JP2008173163A - 血液浄化器、及び、その製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】取り扱いが容易で尚且つ中空糸膜の透過能を十分に発揮することが可能な血液浄化器、及び、その製造方法を提供する。
【解決手段】ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂とからなるポリマーアロイ膜を主たる膜素材とした中空糸膜を束にした中空糸束をケーシング内に装填して成り、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いて中空糸膜の血液接触部を親水化した血液浄化器１において、前記中空糸束を、１０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン溶液を膜面積０．１５ｍ^２の中空糸膜の外側から内側へ、流量５０ｍｌ／ｍｉｎで２時間濾過した場合の濾液のエンドトキシン濃度が１．０ＥＵ／Ｌ以下になるように調整するとともに、中空糸膜の水分含有量が中空糸膜１ｍ^２あたり２．０〜１５．０ｇとなるように調整したことを特徴とする。
【選択図】図１

Description

本発明は、血液透析療法や血液透析濾過（ＨＤＦ：hemodiafiltration）療法などに使用される血液浄化器、及び、その製造方法に関する。

血液浄化療法では、半透膜や限外濾過膜を中空糸状に紡糸したもの（以下、中空糸膜という）を用い、５０００本〜１００００本程度の中空糸を束ねた中空糸束をケーシング内に装填して構成した血液浄化器を用いている。そして、血液浄化器における中空糸膜の内表面側に血液を流すことにより、尿毒症物質を濾別除去する。また、血液透析療法では、血液浄化器における中空糸膜の内表面側に血液を流すとともに外表面側に透析液を流し、中空糸膜を介して血液と透析液とを接触させ、拡散により尿毒症物質を除去するとともに体内の過剰な水分を除去する。また、血液透析濾過療法では、血液濾過療法と血液透析療法の両方の特性、即ち、濾過と拡散によって尿毒症物質と体内の過剰な水分を除去する。

このような血液浄化器には、血液浄化器内に予め充填水が封入されているものと、血液浄化器内に予め充填水が封入されていないもの（所謂ドライタイプ）とがある。後者のタイプは、前者のタイプと比較して充填水が封入されていない分、軽量で取り扱い易く、低温下においても充填水の凍結による膨張によって破損する虞が少ない等のメリットがあるため、このドライタイプの血液浄化器が好適に利用されている。

上記の血液浄化器に用いられる中空糸膜としては、種々のものが挙げられるが、例えば、ポリアリレート樹脂（ＰＡＲ）とポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）を主体としたポリエステル系ポリマーアロイ膜（以下、ＰＥＰＡ（登録商標）膜という）が実用化されている（例えば、特許文献１参照）。このＰＥＰＡ膜は、機械的強度、耐熱性、耐薬品性、さらには良好な生体適合性を有していることに加え、透析液中のエンドトキシン等の発熱物質に対する阻止能が高い性質を有することから、このＰＥＰＡ膜を用いたドライタイプの血液浄化器の開発に対し強いニーズがあった。

特許第２７３９９０３号公報

上記ＰＥＰＡ膜は疎水性の素材であるため、そのままでは本来の透過能を直ちに発揮することが困難である。そのため、親水性高分子であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を親水化剤として用いて中空糸膜を親水化し、実際の使用に際しては、本来の透過能を発揮させるために血液浄化器内に生理食塩液を充填する賦活処理（プライミング）を行っている。

ところで、ＰＶＰにより親水化すると透過能を発揮し易くなるが、その一方でＰＥＰＡ膜の疎水性が低下することになり、これにより、折角のエンドトキシン阻止能が低下してしまう。
また、上記血液浄化器の製造工程では、例えばγ線を照射することにより滅菌処理が行われるのだが、この際、中空糸膜に含有されている水分量が少ないと、中空糸膜に親水化剤として付与されたＰＶＰがγ線によって分解されてしまい、その結果、賦活処理を行った際にＰＶＰが溶出するという問題があった。一方で、γ線照射時のＰＶＰの分解を抑制する観点から中空糸膜に水分を過剰に含有させると、賦活処理において血液浄化器内の気泡の抜けが悪化するという問題があった。

また、中空糸膜に付与する親水化剤（ＰＶＰ）の量に関し、少なすぎる場合、賦活が不十分となって中空糸膜の透過能を十分に発揮することができず、多すぎる場合、中空糸膜から親水化剤が血液中に溶出する虞がある。

本発明は、上記に鑑み提案されたもので、エンドトキシン阻止能を確保しつつ安全且つ取り扱いが容易で、中空糸膜の透過能を効果的に発揮することが可能な血液浄化器、及び、その製造方法を提供することを目的とする。

本発明は、上記目的を達成するために提案されたものであり、請求項１に記載のものは、ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂とからなるポリマーアロイ膜を主たる膜素材とした中空糸膜であって内表面側と外表面側に緻密層を有する中空糸膜を束にして中空糸束を構成し、この中空糸束をケーシング内に装填して成り、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いて中空糸膜の血液接触部を親水化した血液浄化器において、
前記中空糸束を、１０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン溶液を換算膜面積０．１５ｍ^２の中空糸膜の外側から内側へ、流量５０ｍｌ／ｍｉｎで２時間濾過した場合の濾液のエンドトキシン濃度が１．０ＥＵ／Ｌ以下になるように製造したことを特徴とする血液浄化器である。

請求項１において、前記中空糸膜の水分含有量が中空糸膜１ｍ^２あたり２．０〜１５．０ｇであることが望ましい。

さらには、前記中空糸膜の水分含有量が中空糸膜１ｍ^２あたり３．０〜１０．０ｇであることが望ましい。

請求項４に記載のものは、前記中空糸膜の質量に対する前記親水性高分子の質量比Ｍｒが、２×１０^−３＜Ｍｒ＜３２×１０^−３を満たすことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の血液浄化器である。

請求項５に記載のものは、前記中空糸膜の内表面側における平均ポアサイズが２〜８０ｎｍ、中空糸膜の外表面側における平均ポアサイズが１０〜１００ｎｍであることを特徴とする請求項１から請求項４の何れかに記載の血液浄化器である。

さらには、前記中空糸膜の内表面側における平均ポアサイズが５〜５０ｎｍ、中空糸膜の外表面側における平均ポアサイズが１５〜７０ｎｍであることが望ましい。

請求項７に記載のものは、ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂とからなるポリマーアロイ膜を主たる膜素材とした中空糸膜であって内表面側と外表面側に緻密層を有する中空糸膜を束にして中空糸束を構成し、この中空糸束をケーシング内に装填して成る血液浄化器に対し、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いて中空糸膜の血液接触部を親水化する親水化処理と、余剰な親水化高分子を水洗浄する洗浄処理と、乾燥処理とを少なくとも行う血液浄化器の製造方法において、
前記親水化処理は、前記中空糸束を、１０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン溶液を換算膜面積０．１５ｍ^２ の中空糸膜の外側から内側へ、流量５０ｍｌ／ｍｉｎで２時間濾過して測定したときの濾液のエンドトキシン濃度が１．０ＥＵ／Ｌ以下になるように製造することを特徴とする血液浄化器の製造方法である。

前記乾燥処理において、中空糸膜の水分含有量を中空糸膜１ｍ^２あたり２．０〜１５．０ｇとなるように調整することが望ましい。

さらには、前記乾燥処理において、中空糸膜の水分含有量を中空糸膜１ｍ^２あたり３．０〜１０．０ｇに調整することが一層望ましい。

請求項１０に記載のものは、前記乾燥処理における乾燥方法がマイクロ波の照射による乾燥であることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。

請求項１１に記載のものは、前記乾燥処理における乾燥方法が温風の送風による乾燥であることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。

本発明によれば、以下のような優れた効果を奏する。
すなわち、ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂とからなるポリマーアロイ膜を主たる膜素材とした中空糸膜であって内表面側と外表面側に緻密層を有する中空糸膜を束にして中空糸束を構成し、この中空糸束をケーシング内に装填して成り、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いて中空糸膜の血液接触部を親水化した血液浄化器において、前記中空糸束を、１０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン溶液を換算膜面積０．１５ｍ^２の中空糸膜の外側から内側へ、流量５０ｍｌ／ｍｉｎで２時間濾過した場合の濾液のエンドトキシン濃度が１．０ＥＵ／Ｌ以下になるように製造するので、高いエンドトキシン阻止能を確保しつつ親水性による透過能を発揮させることができる。したがって、医療現場で簡単に賦活処理できるだけでなく、血液透析治療を行った場合にエンドトキシンなどの発熱物質の透過を阻止することができ、これにより発熱症状の発症を確実に防止することができる。

そして、中空糸膜の水分含有量を中空糸膜１ｍ^２あたり２．０〜１５．０ｇに調整することでγ線の照射による乾燥処理時に、親水性高分子として中空糸膜に付着保持されているポリビニルピロリドンが分解されることを抑制しつつも、賦活処理時における気泡の抜けを良好にすることができる。
なお、中空糸膜の水分含有量に関し、中空糸膜１ｍ^２あたり３．０〜１０．０ｇであることがより好ましい。

また、中空糸膜の質量に対する親水性高分子の質量比Ｍｒを、２×１０^−３＜Ｍｒ＜３２×１０^−３の範囲で設定したので、賦活容易性を確保しつつ、親水性高分子の流出を抑えることが可能となる。

さらに、中空糸膜の内表面における平均ポアサイズを２〜８０ｎｍ、中空糸膜の外表面における平均ポアサイズを１０〜１００ｎｍに設定したので、中空糸膜の透過能と発熱物質の阻止能をより効果的に発揮させることができる。
なお、中空糸膜の内表面における平均ポアサイズが５〜５０ｎｍ、中空糸膜の外表面における平均ポアサイズが１５〜７０ｎｍであることがより好ましい。

以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて説明する。
まず、図１及び図２に基づいて血液浄化器１の構成について説明する。例示した血液浄化器１は、ケース２の内部に中空糸束３を備えた構成である。

ケース２は、前記中空糸束３を収納可能な筒状のケーシング４と、このケーシング４の一端の開口部に螺合装着される排出側のキャップ部材５と、ケーシング４の他端の開口部に螺合装着される注入側のキャップ部材６とを備えている。ケーシング４は、筒長手方向の両端部に拡径部７を設けた円筒状部材であり、例えばポリカーボネイトにより構成されている。そして、筒長手方向の一端側に位置する拡径部７には、ケーシング４の内部空間に連通した透析液（浄化液）注入用のポート８を筒の側方に向けて突設し、他端側に位置する拡径部７には、ケーシング４の内部空間に連通した透析液排出用のポート９を筒の側方に向けて突設している。

このケーシング４における筒長手方向の両端部には封止部１０を設けている。封止部１０は、中空糸束３の端部をケーシング４に接着固定して封止するための部分であり、例えば、シーリング材によって構成される。このシーリング材としては樹脂組成物、例えばウレタン系の接着剤が用いられる。そして、シーリング材は、図２（ａ）に示すように、中空糸束３とケーシング４との間、及び、中空糸束３を構成する中空糸膜１２同士の間に充填されている。これにより、ケーシング４の両端面は、端部が開口した複数の中空糸膜１２が密集した状態となるとともに、シーリング材が中空糸膜１２同士の間隙を塞いだ封止状態となる。

そして、この封止部１０は、透析液注入ポート８や透析液排出ポート９の開口位置よりも筒長手方向の端部側に設けられる（図１参照）。このため、中空糸膜１２及び封止部１０によってケーシング４の内部空間は、中空糸膜１２の内側空間と外側空間とに区画される。さらに、中空糸膜１２の外側空間は、透析液注入ポート８及び透析液排出ポート９を通じてケーシング４の外部に連通される。そして、中空糸膜１２の内側空間は、血液などの被浄化液を通じるための第１通液空間として機能し、中空糸膜１２の外側空間は、透析液などの浄化液を通じるための第２通液空間として機能する。

排出側キャップ部材５は、血液排出ポート１３を有する略漏斗形状のキャップ部材であり、筒長手方向他端側に螺合装着される。そして、この排出側キャップ部材５には、封止部外表面の外周部分に密着可能なＯリング１４を配設している。このＯリング１４は、封止部外表面に密着することで、ケーシング４と排出側キャップ部材５との境界部分を液密にシールしている。また、注入側キャップ部材６は、排出側キャップ部材５と同様な構造であり、血液注入ポート１５を設けた略漏斗形状のキャップ部材である。そして、この注入側キャップ部材６は、ケーシング４の筒長手方向一端側に螺合装着され、装着状態においてＯリング１４が封止部外表面に密着し、ケーシング４と注入側キャップ部材６との境界部分を液密にシールする。そして、キャップ部材５，６の装着状態において、排出側キャップ部材５の内部空間、及び、注入側キャップ部材６の内部空間は、各中空糸膜１２の内側空間と共に血液が通る血液流路を構成する。

中空糸膜１２は、図２（ｂ）に示すように、中空糸状の半透膜であり、膜基材の肉厚が５〜５０マイクロメートル、内径が１００〜５００マイクロメートル程度の極めて細いものである。また、樹脂組成物で固定された両端部には、封止部１０が形成されている。

そして、膜基材は、ポリアリレート樹脂（ＰＡＲ）とポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）とからなるポリマーアロイ膜を主たる膜素材とした疎水性高分子製の半透膜である。ここで、ポリアリレート樹脂は、次式（１）で表される繰り返し単位を有する。

また、上記ポリエーテルスルホン樹脂は、次式（２）で表される繰り返し単位を有する。

次に、上記血液浄化器の製造工程を、図３に示すフローチャートに基づいて説明する。

この製造工程においては、最初に中空糸の紡糸を行う（紡糸処理、ステップＳ１）。
この紡糸処理では、まず製膜原液の調製を行う。この疎水性膜基材を紡糸するための製膜原液は、ポリアリレート樹脂（Ａ）とポリエーテルスルホン樹脂（Ｂ）との混合重量比（Ａ／Ｂ）を０．１〜１０の範囲で定めると共に、両樹脂の合計量（Ａ＋Ｂ）が１０重量％〜２５重量％の割合となるように有機溶媒に溶解することで調製される。

上記のように調製された製膜原液を、二重管紡糸口金を用いて芯液とともに凝固液中に吐出すると、ポリエステル系ポリマーアロイを膜素材とした中空糸状の膜基材、すなわち中空糸膜１２が得られる。この中空糸膜１２は、その内表面側と外表面側に緻密層を有し、内側緻密層と外側緻密層との間には両緻密層よりも粗い孔で構成された支持層が形成されている。本実施形態では、後述するように、内側緻密層のポア径の分布範囲が小さくて外側緻密層のポア径の方が大きく形成されている。内側緻密層は、この中空糸膜（膜基材）において、透過能、即ち、物質の選択透過性並びに透過速度を規定する部分であり、本実施形態においては、２〜８０ｎｍの平均孔径（ポアサイズ）を有する孔が形成されている。また、外側緻密層は１０〜１００ｎｍの範囲で、内側緻密層よりも粗い孔が形成される。各層におけるポアサイズに関しては、ＰＥＰＡ膜の形成時におけるポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂との混合重量比を変化させることで調整することができる。なお、各層におけるポアサイズに関し、内側緻密層では５〜５０ｎｍ、外側緻密層では１５〜７０ｎｍの範囲で内側緻密層におけるポアサイズよりも大きいことがより好ましい。このように内側緻密層と外側緻密層のポアサイズを規定することにより、中空糸膜１２であるＰＥＰＡ膜の透過能と発熱物質の阻止能をより効果的に発揮させることができる。

なお、中空糸膜１２は、図４に示す分子量分画特性を有している。この図に示すように、例えば、分子量３５，０００の物質については、篩係数（ＳＣ）が約０．５、即ち、全体量の約５０％がこの膜基材を透過し（具体的には、緻密層に形成された孔を通過してしまい）、分子量７０，０００の物質については、篩係数が約０．０５、即ち全体量の約５％がこの膜基材を透過し、残りの約９５％が透過できないことが判る。さらに、分子量１００，０００以上の物質については、ほぼ全量（１００％）が膜基材を透過できない。

次に、このように紡糸した中空糸膜の束ね処理を行う（束ね処理、ステップＳ２）。この束ね処理では、この中空糸膜１２は３０００〜１５０００本程度を一単位としてバンドル化され、所定の長さに切断されて中空糸束３となる。なお、この中空糸束３は、ケーシング４の内径に応じた外径に調整されている。

続いて、中空糸束３をケーシング４内に装填する（装填処理、ステップＳ３）。この装填処理では、血液注入ポート１５及び血液排出ポート１３が外れた状態のケーシング４内に、上述した中空糸束３を装填する。このとき、中空糸束３が汚染されないようにするため、また、装填を容易にするために、中空糸束３の外周を予めシートで覆っておき、このシートごとケーシング４内に装填する。そして、装填後にシートを抜き取る。なお、中空糸束３が装填された状態においては、この中空糸束３の両端部は、ケーシング４の外部にはみ出した状態になっている。

次に、ポッティングを行う（ステップＳ４）。このポッティング処理では、ケーシング４の開口部をシーリング材としてのウレタン系樹脂により封止（シーリング）して封止部１０を形成するともに、中空糸束３におけるケーシング４の外部にはみ出した部分を、ケーシング４の開口部と同一平面となるように切断する。これにより、ケーシング４内に中空糸束３が装填されたモジュールが作成される。

なお、中空糸束３の切断面は、図２（ａ）に示すように、端部が開口した状態の中空糸膜１２が多数密集した状態となるとともに、封止部１０としてのウレタン系樹脂が中空糸膜１２同士の隙間を液密性を確保した状態で塞いだ結束状態となっており、尚且つ封止部１０は、透析液用の注入ポート８及び排出ポート９を塞いでいないので、このモジュールにおいては、血液の流路（中空糸膜１２の内表面側）と透析液の流路（中空糸膜１２の外表面側）とが中空糸膜１２により分離された状態になる。

ポッティング処理が終了したならば、親水化処理（親水性高分子付着保持処理）を行う（ステップＳ５）。この親水化処理は、中空糸膜１２の紡糸時、或いは、中空糸膜１２のバンドル化後であってケーシング４への装填前に行うことも可能であるが、本実施形態においては、中空糸束３をケーシング４に装填した状態で行う例を説明する。

ここで、親水化処理に用いる親水性高分子（親水化剤）としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用している。この親水化処理は、親水化剤の水溶液をモジュール内の血液接触部側に流すことで、モジュールや両血液ポート１３，１５における血液接触部側の表面のみを親水化する目的をもって行っているので、この親水性高分子が、中空糸膜１２を透過しない性質及び血液接触部に対する吸着力が強固である性質を有することが求められる。この観点から、上記ＰＶＰは、中空糸膜１２の内表面側（即ち、内側の緻密層）に形成された上記ポアサイズの孔は透過せずに遮られ、尚且つ、中空糸膜１２の内表面に対して所定強度の吸着力を発揮する分子量を有しているため好適である。特に、平均分子量で７００００以上のＰＶＰであれば、中空糸膜１２の内表面に対する吸着力が十分得られるとともに中空糸膜１２の内表面側から外表面側への透過も認められず（即ち、緻密層に形成された孔を通過せずに）、好適に使用できることが確認できた。

そして、この親水化処理では、使用時の血液への親水化剤の溶出を防止し、また、血液浄化器１を血液浄化療法等に使用する際の賦活処理を容易にする（即ち、気泡の抜けを良好にする）観点から、中空糸膜１２に対する親水化剤の付与量が重要となる。この点に鑑み、本発明者は、中空糸膜１２であるＰＥＰＡ膜の質量（ポリアリレート樹脂の質量Ａ＋ポリエーテルスルホン樹脂の質量Ｂ）に対し、親水化剤として付与するＰＶＰの質量比を最適化した。具体的には、中空糸膜１２の質量（Ａ＋Ｂ）に対するＰＶＰの質量（Ｃ）の比Ｍｒが２×１０^−３＜Ｍｒ＜３２×１０^−３を満たすように付与量を調整している。このように、中空糸膜１２の質量に対するＰＶＰの質量比Ｍｒを規定することにより、使用時における賦活容易性を確保しつつ、ＰＶＰの流出を抑えることが可能となる。また、本発明では、適正なるエンドトキシン阻止能を確保するために、中空糸束を、１０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン溶液を換算膜面積０．１５ｍ^２の中空糸膜の外側から内側へ、流量５０ｍｌ／ｍｉｎで２時間濾過して測定したときの濾液のエンドトキシン濃度が１．０ＥＵ／Ｌ以下のレベルになるように製造（調整）する。なお、「換算膜面積０．１５ｍ^２ 」とは、実際にエンドトキシン溶液を濾過してエンドトキシン濃度を計測する中空糸膜の膜面積に大小があっても、その膜面積を０．１５ｍ^２ に換算した場合における、の意味である。

この親水化処理では、モジュール（即ち、中空糸束３が装填されたケーシング４）の両端部に、血液注入ポート１５及び血液排出ポート１３を装着すると共に、透析液注入ポート８及び透析液排出ポート９を閉塞した状態で、規定濃度に調製された親水化剤の水溶液（処理液）を血液注入ポート１５を通じてケーシング４内に注入し、その後、透析液用ポート８，９を開放すると共に血液注入ポート１５を閉じた状態で、血液排出ポート１３から圧縮気体（例えば、空気或いは窒素）を導入することで処理液を中空糸膜１２の内表面側から外表面側に移動させることにより、親水化剤を中空糸膜１２に付着・保持させている。

親水化処理が終了したならば、次に、リーク検出処理を行う（ステップＳ６）。このリーク検出処理は、例えば、着色された煙をモジュール内に流し、この煙の通過による着色によって、中空糸膜１２に生じるピンホール等によるリークの有無、及びリーク箇所を特定するものである。この他、モジュールを水中に浸した状態で、このモジュール内に空気を流したときの泡の発生の有無によりリークを検出する方法もある。

リーク検出処理が終了したならば、続いて、洗浄処理を行う（ステップＳ７）。この洗浄処理は、親水化が終了したモジュールについて、余剰な親水化剤を除去する。具体的には、上述した親水化処理における親水化剤の水溶液に替えて洗浄用の精製水（洗浄水）をモジュール内に導入する。即ち、血液浄化器１における血液接触部側に精製水を通液する。この洗浄処理により、血液浄化器１における血液接触部に付着している親水化剤のうち、所定の吸着力よりも低い吸着力で吸着している余剰な親水化剤が洗浄除去される。

次に、水洗が終了したモジュールを乾燥させる（ステップＳ８）。この乾燥処理は、血液浄化器１を水を充填しない仕様（所謂ドライタイプ）のモジュールとするために行われる。このドライタイプのモジュールは、寒冷地等において凍結し難く、軽量で扱いやすいという利点を有している。乾燥方法としては、モジュールにマイクロ波を照射する方法と、モジュール内に温風を流す方法とがあるが、本実施形態における乾燥処理では、前者のマイクロ波を利用する方法で乾燥を行う。具体的には、モジュール内に残っている洗浄液を圧縮空気などによって押し出すことである程度除去した後、真空ポンプを用いてモジュール内部の蒸気を除去しながら、所定出力のマイクロ波をモジュールに照射して乾燥を行う。

この乾燥処理における処理条件（マイクロ波のパラメータ又は温風の温度、乾燥時間等）は、乾燥後の中空糸膜１２における水分含有量に関連している。この中空糸膜１２の水分含有量は、以下で説明する滅菌処理時における親水化剤の分解を抑制し、且つ、賦活処理時の気泡抜けを良好にする観点で重要である。このため、この乾燥処理では、中空糸膜１２の水分含有量を中空糸膜１ｍ^２あたり２．０〜１５．０ｇの範囲内に調整している。また、この水分含有量に関し、３．０〜１０．０ｇの範囲内であることがより好ましい。このように中空糸膜１２の水分含有量を規定することにより、以下で説明する乾燥処理時に、親水化剤として中空糸膜２３に付着保持されているＰＶＰが分解されることを抑制しつつ、賦活処理時における気泡の抜けを良好にすることができる。

次に、乾燥処理が終了した血液浄化器１に対して滅菌処理を行う（ステップＳ９）。滅菌方法には、ＥＯＧ（エチレンオキサイドガス）滅菌、蒸気滅菌、γ線滅菌などがあるが、ＥＯＧ滅菌は滅菌後の残留ガスが問題となり、また、蒸気滅菌は高温となってモジュールへのダメージが大きいなどの理由により、本実施形態では、γ線照射による滅菌を行う。この乾燥処理においては、上記親水化処理において中空糸膜１２に親水化剤として付与されたＰＶＰの分解が問題となるが、本発明に係る血液浄化器１では、上記のようにＰＶＰの中空糸膜１２への付与量と中空糸膜１２の水分含有量を最適化しているので、γ線を照射することによっても中空糸膜１２に付着保持されているＰＶＰの分解を抑制することができる。これにより、血液浄化器１の使用時に血液にＰＶＰが溶出することを防止することが可能となる。

以上のように、ＰＥＰＡ膜を主たる膜素材とした中空糸膜１２を用い、また、親水化剤としてＰＶＰを用い、尚且つ、水を予め充填しないドライタイプの血液浄化器１について、中空糸膜１２の内側緻密層と外側緻密層のポアサイズ、中空糸膜１２の質量に対するＰＶＰの質量比Ｍｒ、及び中空糸膜１２の水分含有量を、それぞれ上記の規定範囲内に設定することにより、賦活処理の容易性を確保できると共に、親水化剤の溶出を抑制することができる。その結果、このタイプの血液浄化器１が本来有する透過能や発熱物質の阻止能をより効果的に発揮させることが可能となる。

なお、本発明の有効性を確認すべく、以下のような条件で比較実験を行った。実験結果を以下の表１に示す。表１における実施例１〜３は、中空糸膜１２の質量に対するＰＶＰの質量比Ｍｒ、中空糸膜１２の内側緻密層と外側緻密層のポアサイズ、及び中空糸膜１２の水分含有量の各条件を何れも上記規定範囲内に設定したモジュールについての実験結果であり、比較例１〜７は、各条件の少なくとも何れかが規定範囲外となるモジュールについての実験結果である。なお、実施例１〜３及び比較例１〜６では膜素材としてＰＥＰＡ膜を用い、比較例７のみ比較のため膜素材としてポリスチレン（ＰＳ）を用いている。また、何れの実験においても親水化剤としてはＰＶＰを用いている。さらに、比較例５以外はマイクロ波の照射によって乾燥処理を行い、比較例５については温風の送風により乾燥を行った。

質量比Ｍｒについては、モジュールから中空糸膜を取り出し、エタノールで洗浄後、６８°の雰囲気下で乾燥させ、微量全窒素分析装置（ダイアインスツルメンツ製ＴＮ−１１０，ＮＤ−１００）を用いて乾燥後の中空糸膜１ｍｇ中の窒素含有量を測定し、得られた窒素含有量から換算した。また、水分含有量については、水洗・乾燥後のモジュール重量から水分を含まない基準モジュールの重量を差し引いた値を、膜面積あたりの重量に換算し、これを水分含有量とした。賦活容易性（プライミング性）については、流量１００ｍＬ／ｍｉｎでモジュールを賦活処理し、賦活を開始してからモジュールから気泡が出なくなるまでの時間が４分以下の場合を好適とした。ＰＶＰ溶出量については、１０００ｍＬの生理食塩液を用いて中空糸膜の内側（血液接触部）を流量２００ｍＬ／ｍｉｎで４時間循環させた。そして、循環後の生理食塩液を試料採取し、Ｍｕｌｌｅｒ法を用いてＰＶＰを濃度を測定した。この測定値からＰＶＰの溶出量を換算した。濾液のエンドトキシン流出濃度については、０．１５ｍ^２のミニモジュールを実験用に作製し、１０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン溶液を、流量５０ｍＬ／ｍｉｎで中空糸膜外側から内側へ２時間全濾過させた。その後、濾液を試料採取し、生化学工業製ウェルリーダー（ＳＫ６０３）を用いてエンドトキシン濃度を測定した。そして、本発明では、上記測定条件下で測定した場合の濾液のエンドトキシン濃度が１．０ＥＵ／Ｌ以下のレベルになるように調整する。なお、表における「Ｎ．Ｄ．」は、エンドトキシンが検出されなかったことを示す。そして、中空糸膜の内表面（内側緻密層）と外表面（外側緻密層）のポアサイズについては、ＡＦＭ（原子間力顕微鏡）を用いて計測した。

（表１中、緻密層ポアサイズは内側緻密層ポアサイズ、多孔層ポアサイズは外側緻密層ポアサイズを意味する。）

全ての条件について規定範囲内となる実施例１〜３については、何れも、賦活容易性、ＰＶＰ溶出量、及びエンドトキシン流出濃度の全てで良好な結果が得られることが分かった。比較例１では、水分含有量が規定範囲（２．０〜１５．０ｇ）よりも多くなっているが、この場合、賦活処理時に気泡の抜けが悪いことが判った。比較例２は、水分含有量が規定範囲よりも少ないケースであるが、この場合、ＰＶＰ溶出量が実施例１〜３に比べて多いことが判った。比較例３は、質量比Ｍｒが規定範囲（２×１０^−３＜Ｍｒ＜３２×１０^−３）を下回るケースである。この比較例３では、賦活処理が困難であるという結果になった。比較例４では、質量比Ｍｒが規定範囲（２×１０^−３＜Ｍｒ＜３２×１０^−３）よりも大きくなっており、この場合、ＰＶＰ溶出量が実施例１〜３よりも大きいことが判った。比較例５は、中空糸膜の外側緻密層（多孔層）のポアサイズが、規定範囲（１０〜１００ｎｍ）よりも上回るケースである。なお、この比較例５では、モジュールの乾燥を温風の送風により行っている。この場合、濾液へのエンドトキシンの流出が見られた。比較例６は、マイクロ波照射による乾燥時間を実施例１〜３の場合（３分）よりも長時間（８分）に設定した例であり、この場合、モジュールの変形が見られた。比較例７は、中空糸膜の膜素材としてポリスチレンを用いたケースである。この比較例７では、膜素材質量に対するＰＶＰの質量比Ｍｒが規定範囲よりも大きくなり、また、外側緻密層のポアサイズについても規定範囲を上回っている。そして、この比較例７では、ＰＶＰの溶出と、エンドトキシンの流出が見られるという結果になった。
また、血液浄化器は、エンドトキシンの阻止能、透過阻止機能ばかりでなく尿素、クレアチニン等の小分子物質など他の溶質除去性能が求められる。そこで、日本透析医学会のガイドラインに沿った測定方法に基づいて尿素クリアランスを測定した結果を表１に示す。この表１に示す通り、実施例１,２,３は、尿素に関しても十分な溶質除去性能を備えていることが判明した。

以上の実験結果により、ＰＥＰＡ膜を主たる膜素材とした中空糸膜を用い、また、親水化剤としてＰＶＰを用い、尚且つ、水を予め充填しないドライタイプの血液浄化器について、中空糸膜の内側緻密層と外側緻密層のポアサイズ、中空糸膜の質量に対するＰＶＰの質量比Ｍｒ、及び中空糸膜１２の水分含有量を、上記規定範囲内に設定することにより、エンドトキシン阻止能を確保しつつ賦活処理の容易性を確保できると共に、親水化剤の溶出を抑制することが可能であることが判った。したがって、このタイプの血液浄化器１が本来有する透過能や発熱物質の阻止能をより効果的に発揮させることが可能となる。

長手方向の途中を部分的に切断して示した血液浄化器の断面図である。 （ａ）はケーシングの端部における中空糸束の切断面の説明図、（ｂ）は（ａ）の部分拡大図である。 血液浄化器の製造工程を説明するフローチャートである。 製膜した膜基材の分子量分画特性を説明する図である。

符号の説明

１ 血液浄化器
２ ケース
３ 中空糸束
４ ケーシング
５ 排出側のキャップ部材
６ 注入側のキャップ部材
７ 拡径部
８ 透析液注入ポート
９ 透析液排出ポート
１０ 封止部
１２ 中空糸膜
１３ 血液排出ポート
１４ Ｏリング
１５ 血液注入ポート

Claims (11)

1. ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂とからなるポリマーアロイ膜を主たる膜素材とした中空糸膜であって内表面側と外表面側に緻密層を有する中空糸膜を束にして中空糸束を構成し、この中空糸束をケーシング内に装填し、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いて中空糸膜の血液接触部を親水化した血液浄化器において、
   前記中空糸束を、１０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン溶液を換算膜面積０．１５ｍ^２の中空糸膜の外側から内側へ、流量５０ｍｌ／ｍｉｎで２時間濾過した場合の濾液のエンドトキシン濃度が１．０ＥＵ／Ｌ以下になるように製造したことを特徴とする血液浄化器。
2. 前記中空糸膜の水分含有量が中空糸膜１ｍ^２あたり２．０〜１５．０ｇであることを特徴とする請求項１に記載の血液浄化器。
3. 前記中空糸膜の水分含有量が中空糸膜１ｍ^２あたり３．０〜１０．０ｇであることを特徴とする請求項１に記載の血液浄化器。
4. 前記中空糸膜の質量に対する前記親水性高分子の質量比Ｍｒが、２×１０^−３＜Ｍｒ＜３２×１０^−３を満たすことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の血液浄化器。
5. 前記中空糸膜の内表面側における平均ポアサイズが２〜８０ｎｍ、中空糸膜の外表面側における平均ポアサイズが１０〜１００ｎｍであることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれかに記載の血液浄化器。
6. 前記中空糸膜の内表面側における平均ポアサイズが５〜５０ｎｍ、中空糸膜の外表面側における平均ポアサイズが１５〜７０ｎｍであることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれかに記載の血液浄化器。
7. ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂とからなるポリマーアロイ膜を主たる膜素材とした中空糸膜であって内表面側と外表面側に緻密層を有する中空糸膜を束にして中空糸束を構成し、この中空糸束をケーシング内に装填して成る血液浄化器に対し、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いて中空糸膜の血液接触部を親水化する親水化処理と、余剰な親水化高分子を水洗浄する洗浄処理と、乾燥処理とを少なくとも行う血液浄化器の製造方法において、
   前記親水化処理は、前記中空糸束を、１０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン溶液を換算膜面積０．１５ｍ^２ の中空糸膜の外側から内側へ、流量５０ｍｌ／ｍｉｎで２時間濾過して測定したときの濾液のエンドトキシン濃度が１．０ＥＵ／Ｌ以下になるように製造することを特徴とする血液浄化器の製造方法。
8. 前記乾燥処理において、中空糸膜の水分含有量を中空糸膜１ｍ^２あたり２．０〜１５．０ｇとなるように調整したことを特徴とする請求項７に記載の血液浄化器の製造方法。
9. 前記乾燥処理において、中空糸膜の水分含有量を中空糸膜１ｍ^２あたり３．０〜１０．０ｇに調整したことを特徴とする請求項７に記載の血液浄化器の製造方法。
10. 前記乾燥処理における乾燥方法がマイクロ波の照射による乾燥であることを特徴とする請求項７から請求項９のいずれかに記載の血液浄化器の製造方法。
11. 前記乾燥処理における乾燥方法が温風の送風による乾燥であることを特徴とする請求項７から請求項９のいずれかに記載の血液浄化器の製造方法。

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