TW202042849A

TW202042849A - 血漿透析系統及使用其之方法

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Publication number: TW202042849A
Application number: TW108136733A
Authority: TW
Inventors: 聖秀朴; 朴恩彬; 朴恩宰; 鄭憼美
Original assignee: 美商傑出醫療有限責任公司
Priority date: 2018-10-11
Filing date: 2019-10-09
Publication date: 2020-12-01
Also published as: AR116917A1; UY38413A; WO2020076945A1

Abstract

本發明揭示用於腎透析之設備及方法，該等設備及方法用於將血漿之至少一部分與血液之細胞部分分離，且對經分離血漿而非全血進行透析。在某些實施例中，該經分離血漿係血漿-超濾液。當與血液透析相比時，該等所提供設備及方法允許更有效地移除諸如(例如)尿素、肌酸酐及β-2-微球蛋白之毒素，且亦達成較大血液動力學穩定性及較低溶血率。

Description

血漿透析系統及使用其之方法

本發明係關於用於血漿透析之系統及方法，且係關於用於患有腎臟疾病之病患及接受腎透析治療之其他病患的疾病控制及生活品質改良之方法。

血液透析係針對患有慢性腎疾病(CKD)第5期(亦稱為終末期腎臟疾病(ESRD))之病患最常施予的治療方法。在血液透析期間，使全血傳送通過一透析器，同時亦使透析溶液或透析物傳送通過該透析器。透析器中之半透膜將血液與透析物分離且允許在透析物與血液之間發生擴散及滲透。物質跨越膜之此移動導致自血液移除廢產物，包含諸如尿素、肌酸酐及其他尿毒毒素之溶質。該半透膜亦調節血液中其他物質(諸如鈉及水)之位準。以此方式，一透析系統充當一人工腎。

習用血液透析系統之主要組件(動靜脈瘻管、具有中空纖維膜之透析器、電子透析裝置、透析物及管件)及標凖治療協定得到良好建立。儘管血液透析已用於治療ESRD病患長達半個多世紀，且除移植外係最有效的治療方法，但血液透析並非沒有限制。

血液透析需要顯著時間約束，此乃因病患通常接受3至4小時的治療，並且需要用於準備及後勤的額外1至2小時，高達一周三次。漏失單個治療可係有害的，且漏失多個治療可係致命的。此外，血液透析幾乎不能防止ESRD之進展且僅延遲腎衰竭之發作。

Kt/V值係美國健康照護系統中習用血液透析劑量中毒素清除率之標準量測。K 係尿素之透析器清除率(毫升/分鐘)，t 係治療時間(分鐘)，且V 係尿素之分布體積(毫升)(V = (0.6公升/公斤體重 * X公斤體重)*1000，假定人之體重之大約60%係水且尿毒毒素擴散於此水中)。Kt/V值係一無因次數，其表示相對於BUN之分布體積(基於一病患之水重量)在一既定治療週期期間所清除之血脲氮(BUN)之量。BUN位準係透析清除率之黃金標準，此乃因尿素清除率指示其他小分子毒素自病患之血液之比例移除。

尿素减少率(URR) (%)係透析期間所移除之尿素之百分率且被視為係基於方程式Kt/V = –ln(1–URR/100)來計算透析充足性之一大體上準確且快速的方法。透析劑量在Kt/V ≥ 1.2處視為係充足的，使用Kt/V = －ln(1－URR/100)方程式，此大約相當於70% URR。然而，70%之URR指示病患在一治療之後仍在血流中携載30%之未透析到的殘餘BUN。隨著腎臟功能下降，治療之間BUN之累積、BUN之平均透析前濃度及尿毒癥相關的並發症之風險將隨時間而增加，儘管URR可係充足的(基於Kt/V = －ln(1－URR/100)，根據Kt/V ≥ 1.2)。

在Kt/V ＞ 1.2處一周接受三次透析之病患顯示較低死亡率。然而，尤其對於具有大的V分母且對於在400毫升/分鐘血液流率下K峰值通常為250毫升/分鐘尿素的超重病患，達成Kt/V ＞ 1.2係困難的。在血液透析期間，透析器可在任何既定時間自進入系統之血液濾除僅60%至70%之BUN。由於V係一固定值且K受到限制，因此增加t通常係可用於達成劑量充足性之唯一變數。儘管較短治療時間及經减少治療頻率對病患係較佳的，但習用透析中對K之限制並不允許此等經减少治療排程。

透析期間中等分子毒素之較大清除率係與較低全因死亡率相關聯。此等毒素在大小上範圍自500道爾頓至15千道爾頓且最常由化合物β-2-微球蛋白(其係大約11-12千道爾頓)表示。對於習用血液透析方法，可透過使用高通量透析膜來改良β-2-微球蛋白之清除率。此等膜具有足夠大以允許中等大小之分子跨越膜擴散之孔大小。在美國，大多數血液透析治療係藉助高通量透析膜來施予。然而，在典型高通量血液透析治療期間，可能發生3-12%之日常蛋白質攝入及高達0.3%白蛋白自血液之非預期損失。證據表明，在透析治療期間較多蛋白質及基本胺基酸損失會提高全因死亡率並增加歸因於營養不良之住院治療。儘管健康照護提供者可推薦病患增加其等蛋白質攝入以便抑制蛋白質損失，但較高蛋白質飲食一般而言伴隨有經增加鈉攝入，此可導致透析中較大的流體增益且繼而不良心血管結果。因此，需要一種其中針對中等分子毒素之增加之清除率不犧牲蛋白質及胺基酸保留的透析方法。

除毒素清除率之外，移除過量流體或超濾係血液透析之關鍵目標。醫療保險及醫療補助服務中心關於在透析中安全移除流體指南要求每小時治療每公斤體重13毫升流體之最大超濾速率(UFR)。血液透析中大於13 mL/kg/hr之UFR可增加血液動力學不穩定性且造成心血管疾病之風險；在其中血液流率可超出300毫升/分鐘且體外血流體積可大於400 mL (例如， 500 mL)之血液透析治療中，血液動力學穩定性已受到損害。然而，最大13 mL/kg/hr UFR可意指具有特殊超濾需求之血液透析病患將需要較長治療時間，例如， 持續超過4小時之治療時間。藉助維持血液動力學穩定性之經改良透析系統及方法，可安全地增加UFR，從而消除對較長治療週期的需求。

因此，改良透析器清除效能、病患穩定性及治療時間之透析設備及方法係必要的。可提高當前劑量及UFR標凖之新透析系統及方法將賦予患有腎臟疾病(包含CKD及ESRD)之病患臨床益處並改良生活品質。

本發明提供用於腎透析之設備及方法，其中將血漿之至少一部分與血液之細胞部分分離，且對該經分離血漿(而非全血)進行透析。與習用全血透析相比，本發明之設備及方法可更有效地移除毒素，且具有較大血液動力學穩定性及較低溶血率。在某些實施例中，與血液透析相比，包含離心式血液泵及/或血紅素偵測器之各種選用特徵進一步增加血漿透析之安全。

在某些實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液，如本文中所闡述。一旦自全血產生血漿(例如， 血漿-超濾液)，則可對該血漿進行透析以達成毒素之有效移除。

在某些實施例中，本發明提供腎透析系統，其包括：第一過濾器，其經構形以接收全血且將該全血分離成血漿部分及細胞部分；及第二過濾器，其係透析器。舉例而言，該第一過濾器可係血漿交換過濾器或超濾過濾器。在某些實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有大於約200 nm之直徑之孔，且在其他實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有小於或等於約200 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該等孔具有自約100 nm至約200 nm之直徑。在某些實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有小於或等於約100 nm之直徑之孔。舉例而言，每一孔之直徑可小於或等於約100 nm、小於或等於約75 nm或者小於或等於約50 nm。在某些實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有自約10 nm至約50 nm之直徑之孔。在其他實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有自約3 nm至約10 nm之直徑之孔。在其他實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有自約3 nm至約5 nm之直徑之孔。在其他實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有自約6 nm至約11 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該第一過濾器係中空纖維透析過濾器。

在某些實施例中，該第一過濾器(其可係中空纖維過濾器)包括半透膜，該半透膜具有小於或等於約100 kDa之截留分子量(MWCO)。舉例而言，該第一過濾器之該膜可具有25 kDa - 65 kDa MWCO。在某些實施例中，該膜具有約65 kDa或更小之MWCO。在其他實施例中，該膜具有約30 kDa或更小之MWCO。在其他實施例中，該膜具有約50 kDa之MWCO。在某些實施例中，此MWCO係藉由聚葡萄糖篩分來判定。

在某些實施例中，用於將血液分離成血漿(例如， 血漿-超濾液)部分及細胞部分之第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有係用於透析之過濾器(透析器)之膜表面積之約1至2倍的膜表面積。在某些實施例中，用於產生血漿之第一過濾器之膜表面積與用於透析之第二過濾器之膜表面積的比率係約1:1至約2:1。在某些實施例中，該比率係約1.5:1至約2:1，且在某些實施例中，該比率係約1:1。

本發明之腎透析系統可包含泵，其用於自該受試者抽出全血並將該全血遞送至該第一過濾器。舉例而言，此泵可係滾子泵或離心泵。在某些實施例中，該第一過濾器經構形以經由輸入埠接收全血，且經構形以經由輸出埠遞送該血漿部分，並且該第二過濾器經構形以經由輸入埠接收該血漿部分；可藉由管件來連接該第一過濾器之該輸出埠與該第二過濾器之該輸入埠。該透析系統可進一步包括血紅素偵測器，其經構形以偵測該管件中之游離血紅素，該管件將該第一過濾器之該輸出埠連接至該第二過濾器之該輸入埠。該第二過濾器可包括輸出埠，其經構形以在該血漿部分已傳送通過該第二過濾器之後遞送該血漿部分。該第二過濾器亦可包括透析物輸入埠及透析物輸出埠。

在本發明之腎透析系統中，該第一過濾器可包括：第二輸出埠，其經構形以遞送該細胞部分；及管件，其將該第一過濾器之此第二輸出埠連接至該第二過濾器之該輸出埠。在某些實施例中，將該第一過濾器之該第二輸出埠連接至該第二過濾器之該輸出埠之該管件係連接至泵，諸如一滾子泵或離心泵。在某些實施例中，將該第一過濾器之該第二輸出埠連接至該第二過濾器之該輸出埠之該管件經構形以組合該血漿部分與該細胞部分；該管件可連接至泵，諸如滾子泵或離心泵。在某些其他實施例中，連接至該第一過濾器之該第一輸出埠之該管件係連接至泵，諸如滾子泵或離心泵。

在某些實施例中，本發明之腎透析系統進一步包括：可填充廢棄物容器；管件，其將該可填充廢棄物容器連接至該透析物輸出埠；及重量秤，其經構形以量測該可填充廢棄物容器之內容物之重量。

在本文中所闡述之實施例中之任一者中，該腎透析系統亦可包括血紅素偵測器。此系統可經構形以：若該血紅素偵測器偵測到游離血紅素則停止透析。

在某些實施例中，該透析器係習用血液透析機之部分。本發明因此亦提供一種包括用於將血漿與血液分離之過濾器之裝置，藉此該裝置經構形以附接至習用透析機，使得該裝置之過濾器係處於該透析機之透析器之上游，藉此允許該透析機對血漿(例如， 血漿-超濾液)而非血液進行透析。在某些實施例中，該裝置之過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有範圍自約3 nm至約50 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該裝置之過濾器中之該半透膜之該等孔具有自約3 nm至約15 nm之直徑，且在其他實施例中，該等孔具有自約5 nm至約10 nm之直徑。在某些實施例中，該等孔具有不小於約3 nm且不大於約11 nm之直徑。舉例而言，在某些實施例中，該裝置之過濾器中之該半透膜之該等孔具有平均而言約2.5 nm、約3 nm、約3.5 nm、約4 nm、約4.5 nm、約5 nm、約5.5 nm、約6 nm、約6.5 nm、約7 nm、約7.5 nm、約8 nm、約8.5 nm、約9 nm、約9.5 nm、約10 nm、約10.5 nm、約11 nm或約11.5 nm之直徑。在具體實施例中，該等孔具有係在約6 nm至約11 nm之該範圍內之平均孔直徑。在某些實施例中，該半透膜之該等孔具有係在約1 kDa至約100 kDa之該範圍內之MWCO；在某些實施例中，該MWCO係約30 kDa至約60 kDa或者約10 kDa至約30 kDa — 例如，約10 kDa、約15 kDa、約20 kDa、約30 kDa、約40 kDa、約50 kDa或約60 kDa。在某些實施例中，經構形以附接至習用透析機之裝置包含血紅素偵測器。在額外實施例中，該習用透析機可使用高滲透性膜來執行高通量透析或透析。

在某些實施例中，除過濾器之外，經構形以用於附接至習用血液透析機之裝置亦可包括以下特徵中之一或多者：泵(例如，蠕動式滾子泵)；血紅素偵測器；濾液滴注室，其用於收集經分離血漿；壓力感測器；流量感測器，其用於感測自該透析機至該裝置之過濾器之動脈流；及彈簧夾，其用於阻擋血漿流動至該透析器。

本發明亦提供對受試者執行腎透析之方法。某些實施例提供一種對受試者執行透析之方法，該方法包括：自該受試者抽出血液；將該血液分離成血漿部分及細胞部分；對該血漿部分進行透析以產生經淨化血漿；及使該經淨化血漿及該細胞部分返回至該受試者中。在某些實施例中，該血漿部分經透析以得到淨化且允許自該血漿部分移除流體並產生經透析血漿。經透析血漿可係經淨化之血漿，或經淨化且已移除流體之血漿。

滾子泵或離心泵可用於自該受試者抽出血液。在某些實施例中，將該經透析血漿與該細胞部分組合，然後將其等返回至該受試者中。滾子泵或離心泵可用於使該所組合經透析血漿及該細胞部分返回至該受試者中。

在本發明之透析方法之某些實施例中，以小於或等於每分鐘約200毫升之血液抽出流率來執行自該受試者抽出該血液。舉例而言，該血液抽出流率可小於或等於每分鐘約150毫升。

在某些實施例中，以小於或等於每分鐘約300毫升之血液返回流率來執行使該所組合經透析血漿及該細胞部分返回。舉例而言，該血液返回流率可小於或等於每分鐘約200毫升，或者小於或等於每分鐘約150毫升。

在本文中所提供之方法之某些實施例中，對該血漿部分進行透析以產生經透析血漿(例如，經淨化血漿)包括將該血漿部分泵送通過包括半透膜及透析物之透析器，其中以小於每分鐘約400毫升之透析物流率將該透析物泵送通過該透析器。該透析物流率可小於或等於每分鐘約300毫升；舉例而言，該透析物流率可係每分鐘約200毫升。

在包括自該血漿部分移除流體之實施例中，可對自該血漿部分移除之該流體進行稱重。此外，在某些實施例中，以低於或等於該受試者每公斤體重每分鐘約13毫升流體之超濾速率來執行自該血漿部分移除流體。在其他實施例中，以高於該受試者每公斤體重每分鐘約13毫升流體之超濾速率來執行自該血漿部分移除流體。在某些實施例中，該超濾速率係該受試者每公斤體重每分鐘自約14毫升至約20毫升流體。舉例而言，該超濾速率可係該受試者每公斤體重每分鐘約14毫升流體，或該受試者每公斤體重每分鐘約15毫升流體。在本發明之方法之其他實施例中，在自該血漿部分之該流體移除期間，增加或降低該超濾速率。

在上文所闡述之方法之該等實施例中之任一者中，可藉由將該血液泵送通過血漿交換過濾器來將該血液分離成血漿部分及細胞部分。在其他實施例中，藉由將該血液泵送通過中空纖維過濾器來將該血液分離成血漿部分及細胞部分。

舉例而言，可藉由將該血液泵送通過包括具有小於或等於約200 nm之直徑之孔之半透膜來實現將該血液分離成血漿部分及細胞部分。在某些實施例中，該半透膜之該等孔具有自約100 nm至約200 nm之直徑。在其他實施例中，該半透膜之該等孔具有小於或等於約100 nm之直徑。舉例而言，該半透膜之該等孔可各自具有小於或等於約100 nm、小於或等於約75 nm或者小於或等於約50 nm之直徑。在其他實施例中，該半透膜之該等孔具有自約3 nm至約50 nm之直徑。在某些實施例中，該半透膜之該等孔具有自約3 nm至約15 nm之直徑，且在其他實施例中，該等孔具有自約5 nm至約10 nm之直徑。在某些實施例中，該等孔具有不小於約3 nm且不大於約11 nm之直徑。舉例而言，在某些實施例中，該半透膜之該等孔具有平均而言係約2.5 nm、約3 nm、約3.5 nm、約4 nm、約4.5 nm、約5 nm、約5.5 nm、約6 nm、約6.5 nm、約7 nm、約7.5 nm、約8 nm、約8.5 nm、約9 nm、約9.5 nm、約10 nm、約10.5 nm、約11 nm或約11.5 nm之直徑。在具體實施例中，該等孔具有係在約6 nm至約11 nm之該範圍內之平均孔直徑。在某些實施例中，該半透膜具有係在約1 kDa至約100 kDa之該範圍內之MWCO，例如，約25 kDa至約65 kDa、約30 kDa至約60 kDa或者約10 kDa至約30 kDa。在其他實施例中，舉例而言，該MWCO係約10 kDa、約15 kDa、約20 kDa、約25 kDa、約30 kDa、約35 kDa、約40 kDa、約45 kDa、約50 kDa、約55 kDa、約60 kDa或約65 kDa。在某些實施例中，該MWCO係藉由聚葡萄糖篩分來判定。

在某些實施例中，將該血液分離成血漿部分及細胞部分包括將該血液泵送通過中空纖維過濾器，該中空纖維過濾器包括具有小於或等於約100 nm之直徑之孔。舉例而言，該中空纖維過濾器可包括具有自約3 nm至約50 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該中空纖維過濾器包括具有自約10 nm至約50 nm之直徑之孔。在其他實施例中，該中空纖維過濾器包括具有自約3 nm至約11 nm之直徑之孔；且在仍其他實施例中，該中空纖維過濾器包括具有自約5 nm至約10 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該中空纖維過濾器包括具有自約3 nm至約5 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該中空纖維過濾器包括具有約5 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該中空纖維過濾器之該等孔具有平均而言約2.5 nm、約3 nm、約3.5 nm、約4 nm、約4.5 nm、約5 nm、約5.5 nm、約6 nm、約6.5 nm、約7 nm、約7.5 nm、約8 nm、約8.5 nm、約9 nm、約9.5 nm、約10 nm、約10.5 nm、約11 nm或約11.5 nm之直徑。在具體實施例中，該等孔具有係在約6 nm至約11 nm之該範圍內之平均孔直徑。在某些實施例中，該中空纖維過濾器具有係在約1 kDa至約100 kDa之範圍內之MWCO，例如，約25 kDa至約65 kDa、約30 kDa至約60 kDa或者約10 kDa至約30 kDa。在其他實施例中，舉例而言，該MWCO係約10 kDa、約15 kDa、約20 kDa、約25 kDa、約30 kDa、約35 kDa、約40 kDa、約45 kDa、約50 kDa、約55 kDa、約60 kDa或約65 kDa。在某些實施例中，該MWCO係藉由聚葡萄糖篩分來判定。

在某些實施例中，將血液分離成血漿(例如，血漿-超濾液)部分及細胞部分包括將該血液泵送通過過濾器，該過濾器具有係用於透析之過濾器(該透析器)之膜表面積之約1至2倍之膜表面積。在某些實施例中，用於產生血漿之該第一過濾器之該膜表面積與用於透析之該第二過濾器之該膜表面積之比率係約1:1至約2:1。在某些實施例中，該比率係約1.5:1至約2:1，且在某些實施例中，該比率係約1:1。

在本發明之方法之實施例中，該血漿部分比該受試者之血液具較小黏度。在某些實施例中，該血漿部分具有大於該受試者之血液中之毒素之濃度的尿毒毒素(例如，尿素及/或肌酸酐)之濃度。在某些實施例中，該血漿部分係血漿-超濾液。

在本發明之方法之某些實施例中，在對該血漿部分進行透析之前將血漿部分傳送通過血紅素偵測器。在其他實施例中，若該血紅素偵測器偵測到游離血紅素則停止該方法。在某些實施例中，本發明之透析方法不會導致溶血。

可對患有腎臟疾病之受試者執行本發明之該等方法中之任一者。舉例而言，該腎臟疾病可係慢性腎疾病或終末期腎臟疾病。在某些實施例中，該受試者患有急性腎臟損害，且在某些實施例中，該受試者患有肝腎綜合症。在其他實施例中，該受試者患有腎臟疾病及肝臟疾病。

在某些實施例中，對受試者執行本發明之透析方法至少一周一次，持續至少一周。舉例而言，可對受試者執行該方法一周一次或兩次或三次，持續兩周或更多周。在某些實施例中，對受試者執行本發明之一透析方法一周一次或兩次，持續約3小時或更少，且持續至少一周(例如， 持續兩個周)。舉例而言，可執行該方法至少一周一次，持續約2小時或更少，且持續至少一周。在某些實施例中，執行該方法持續至少一個月 —例如， 持續約3個月、約4個月、約6個月或更長。此外，在本文中所闡述之實施例中之任一者中，該受試者亦可被施予肝臟輔助治療。

在某些實施例中，本發明之血漿透析方法在執行一時間量時達成與由包括對全血進行透析之參考方法在執行該參考方法相同時間量時導致之尿素减少率相比高之尿素减少率。舉例而言，本發明之方法在對該受試者執行設定時間週期時可達成比在對受試者執行習用透析該相同設定時間週期時達成之習知尿素减少率大的尿素减少率。此外，在某些實施例中，本發明之血漿透析方法在執行一時間量時會達成與由包括對全血進行透析之參考方法在執行該參考方法相同時間量時導致之肌酸酐清除率相比大的自血液之肌酸酐清除率。舉例而言，本發明之方法在對受試者執行一設定時間週期時可達成比在對受試者執行習用透析該相同設定時間週期時達成之習知肌酸酐清除位準大的肌酸酐清除位準。

在某些實施例中，本發明之血漿透析方法在執行一時間量時會導致比由包括對全血進行透析之參考方法在執行該參考方法該相同時間量時導致之溶血程度小的溶血程度。舉例而言，本發明之方法在對受試者執行一設定時間週期時可導致比由對受試者執行習用透析該相同設定時間週期導致之習用溶血位準小的溶血位準。該設定時間週期可係約1小時或更多。舉例而言，該設定時間週期可係約90分鐘、約120分鐘或約180分鐘。

此外，在某些實施例中，本發明提供在治療期間最小化來自該受試者之血液之總胺基酸損失及/或蛋白質(例如， 白蛋白)損失之腎透析方法。在某些實施例中，在治療期間該受試者之血液中所損失的總胺基酸百分率小於約25%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%或小於約1%。在某些實施例中，本發明提供血漿透析方法，其中在治療期間該受試者之血液中所損失的白蛋白百分率小於約1%、小於約0.5%、小於約0.3%、小於約0.1%或小於約0.05%。

在某些實施例中，本發明提供血漿透析方法，其中當使用相同或實質上等效的血源、相同透析器膜及相同血液抽出流率來執行該血漿透析及血液透析相同時間量或者使用該相同透析器膜來對該相同或實質上等效血源執行該血漿透析及血液透析直至達成目標URR為止時，血漿透析之後該總胺基酸損失及/或該蛋白質(例如， 白蛋白)損失小於血液透析之後該總胺基酸及/或蛋白質損失。舉例而言，在本文中所闡述之方法之某些實施例中，當在等效條件下(例如，使用用於透析之該相同膜對該相同或等效血源，及/或執行直至達成目標URR為止)執行該血漿透析及血液透析時，血漿透析之後該總胺基酸損失及/或該蛋白質(例如， 白蛋白)損失比血液透析之後該總胺基酸及/或蛋白質損失小至少約25%、小至少約20%、小至少約15%、小至少約10%、小至少約5%或小至少約1%。

在某些實施例中，當在該相同時間量內且使用該相同透析器膜及流率來對該相同或實質上等效的血源施予每一治療，或者使用該相同透析器膜來對該相同或實質上等效的血源施予每一治療該以達成該相同URR時，在使用本文中所闡述之血漿透析系統及方法之治療之後，來自血液之該胺基酸及/或蛋白質(例如， 白蛋白)之損失可係典型血液透析治療之後所發生的該胺基酸及/或蛋白質之損失之高達約25%、高達約20%、高達約10%、高達約5%或高達約1%。

在本文中所闡述之實施例中之任一者中，經透析之血漿可係血漿-超濾液。因此，本發明之某些實施例提供用於將血漿-超濾液分離過濾器與透析器結合使用之腎透析之設備及方法。

本發明提供用於血漿透析之設備及方法。全血由細胞部分(其包含細胞、血小板及少量水)及血漿構成。血漿由水及非細胞組分(諸如電解質、脂質、蛋白質及維生素)構成。透析病患通常亦在血流中具有1.5公升或更多過量水使得其等不能自然排泄。毒素(包含BUN及β-2-微球蛋白)主要存在於水中，且因此存在於血液之血漿(及任何過量水)中。儘管在習用透析中對全血進行透析以移除毒素，但本發明之系統及方法首先自細胞部分分離出血漿。接著對經分離血漿(其亦可包含來自血液之過量水)進行透析以移除毒素。因此，如本文中所使用，習用透析或血液透析一般而言係指全血透析，而血漿透析係指如本文中所闡述之本發明之透析系統及方法。除非另有所述，否則如本文中所使用之習用透析或血液透析係指全血透析，而與所使用之透析膜(例如， 低通量、高通量、蛋白質洩漏或超通量等)無關。

血漿係毒素位於其中之血液之部分。對血漿進行透析會增加經透析之流體中之毒素濃度，從而增加毒素與透析器膜及透析物之表面積接觸，且藉此增加毒素清除率。在某些實施例中，本發明提供血漿透析系統及方法，與習用透析系統及方法相比，對於傳送通過透析器之每毫升流體，該等血漿透析系統及方法允許來自血液之更大量之水接觸透析物(舉例而言，通過半透膜，諸如在中空纖維過濾器中)。水且因此水內之毒素與透析膜及透析物之此經增加接觸會增加毒素清除比率；在血漿對全血中具有較高毒素濃度之情况下，毒素將接觸透析器膜並跨越其而擴散至透析物中之可能性增加。此外，在血漿對全血中具有較高毒素濃度之情况下，與全血相比，當對血漿進行透析時，將毒素驅迫至並跨越透析器膜且至透析物中之濃度梯度增加。換言之，在習用全血透析中，與以本發明之系統及方法進行透析之血漿相比，與透析器膜及透析物發生接觸之每毫升血液含有較少量之水(且因此較少量之毒素)；相對於血漿之全血中之此經减少毒素濃度减少跨越透析器膜之毒素濃度梯度，且亦减少毒素與透析器膜及透析物之表面積接觸。

此外，由於與全血相比，根據本文中所闡述之方法及系統進行透析之血漿含有較高百分率之水(每體積單位(例如， 毫升))，因此該血漿比全血具較小黏度。舉例而言，健康人血液之黏度係5.50 ± 0.05 mPa·s且健康人血漿之黏度係1.68 ± 0.04 mPa·s。此經降低黏度允許中小大小之分子毒素在經透析之流體中更容易地移動，且因此更容易地移動至並跨越透析器膜且至透析物中。舉例而言，經增加之血液黏度係與肌酸酐清除率負相關。Sugimori等人之Hypertension Research 36: 247–251 (2013)。在血漿(例如， 血漿-超濾液)透析中，經透析部分比血液具更小黏度，且可達成較大肌酸酐清除率。

因此，在不受理論約束之情况下：據信，與習用透析相比，血漿透析在移除小分子毒素(例如， 具有小於約500道爾頓之分子量之毒素，諸如尿素及肌酸酐)及中等大小之分子毒素(例如， 具有自約500道爾頓至約15千道爾頓之分子量之毒素，諸如內毒素分段)方面係更有效的，乃因血漿對全血中毒素與透析物之較大接觸表面積、血漿對全血中毒素之較高濃度(此導致較大濃度梯度來將毒素驅迫至透析物中)，且乃因與全血相比之血漿之經降低黏度(此允許毒素在血漿中比在全血中更容易地移動)。就亦自血漿更有效地移除非毒素分子(例如， 維生素B12、胰島素)之程度而言，可將此等分子添加至透析物以增加其等在透析物中之濃度，使得此等分子之濃度梯度不將非毒素分子驅迫出血漿外並驅迫至透析物中。

此外，本發明之系統及方法准許執行腎透析，同時最小化基本胺基酸及蛋白質(例如， 白蛋白)自血液之損失。據報導，在標準4小時血液透析療程(session)之後，總胺基酸之血漿濃度降低達24% (Navarro等人之Am J Clin Nutr 71: 765–773 (2000))；亦據報導，在一個4小時血液透析治療期間，在使用特定透析器膜之情况下，可能會損失0.5克以下白蛋白(Ward、R.A.之J Am Soc Nephro l 16: 2421–2430 (2005))；對於具有4.7公升血液及每公升血液35克白蛋白之正常人，0.5克白蛋白對應於約0.3%白蛋白損失。

然而，如本文中所闡述，當過濾器用於將血液分離成會返回至病患之細胞部分及進行透析之血漿部分時，血液中之大多數胺基酸及蛋白質將存留於細胞部分中，並且血液中僅一小部分胺基酸及蛋白質將分離出至遞送至透析器之血漿部分中。因此，在血漿部分之透析期間可能損失之胺基酸及蛋白質之量將係通常在習用全血透析期間觀察到之損失之一小部分。舉例而言，若在習用透析治療中觀察到白蛋白之0.3%損失，則在本文中所闡述之血漿透析方法中，彼0.3%將粗略對應於接著進行透析之血漿部分(在對血液進行預過濾以產生血漿濾液之後)中之白蛋白之量；來自血液之其他99.7%之白蛋白將存留於會返回至病患之細胞部分中。若在血漿部分之透析期間損失另一0.3%白蛋白，則總損失將係0.3% * 0.3%或者0.0009%。此損失將少於在血液透析治療期間觀察到之損失。類似地，對於胺基酸，若在典型血液透析治療期間來自血液之胺基酸可損失24%，則由本文中所闡述之血漿透析方法導致之胺基酸損失將係彼24%之一小部分：在經分離血漿部分中，24%之血液之胺基酸將被遞送至透析器，而剩餘的76%胺基酸將存留於返回至病患之細胞部分中；若存在來自進行透析之血漿之另一24%胺基酸損失，則總胺基酸損失將係24% * 24%或者5.76%。

此外，當將血液分離成血漿部分及細胞部分且對經分離血漿執行透析時，可以小於通常在習用血液透析方法期間所採用之血液流率的血液抽出流率來執行透析；此外，與用於血液透析之治療時間相比，透析治療需要較短治療時間。與習用血液透析方法之流率及治療時間相比，可伴隨經减少治療時間之經降低流率减少傳送通過透析器之流體體積，此繼而降低基本胺基酸及蛋白質在治療期間脫離流體之機會。舉例而言，在血液透析期間，通常對96公升或更多流體進行透析(例如， 以400毫升/分鐘之泵送速度(其設定血液抽出流率)治療4小時)；然而，使用本文中所闡述之血漿透析系統及方法(其等達成使用較低血液流率及/或較短治療時間來有效移除毒素)，較少體積之流體將在治療期間傳送通過透析器(例如， 與當使用如血液透析中典型的400毫升/分鐘之血液流率時之96公升相比，以200毫升/分鐘之泵送速度或血液抽出流率之4小時治療將對48公升流體進行透析)。因此，與使用習用血液透析方法來進行透析之血液相比，由於未對細胞部分進行透析且經透析之血漿部分將傳送通過透析器較少時間(與在血液透析期間血液傳送通過透析器之時間相比)，因而細胞部分及血漿部分存留較高量之胺基酸及蛋白質(例如， 白蛋白)，從而導致治療期間較少之胺基酸及蛋白質損失。

此外，藉由對血漿(而非全血)進行透析並以對含有毒素之血液之部分進行透析為目標，可以與通常在習用透析中所採用之透析物流率相比低的透析物流率來執行血漿透析。在某些實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液，如本文中所闡述。

因此，在某些實施例中，本發明之血漿透析系統及方法允許透析以低透析物流率(例如，低於通常在血液透析中使用之透析物流率的透析物流率)發生。低透析物流率增加透析器膜及透析物與血漿之接觸時間，且進一步增加毒素清除率。舉例而言，此低透析物流率可小於約400毫升/分鐘。在某些實施例中，本發明之方法中所使用之透析物流率小於或等於約350毫升/分鐘、小於或等於約300毫升/分鐘或者小於或等於約250毫升/分鐘。在某些實施例中，該透析物流率小於或等於約200毫升/分鐘。在其他實施例中，該透析物流率係約200毫升/分鐘。

對血漿進行透析亦允許以與通常用於血液透析之血液流率相比低的血液流率(例如， 將血液抽出之流率及/或使血液返回之流率)來執行透析。低血液流率(例如， 與用於習用透析之300毫升/分鐘至400毫升/分鐘相比小於300毫升/分鐘)防止經處理之靜脈血液與未經處理之動脈血液在受試者之血液通路中混合。一較低血液流率對於受試者亦更具血液動力學穩定性。

因此，在某些實施例中，本發明之系統及方法採用與在習用透析中所使用之血液流率相比低的血液流率。一般而言，血液流量越高，溶血越高。溶血指示在透析期間由機械應力或剪切導致之紅血球損傷。在某些實施例中，當與習用透析系統及方法導致之此損傷程度相比時，本發明之血漿透析系統及方法中所採用之血液流率導致血球之經减少損傷。在本發明之某些實施例中，血液流率(例如， 血液自病患流出及/或血液流入病患中)小於約300毫升/分鐘；在某些實施例中，血液流率小於或等於約200毫升/分鐘。在其他實施例中，血液流率小於或等於約150毫升/分鐘。在仍其他實施例中，血液流率係自約75毫升/分鐘至約100毫升/分鐘。

低血液流率亦最小化動脈血液與靜脈血液在血液埠處之混合。血液透析中所使用之抽出及返回之血液流率通常係極高的(大於300-400毫升/分鐘)。在此等高血液流率下，且給定動脈血液抽出埠與靜脈血液返回埠之間的典型距離，動脈血液埠可抽出靜脈經透析血液之一部分，從而導致動脈(透析前)血液與靜脈(透析後)血液之混合以及低透析效率。由於本發明之系統及方法允許低血液流率(例如， 小於或等於約200毫升/分鐘)，因此其等减少或防止來自動脈血液抽出埠與靜脈血液返回埠之血液之混合。

低血液流率(例如， 小於約300毫升/分鐘)亦允許使用與習用透析中所使用之過濾器相比小的中空纖維透析過濾器。經减小之透析器大小减小預注體積及血液動力學不穩定性。經减小之透析器大小亦减小透析物體積。因此，在某些實施例中，本發明提供用於將血漿分離過濾器(在某些實施例中，其係產生血漿-超濾液之透析器膜)與低體積透析器結合使用來進行透析之設備及方法。

本發明設想在本文中所闡述之系統及方法中採用透析物與血液流率之任一組合。舉例而言，在某些實施例中，透析物流率小於約400毫升/分鐘，且血液抽出流率及血液返回流率中之每一者小於約300毫升/分鐘。在某些實施例中，透析物流率小於或等於約300毫升/分鐘，血液抽出流率及血液返回流率中之每一者小於或等於約200毫升/分鐘。此外，在此等實施例中之任一者中，透析物流率可係約200毫升/分鐘。此外，在此等實施例中之任一者中，血液抽出流率可係約150毫升/分鐘，且血液返回流率可係約200毫升/分鐘。因此，血液返回流率可與血液抽出流率相同，或血液返回流率可與血液抽出流率不同(例如， 高於)。

本發明提供與習用透析相比增加毒素清除效率並允許較短治療時間之血漿透析系統及方法。在習用透析中，全血透析係效率低的，乃因全血含有細胞組分且因此含有每單位體積傳送通過透析器之較少水(其含有毒素)；在習用透析中，通常可達成60-70%之URR。相比而言，在對血漿-超濾液進行透析之某些實施例中，可達成高達96-99.99%之URR。在此等實施例中，治療後之BUN位準將接近0 mg/dl；透析效能之此改良可减少所需透析 —例如， 自每周治療三次、每次治療3至4小時(如通常對於習用透析所執行)减少至一周治療一次至兩次、每次治療2小時。因此，與使用習用透析技術之全血透析相比，本文中所闡述之血漿透析系統及方法允許每周治療更少次(例如， 與每周治療3次相比之每周治療1至2次)，及/或允許持續時間上更短(例如， 與每次治療3至4小時相比之2小時或更少)之治療。

在某些實施例中，經透析之血漿包含受試者之血液之水含量中之大多數至幾乎全部(例如， 大於約50%、高達約100%)。在某些實施例中，血漿含有受試者之血液之水含量中之約60%或更多、約70%或更多或者約80%或更多。在其他實施例中，血漿含有受試者之血液之水含量中之約90%或更多，且在仍其他實施例中，血漿含有受試者之血液之水含量中之約95%或更多。在某些實施例中，血漿含有受試者之血液之水含量中之約99%或更多。

在某些實施例中，血漿分離器用於將全血分離成細胞部分及血漿。舉例而言，此血漿分離器可係血漿交換過濾器(諸如Plasmacure™PE)或血漿組分交換過濾器(諸如Evacure™/Evaclio™)。舉例而言，亦可使用血漿分餾器(諸如Evaflux™)來自全血分離出血漿。

在某些實施例中，過濾器用於將全血分離成細胞部分及血漿。在某些實施例中，該過濾器包括具有係在約200 nm至約600 nm之範圍中之直徑之孔。在其他實施例中，該過濾器包括具有小於約200 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該過濾器包括具有係在約100 nm至約200 nm之範圍中之直徑之孔。在某些其他實施例中，該過濾器包括具有小於或等於約100 nm之直徑之孔。熟習此項技術者將認識到，過濾器或膜之孔係不規則且可變的，使得所述孔大小表示膜之實際孔直徑之近似值。

在某些實施例中，用於自全血分離出血漿之過濾器或膜產生血漿-超濾液。一般而言，可藉由使用包括具有小於或等於約100 nm之直徑之孔之過濾器或膜(例如， 中空纖維過濾器)來自全血分離出血漿以產生血漿-超濾液。因此，如本文中所使用，「血漿-超濾液」係指已藉由將全血傳送通過半透膜來自全血分離出血漿，該半透膜擁有具有小於或等於約100 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該等孔具有小於或等於約90 nm之直徑，且在其他實施例中，該等孔具有小於或等於約80 nm之直徑。在某些實施例中，該等直徑小於或等於約75 nm，且在其他實施例中，該等直徑小於或等於約50 nm。在某些較佳實施例中，用於自全血分離出血漿之過濾器或膜之孔具有係在約3 nm至約50 nm之範圍中之直徑。在其他較佳實施例中，該等孔具有係在約5 nm至約50 nm之範圍中之直徑，且在其他實施例中，該等孔具有係在約5 nm至約11 nm之範圍中之直徑。在某些實施例中，該等孔具有係在約3 nm至約5 nm或者約6 nm至約11 nm之範圍中之直徑。在其他實施例中，該等孔具有係在約10 nm至約100 nm之範圍中之直徑。

在某些實施例中，用於將血液分離成血漿部分及細胞部分之半透膜之孔具有自約3 nm至約11 nm之直徑。在其他實施例中，該等孔具有不小於約3 nm且不大於約5 nm之直徑。舉例而言，在某些實施例中，半透膜之孔具有平均而言係約2.5 nm、約3 nm、約3.1 nm、約3.2 nm、約3.3 nm、約3.4 nm或約3.5 nm之直徑。在其他實施例中，該等孔具有平均而言係約4 nm、約4.5 nm、約5 nm或約5.5 nm之直徑。在其他實施例中，半透膜之孔具有不小於約6 nm且不大於約11 nm之直徑。舉例而言，在某些實施例中，半透膜之孔具有平均而言係約5.5 nm、約6 nm、約6.5 nm、約7 nm、約7.5 nm、約8 nm、約8.5 nm、約9 nm、約9.5 nm、約10 nm、約10.5 nm或約11 nm之直徑。在某些實施例中，半透膜之平均孔直徑係在約6 nm至約11 nm之範圍內。

儘管本文中藉由參考孔直徑(除非另有所述)來闡述奈米孔大小，但此等孔大小亦闡述具有擁有特定範圍內之半徑之孔之膜，此乃因球形形狀之直徑係其半徑之兩倍。舉例而言，具有擁有約6 nm至約11 nm之平均孔直徑之孔之半透膜將對應於具有約3 nm至約5.5 nm之平均孔半徑之膜。擁有具有此範圍內之平均孔半徑之膜之實例透析過濾器包含高通量透析器膜(例如，Revaclear™、Revaclear™ 300、Revaclear™ Max及Revaclear™ 400)。

半透膜之孔之平均大小及大小分佈影響膜對溶質之滲透性。亦可藉由膜之截留分子量(MWCO)來闡述膜對溶質之滲透性。通常，膜之MWCO係指將無法有效地跨越膜而擴散之分子之最小平均分子質量；對於透析膜，在單個遍次之後旋即藉由膜而存留至少約90%之分子之最小大小之分子(以道爾頓為單位)可用於界定膜之標稱MWCO。舉例而言，具有10 kDa MWCO之膜將存留至少約90%之蛋白質，其具有10 kDa或更大之分子質量。一般而言，較大MWCO對應於較大孔大小。Boschetti-de-Fierro等人之Int. J. Artificial Organs 7: 455–463 (2013)；Boschetti-de-Fierro、A.等人之Science Reports 5: 18448 (2015)。

可藉由經由通過透析器單個遍次而對懸浮於水溶液中之各種分子量之聚葡萄糖、聚乙二醇或蛋白質之篩分量變曲線進行分析來判定膜之MWCO。存在於濾液中之溶質之量將判定過濾器之膜之MWCO。在缺乏血液或生物組分之情况下，通常使用嶄新中空纖維在體外額定透析器MWCO。一旦中空纖維與血液進行接觸，則膜之篩分量變曲線一般而言降低(例如，據報導，對於Revaclear高通量膜，MWCO在血液曝露之前為32 ± 3 kDa且血液曝露之後為14.2 ± 2 kDa)。 Boschetti-de-Fierro、A.等人之 Sci. Rep. 5 , 18448; doi: 10.1038/srep18448 (2015)。因此對於透析器製造商而言，通常實際上生產額定為大於目標分子之分子量之MWCO之透析器。

在某些實施例中，用於將血液分離成血漿部分及細胞部分之半透膜具有MWCO，該MWCO係在約1 kDa至約100 kDa、約30 kDa至約60 kDa或者約10 kDa至約30 kDa之範圍內。在其他實施例中，該MWCO係約10 kDa、約15 kDa、約20 kDa、約30 kDa、約40 kDa、約50 kDa或約60 kDa等。在此等實施例中，藉由對與超純水組合之各種分子量之聚葡萄糖分子之篩分量變曲線進行分析來判定(在血液接觸膜之前)膜之MWCO。美國專利公開案第2017/0165616號(實例3)提供一種可用於獲得聚葡萄糖篩分量變曲線之方法。

在某些實施例中，本發明提供一種使用過濾器或膜來自全血分離出血漿並產生血漿-超濾液之透析系統。舉例而言，用於產生血漿-超濾液之此過濾器可係血液透析中空纖維透析器。在某些實施例中，中空纖維透析過濾器可產生血漿-超濾液，其含有血液之幾乎所有水含量，包含病患可在其(his/her)血流中具有之過量水。中空纖維透析過濾器可產生血漿-超濾液，與藉由額外血漿分離技術(例如， 治療性血漿交換過濾器)分離出之血漿相比，其含有較多水且具較小黏度。在不受任何理論約束之情况下：與其他血漿分離過濾器相比，血液透析過濾器可自全血提取更多水，部分乃因中空纖維過濾器之孔大小小於血漿分離過濾器(舉例而言，其具有200 nm至600 nm之孔大小直徑)之孔大小。較小孔大小( 例如， 直徑約10 nm至100 nm)會導致對中空纖維之較高切向壓力；可以低血液流率(諸如150毫升/分鐘)維持此較高切向壓力，使得可產生血漿-超濾液而不對血液動力學穩定性造成壓力。中空纖維過濾器通常亦含有比血漿分離過濾器多之纖維。舉例而言，用於產生血漿-超濾液之過濾器可含有約10,000個纖維，從而提供約1 m² 至約2.4 m² 之膜表面積。在某些實施例中，膜之表面積係約1.5 m² 至約2 m² 。在某些實施例中，用於產生血漿-超濾液之過濾器係可商購之高通量透析器( 例如， Baxter™ (Gambro) Revaclear™ 400及Revaclear™ 300；Fresenius FX 60_Classix ；Fresenius FX 80_Classix )。此外，在某些實施例中，當使用上游過濾器(例如， 中空纖維過濾器)來產生血漿-超濾液時，毒素連同血漿一起傳送通過該過濾器，使得其等濃縮於經分離血漿(其在此情形中係血漿-超濾液)中。當然後對經分離血漿進行透析時，毒素移除係更有效的(與對全血進行透析時之毒素移除相比)，此至少部分歸因於跨越透析器膜之較大毒素濃度梯度(與對全血進行透析時之典型毒素濃度梯度相比)。

因此，在某些實施例中，中空纖維透析過濾器會用於產生血漿-超濾液。在其他實施例中，該中空纖維透析過濾器具有約3-100 nm之孔大小(平均直徑)。在某些實施例中，該中空纖維透析過濾器具有約3-50 nm之孔大小。在其他實施例中，該中空纖維透析過濾器具有約5-50 nm之孔大小。在其他實施例中，該中空纖維透析過濾器具有約3-10 nm之孔大小，且在某些實施例中，該過濾器具有約6-11 nm之孔大小。在某些實施例中，該中空纖維透析過濾器具有約3-5 nm之孔大小。在某些實施例中，該中空纖維過濾器具有約3 nm或約6 nm之孔大小最小值。

用於將血液分離成細胞部分及血漿部分之過濾器之膜表面積可與用於透析之過濾器(透析器)之膜表面積相同或不同。在某些實施例中，用於將血液分離成細胞部分及血漿部分之過濾器具有係用於透析之過濾器之表面積之約1至2倍之過濾器膜表面積。因此，在某些實施例中，用於產生血漿之上游過濾器之表面積與下游透析器之表面積之比率係1:1至2:1。在某些實施例中，該表面積比率係1.5:1至2:1。舉例而言，在某些實施例中，兩個過濾器可具有1.2 m² 之表面積，然而在其他實施例中，用於產生血漿(例如， 血漿-超濾液)之過濾器之表面積係1.8 m² 或2.4 m² ，而透析器膜之表面積係1.2 m² 。在某些實施例中，相對於透析器之表面積而增加上游血漿產生過濾器之表面積减少堵塞之風險。上游過濾器(用於自血液分離出血漿(例如 ) 以產生血漿-超濾液)與下游過濾器(用於對經分離血漿進行透析)組合之實例包含但不限於：上游 - Baxter (Gambro) Revaclear 400、下游 - Revaclear 300 (1.3:1之表面積比率)；上游 - Revaclear 300、下游 - Revaclear 300 (1:1之表面積比率)；上游 - Fresenius FX_Classix 60、下游 - Fresenius FX_Classix 50 (1.4:1之表面積比率)；上游 - Fresenius FX_Classix 80、下游 - Fresenius FX_Classix 50 (1.3:1之表面積比率)；上游 - Baxter (Gambro) Polyflux 21R、下游 - Polyflux 17R (1.2:1之表面積比率)。表A：用於為上游濃縮器及下游透析器選擇當前可用過濾器之實例參數

	下游透析器 (DD)	上游濃縮器 (UC)
優先權	選擇次序	DD - 第一	UC - 第二
滲透性孔大小及 / 或 MWCO	差	DD ≤ UC
最小值	3.0 nm半徑 25 kDa MWCO	3.0 nm半徑 25 kDa MWCO
最大值	6.5 nm半徑 99 kDa MWCO	10 nm半徑 100+ kDa MWCO
實例膜	高通量 (例如，3.5-5.5 nm孔半徑、25-65 kDa MWCO)	高通量	高通量或MCO或 HCO
中等截留(MCO) (例如，5.0 – 6.5 nm孔半徑、66–99 kDa MWCO)	高通量或MCO	MCO或 HCO
高截留(HCO) (例如，8-12 nm孔半徑、100+ kDa MWCO)	高通量或MCO	HCO
膜表面積 ( m² )	一般而言，UC＞ DD (例如，當UC係高截留膜時，UC表面積可小於或大於DD表面積)

在某些實施例中，在全血傳送通過膜(例如， 血液透析過濾器)以產生血漿-超濾液之後，全血與經分離血漿之比率係2:1至4:3。全血與經分離血漿之比率範圍係與在使用血漿分離過濾器之後的全血與經分離血漿之比率之範圍不同，後者比率範圍通常為2:1至3:1 (例如， 150 mL之全血與50-75 mL之經分離血漿)，乃因在產生血漿-超濾液時(例如， 在使用血液透析過濾器之後)超濾液包含於經分離血漿中。一般而言，對於既定血液流率，受試者之血液中之流體越多，則將產生越多血漿-超濾液。如本文中所闡釋，以較低總體血液流率來產生並對血漿-超濾液進行透析增加毒素清除效率。產生並對血漿-超濾液進行透析亦可减少治療時間。

在本發明之血漿透析系統及方法之某些實施例中，將離心式血液泵(而非傳統蠕動式滾子泵)用於血液抽出及/或血液返回。與傳統蠕動式滾子泵相比，離心式血液泵導致血小板及紅血球之更少損傷，且因此提供較低溶血率。離心式血液泵亦允許血液流動易於受到控制。在某些實施例中，該等透析系統及方法使用離心式血液泵來進行血液抽出及血液返回兩者。儘管使用離心式血液泵可進一步改良血液動力學穩定性，但此並非必須的，此乃因與甚至當傳統泵(例如， 滾子泵)用於血液抽出及血液返回時之習用透析相比，本文中所闡述之血漿透析系統及方法改良血液動力學穩定性。

本發明之該等透析系統及方法亦准許準確監視並控制超濾(移除過量流體)。藉由產生接著進行透析之血漿(例如， 血漿-超濾液)，監視並控制超濾速率(自傳送通過透析器之血漿移除過量流體之速率)係更準確的，部分乃因不存在要慮及之細胞組分。血液係含有自由浮動之異質元素(諸如導致壓力波動之細胞)之黏性混合物，而血漿係更均質的且具更小黏度，其中幾乎不存在或不存在導致壓力波動之元素。具有較小壓力波動允許更準確地監視超濾並更多地控制超濾速率。如圖2中所展示之實施例中所圖解說明，壓力監視器(圖2 (e ))可用於監視超濾速率。在透析期間亦可藉由將重量秤附接至廢物袋(圖2 (h ))來監視超濾，使得在廢棄物累積至廢物袋中時連續對廢棄物(包含流體)之量進行稱重。

此外，本發明之系統及方法提供數種用於控制並調整超濾速率之方法，且每一此控制機構可單獨使用或與其他機構中之一或多者結合使用。在某些實施例中，泵(例如， 滾子泵)用於控制超濾速率，如圖2 (f1 )中(舉例而言)所展示。舉例而言，蠕動式滾子泵可控制血漿(例如， 血漿-超濾液)流動至透析器中之速率。在某些實施例中，該血漿(例如， 血漿-超濾液)流率小於或等於約75%之血液抽出流率；在其他實施例中，小於或等於約75%之血液抽出流率的此血漿(例如， 血漿-超濾液)流率經增加或降低以適應特定病患之超濾需要。可視情况對泵進行設定使得超濾不超出最大超濾速率(例如， 13 mL/kg/hr、14 mL/kg/hr、15 mL/kg/hr等)。亦可藉由變更透析物流動通過透析器之速率來調整超濾速率；該透析物流率可由另一泵(例如， 滾子泵)控制，如圖2 (f2 )中(舉例而言)所展示。一般而言，由f1 及/或f2 設定之流率越高，則該超濾速率越高。此外或另一選擇係，可藉由調整流動通過透析器之透析物上之負壓力來變更該超濾速率；可藉由變更用於將透析物自透析器遞送至廢物袋(見(例如 )圖2 (h ))中之管之直徑來改變此負壓力；壓力監視器(見(例如 )圖2 (e ))可用於監視此負壓力。一般而言，管直徑之遞增式降低可導致透析物流率之遞增式降低，且因此超濾速率之遞增式降低。

亦可藉由變更血液流率來控制超濾。舉例而言，降低血液抽出流率降低產生血漿(例如， 血漿-超濾液)之速率，此繼而降低超濾速率。此外，降低血液返回流率亦降低產生血漿(例如， 血漿-超濾液)之速率，此繼而降低超濾速率。調整血液抽出流率及/或血液返回流率作為增加或降低超濾速率之方式可單獨使用或與本文中所闡述之用於調整超濾速率之其他方式中之任一者結合使用。

因此，本發明之系統及方法允許藉由以下各項來連續監視並控制超濾速率：藉由准許調整血漿及/或透析物流率(例如， 如由泵(諸如圖2中之由f1 及/或f2 指示之彼等泵)設定)；及/或藉由採用不同直徑並且可用於遞增地調整透析物上之負壓力之各種管；及/或藉由調整血液流率。以此方式，本發明之系統及方法准許：一旦透析開始則連續並準確地控制超濾速率。相比而言，習用透析中之超濾在透析期間不能準確地受到控制且僅藉由體重改變(透析前及透析後)來進行監視 — 舉例而言，在接受透析治療之前，可對病患進行稱重；在治療後，再次對該病患進行稱重，且該重量差會指示在透析期間移除了多少流體。

本發明之血漿透析系統及方法亦改良受試者接受透析治療之血液動力學穩定性。由高血液流率、高體外體積及/或高治療時間導致之血液動力學不穩定性在習用透析中係常見的。此不穩定性可引發各種心血管並發症(諸如透析中低血壓(IDH))，此影響20-30%之血液透析人群。IDH可引起亞臨床短暫性心肌缺血(McGuire等人之BioMed Research International ，文章ID 8276912 (2018))，此與經增加之心臟事件發生率及最終經减少之病患存活率(Burton等人之Clin J Am Soc Nephrol 4(5): 914–920 (2009))相關聯。其他問題可包含低血氧症，其可導致缺氧、腦缺血、中風或心臟驟停。血漿透析中經降低之流率及經减少之治療時間促進血液動力學穩定性。

本發明允許經减少之治療劑量及/或治療時間(例如， 較低血液流率及/或較短治療時間)，此最小化血液動力學不穩定性。因此，在某些實施例中，本發明之系統及方法藉由採用以下各項來維持或促進接受透析之受試者中之血液動力學穩定性：舉例而言，藉由採用小於或等於約200毫升/分鐘之血液抽出速率；藉由採用小於或等於約2小時之透析治療時間；或兩者。在某些實施例中，該血液抽出流率小於或等於約150毫升/分鐘。

在某些實施例中，血液抽出之最大流率係約150毫升/分鐘。在某些實施例中，透析物之最大流率係約200毫升/分鐘。在其他實施例中，將最大超濾速率設定為13 mL/kg/hr，且在透析期間連續監視並控制超濾及超濾速率，如本文中所闡述。在其他實施例中，將最大超濾速率設定為高於13 mL/kg/hr (例如， 14 mL/kg/hr、15 mL/kg/hr、16 mL/kg/hr等)，且在透析期間連續監視並控制超濾及超濾速率，如本文中所闡述。在額外實施例中，亦在透析期間連續監視溶血，如本文中所闡述。

此外，由於本發明之血漿透析系統及方法達成具有血液動力學穩定性之有效透析，因此其等允許以高於由醫療保險及醫療補助服務中心設定之當前最大UFR (其係13 mL/kg/hr)的超濾速率來執行透析。因此，在某些實施例中，以高於約13 mL/kg/hr之超濾速率來執行如本文中所闡述之血漿透析。在某些實施例中，該UFR大於或等於約14 mL/kg/hr。在其他實施例中，該UFR大約或等於約15 mL/kg/hr、大於或等於約16 mL/kg/hr、大於或等於約17 mL/kg/hr、大於或等於約18 mL/kg/hr或者大於或等於約19 mL/kg/hr。在其他實施例中，連續監視血液動力學穩定性(例如， 藉由使用如本文中所闡述之血紅素偵測器)，且如本文中所闡述地連續監視並調整該UFR，使得在監視溶血時可將UFR逐步地增加直至預選擇之最大值(例如， 20 mL/kg/hr)。在此等實施例中，可在偵測到溶血之後旋即停止透析。

在本發明之其他實施例中，該等血漿透析系統及方法允許在透析期間對溶血進行偵測。由於系統失效或由於不適當協定 —例如， 高跨膜壓力、肝素化不足(其可導致血液凝結且隨後過濾器之腔堵塞)或肝素化過多(例如， 治療期間肝素之推注劑量及/或穩定劑量係過高的，使得可誘發出血)，因此血球可能被損壞且出血可能發生。當在全血中發生溶血時，無法以裸眼可見且不能以其他方式偵測到，此乃因現有溶血偵測器僅可偵測到血漿中而非全血中之游離血紅素。因此，直至治療後才能偵測到習用全血透析期間發生之溶血；通常在習用透析中，若病患展現出過渡溶血症狀，則在治療後於來自病患之血液樣本之離心血漿中對溶血進行測試。由於若發生顯著溶血則應立即停止透析，因此對治療後溶血之偵測並非最佳的。相比而言，由於血漿之清晰度及由細胞溶解血球導致之對比紅色，因此可在血漿透析期間發生之溶血在經分離血漿(例如， 血漿-超濾液)中甚至對裸眼係易於偵測的。因此，本發明之血漿透析系統及方法允許藉由在血漿分離之後簡單檢查(例如， 目視檢查)管件中之流體來容易且快速地對溶血進行偵測。

此外，在本發明之某些實施例中，該等透析設備包含血紅素偵測器。血紅素偵測器在血漿透析期間偵測血漿中之游離血紅素並允許及早偵測溶血。連續監視溶血降低貧血發生率，且經减少之溶血降低或消除對合成紅血球生成素(例如， EPOGEN)及/或補充劑或營養支援之需求。在某些實施例中，由血紅素偵測器偵測溶血觸發透析系統停止透析，以防止或最小化對病患之傷害。舉例而言，血漿透析系統可包含血紅素偵測器，以在自全血分離出血漿之後偵測血漿中之游離血紅素，且該系統可經構形以：若偵測到游離血紅素則自動關斷。

如上文所闡釋，本文中所闡述之血漿透析系統及方法之一個優點係透析期間胺基酸及蛋白質之損失减少。當將血液分離成進行透析之血漿部分及返回至病患之細胞部分時，胺基酸及蛋白質將存留於細胞部分中，且當血漿部分傳送通過透析器時，存留於細胞部分中之彼等胺基酸及蛋白質不會損失至透析物。因此，在某些實施例中，本發明提供血漿透析方法，其中當使用相同或等效血源、相同透析器膜及相同血液抽出流率來執行血漿透析及血液透析相同時間量或使用相同透析器膜對相同或等效血源執行血漿透析及血液透析直至達成目標URR時，血漿透析之後總胺基酸之損失及/或蛋白質(例如， 白蛋白)之損失小於 — 舉例而言，至少約25%以下、至少約20%以下、至少約15%以下、至少約10%以下、至少約5%以下或至少約1%以下 — 血液透析之後總胺基酸及/或蛋白質之損失。在某些實施例中，本發明提供血漿透析方法，其中治療期間受試者之血液中所損失之總胺基酸之百分率小於約25%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%或小於約1%。在某些實施例中，本發明提供血漿透析方法，其中治療期間受試者之血液中所損失之白蛋白之百分率小於約1%、小於約0.5%、小於約0.3%、小於約0.1%或小於約0.05%。

在某些實施例中，當在相同時間量內並使用相同流率及透析膜來對相同或實質上等效血源施予每一治療，或使用相同透析器膜對相同或實質上等效血源施予每一治療以達成相同URR時，在使用本文中所闡述之血漿透析系統及方法之治療之後來自血液之胺基酸及/或蛋白質(例如， 白蛋白)之損失可係在典型血液透析治療之後發生之胺基酸及/或蛋白質之損失的高達約25%、高達約20%、高達約10%、高達約5%或高達約1%。

本發明進一步提供可與習用透析機(例如， 血液透析機，其用於執行諸如(舉例而言) Fresenius 2008K、2008T及B. Braun Dialog+之全血透析)結合使用之設備。此等設備可將血液分離成細胞部分及血漿部分，使得可接著在習用血液透析機之透析過濾器中對該血漿部分進行透析。因此，當此等血液透析機與將血液分離成細胞部分及血漿部分之上游過濾器或濃縮器結合使用時，血漿透析之益處可藉助血液透析機來達成；如上文所闡述，當與對全血進行透析之方法相比時，此分離將毒素濃縮於接受透析之流體中且允許更有效的毒素移除，同時亦最小化胺基酸及白蛋白之損失。

舉例而言，如圖8中所繪示，在習用透析中，退出透析器之流體(展示為透析物流出)含有毒素，包含小大小之毒素，諸如肌酸酐(113道爾頓)及尿素(60道爾頓)，其等小於約500道爾頓；且在高通量透析中，該流體亦含有中等大小之毒素，諸如β2-微球蛋白(大約11,700道爾頓)，其範圍自約500-15,000道爾頓；此流體通常亦含有胺基酸(75-204道爾頓)，且在高通量透析中亦含有大大小之蛋白質(例如， 在大小上約15千道爾頓或更大之蛋白質)，諸如白蛋白(66.5千道爾頓)、紅血球生成素/阿法依泊汀(epoetin-alpha)(30.4千道爾頓)及肌紅素(17千道爾頓) (所有分子量皆為近似值)。因此，在習用透析且特定而言高通量透析中，毒素移除(其通常小於65% URR)伴隨有胺基酸損失及白蛋白損失。儘管與高通量血液透析相比，低通量血液透析可與相對較少蛋白質及胺基酸損失相關聯，但低通量血液透析與高通量血液透析一樣並不移除毒素，特定而言中等大小之毒素(諸如β2-微球蛋白)。然而，將上游過濾器(在圖8中稱為上游濃縮器)與血液透析機結合使用允許更有效的毒素移除；與以習用透析方法報導之此等血液組分之損失相比，將上游過濾器與習用透析機結合使用亦减少透析期間胺基酸及白蛋白之損失。在習用透析器中，該上游過濾器自全血分離出血漿，且該經分離血漿(在圖8中稱為經分離濾液)接受透析。

因此，在某些實施例中，本發明提供一種可與習用透析機(例如， 當前可用且可用於臨床中之血液透析機)一起使用以將存在於血液中之毒素濃縮之設備，使得藉由該機器對具有與全血中毒素濃度相比較高之毒素濃度之流體執行透析。在具體實施例中，此裝置在本文中稱為中小分子攔截器(SAMMI)裝置或攔截器裝置。

SAMMI裝置係一種可附接至習用透析機之透析器極以在將血液泵送通過習用透析機之透析器之前攔截血液之電子裝置。對於習用透析，通常將含有由習用透析機之血液泵抽出之血液之動脈管路連接至透析器；藉助該SAMMI裝置，將動脈管路中之此血液引導至附接至SAMMI之過濾器之動脈輸入埠中。該過濾器(其在本文中可稱為第一過濾器、預濾器或上游濃縮器)可含有(舉例而言)具有半透膜之中空纖維。SAMMI上之泵(例如， 蠕動式泵)施加壓力，從而導致較小黏度血漿經由預濾器之半透膜而自血液分離出。該血漿或濾液收集在預濾器之外殼內圍繞中空纖維之腔室中並退出預濾器之側血漿埠；如圖9A至圖9C中之實施例中所展示，該血漿或濾液(其含有毒素及過量流體)進入SAMMI裝置上之滴注室。接著經由連接至SAMMI泵之管件將該血漿泵送至係習用透析機之部分之透析器(例如， 高通量透析器)之動脈輸入埠中。該機器可然後照常執行透析及超濾，但將對由SAMMI產生之經分離血漿而非對如習用透析方法中之全血進行透析。在透析期間，藉由透析物以相反方向流動通過透析器來清除血漿中之中小分子毒素，同時亦將水移除以用於超濾。

如圖9A至圖9C之實施例中所繪示，隨著經分離血漿經由側血漿埠而退出預濾器，由習用透析機之血液泵提供之動脈壓力將保留在預濾器中空纖維中之血液之細胞部分推送出預濾器之靜脈輸出埠。血液之此細胞部分進入習用透析管件套組之靜脈滴注室，在該靜脈滴注室處自習用透析器(例如， 高通量透析器)之靜脈輸出埠退出之經處理血漿加入細胞部分；使該經組合細胞部分及該經處理血漿返回至病患。血液之細胞部分(取决於病患之流體保存體積，係總血流體積之約30-50%)沒有尿毒毒素及過量水並且無需在返回至病患之前進行透析。

在某些實施例中，與習用透析機一起使用之預濾器經構形以經由動脈輸入埠來接收全血，且經構形以經由血漿埠來將經分離血漿部分遞送至室中。習用機器之透析器經構形以經由輸入埠來接收血漿部分。該透析系統可進一步包括血紅素偵測器，其經構形以在將預濾器之血漿埠連接至室之管件中或者將室連接至透析器之輸入埠之管件中偵測游離血紅素。

當將攔截器與習用透析機結合使用時，可將攔截器之泵及透析機之泵設定成不同速度。在本文中所闡述之某些實施例中，攔截器泵之泵送速度低於透析機之泵之泵送速度，乃因經分離之血漿之體積小於自病患抽出之全血之體積；已發現，調整泵送速度以適應被泵送之流體之較小體積减小溶血風險。一般而言，對於血漿-超濾液，血漿-超濾液之體積將係全血體積之約40-50%，儘管此百分率可取决於病患之流體保存體積及治療持續時間而在逐患者基礎上變化。在某些實施例中，可將該透析機之泵設定為200或300毫升/分鐘之速度，同時可將攔截器泵之速度設定為80、100、120、133或150毫升/分鐘。舉例而言，可將該透析機之泵設定為200毫升/分鐘之速度且可將該攔截器泵設定為100毫升/分鐘之速度。

當將預濾器(諸如係如本文中所闡述之攔截器裝置之部分之預濾器)與習用透析機結合使用時，可監視壓力及/或流量以確保適當操作及安全。可沿著流體管路在各個點處監視壓力以偵測壓力改變。舉例而言，用於監視動脈血液壓力之管可分裂成兩個管路，一個管路連接至習用透析機且另一管路連接至攔截器。若動脈管路中存在任何突發或極端壓力改變，則習用機器與攔截器裝置兩者將偵測到此壓力改變。該系統可經構形以使得，若該透析機偵測到此壓力改變，則其將關斷其泵且該機器視情况將觸發警報，且若該攔截器偵測到此壓力改變，則其亦將停止其泵。此外，若該透析機之泵因另一緣由而停止或暫停，從而導致動脈壓力突然增加，則該攔截器將偵測到此壓力改變且其泵將關斷。此外或另一選擇係，可使用流量感測器來感測自該透析機至該預濾器之動脈流。舉例而言，若此流量感測器偵測到流動降低或停止，則該系統可經構形以使得該攔截器之裝置泵關斷。

亦可監視預濾器中之壓力。舉例而言，在圖9A至圖9C中所繪示之實施例中，若該預濾器(或上游濃縮器)變得堵塞，則壓力感測器(PF，其量測滴注室DCF中之壓力；該室中之此壓力係過濾器之跨膜壓力之指示)將偵測到上游濃縮器之較高跨膜壓力(TMP)；此高壓力讀數可觸發攔截器泵關斷。此外，舉例而言，管夾閥或彈簧夾可經包含以控制至血液透析機之透析器及/或至病患之流體流動。管夾閥在圖9A至圖9C中所繪示之實施例中展示為C1及C2。若該預濾器或上游濃縮器變得堵塞且該壓力感測器(PF)偵測到高於規定限值之跨膜壓力，則該攔截器裝置可觸發C2管夾閥夾緊(clamp down)且該攔截器泵(PP2)停止。在使攔截器泵(PP2)停止之此情况下，將不會自全血分離出血漿並且而是血液將傳送通過預濾器並返回至病患。該系統可經構形以使得警報/燈光信號被觸發以警示操作員該攔截器泵已停止；然後，該操作員可手動停止透析機泵(PP1)。

控制並監視流逝之治療時間係確保當預濾器(諸如係如本文中所闡述之攔截器裝置之部分之預濾器)與習用透析機結合使用時之適當操作及安全之另一方式。在習用透析期間，在血液透析機之電腦上設定一預判定治療時間，且該機器之泵運行該預判定治療時間；繼而，治療時間在該機器之泵運行時流逝，且當該泵未運行時，治療時間不流逝(例如， 若該泵暫停，則治療時間不在暫停期間流逝)。當該治療時間已全部流逝時，該機器之泵將停止。類似地，對於攔截器裝置，該攔截器泵之運行時間由一計時器控制且該泵將運行預判定之設定時間；並且該泵之運行時間僅在泵運行時會流逝。藉由將該血液透析機之泵及該攔截器之泵二者設定為相同治療時間，即使該攔截器之電腦與該血液透析機之電腦彼此不通信，兩個泵亦將同步並運行相同時長。

其中一預濾器與習用血液透析機一起使用之系統可包含額外安全特徵以確保該攔截器泵不在該血液透析機之泵已停止時運行。舉例而言，可包含一流量感測器以偵測進入預濾器之流體在動脈管件內之移動。若該血液透析機泵已停止，則流體在此動脈管件中之流動將停止；該流量感測器將偵測到此流動改變且將信號發送至該攔截器裝置以關斷其泵。在此情境中關斷攔截器泵係重要的，乃因，若攔截器泵在透析機之泵未運行時運行，則該攔截器泵將自封閉動脈管路有力地抽引血液，此可誘發溶血。另一方面，若透析機之血液泵在攔截器裝置或泵已停止時仍在運行，則自病患抽出之血液將傳送通過預濾器並直接往回傳送至病患而不影響系統穩定性。在當攔截器裝置及其泵獨立地停止時之此情况中，該透析機之泵將繼續將血液泵送通過預濾器，但由於攔截器泵並未運行且其過濾器已含有經分離血漿，因此進入過濾器之血液將不分離成血漿部分及細胞部分，並且血漿將不進入透析器(下游過濾器中之透析將不發生)。而是，由透析機之泵泵送之血液將在不分離之情况下傳送通過預濾器且將未經處理地往回返回至病患。該系統可經構形以使得，在此情况中，警報響起以警示治療健康照護專業人員攔截器裝置或泵並未運行。此外，該系統視情况可在管件上包含管夾閥，其經構形以將血漿遞送至滴注室(若存在)或下游透析器，且該系統可經構形以使得若攔截器裝置或其泵在治療期間停止運行則此管夾閥在此管件上夾緊。亦將理解，上文安全特徵中之任一者或多者可包含於本發明之其他實施例中，舉例而言，包含於圖2及圖3中所闡述之實施例中。

血紅素偵測器亦可用於偵測溶血；舉例而言，血紅素偵測器可包含為攔截器裝置之部分，以在經分離濾液(例如， 血漿-超濾液)進入透析機之透析器之前偵測經分離濾液中之游離血紅素。

因此，其中預濾器或上游濃縮器與習用透析機一起使用之系統可經構形以使得特定事件 — 諸如習用機器之血液泵之暫停/停止、預濾器中之壓力或動脈血液壓力之突然改變、至預濾器之流動之突然改變、溶血之偵測及/或含有未經處理之濾液之滴注室中或含有經組合之細胞部分及經處理之濾液之滴注室中空氣之存在(例如， 經由偵測流體位準是否下降至預設定流體位準以下之超音波流體偵測器之使用) — 將使攔截器泵停止，且視情况亦觸發警報及/或啓動管夾閥。舉例而言，該系統可經構形以使得若透析機之泵暫停或停止，則該攔截器裝置之泵將停止。

因此，在某些實施例中，本發明提供包括預濾器之腎透析系統，該預濾器經構形以接收全血且將該全血分離成血漿部分及細胞部分，且彼預濾器經構形以與習用透析機(例如， 低體積高通量透析器)結合使用。舉例而言，該第一過濾器可係血漿交換過濾器或中空纖維透析過濾器。在某些實施例中，該預濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有小於或等於約200 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該等孔具有自約100 nm至約200 nm之直徑。在某些實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有小於或等於約100 nm之直徑之孔。舉例而言，每一孔之直徑可小於或等於約100 nm、小於或等於約75 nm或者小於或等於約50 nm。在某些實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有自約3 nm至約50 nm之直徑之孔。在某些實施例中，該等孔具有約12 nm或更小之直徑。在某些實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有自約3 nm至約10 nm之直徑之孔。在其他實施例中，該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有擁有不小於約3 nm且不大於約11 nm之直徑之孔。在其他實施例中，該膜具有在約3 nm至約11 nm之範圍內之平均孔直徑。

亦可藉由MWCO來闡述預濾器之膜之滲透性。因此，在某些實施例中，攔截器裝置中之預濾器之膜具有約1 kDa至約100 kDa之間—例如，約25 kDa至約65 kDa、約30 kDa至約60 kDa或約10 kDa至約30 kDa之間的MWCO。

預濾器與習用透析機結合使用提供上文所闡述之血漿透析之優點。舉例而言，使用預濾器(例如，作為如上文所闡述之攔截器裝置之一部分)來自血液分離出血漿使得對該經分離血漿進行透析可减少胺基酸及蛋白質之損失。如上文所論述，當經由高通量透析器中空纖維膜來自血液移除體液時，受試者在4小時治療期間可以300毫升/分鐘血液流率及500毫升/分鐘透析物流率(Navarro等人，2000)自血液損失24%之總胺基酸。當使用預濾器(諸如在本文中所闡述之攔截器裝置中)來將血液分離成血漿部分(例如， 血漿-超濾液)及細胞部分時，可以小於通常在血液透析期間採用之血液抽出流率(其可超出400毫升/分鐘)的血液抽出流率(例如， 200毫升/分鐘或更小)來執行透析；此外，可在小於4小時之治療週期期間執行透析。與習用血液透析方法之流率及治療時間相比，經减少流率及經减少治療時間减少傳送通過透析器之流體體積；除與全血相比之血漿中之胺基酸及蛋白質之被稀釋濃度之外，此經减少體積繼而减少可損失至透析物中之蛋白質及胺基酸之量。

特定而言，當在預濾器(上游濃縮器)中自細胞部分分離出血漿時，大量血液之胺基酸及蛋白質存留於將返回至病患之細胞部分中，且因此在下游透析器中可能損失之胺基酸及蛋白質之量减少；與習用透析中遞送至透析器之全血相比，遞送至透析器之血漿含有較少胺基酸及蛋白質，且因此在透析期間可損失較少胺基酸及蛋白質 (與血液中之胺基酸及蛋白質相比，血漿中之胺基酸及蛋白質被稀釋)。因此，可自傳送通過透析器之血漿損失之胺基酸及蛋白質之量受限於自第一過濾器損失至濾液中之胺基酸及蛋白質之量，且將係其之一部分。舉例而言，若在預濾器中存在20%胺基酸損失使得該濾液含有來自血液之20%胺基酸，且接著穿過透析器並至透析物中之後續20%胺基酸損失，則來自自病患抽出之血液之總胺基酸損失將係4% (.20 * .20 *100)。因此，與使用習用血液透析方法對血液進行處理相比，當使用如本文中所闡述之預濾器(例如，上游濃縮器，其係攔截器裝置之部分)時，進行透析之細胞部分及血漿部分會存留較高量之胺基酸及蛋白質，並且存留較高量之胺基酸及蛋白質之此細胞部分及血漿部分將返回至病患，從而導致治療期間較少胺基酸及蛋白質損失。舉例而言，當在相同時間量內且使用相同流率來對相同或等效血源(例如， 奶牛血液)施予每一治療，或對相同或等效血源施予每一治療以達成相同URR時，在使用如本文中所闡述之攔截器裝置之治療之後來自血液之胺基酸及/或蛋白質(例如， 白蛋白)之損失可係在於不具有攔截器裝置之情况下執行之血液透析治療之後發生之胺基酸及/或蛋白質之損失的高達約25%、高達約20%、高達約10%、高達約5%或高達約1%。

因此，與習用透析方法相比，使用具有習用透析機之攔截器裝置來執行血漿透析可達成衆多改良，包含：歸因於更有效的毒素清除率之經减少治療時間；經改良之中小分子毒素清除速率；歸因於較低血液抽出流率(例如， 歸因於以200毫升/分鐘或以下(舉例而言包含150毫升/分鐘)之血液抽出流率)而在治療期間傳送通過透析器之經减少流體體積；及經减少之蛋白質及胺基酸損失。可在不修改該機器或臨床之基礎設施之情况下藉由將預濾器整合至習用透析機中來實現此等改良。

舉例而言，將預濾器附接至習用透析裝置允許操作員在原始血液透析裝置上照常設定超濾目標及速率。儘管附接系統( 例如， 如本文中所闡述之攔截器裝置)可以200毫升/分鐘流率或以下來操作並且經受透析及超濾之血漿(例如， 血漿-超濾液)之黏度低於血液之黏度，但習用透析機之超濾效能保持不受影響。舉例而言，可在不影響習用透析機中之超濾速率控制之情况下使用作為如本文中所闡述之攔截器系統之部分之預濾器。

本發明進一步提供用於基於病患之超濾需求來計算透析治療時間之方法。如上文所闡釋，透析治療旨在自病患之血液移除毒素以及過量水。關於毒素清除率，假定將血漿透析之經改良毒素清除效率與習用透析相比，本文中所闡述之血漿透析系統及方法允許透析治療，其中在與習用透析治療時間相比約一半之治療時間(例如， 與4小時相比之2小時)內達成Kt/V目標，而不管病患之體重(或尿素分佈之體積)。然而，對於諸多病患，鑒於醫療保險及醫療補助服務中心超濾速率限值為13 mL/mg/hr，若一旦目標Kt/V達成便會停止治療，則該等病患可未接收充足超濾劑量且血液中仍可具有過量水。本發明提供較安全之透析系統及方法，且因此可安全地將該超濾速率提高至高於13 mL/kg/hr之速率，如上文所闡述。此外或另一選擇係，本發明提供若干透析方法，其中慮及既定超濾限值(例如， 13 mL/kg/hr或其他限值)，基於病患之超濾需求來判定治療時間，使得施予超濾之充足治療。舉例而言，對於重量為70 kg且血液中具有2 kg (2000 mL)流體保存之病患(例如， 基於透析治療之前及之後病患之重量之差)，若將UFR設定為13 mL/kg/hr，則流體移除之最大速率係910 mL/hr (藉由將70 kg乘以13 mL/kg/hr計算)，並且當移除以910 mL/hr發生時，將耗費約2.20小時來移除過量的2000 mL流體。因此，儘管在某些實施例中，本文中所闡述之血漿透析系統及方法可在約1小時內以URR = 76%達成Kt/V = 1.44，且在約2小時內以URR = 96%達成Kt/V = 3.22，但用於透析治療時間之判定因素可基於既定病患之流體保存及其(his/her)超濾需求。

本文中所闡述之血漿透析系統及方法可用於各種臨床環境中。舉例而言，本文中所闡述之血漿透析系統及方法可用於急性腎臟損害治療中及肝腎綜合症治療中。本文中所闡述之血漿透析系統及方法亦可用於治療CKD及ESRD以及其中透析可係有用的之其他腎疾病或腎功能不良狀况。此外，本文中所闡述之血漿透析系統及方法可用於對患有與腎臟損害相關聯或導致腎臟損害之肝臟疾病之受試者進行治療。在某些實施例中，本發明之血漿透析系統及方法用於治療腹水症。在此等實施例中之任一者中，經透析之血漿可係血漿-超濾液。

在某些實施例中，本文中所闡述之系統及方法改良患有腎疾病之病患(包含患有ESRD之病患)之預後。當前，經受透析之患有ESRD之病患遭受腎功能之逐漸損失，且約25%之病患在起始血液透析治療之後存活不超過12個月。由於本發明之系統及方法達成高位準之毒素清除率，因此其等可改良存活率且延長壽命。此外，鑒於習用透析通常所需之頻繁治療療程及每次治療療程之長持續時間，由本發明之方法及系統准許之相對較不頻繁且較短之治療療程可改良病患之生活品質。

本發明之血漿透析系統及方法亦可與肝臟輔助治療結合使用。對於患有肝硬化或肝臟疾病之病患，腎功能惡化係常見並發症。舉例而言，20-25%之肝臟疾病病患患有腎疾病。Gonwa及Wadei之Kidney Disease in the Setting of Liver Failure: Core Curriculum 2013 (American Journal of Kidney Disease 62: 1198–1212 (2013))。本發明之血漿透析系統及方法可與體外肝臟輔助裝置結合使用以治療肝臟疾病狀態，舉例而言，作為預防性治療以幫助防止或最小化腎功能不全。肝臟疾病狀態包含(舉例而言)非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎、急性中毒、肝腎綜合症、急性肝功能衰竭及慢加急性肝功能衰竭。肝臟輔助裝置包含(舉例而言)分子吸附劑再循環系統。在某些實施例中，該肝臟輔助裝置係生物人工肝臟。肝臟輔助裝置之實例亦闡述於美國專利第US 5976870 A、US 5773285 A及US D552740 S1號中，該等美國專利中之每一者之全文藉此以引用方式併入。

在某些實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合用作對患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)之病患之治療。NAFLD係用於改進CKD之風險因素，且NAFLD加速CKD。Jang等人之Nonalcoholic Fatty Liver Disease Accelerates Kidney Function Decline in Patients with Chronic Kidney Disease: a Cohort Study (Nature Scientific Reports 8:4718 (2018))；Targher等人之Increased Risk of CKD among Type 2 Diabetics with Nonalcoholic Fatty Liver Disease (Journal of the American Society of Nephrology 19: 1564–1570 (2008))。此外，據報導，與具有每公升小於40個單位之ALT之個體相比，具有每公升大於40個單位之肝酶(丙胺酸轉胺酶或ALT)之個體具有較低經估計之腎絲球濾過率。Orlic等人之Chronic Kidney Disease and Nonalcoholic Fatty Liver Disease–Is There a Link? (Gastroenterology Research and Practice, Article ID 847539 (2014))。在某些實施例中，肝臟輔助裝置與血漿透析結合用作預防措施以减慢或防止患有NAFLD之病患之CKD進展。在其他實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液。

在其他實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合用作對患有非酒精性脂肪肝炎(NASH)之病患之治療。CKD在患有NASH之病患中具有較高患病率，此乃因據報導，與百分之六之非NASH病患相比，百分之二十一之NASH病患患有CKD。Yasui等人之Nonalcoholic Steatohepatitis and Increased Risk of Chronic Kidney Disease (Metabolism Clinical and Experimental 60: 735–739 (2011))。此外，據報導，百分之三十五之NASH相關的肝硬化肝臟移植病患在兩年內會發展為3-4b期CKD。Musso等人之Chronic kidney disease (CKD) and NAFLD: Time for awareness and screening (Journal of Hepatology 62: 983–984 (2015))。在某些實施例中，肝臟輔助裝置與血漿透析結合用作預防措施以减慢或預防患有NASH之病患之CKD進展。在其他實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液。

在本發明之某些實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合使用以治療患有高氨血症之病患之嚴重肝臟疾病。氨係肝性腦病病患中以升高量顯現之主要毒素中之一者。Gupta等人之The role of RRT in hyperammonic patients (Clinical Journal American Society of Nephrology 11: 1872–1878 (2016))。如本文中所闡述之經透析之血漿(例如， 血漿-超濾液)可减少生物人工肝臟之生物反應器中肝臟組織之毒性負擔且可促進此肝臟之長期生存能力及全部功能之維持。

在其他實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合用作針對患有急性或慢性肝衰竭之病患之治療。患有代償性或非代償性肝衰竭之個體通常患有或被診斷出CKD或ESRD。此外，急性肝衰竭可由於肝腎綜合症而進展為多器官衰竭，特定而言腎衰竭。在某些實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合用作針對患有急性肝衰竭之病患之治療。在其他實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液。在其他實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合用作針對患有慢性肝衰竭之病患之治療；在其他實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液。

在本發明之某些實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合用作針對患有肝腎綜合症(HRS)之病患之治療。大約19%之住院肝硬化病患患有急性腎臟損害，其包含HRS。Low等人之Hepatorenal syndrome aetiology, diagnosis, and treatment (Gastroenterology Research and Practice，文章ID 207012 (2015))。約4%之失代償性肝硬化收治病患發生HRS，且此等病患發展為HRS之累積可能性在1年內為18%且在5年內為39%。Ng等人之Hepatorenal syndrome (Clinical Biochem Review 28: 11–17 (2007))。在某些實施例中，肝臟輔助裝置與血漿透析結合使用以治療或預防HRS (I型及/或II型)。在其他實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液。

在本發明之某些實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合用於器官移植接受者以减少恢復期間之代謝過載。在其他實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液。

在本發明之某些實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合用作針對患有急性病毒性肝炎之病患之治療。急性病毒性肝炎(特定而言甲型和乙型肝炎)可導致肝功能衰竭，此可導致腎功能喪失。在某些實施例中，肝臟輔助裝置與血漿透析結合使用以治療患有急性病毒性肝炎之病患，以便部分防止或最小化腎損害。在其他實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液。

在本發明之某些實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合用作針對腹水管理之治療。在其他實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液。

在本發明之某些實施例中，肝臟輔助裝置與如本文中所闡述之血漿透析結合用作針對中毒受試者之治療。在諸多中毒情形中，在肝臟及腎臟兩者中觀察到損傷。在急性中毒中，將毒素自此等器官轉移出來係必要的。肝臟輔助裝置(舉例而言，包含生物人工肝臟)與血漿透析結合可减少受損器官恢復時受試者之代謝負擔。在其他實施例中，經透析之血漿係血漿-超濾液。實例

以下實例僅用於圖解說明本發明及其實踐。該等實施例不應解釋為對本發明之範疇或精神之限制。實例 1

圖2繪示本發明之例示性血漿透析設備。圖2中之組件a 自血液分離出血漿；在某些實施例中，組件a 係一血漿交換過濾器，且在其他實施例中，組件a 係血液透析中空纖維過濾器。在其中a 係血液透析中空纖維過濾器之實施例中，血液進入a 至具有小孔(例如， 10-100 nm)之中空纖維中，並且細胞部分經由頂部處之埠退出且血漿-超濾液經由側部上之埠退出。在某些實施例中，泵(例如， 滾子泵)用於控制超濾速率，如圖2 (f1 )中所展示。由f1 (用於超濾液之泵)及中空纖維之小孔產生之抽吸壓力會最大化可自全血抽引之水量。所得血漿-超濾液然後進入b (透析器)以進行透析。

已自血液分離出之血漿(例如， 血漿-超濾液)行進通過b (透析器)內之中空纖維並與來自g 之透析物發生接觸。泵(f2 )將透析物自g 移動至b 中。當血漿(例如， 血漿-超濾液)與透析物發生接觸時，尿毒毒素自中空纖維過濾器移除並被沖洗至h (透析物廢物袋)中。

在圖2中圖解說明之系統亦提供用於監視並控制在透析期間於b 中自血漿移除流體之速率之有效方法。壓力控制器(e4 )及重量秤(h )提供對自血漿(例如血漿-超濾液)抽引流體之速率之估計。舉例而言，可藉由用f2 (用於透析物之泵)變更透析物流率來控制此速率。

血漿透析設備可視情况包含血紅素偵測器(d )，該血紅素偵測器可偵測游離血紅素。此系統可經程式化以使得若血紅素偵測器偵測到游離血紅素且因此偵測到溶血，則會觸發透析系統之緊急停止。

退出b 之經淨化血漿然後加入來自a 之經分離細胞部分並返回至受試者。

下表1陳述本發明之具體例示性實施例之某些特徵與習用透析中之對應特徵之比較。表1

	習用透析	血漿透析之實施例
目標	全血	血漿-超濾液
URR	60-70%	＞ 95%
Kt/V	≥ 1.2	＞ 3.0
BUN 位準 (mg/dl)	若初始為70，則單次治療之後之殘餘為＞ 20；若透析間期累積為50，則峰值平均或透析前為＞ 70	若初始為70，則單次治療之後之殘餘大約為0；若透析間期累積為50，則峰值平均或透析前大約為50
治療時間	3-4小時，每周三次	2小時或更少，每周一次或兩次
血液流率 (mL/min)	動脈及靜脈300-400	動脈及靜脈 ≤ 200
過量流體之過濾	藉由透析前與透析後體重之間的差進行評估最大速率 = 13 mL 流體/kg 體重/小時	透析期間對超濾進行連續監視及控制最大速率可為＞ 13 mL 流體/kg 體重/小時而不損害血液動力學穩定性及病患安全
透析物流率 (mL/min)	＞ 400	200
選用溶血偵測	否	是 – 血漿中游離血紅素係可偵測的

實例 2

使用含有中空纖維透析過濾器之透析系統來對尿素清除率及肌酸酐清除率進行測試以產生用於透析之血漿-超濾液。所使用之透析液係商購之2.25 Ca、0.00 K溶液(mEq/L)，其由Fresenius NaturaLyte^® 液體酸濃縮液(醋酸基 – 45X比例)及NaturaLyte^® 重碳酸鈉濃縮液(45X比例)之混合物製成。將尿素或肌酸酐擴散至牛血液中以獲得三個毒素池(每個5公升)：高BUN、低BUN及高肌酸酐。牛血液與人類血液之黏度及滲透壓係類似的，且因此自牛血液之毒素清除係量測透析器效能之可接受之方法。在於圖3中圖解說明之系統中對每一毒素池進行處理。對於所有實驗，流率係相同的：血液流率係150毫升/分鐘、血漿-超濾液流率係75毫升/分鐘且透析物流率係200毫升/分鐘。在2-3小時週期內每30分鐘對毒素(此處為尿素或肌酸酐)之清除率進行量測。自兩個取樣埠收集樣本：一個埠在透析前或在血漿-超濾液進入透析器(組件b )之前對血漿-超濾液進行取樣；且另一埠在透析後或在血漿-超濾液退出透析器之後對血漿-超濾液進行取樣。透析前樣本表示血液中之總毒素池，且將透析前樣本中隨時間之毒素量進行比較以提供累積清除速率之量測。此外，將透析前樣本中之毒素量與透析後樣本中之毒素量進行比較來作為透析器效率之量測。

使用酶聯免疫吸附分析法(ELISA)來量測每一樣本中尿素或肌酸酐之量。尿素及肌酸酐駐留於全血之血漿部分中，且歸因於血液之色彩，使用ELISA來偵測全血中之此等毒素需要將血液樣本稀釋為1:250 — 全血中存在之血紅素可干擾比色偵測。相比而言，藉助本發明直接在血漿中偵測此等毒素，藉此避免與全血分析相關聯之不精確性。

自透析前樣本在時間 = 0處量測之毒素濃度為276.4 mg/dl BUN (高BUN)、62.53 mg/dl (低BUN)及12.385 mg/dl 肌酸酐(高肌酸酐)。使用方程式URR % = (U₀ – 透析前 U_x )/U₀ * 100來比較血液中尿素隨時間之量或濃度，其中U₀ 係尿素在時間0處之濃度且U_x 係血液中尿素在既定時間x處之濃度(此乃因血漿中之尿素濃度反映血液中之尿素濃度)。使用方程式(BUN清除率% = (透析前U_x – 透析後U_x )/透析前U_x * 100)來計算透析期間之尿素或BUN清除率。類似地，使用方程式(肌酸酐清除率% = (透析前C_x – 透析後C_x )/透析前C_x * 100)來計算透析期間之肌酸酐清除率，其中C_x 係肌酸酐在時間x處之濃度。

表2針對高BUN池提供透析期間隨時間之尿素(BUN)濃度及URR以及%尿素清除率。使用方程式Kt/V = –ln(1–URR/100) 針對60分鐘及130分鐘時間點來計算Kt/V。在60分鐘處Kt/V = 1.44，且在130分鐘處Kt/V = 3.23。表2

透析時間	BUN (mg/dl)	URR (%)	BUN清除率(%)
基線	276.4	–	–
30分鐘	217.05	21.47	98.76
60分鐘	65.105	76.45	99.69
90分鐘	29.705	89.25	100
120分鐘	14.155	94.88	100
130分鐘	10.965	96.03	100

表3針對低BUN池提供透析期間隨時間之尿素(BUN)濃度及URR以及%尿素清除率。使用方程式Kt/V = –ln(1–URR/100)針對60分鐘及180分鐘時間點來計算Kt/V。在60分鐘處Kt/V = 1.33，且在180分鐘處Kt/V = 3.22。表3

透析時間	BUN (mg/dl)	URR (%)	BUN清除率(%)
基線	62.61	–	–
30分鐘	27.495	56.085	85.746
60分鐘	16.545	73.574	83.563
90分鐘	10.265	83.6	82.46
120分鐘	6.2275	90.05	84.583
150分鐘	3.9825	93.64	87.09
180分鐘	2.51	95.99	93.121

表4提供透析期間隨時間之肌酸酐濃度及%肌酸酐清除率。表4

透析時間	肌酸酐(mg/dl)	肌酸酐清除率(%)
基線	12.385	–
30分鐘	5.8975	52.38
60分鐘	3.2965	44.103
90分鐘	1.544	53.1624
120分鐘	1.15455	25.22
150分鐘	0.4623	100
180分鐘	0	N/A

此等實驗證明一種用於對血漿-超濾液進行透析之設備及方法達成比血液透析更大的效能。舉例而言，在使用圖3中所圖解說明之系統進行透析1小時之後高BUN血液之URR (%)為76.45%，而習用透析通常在4小時治療之後達成63-70% URR。請參見表2及圖4B。在1小時時間點處低BUN血液之URR (%)為73.57%且因此亦比習用透析更佳。請參見表3及圖5B。此外，圖3中所圖解說明之系統針對高及低BUN血液達成96% URR；針對高BUN血液，130分鐘之透析達成96% URR。請參見圖4B及圖5B。針對高BUN血液在90分鐘時間點處BUN清除率達到100%，且針對低BUN血液在3小時時間點處達到93%。請參見圖6A及圖6B。針對高BUN血液，在2小時10分鐘之後使移除尿素之透析停止，乃因在此週期之後透析後樣本中尿素之量太低以至於不能進行量測。圖3中所圖解說明之透析系統亦在3小時時間點處達成100%肌酸酐清除率。請參見表4及圖7B。同時，此等結果展示血漿-超濾液透析可達成尿素及肌酸酐之接近100%斑點清除率，使得可在使血液返回至受試者之前清除所有或幾乎所有此等毒素。此外，尿素及肌酸酐之清除率可充當其他小分子毒素之清除率之替代，使得證明尿素及肌酸酐之清除率指示亦已移除其他小分子毒素。

此等實驗亦證明可在很少或沒有溶血之情况下執行血漿透析。研究中使用之血漿透析系統包含血紅素偵測器(Introtek^® BC1 – 微型血液組件偵測器) (見圖3 (d ))且經構形以使得若偵測到溶血則血紅素偵測器將觸發警報及系統之自動關閉。在本文中所闡述之實驗期間，未觸發此警報及關閉，此指示未偵測到溶血。

總之，血漿-超濾液透析優於習用透析。習用血液透析裝置以300-400毫升/分鐘之血液流率、＞ 400毫升/分鐘之透析物流率及在3-4小時之治療時間之情况下達成Kt/V = 1.2及URR = 60-70%。相比而言，如由本發明所提供之血漿透析系統及方法在較少治療時間之情况下以150毫升/分鐘之血液流率及200毫升/分鐘之透析物流率能夠達成Kt/V = 3.23、URR = 96%。此外，執行此血漿透析而不導致溶血。

高毒素清除率係重要的，乃因受試者在治療之間將携載較小量毒素，且因此不會累積如此多毒素。較低透析期間毒素濃度位準已與透析病患一周接受高達三次之治療之較低死亡率聯繫在一起。此外，每劑量透析隨時間之較高清除率(Kt/V)與較低死亡率相關聯。與習用透析相比，本發明之系統及方法在治療時間减半下可達成高毒素清除率且存在超過習用透析方法及設備之顯著臨床優點。實例 3

圖10A繪示當使用附接至習用透析機之攔截器裝置時(諸如，舉例而言在圖9A至圖9C中所展示之實施例中)可包含之安全特徵之操作。藉助此等特徵，當透析機停止時，攔截器將接著停止，此乃因在沒有藉由PP1之動脈血液供應之情况下藉由PP2之負抽引壓力可導致溶血。舉例而言，如圖10中所展示，若PP1停止或若動脈血管處之流量感測器(FS)未感測到任何流動，則該攔截器可觸發PP2之停止。該系統亦可經構形以使得，若PP1停止，則位於下游或在含有細胞部分及經處理血漿之靜脈滴注室之出口處之管夾閥(在圖9A至圖9C中位於DCV下游之管夾閥C1)自動關閉。此外，該系統可含有處於下游或在濾液滴注室之出口處之管夾閥(在圖9A至圖9C中位於DCF下游之管夾閥C2)；此管夾閥可經構形以接收來自FS、PP2、PF、HD及當攔截器接通或斷開時之信號。C2可經構形以在以下情况下關閉，諸如：若攔截器泵PP2停止；血紅素偵測器(HD)偵測到血液峰值；LD3在濾液滴注室中偵測到低流體位準；及FS未偵測到流動(舉例而言，歸因於PP1之停止)。

圖10B展示觸發攔截器裝置之停止之事件。舉例而言，在圖9A至圖9C中所繪示之實施例中，UC過濾器之堵塞可增加在PF處偵測到之壓力及/或導致DCF中之低流體位準。在此情况下，在PF處偵測到之壓力之增加及/或由LD3偵測到之低流體位準可觸發攔截器裝置之停止(例如， 藉由斷開PP2或關閉C1)。

除在本文中之實例中之外，或除非另有明確規定，所有數字範圍、量、值、比率及百分率皆可解讀為好像由單詞「約(about)」開頭，儘管術語「約」可未明確以值、量、範圍、比率等出現。此外，當在本文中陳述數字範圍時(甚至當以單詞「在…內(within)」開頭時)，此等範圍包含所陳述範圍及點(亦即， 可使用端點)。此外，本文中所闡述之任何數字範圍意欲包含其中所包括之所有子範圍。舉例而言，「1至10」之範圍意欲包含介於(並包含)所陳述最小值1與所陳述最大值10之間的所有子範圍，亦即，具有等於或大於1之最小值及等於或小於10之最大值。本文中所使用之術語「一個(one)」、「一(a)」或「一(an)」意欲包含「至少一個」或「一或多個」，除非另有指示。

儘管已尤其參考本發明之較佳實施例展示及闡述本發明，但鑒於本發明，熟習此項技術者應理解，可對其形式及細節作出各種改變，此並不背離隨附申請專利範圍所涵蓋之本發明範疇。

a:血液透析中空纖維過濾器/過濾器/組件 a':血液透析中空纖維過濾器 b:透析過濾器/組件/透析器 b1:蠕動式滾子泵 b2:蠕動式滾子泵 c1:壓力監視器/泵 C1:彈簧夾/管夾閥 c1':離心泵 c2:壓力監視器/泵 C2:彈簧夾/管夾閥 c2':離心泵 c3:壓力監視器 d:透析物儲器/選用血紅素偵測器/組件/血紅素偵測器 e:廢物袋 e1:壓力監視器/組件 e2:壓力監視器/組件 e3:壓力監視器/組件 e4:壓力監視器/組件/壓力控制器 f1:泵/組件 f2:泵/組件 g:透析物儲器/組件 h:廢物袋及重量秤/組件/廢物袋/透析物廢物袋/重量秤 LD1:動脈血液位準偵測器 LD2:透析機位準偵測器 LD3:攔截器位準偵測器 PP1:蠕動式泵/透析機泵 PP2:蠕動式泵/攔截器泵

圖 1 係具有以下組件之血液透析系統之示意圖：a . 血液透析中空纖維過濾器，b1 . 用於血液抽出之蠕動式滾子泵，b2 . 用於透析物之蠕動式滾子泵，c1 -c3 . 壓力監視器，d . 透析物儲器，e . 廢物袋。

圖 2 係本發明之例示性血漿透析系統之示意圖：a . 用於分離血漿之過濾器(例如， 用於血漿-超濾液產生之血液透析中空纖維過濾器)，b . 透析過濾器(例如， 用於透析之中空纖維過濾器)，c1 . 用於血液抽出之泵(例如， 滾子泵或離心泵)，c2 . 用於血液返回之泵(例如， 滾子泵或離心泵)，d . 選用血紅素偵測器，e1 -e4 . 壓力監視器，f1 . 用於控制超濾液之泵(例如， 滾子泵)，f2 . 用於透析物之泵(例如， 滾子泵)，g . 透析物儲器，h . 廢物袋及重量秤。

圖 3 係實例2中所使用之血漿透析系統之示意圖。組件b 、d 、e1-e4 、f1 、f2 、g 及h 係如針對圖2所闡述。圖3中之組件a' 係用於血漿-超濾液產生之血液透析中空纖維過濾器，且圖3中之c1' 及c2' 分別係用於血液抽出及血液返回之離心泵。

圖 4A 展示對於如實例2中所闡述之高BUN血液，隨時間之血液中之尿素濃度，且圖 4B 展示隨時間之URR。

圖 5A 展示對於如實例2中所闡述之低BUN血液，隨時間之血液中之尿素濃度，且圖 5B 展示隨時間之URR。

圖 6A 展示在透析期間針對高BUN血液之BUN清除率，且圖 6B 展示在透析期間針對低BUN血液之BUN清除率，如實例2中所闡述。

圖 7A 展示隨時間之血液中之肌酸酐濃度，且圖 7B 展示透析期間之肌酸酐清除率，如實例2中所闡述。

圖 8 示意性地展示根據本發明之實施例之習用全血透析及血漿透析。在某些實施例中，與血液透析中退出透析器之單位之透析物相比，血漿透析中退出透析器之單位之透析物含有較少白蛋白及較多毒素(例如， 尿素、肌酸酐及中等大小之毒素(諸如β2-微球蛋白))。

圖 9A 、圖 9B 及圖 9C 提供血液透析系統及附接至習用透析機之攔截器裝置之實施例之示意圖：PA，壓力感測器(動脈)；PV，壓力感測器(靜脈)；PF，壓力感測器(濾液)；PP1及PP2，蠕動式泵；DC，滴注室(A-動脈、V-靜脈、F-濾液：DCA - 滴注室動脈血液；DCV - 滴注室靜脈血液；DCF - 滴注室濾液(未經處理之血漿)；DCV - 滴注室靜脈及經處理血漿))；HIP，肝素輸注泵；HD，血紅素偵測器；CD，習用透析器；UC，上游濃縮器；DD，下游透析器(例如， 如習用系統中所使用之相同透析器)；C1，靜脈滴注室之後之彈簧夾；C2，血紅素偵測器及濾液滴注室之後之彈簧夾；FS，流量感測器；LD1，動脈血液位準偵測器(例如， 用於未經處理之血液之動脈滴注室之超音波流體偵測器)；LD2，透析機位準偵測器(例如， 在血液透析系統中用於經處理血液之滴注室及在具有攔截器裝置之系統中用於細胞部分(UC之下游)及經處理濾液(DD之下游)之滴注室之超音波流體偵測器)；LD3，攔截器位準偵測器(例如， 在具有攔截器裝置之系統中用於濾液、UC之下游及DD之上游之滴注室之超音波流體偵測器)。

圖 10A 及圖 10B 繪示舉例而言(諸如)在圖9A至圖9C中所展示之實施例中在使用附接至血液透析機之攔截器裝置時可包含之安全特徵之操作。

a:血液透析中空纖維過濾器/過濾器/組件

b:透析過濾器/組件/透析器

c1:壓力監視器/泵

c2:壓力監視器/泵

d:透析物儲器/選用血紅素偵測器/組件/血紅素偵測器

e1:壓力監視器/組件

e2:壓力監視器/組件

e3:壓力監視器/組件

e4:壓力監視器/組件/壓力控制器

f1:泵/組件

f2:泵/組件

g:透析物儲器/組件

h:廢物袋及重量秤/組件/廢物袋/透析物廢物袋/重量秤

Claims

一種腎透析系統，其包括：第一過濾器，其經構形以接收全血並將該全血分離成血漿部分及細胞部分；及第二過濾器，其係透析器。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器係血漿交換過濾器。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑小於或等於約200 nm之孔。
如請求項3之腎透析系統，其中該半透膜之該等孔具有自約100 nm至約200 nm之直徑。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑小於或等於約100 nm之孔。
如請求項5之腎透析系統，其中該半透膜之該等孔具有小於或等於約50 nm之直徑。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑自約3 nm至約50 nm之孔。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑自約6 nm至約11 nm之孔。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有小於或等於約100 nm之平均孔直徑。
如請求項9之腎透析系統，其中該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有小於或等於約50 nm之平均孔直徑。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有約6 nm至約11 nm之平均孔直徑。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有如藉由聚葡萄糖篩分來判定之約1 kDa至約100 kDa之截留分子量(MWCO)。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有如藉由聚葡萄糖篩分來判定之約25 kDa至約65 kDa之截留分子量(MWCO)。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器包括半透膜，該半透膜具有如藉由聚葡萄糖篩分來判定之約10 kDa至約30 kDa之截留分子量(MWCO)。
如請求項1之腎透析系統，其中該第一過濾器係中空纖維過濾器。
如請求項15之腎透析系統，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑自約3 nm至約50 nm之孔。
如請求項15之腎透析系統，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑自約6 nm至約11 nm之孔。
如請求項15之腎透析系統，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有約3 nm至約50 nm之平均孔直徑。
如請求項15之腎透析系統，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有約6 nm至約11 nm之平均孔直徑。
如請求項15之腎透析系統，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有如藉由聚葡萄糖篩分來判定之約1 kDa至約100 kDa之截留分子量(MWCO)。
如請求項15之腎透析系統，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有如藉由聚葡萄糖篩分來判定之約25 kDa至約65 kDa之截留分子量(MWCO)。
如請求項15之腎透析系統，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有如藉由聚葡萄糖篩分來判定之約10 kDa至約30 kDa之截留分子量(MWCO)。
如請求項1至22中任一項之腎透析系統，其中該第一過濾器及該第二過濾器各自包括半透膜，且其中該第一過濾器之半透膜之表面積係該第二過濾器之半透膜之表面積之約1至約2倍。
如請求項1至22中任一項之腎透析系統，其中該第一過濾器及該第二過濾器各自包括半透膜，且其中該第一過濾器之半透膜之表面積係該第二過濾器之半透膜之表面積之約1.5倍。
如請求項1至22中任一項之腎透析系統，其中該第一過濾器及該第二過濾器各自包括半透膜，且其中該第一過濾器之半透膜之表面積係該第二過濾器之半透膜之表面積之約兩倍。
如請求項1至22中任一項之腎透析系統，其中該第一過濾器及該第二過濾器各自包括半透膜，且該第一過濾器之半透膜之表面積及孔大小與該第二過濾器之半透膜之表面積及孔大小係約相同的。
如請求項1至26中任一項之腎透析系統，其中該透析系統進一步包括初級泵，該初級泵用於自受試者抽出全血並將該全血遞送至該第一過濾器。
如請求項27之腎透析系統，其中該初級泵係滾子泵。
如請求項27之腎透析系統，其中該初級泵係離心泵。
如請求項1至29中任一項之腎透析系統，其中該第二過濾器包括透析物輸入埠及透析物輸出埠。
如請求項1至30中任一項之腎透析系統，其中該第一過濾器包括用以接收全血之輸入埠及用以遞送該血漿部分之輸出埠，其中該第二過濾器包括用以接收該血漿部分之輸入埠及輸出埠，且其中管件將該第一過濾器之該輸出埠連接至該第二過濾器之該輸入埠。
如請求項31之腎透析系統，其中將該第一過濾器之該輸出埠連接至該第二過濾器之該輸入埠之該管件係連接至次級泵。
如請求項32之腎透析系統，其中該次級泵係滾子泵。
如請求項32之腎透析系統，其中該次級泵係離心泵。
如請求項31至34中任一項之腎透析系統，其中將該第一過濾器之該輸出埠連接至該第二過濾器之該輸入埠之該管件係經構形以具有用於收集該血漿部分之濾液滴注室。
如請求項31至35中任一項之腎透析系統，其中該第一過濾器進一步包括用以遞送該細胞部分之第二輸出埠，且其中管件將靜脈滴注室連接至該第一過濾器之該第二輸出埠並且連接至該第二過濾器之該輸出埠。
如請求項31之腎透析系統，其中該第一過濾器進一步包括用以遞送該細胞部分之第二輸出埠，其中管件將該第一過濾器之該第二輸出埠連接至該第二過濾器之該輸出埠並且連接至離心泵。
如請求項31之腎透析系統，其中該第一過濾器進一步包括用以遞送該細胞部分之第二輸出埠，其中管件將該第一過濾器之該第二輸出埠連接至該第二過濾器之該輸出埠並且連接至滾子泵。
如請求項31至38中任一項之腎透析系統，其進一步包括血紅素偵測器，該血紅素偵測器經構形以在將該第一過濾器之該輸出埠連接至該第二過濾器之該輸入埠的該管件中偵測游離血紅素。
如請求項1至38中任一項之腎透析系統，其進一步包括血紅素偵測器。
如請求項39至40中任一項之腎透析系統，其經構形以在該血紅素偵測器偵測到游離血紅素時停止透析。
如請求項1至41中任一項之腎透析系統，其進一步包括：可填充廢棄物容器；管件，其將該可填充廢棄物容器連接至該透析物輸出埠；及重量秤，其經構形以量測該可填充廢棄物容器之內容物之重量。
一種對受試者執行透析之方法，該方法包括：自該受試者抽出血液，將該血液分離成血漿部分及細胞部分，對該血漿部分進行透析以產生經透析血漿，及使該經透析血漿及該細胞部分返回至該受試者中。
如請求項43之方法，其中使用滾子泵來自該受試者抽出血液。
如請求項43之方法，其中使用離心泵來自該受試者抽出血液。
如請求項43至45中任一項之方法，其進一步包括在將該經透析血漿及該細胞部分返回至該受試者中之前，將該經透析血漿與該細胞部分組合。
如請求項46之方法，其中使用滾子泵來將該所組合之經透析血漿及該細胞部分返回至該受試者中。
如請求項46之方法，其中使用離心泵來將該所組合之經透析血漿及該細胞部分返回至該受試者中。
如請求項43至48中任一項之方法，其中以小於或等於每分鐘約200毫升之血液抽出流率來執行自該受試者抽出該血液。
如請求項49之方法，其中該血液抽出流率係小於或等於每分鐘約150毫升。
如請求項43至48中任一項之方法，其中以小於或等於每分鐘約300毫升之血液返回流率來執行使該所組合之經透析血漿及該細胞部分返回。
如請求項51之方法，其中該血液返回流率係小於或等於每分鐘約200毫升。
如請求項43至52中任一項之方法，其中對該血漿部分進行透析以產生經透析血漿包括將該血漿部分泵送通過包括半透膜及透析物之透析器，且其中以小於每分鐘約400毫升之透析物流率將該透析物泵送通過該透析器。
如請求項53之方法，其中該透析物流率係小於或等於每分鐘約300毫升。
如請求項54之方法，其中該透析物流率係每分鐘約200毫升。
如請求項43至55中任一項之方法，其中對該血漿部分進行透析以產生經透析血漿包括自該血漿部分移除流體。
如請求項56之方法，其進一步包括對自該血漿部分移除之該流體進行稱重。
如請求項56至57中任一項之方法，其中以低於或等於該受試者每公斤體重每分鐘約13毫升流體之超濾速率來執行自該血漿部分移除流體。
如請求項56至57中任一項之方法，其中以高於該受試者每公斤體重每分鐘約13毫升流體之超濾速率來執行自該血漿部分移除流體。
如請求項59之方法，其中該超濾速率係該受試者每公斤體重每分鐘自約14毫升至約20毫升流體。
如請求項60之方法，其中該超濾速率係該受試者每公斤體重每分鐘約14毫升流體。
如請求項60之方法，其中該超濾速率係該受試者每公斤體重每分鐘約15毫升流體。
如請求項58至62中任一項之方法，其進一步包括增加或降低該超濾速率。
如請求項43至63中任一項之方法，其中將該血液分離成血漿部分及細胞部分包括將該血液泵送通過血漿交換過濾器。
如請求項43至63中任一項之方法，其中將該血液分離成血漿部分及細胞部分包括將該血液泵送通過半透膜，該半透膜包括具有小於或等於約200 nm之直徑之孔。
如請求項65之方法，其中該半透膜之該等孔具有自約100 nm至約200 nm之直徑。
如請求項65之方法，其中該半透膜之該等孔具有小於或等於約100 nm之直徑。
如請求項67之方法，其中該半透膜之該等孔具有小於或等於約50 nm之直徑。
如請求項68之方法，其中該半透膜之該等孔具有自約10 nm至約50 nm之直徑。
如請求項68之方法，其中該半透膜之該等孔具有自約3 nm至約11 nm之直徑。
如請求項43至63中任一項之方法，其中將該血液分離成血漿部分及細胞部分包括將該血液泵送通過半透膜，該半透膜具有約6 nm至約11 nm之平均孔直徑。
如請求項43至63中任一項之方法，其中將該血液分離成血漿部分及細胞部分包括將該血液泵送通過半透膜，該半透膜具有如藉由聚葡萄糖篩分來判定之約25 kDa至約65 kDa之MWCO。
如請求項43至63中任一項之方法，其中將該血液分離成血漿部分及細胞部分包括將該血液泵送通過中空纖維過濾器。
如請求項73之方法，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑小於或等於約100 nm之孔。
如請求項73之方法，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑自約10 nm至約50 nm之孔。
如請求項73之方法，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑自約6 nm至約11 nm之孔。
如請求項73之方法，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有約6 nm至約11 nm之平均孔直徑。
如請求項73之方法，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有如藉由聚葡萄糖篩分來判定之約25 kDa至約65 kDa之MWCO。
如請求項43至78中任一項之方法，其中該血漿部分比該受試者之所抽出血液具更小黏度。
如請求項43至79中任一項之方法，其中該血漿部分所具有之尿毒毒素之濃度大於該受試者之所抽出血液中之尿毒毒素之濃度。
如請求項43至79中任一項之方法，其中該血漿部分所具有之尿素濃度大於該受試者之所抽出血液中之尿素濃度。
如請求項43至79中任一項之方法，其中該血漿部分所具有之肌酸酐濃度大於該受試者之所抽出血液中之肌酸酐濃度。
如請求項43至63中任一項之方法，其中該血漿部分係血漿-超濾液。
如請求項43至83中任一項之方法，其進一步包括在對該血漿部分進行透析之前將該血漿部分傳送通過血紅素偵測器。
如請求項84之方法，其進一步包括在該血紅素偵測器偵測到游離血紅素時停止該方法。
如請求項43至85中任一項之方法，其中該受試者患有腎臟疾病。
如請求項86之方法，其中該腎臟疾病係慢性腎疾病。
如請求項86之方法，其中該腎臟疾病係終末期腎臟疾病。
如請求項43至85中任一項之方法，其中該受試者患有急性腎臟損害。
如請求項43至85中任一項之方法，其中該受試者患有肝腎綜合症。
如請求項43至85中任一項之方法，其中該受試者患有腎臟疾病及肝臟疾病。
一種對受試者執行透析之方法，該方法包括：自該受試者抽出血液，將該血液分離成血漿部分及細胞部分，對該血漿部分進行透析以自該血漿部分淨化且移除流體並產生經透析血漿，及將該經透析血漿及該細胞部分返回至該受試者中。
如請求項92之方法，其中將該血液分離成血漿部分及細胞部分包括將該血液泵送通過半透膜，該半透膜包括具有小於或等於約200 nm之直徑之孔。
如請求項93之方法，其中該半透膜之該等孔具有自約100 nm至約200 nm之直徑。
如請求項93之方法，其中該半透膜之該等孔具有小於或等於約100 nm之直徑。
如請求項95之方法，其中該半透膜之該等孔具有小於或等於約50 nm之直徑。
如請求項96之方法，其中該半透膜之該等孔具有自約3 nm至約50 nm之直徑。
如請求項92之方法，其中將該血液分離成血漿部分及細胞部分包括將該血液泵送通過中空纖維過濾器。
如請求項98之方法，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑自約3 nm至約50 nm之孔。
如請求項98之方法，其中該中空纖維過濾器包括半透膜，該半透膜具有小於或等於約12 nm之平均孔直徑。
如請求項92至100中任一項之方法，其中該血漿部分比該受試者之所抽出血液具較小黏度。
如請求項92至101中任一項之方法，其中該血漿部分所具有之尿毒毒素之濃度大於該受試者之所抽出血液中之尿毒毒素之濃度。
如請求項92至101中任一項之方法，其中該血漿部分所具有之尿素濃度大於該受試者之所抽出血液中之尿素濃度。
如請求項92至101中任一項之方法，其中該血漿部分所具有之肌酸酐濃度大於該受試者之所抽出血液中之肌酸酐濃度。
如請求項92之方法，其中該血漿部分係血漿-超濾液。
如請求項92至105中任一項之方法，其中使用泵來自該受試者抽出血液。
如請求項106之方法，其中該泵係滾子泵。
如請求項106之方法，其中該泵係離心泵。
如請求項92至108中任一項之方法，其進一步包括在將該經透析血漿及該細胞部分返回至該受試者中之前，將該經透析血漿與該細胞部分組合。
如請求項109之方法，其中使用滾子泵來將該所組合之經透析血漿及該細胞部分返回至該受試者中。
如請求項109之方法，其中使用離心泵來將該所組合之經透析血漿及該細胞部分返回至該受試者中。
如請求項82至111中任一項之方法，其中以小於或等於每分鐘約200毫升之血液抽出流率來執行自該受試者抽出該血液。
如請求項112之方法，其中該血液抽出流率係小於或等於每分鐘約150毫升。
如請求項82至112中任一項之方法，其中以小於或等於每分鐘約300毫升之血液返回流率來執行使該所組合之經透析血漿及該細胞部分返回。
如請求項114之方法，其中該血液返回流率係小於或等於每分鐘約200毫升。
如請求項92至115中任一項之方法，其中對該血漿部分進行透析以自該血漿部分淨化且移除流體並產生經透析血漿包括將該血漿部分泵送通過包括半透膜及透析物之透析器，其中以小於每分鐘約400毫升之透析物流率來將該透析物泵送通過該透析器。
如請求項116之方法，其中該透析物流率係小於或等於每分鐘約300毫升。
如請求項117之方法，其中該透析物流率係每分鐘約200毫升。
如請求項92至118中任一項之方法，其進一步包括對自該血漿部分移除之該流體進行稱重。
如請求項92至119中任一項之方法，其中以低於或等於該受試者每公斤體重每分鐘約13毫升流體之超濾速率來執行自該血漿部分移除流體。
如請求項92至119中任一項之方法，其中以高於該受試者每公斤體重每分鐘約13毫升流體之超濾速率來執行自該血漿部分移除流體。
如請求項121之方法，其中該超濾速率係該受試者每公斤體重每分鐘自約14毫升至約20毫升流體。
如請求項121之方法，其中該超濾速率係該受試者每公斤體重每分鐘約14毫升流體。
如請求項121之方法，其中該超濾速率係該受試者每公斤體重每分鐘約15毫升流體。
如請求項120至124中任一項之方法，其進一步包括增加或降低該超濾速率。
如請求項92至125中任一項之方法，其進一步包括在對該血漿部分進行透析之前將該血漿部分傳送通過血紅素偵測器。
如請求項126之方法，其進一步包括在該血紅素偵測器偵測到游離血紅素時停止該方法。
如請求項92至127中任一項之方法，其中該受試者患有腎臟疾病。
如請求項128之方法，其中該腎臟疾病係慢性腎疾病。
如請求項128之方法，其中該腎臟疾病係終末期腎臟疾病。
如請求項92至127中任一項之方法，其中該受試者患有急性腎臟損害。
如請求項92至127中任一項之方法，其中該受試者患有肝腎綜合症。
如請求項92至127中任一項之方法，其中該受試者患有腎臟疾病及肝臟疾病。
如請求項43至133中任一項之方法，其中一周對該受試者執行該方法一次，持續至少兩周。
如請求項43至133中任一項之方法，其中一周對該受試者執行該方法兩次，持續至少兩周。
如請求項43至133中任一項之方法，其中一周對該受試者執行該方法一次，持續約3小時或更短且持續至少兩周。
如請求項43至133中任一項之方法，其中一周對該受試者執行該方法兩次，持續約3小時或更短且持續至少兩周。
如請求項136中任一項之方法，其中一周對該受試者執行該方法一次，持續約2小時或更短且持續至少兩周。
如請求項91至133中任一項之方法，其中每周對該受試者執行該方法一次或兩次，持續至少一周，且其中向該受試者施予肝臟輔助治療，持續至少一周。
如請求項43至139中任一項之方法，其中該方法不導致溶血。
一種對患有腎臟疾病之受試者進行治療之方法，其包括：自該受試者抽出血液，將該血液分離成血漿部分及細胞部分，對該血漿部分進行透析以產生經透析血漿，及將該經透析血漿及該細胞部分返回至該受試者中。
如請求項141之方法，其中該血漿部分係血漿-超濾液。
一種使用如請求項1至42中任一項之腎透析系統來對受試者執行腎透析之方法。
如請求項43至143中任一項之方法，其中執行該方法持續一時間量導致與由包括對該受試者之血液執行透析持續該相同時間量之參考方法所導致的尿素减少率相比更高的尿素减少率。
如請求項43至143中任一項之方法，其中執行該方法持續一時間量導致比由包括對該受試者之血液執行透析持續該相同時間量之參考方法所導致的溶血程度低的溶血程度。
如請求項145之方法，其中該方法導致與由該參考方法所導致的該溶血相比少的溶血。
如請求項43至143中任一項之方法，其中對該受試者執行該方法持續一設定時間週期達成比在對該相同受試者或不同受試者執行使用習用透析系統之透析持續該相同設定時間週期時所達成之習知尿素减少率大的尿素减少率。
如請求項43至143中任一項之方法，其中對該受試者執行該方法持續一設定時間週期達成比在對該相同受試者或不同受試者執行使用習用透析系統之透析持續該相同設定時間週期時所達成之習知肌酸酐清除位準大的肌酸酐清除位準。
如請求項43至143中任一項之方法，其中對該受試者執行該方法持續一設定時間週期導致比由使用習用透析系統對該相同受試者或不同受試者執行透析持續該相同設定時間週期所導致之習知溶血位準小的溶血位準。
如請求項147至149中任一項之方法，其中該設定時間週期係約1小時或更長。
如請求項150之方法，其中該設定時間週期係約90分鐘或更長。
如請求項151之方法，其中該設定時間週期係約120分鐘或更長。
如請求項152之方法，其中該設定時間週期係約180分鐘或更長。
一種經構形以用於附接至血液透析機之裝置，該裝置包括：過濾器，其包括輸入埠、第一輸出埠及第二輸出埠，其中該輸入埠經構形以接收由該血液透析機抽出之全血。
如請求項154之裝置，其中該過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑小於或等於約100 nm之孔。
如請求項155之裝置，其中該半透膜之該等孔具有小於或等於約50 nm之直徑。
如請求項154之裝置，其中該過濾器包括半透膜，該半透膜具有直徑自約6 nm至約11 nm之孔。
如請求項154之裝置，其中該過濾器包括半透膜，該半透膜具有約6 nm至約11 nm之平均孔直徑。
如請求項154之裝置，其中該過濾器包括半透膜，該半透膜具有如藉由聚葡萄糖篩分來判定之約25 kDa至約65 kDa之MWCO。
如請求項154至159中任一項之裝置，其中該過濾器係中空纖維過濾器。
如請求項154至160中任一項之裝置，其中該裝置進一步包括泵，該泵能夠自傳送通過該過濾器之全血抽出血漿部分以產生該血漿部分及細胞部分，且其中該過濾器經構形以使得該血漿部分被引導至該第一輸出埠且該細胞部分被引導至該第二輸出埠。
如請求項161之裝置，其進一步包括第一滴注室及將該第一輸出埠連接至該第一滴注室之管件。
如請求項162之裝置，其中該第一滴注室包括流體位準偵測器。
如請求項161至163中任一項之裝置，其進一步包括管件，該管件將該第二輸出埠連接至該血液透析機。
如請求項162至163中任一項之裝置，其進一步包括血紅素偵測器，該血紅素偵測器經構形以在將該第一輸出埠連接至該第一滴注室之該管件中偵測游離血紅素。
如請求項165之裝置，其經構形以在該血紅素偵測器偵測到游離血紅素時停止該泵。
如請求項154至166中任一項之裝置，其進一步包括管件，該管件將該血液透析機連接至該過濾器之第一輸入埠，其中將該血液透析機連接至該過濾器之第一輸入埠之該管件係連接至流量感測器。
如請求項162至166中任一項之裝置，其中該裝置經構形以將該血漿部分自該第一滴注室遞送至該血液透析機。
一種使用附接至血液透析機之如請求項154至168中任一項之裝置來對受試者執行腎透析之方法。
如請求項43至153及169中任一項之方法，其中當對該受試者執行該方法持續約4小時或更短之時間週期時，該受試者之血液中白蛋白之百分率降低不超過約0.05%。
如請求項43至153及169中任一項之方法，其中當執行該方法持續約4小時或更短之時間週期時，該受試者之血液中總胺基酸之百分率降低不超過約10%。
如請求項169之方法，其中對該受試者執行該方法持續一設定時間週期達成比當對該相同受試者或不同受試者執行使用不具有該裝置之該血液透析機之透析持續該相同設定時間週期時所達成之習知尿素减少率大的尿素减少率。
如請求項169之方法，其中對該受試者執行該方法持續一設定時間週期達成比當對該相同受試者或不同受試者執行使用不具有該裝置之該血液透析機之透析持續該相同設定時間週期時所達成之習知肌酸酐清除位準大的肌酸酐清除位準。