収容したガラス容器を複数用意した。
図４に示す循環装置２８を用いて、エンドトキシン溶液をＰＥＰＡ－Ａ～ＰＥＰＡ－Ｃに繰り返し流す循環処理を実施した。容器２６は、上述のエンドトキシン溶液２０ｍＬを収容したガラス容器とした。各流路にはオートクレーブ滅菌済みのシリコーンチューブを用いた。ＰＥＰＡ－Ａ～ＰＥＰＡ－Ｃは、ガンマ線滅菌済みのものを使用した。
溶液流入路３０におけるエンドトキシン溶液の流速が１．０ｍＬ／分となるように導入ポンプ３８を駆動させ、濾液流路３４における濾液の流速が０．１ｍＬ／分となるように排出ポンプ４０を駆動させた。各ポンプの駆動開始から０，１０，３０，６０，１２０分が経過した時点で、容器２６中のエンドトキシン溶液をサンプリングした。サンプリングには、エンドトキシンフリーのピペットチップと乾熱滅菌済みのガラス容器とを使用した。
エンドスペシー（Endospecy）ＥＳ－５０Ｍ（生化学工業社製）およびパイロカラージアゾ試薬（PyroColor Diazo Reagents）ＤＩＡ１５０－ＭＰ（生化学工業社製）を用い、エンドポイント比色法にて、サンプリングした各溶液のエンドトキシン濃度を測定した。測定手順は試薬セットのプロトコールどおりに実施した。サンプリングした各溶液は、パイロジェンフリー水で１００倍希釈した。測定に用いたマイクロプレート（型式９００５７０、生化学工業社製）およびピペットチップ（型式２９８－３５０３１，２９１－３５０２１、富士フイルム和光純薬社製）は、全てエンドトキシンフリーのものを使用した。各溶液の吸光度は、マイクロプレートリーダー（Wallac 1420 ARVO MX、PerkinElmer社製）を用いて、測定波長５４０ｎｍ、対照波長６３０ｎｍで測定した。循環処理および濃度測定を３回実施し、各測定で得られた濃度の平均値を算出した。
また、対照区として、中空糸膜モジュール１を循環装置２８に取り付けず、溶液流入路３０を溶液流出路３２および濾液流路３４に直に接続した点以外は同様にして、上述の循環処理および濃度測定を実施した。
図６（Ａ）～図６（Ｄ）は、エンドトキシン吸着試験の結果を示す図である。図６（Ａ）はＰＥＰＡ－Ａの結果であり、図６（Ｂ）はＰＥＰＡ－Ｂの結果の結果であり、図６（Ｃ）はＰＥＰＡ－Ｃの結果であり、図６（Ｄ）は対照区の結果である。図６（Ａ）～図６（Ｄ）に示すように、ＰＥＰＡ－Ａではエンドトキシン濃度が顕著に低下することが確認された。ＰＥＰＡ－ＢおよびＰＥＰＡ－Ｃでは、エンドトキシン濃度の低下は小さかった。循環装置２８では、中空糸膜モジュール１を通過したエンドトキシン溶液と濾液とが容器２６に戻る流路構造であるため、エンドトキシン濃度の低下は、エンドトキシンが中空糸膜１６に吸着除去されたことを意味する。
また、ＰＥＰＡ－Ａ～ＰＥＰＡ－Ｃおよび対照区について、循環処理を１２０分間実施した後のエンドトキシン吸着量（Ｍ）を下記数式（４）を用いて算出した。なお、数式（４）において、ＣＢ０はエンドトキシン溶液における循環処理開始前のエンドトキシン濃度である。ＣＢ１２０は、エンドトキシン溶液における循環処理を１２０分間実施した後のエンドトキシン濃度である。２０は、エンドトキシン溶液の体積である。
Ｍ＝（ＣＢ０－ＣＢ１２０）×２０・・・（４）
図７は、エンドトキシン吸着量の算出結果を示す図である。図７に示すように、ＰＥＰＡ－Ａは、ＰＥＰＡ－ＢおよびＰＥＰＡ－Ｃに比べて、エンドトキシンの吸着量が顕著に多かった。以上より、分子量３０００００以上１００００００以下のデキストランに対するふるい係数が０．１２以上０．２８以下である第１中空糸膜１６ａによれば、エンドトキシンを効率よく吸着除去できることが示された。
＜中空糸膜のＩＬ－６吸着能評価＞
各中空糸膜１６のＩＬ－６吸着能を評価するために、各中空糸膜１６を用いて以下に説明するＩＬ－６吸着試験を実施した。
（ＩＬ－６溶液の作製）
まず、ＰＢＳ（型式０４５－２９７９５、富士フイルム和光純薬社製）１８ｍＬ、Ｂｌｏｃｋｅｒ（登録商標）ＢＳＡ（１０×）ｉｎ ＰＢＳ（型式３７５２５、Thermo Fisher社製）２ｍＬ、およびヒト組換え体ＩＬ－６（IL-6, Human, Recombinant、１０μｇ／ｍＬ、型式２０６－ＩＬ－０１０、R&D Systems社製）０．０２ｍＬを含有するＩＬ－６溶液（１０，０００ｐｇ／ｍＬ）を調製した。なお、ヒト組換え体ＩＬ－６は、１％Ｂｌｏｃｋｅｒ（登録商標）ＢＳＡ／ＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに調整したものを使用した。調製したＩＬ－６溶液２０ｍＬを収容した容器を複数用意した。
図４に示す循環装置２８を用いて、ＩＬ－６溶液をＰＥＰＡ－Ａ～ＰＥＰＡ－Ｃに繰り返し流す循環処理を実施した。容器２６は、上述のＩＬ－６溶液２０ｍＬを収容した容器とした。溶液流入路３０におけるＩＬ－６溶液の流速が１．０ｍＬ／分となるように導入ポンプ３８を駆動させ、濾液流路３４における濾液の流速が０．１ｍＬ／分となるように排出ポンプ４０を駆動させた。各ポンプの駆動開始から０，１０，３０，６０，１２０分が経過した時点で、容器２６中のＩＬ－６溶液をサンプリングした。
ヒトＩＬ－６定量キット（Human IL-6 Quantikine ELISA Kit、型式Ｄ６０５０、R&D systems社製）を用いて、サンプリングした各溶液のＩＬ－６濃度を測定した。測定手順は定量キットのプロトコールどおりに実施した。サンプリングした各溶液は、キット付属の希釈バッファー（Calibrator Diluent、型式ＲＤ５Ｔ）を用いて１００倍希釈した。各溶液の吸光度は、マイクロプレートリーダー（Wallac 1420 ARVO MX、PerkinElmer社製）を用いて、測定波長４５０ｎｍ、対照波長５４０ｎｍで測定した。循環処理および濃度測定を３回実施し、各測定で得られた濃度の平均値を算出した。
また、対照区として、中空糸膜モジュール１を循環装置２８に取り付けず、溶液流入路３０を溶液流出路３２および濾液流路３４に直に接続した点以外は同様にして、上述の循環処理および濃度測定を実施した。
図８（Ａ）～図８（Ｄ）は、ＩＬ－６吸着試験の結果を示す図である。図８（Ａ）はＰＥＰＡ－Ａの結果であり、図８（Ｂ）はＰＥＰＡ－Ｂの結果の結果であり、図８（Ｃ）はＰＥＰＡ－Ｃの結果であり、図８（Ｄ）は対照区の結果である。図８（Ａ）～図８（Ｄ）に示すように、ＰＥＰＡ－ＣではＩＬ－６濃度が顕著に低下することが確認された。ＰＥＰＡ－ＡおよびＰＥＰＡ－Ｂでは、エンドトキシン濃度の低下は小さかった。循環装置２８では、中空糸膜モジュール１を通過したＩＬ－６溶液と濾液とが容器２６に戻る流路構造であるため、ＩＬ－６濃度の低下は、ＩＬ－６が中空糸膜１６に吸着除去されたことを意味する。
また、ＰＥＰＡ－Ａ～ＰＥＰＡ－Ｃおよび対照区について、循環処理を１２０分間実施した後のＩＬ－６吸着量（Ｍ）を上記数式（４）を用いて算出した。なお、数式（４）において、ＣＢ０はＩＬ－６溶液における循環処理開始前のＩＬ－６濃度である。ＣＢ１２０は、ＩＬ－６溶液における循環処理を１２０分間実施した後のＩＬ－６濃度である。２０は、ＩＬ－６溶液の体積である。
図９は、ＩＬ－６吸着量の算出結果を示す図である。図９に示すように、ＰＥＰＡ－Ｃは、ＰＥＰＡ－ＡおよびＰＥＰＡ－Ｂに比べて、ＩＬ－６の吸着量が顕著に多かった。以上より、分子量２００００以上３００００以下のデキストランに対するふるい係数が０．６４以上０．８０以下である第２中空糸膜１６ｂによれば、ＩＬ－６を効率よく吸着除去できることが示された。
以上説明したように、本実施の形態に係る中空糸膜モジュール１は、分子量３０００００以上１００００００以下のデキストランに対するふるい係数が０．１２以上０．２８以下である第１中空糸膜１６ａを有し、第１中空糸膜１６ａがエンドトキシンを吸着する。これにより、エンドトキシンを除去したい対象物の流路に中空糸膜モジュール１を組み込むだけで、対象物からエンドトキシンを吸着除去できる。このため、従来の固定化ポリミキシン成形品を用いる場合に比べて、血液回路の構造が複雑化したり治療コストが増大したりすることを抑制することができる。また、中空糸膜モジュール１は、第１中空糸膜１６ａによってエンドトキシンを吸着するため、エンドトキシンの吸着剤やリガンド等を担体に固定する作業が不要である。よって、本実施の形態によれば、より実用性の高いエンドトキシン除去技術を提供することができる。
また、本実施の形態の第１中空糸膜１６ａは、血液中のエンドトキシンを吸着する。つまり、中空糸膜モジュール１は、血液浄化器として用いられる。これにより、より効率よく血液を浄化することができる。
また、本実施の形態の第１中空糸膜１６ａは、上記化学式（１）で表されるポリアリレート樹脂、および上記化学式（２）または上記化学式（３）で表されるポリエーテルスルホン樹脂を含有するポリエステル系ポリマアロイ膜で構成される。この場合、２種類の疎水性ポリマー、つまりポリアリレートおよびポリエーテルスルホンがそれぞれ異なる度合いで収縮することで、所望の径の細孔２２が形成される。このため、細孔２２の形成にポリビニルピロリドンのような親水性高分子の開口剤を用いる必要がない。よって、第１中空糸膜１６ａをより簡単に製造することができる。
また、本実施の形態の中空糸膜モジュール１は、分子量２００００以上３００００以下のデキストランに対するふるい係数が０．６４以上０．８０以下である第２中空糸膜１６ｂを有し、第２中空糸膜１６ｂがＩＬ－６を吸着する。これにより、エンドトキシンとＩＬ－６との両方を同時に吸着除去することができる。よって、より実用性の高いエンドトキシン除去技術を提供することができる。
以上、本発明の実施の形態について詳細に説明した。前述した実施の形態は、本発明を実施するにあたっての具体例を示したものにすぎない。実施の形態の内容は、本発明の技術的範囲を限定するものではなく、請求の範囲に規定された発明の思想を逸脱しない範囲において、構成要素の変更、追加、削除等の多くの設計変更が可能である。設計変更が加えられた新たな実施の形態は、組み合わされる実施の形態および変形それぞれの効果をあわせもつ。前述の実施の形態では、このような設計変更が可能な内容に関して、「本実施の形態の」、「本実施の形態では」等の表記を付して強調しているが、そのような表記のない内容でも設計変更が許容される。以上の構成要素の任意の組み合わせも、本発明の態様として有効である。
上述した実施の形態に係る発明は、以下に記載する項目によって特定されてもよい。
［項目１］
実施の形態に記載の中空糸膜モジュール（１）にエンドトキシンを接触させることを含むエンドトキシンの除去方法。
［項目２］
実施の形態に記載の中空糸膜モジュール（１）を備える血液浄化器。
１ 中空糸膜モジュール、 １６ 中空糸膜、 １６ａ 第１中空糸膜、 １６ｂ 第２中空糸膜、 ２２ 細孔、 ２２ａ 第１細孔、 ２２ｂ 第２細孔。

Claims (4)

  1. 分子量３０００００以上１００００００以下の範囲全域のデキストランに対するふるい係数が０．１２以上０．２８以下である第１中空糸膜を備え、
    エンドトキシンを含む液が前記第１中空糸膜の膜壁を透過し、前記第１中空糸膜がエンドトキシンを吸着する中空糸膜モジュール。
  2. 前記第１中空糸膜は、血液中の前記エンドトキシンを吸着する請求項１に記載の中空糸膜モジュール。
  3. 前記第１中空糸膜は、下記化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂、および下記化学式（２）または下記化学式（３）で表される繰り返し単位を有するポリエーテルスルホン樹脂を含有するポリエステル系ポリマアロイ膜で構成される請求項１または２に記載の中空糸膜モジュール。
    ［化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１～５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。］
    ［化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１～５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。］
  4. 分子量２００００以上３００００以下のデキストランに対するふるい係数が０．６４以上０．８０以下である第２中空糸膜を備え、
    前記第２中空糸膜がインターロイキン６を吸着する請求項１乃至３のいずれか１項に記載の中空糸膜モジュール。
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