CN110573237A - 用于血液净化的优化血液透析器 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于血液净化的血液透析器及其使用。该血液透析器包括中空纤维膜束，其中该中空纤维膜的内径(dB)在168‑175μm的范围内，纤维壁厚度(δm)在25‑26μm的范围内，并且该中空纤维膜在血液透析器中的有效长度(L)在207‑287mm的范围内。该中空纤维膜束的堆积密度在57.5‑60.0％的范围内，并且总膜表面积(Atot)在1.64至1.73m2的范围内。

Description

用于血液净化的优化血液透析器
技术领域
本发明涉及透析器，该透析器包括半透中空纤维膜束，其适合于血液净化，其中，该透析器具有在血液净化期间提供提高的去除溶质的能力的设计。本发明还涉及在血液透析器中使用所述透析器。
背景技术
毛细管透析器广泛用于患有肾功能不全的患者的血液净化，即，用于通过血液透析、血液透析过滤或血液过滤治疗患者。装置通常由包括管状部分的外壳组成，该管状部分具有盖住管状部分的口的端盖。中空纤维膜束布置在壳体中的方式使得在由纤维空腔形成的第一流动空间和在外部围绕膜的第二流动空间之间提供密封。在EP0844015A2、EP0305687A1和WO 01/60477A2中公开了这种装置的示例。
组件性能由膜特性以及中空纤维管腔和外壳表面中与膜表面相邻的流体中形成的传质边界层(mass transfer boundary layer)控制。边界层电阻在包括透析在内的许多过程中都很重要。因此，影响装置性能的一个重要因素是用于完成装置的中空纤维膜。当今的透析膜旨在允许从慢性肾功能衰竭患者的血液中去除尿毒症毒素和过量的水，同时利用透析液平衡血液中的电解质含量。
影响装置性能的另一个重要因素在很大程度上取决于壳体和位于其中的纤维束的几何形状，包括单根中空纤维的几何形状。除了纤维特定的膜结构、组分和相关性能之外，与纤维有关的相关参数还包括纤维的有效(可用)长度(L)、纤维的内径(dB)、纤维的壁厚(δm)以及其整体三维几何形状。否则，邻近纤维表面的上述浓度和热边界层以及通过透析器的流动均匀性将受到堆积密度(packing density)的影响。“卷曲”或“波动”纤维也有助于透析器的流动特性。卷曲或起伏单根中空纤维将直纤维转变为通常呈波浪形的纤维。卷曲的纤维克服了纤维周围和纤维之间的流动均匀性以及纵向纤维接触的问题，这可以通过减少相邻纤维之间的所述纵向接触而降低可用于传质的纤维表面积，从而提高流动均匀性和对膜面积的使用。如前所述，透析器的性能还与膜的堆积密度有关，而膜的堆积密度又与流动特性密切相关。只要不影响流动的均匀性，高的膜堆积密度提高装置的性能。
无论透析器的整体性能如何，膜本身的筛分性能(sieving property)，即，膜对溶质的渗透性，都由孔径确定，并设置随流体流动可被拖动通过膜的溶质的最大尺寸。给定物质的筛分系数可以简单地描述为滤液中的物质浓度与其进料(即血液或血浆)中的物质浓度之比，因此筛分系数的值在0到1之间。假定溶质的尺寸与其分子量成比例，说明膜性能的常用方法是通过建立筛分曲线，该曲线将筛分系数描述为分子量的函数。本文使用的表述“截留分子量”或“MWCO”是用于描述膜的保留能力的值，是指溶质的分子量，其中，膜具有90％的截留率，对应于0.1的筛分系数。MWCO可以可替代地描述为诸如葡聚糖(dextran)或蛋白质等溶质的分子量，膜允许10％的分子通过。曲线的形状在很大程度上取决于孔的尺寸分布以及膜的外观的物理形式及其孔结构，否则其仅能不充分地描述。因此，筛分系数不仅很好地描述了膜的性能，而且还描述了膜的特定的超宏观结构。为了增强膜的表征，起始保留分子量(MWRO)是另一个现已建立的参数，其用于更好地表征膜。通过同时使用MWCO和MWRO，膜如何实际地执行功能变得明显。MWRO被限定为筛分系数为0.9时的分子量。MWRO在其他方面类似于MWCO，但MWRO描述了筛分系数何时开始下降。在筛分曲线上限定两个点允许更好地、更简洁地表征S型曲线，给出孔径以及孔径分布的指示，从而给出确定膜的最相关的物理参数的指示。因此，表述“起始保留分子量”、“MWRO”或“起始保留标称分子量”是指溶质的分子量，其中，膜具有10％的截留率，或换句话说允许90％的溶质通过，对应于0.9的筛分系数。来自分子量分数的葡聚糖数据也直接与分子的大小相关，并且是膜中孔径的间接度量。因此，MWRO也与膜的物理性质直接相关。可以将这个值解释为孔径分布在哪里开始的某种参考，而MWCO指出其在哪里结束。葡聚糖筛分曲线与基于其的相应MWCO和MWRO值一起使用允许区分现有的透析器类型：低通量、高通量、中截留、蛋白质泄漏或高截留。
常规透析膜可根据其渗透性分类为低通量或高通量。在某些市场上也可以买到第三类，称为蛋白质泄漏膜。这三个膜组在Ward于2005年的一篇综述中进行了描述(Ward RA.(Protein-leaking membranes for hemodialysis:a new class of membranes in search of anapplication？(血液透析的蛋白渗漏膜：寻找应用的新型膜？))，J Am Soc Nephrol，2005；16(8)：2421-2430)。装置中使用的高通量膜，诸如 FXCorDiaxTM(FreseniusMedical Care)现在已经投放市场几年。其中使用的高通量膜主要是基于聚砜或聚醚砜的膜，其生产方法已在例如US 5,891,338和EP 2113298中进行了描述。另一种已知的膜用于来自Bellco Societàunipersonalea r.l的17G过滤器中。它通常被称为高通量膜并基于聚亚苯基。在诸如以上所述的基于聚砜或聚醚砜的膜中，聚合物溶液通常包含10至20重量％的聚醚砜或聚砜作为疏水性聚合物和2至11重量％的亲水性聚合物，在大多数情况下为PVP，其中，所述PVP由低分子PVP组分和高分子PVP组分组成。所得的高通量型膜通常由80-99重量％的所述疏水性聚合物和1-20重量％的所述亲水性聚合物组成。在膜的生产期间，喷丝头(spinneret)的温度通常在20-55℃的范围内。聚合物组合、工艺参数和性能数据可以另外从上述参考文献中检索，或者可以从可公开获得的数据表中获取。如本文所用的表述“高通量膜”是指具有5kDa与10kDa之间的MWRO以及25kDa与65kDa之间的MWCO的膜，如根据Boschetti等人的葡聚糖筛分测量法(2013)确定的。平均孔半径在3.5至5.5nm的范围内，其中，孔径从MWCO确定，其基于根据Boschetti-de-Fierro等人的葡聚糖筛分系数(2013)和Granath等人：Molecular weight distribution analysis by gel chromatography on sephadex(葡聚糖凝胶色谱分析分子量分布)，J Chromatogr A.1967；28(C)：69-81。高通量膜和低通量膜之间的主要区别是较高的水渗透性和去除中小分子(如β2-微球蛋白)的能力。
另一方面，蛋白质泄漏膜的透水性与低通量膜的透水性相似，具有与高通量膜相似的去除中小分子的能力，但会损失较高分子量的蛋白质，例如白蛋白和较大的分子。
在WO 2004/056460A1中首次公开了第四种类型的膜，称为高截留膜，其中，描述了某些早期的高截留膜，其被设计用于通过消除败血症相关的炎症介质来在透析器中治疗败血症。当前市场上使用高截留膜的高级透析器为例如septeXTM和它们均可从Gambro Lundia AB获得。高截留膜的已知用途包括治疗败血症、慢性炎症(EP2161072A1)、淀粉样变性和横纹肌溶解以及治疗贫血(US 2012/0305487A1)，迄今为止，探索最多的疗法是治疗骨髓瘤肾(US 7,875,183B2)。如本文所用的表述“高截留膜”是指具有15和20kDa之间的MWRO和170-320kDa之间的MWCO的膜。膜还可以由膜的选择性层表面上的8-12nm之间的孔半径表征。为避免疑问，根据Boschetti-de-Fierro等人(2013)的方法确定给定膜的MWRO和MWCO。因此，表述“如通过葡聚糖筛分确定”或“基于葡聚糖筛分”也指如Boschetti-de-Fierro等人(2013)中所述的葡聚糖筛分方法。例如，在上述参考文献中已经描述了生产高截留膜的过程。如在WO 2004/056460A1中已经公开的那样，生成它们的关键因素是相对于用于生产具有大致相同的聚合物组成的高通量膜的纺丝(spinning)条件而言的纺丝工艺的温度升高，即，喷丝头(spinneret)的温度、纺丝轴的温度和凝固浴的温度的升高。此外，为了生产最新的高截留膜(例如膜)，聚合物溶液中水和溶剂的比例(H2O/溶剂)也略微更改为较低值，否则所述溶液中的聚合物含量可以与用于生产高通量膜(例如膜)的相似或相同。
现在进入市场的是另一类新型的具有增强的筛分性能的膜，可以去除中等和较大的尿毒症溶质，而在慢性患者可接受的白蛋白损失期间，上述高截留率膜无法解决上述问题。这些膜称为中型截留膜(MCO膜)，其特征是起始保留分子量(MWRO)在8.5kDa和14.0kDa之间，截留分子量(MWCO)在55kDa和130kDa之间，如在膜与血液或血液制品接触之前通过葡聚糖筛分曲线确定的。由此，这些膜显著地扩展了尿毒症溶质的可去除范围，同时充分保留了白蛋白，用于在患有肾衰竭的患者的慢性应用中安全使用。这样的膜和包含该膜的透析器以及制备这种膜的方法在例如WO2015/118045和WO 2015/118046中公开。同样，这些膜与大多数高通量膜一样是基于聚砜、基于聚醚砜或基于聚(芳基)醚砜的合成膜，其还包含亲水性组分，例如PVP和任选地少量的其他聚合物，例如聚酰胺或聚氨酯。
尽管对膜类型及其性能的特性研究非常先进，但尚未有文献报道对所有与透析器相关的因素，特别是上述物理参数对溶质清除率(clearance)的影响进行系统的分析。这使得难以优化透析器的设计和操作来以直接的、较少经验的方式最大化从患者血液中去除溶质。如前所述，众所周知，透析器中的溶质运移受到透析器几何形状、膜性质和运行条件的强烈影响。利用体外实验优化膜组件受限于难以预测膜运移特性(transport properties)和组件流体动力学影响溶质清除的程度。透析器中溶质运移的数学模型可以帮助确定组件设计和运行条件如何影响透析器效率以及开发优化的膜和组件。考虑了组件的几何形状、膜运移特性和运行条件的透析器相关因素对溶质运移的影响的系统和深入的分析尚未被报道。因此，发明人已经着手确定与透析器相关的最相关因素，这些因素决定了透析器的效率，并着手研究它们之间的相互作用如何影响溶质清除率，以便优化透析器的设计。因此，发明人提供了用于最佳透析器设计的新颖的成组的互连物理参数，其可以用于设计具有优化的清除特性的可行的透析器。
发明内容
本发明的目的是开发一种用于血液净化的优化的血液透析器，其允许最大化的溶质清除率。
根据本发明，该目的和其他目的全部或至少部分地通过用于血液净化的血液透析器来实现，该血液透析器包括合成的中空纤维膜束，其内径(dB)在168-175μm的范围内，纤维壁厚度(δm)在25-26μm的范围内，其中，纤维膜在血液透析器中的有效长度(L)在207-287mm的范围内，并且其中，中空纤维膜束的堆积密度在57.5-60.0％的范围内，并且其中总膜表面积(Atot)在1.64至1.73m2的范围内。
具有这些特定的几何性质，本发明人已经发现，与现有技术的透析器相比，可以实现提高的清除率，例如尿素清除率和肌红蛋白清除率。
在本发明的其他实施例中，优化的血液透析器还可以由某些无量纲参数限定，特别是膜压力模量(α)，主要考虑膜的运移特性，其可以在0.31至0.40的范围内。可以限定血液透析器的另一个无量纲参数是尿素的最大减少的佩克莱(Peclet)数(Per,max,urea)，其在500ml/min的血液流量(QB)下可以在0.45至0.49的范围内。
在一个实施例中，血液透析器具有壳体，该壳体的内径(dH)在31-35mm的范围内。
在另一个实施例中，血液透析膜具有在血液与膜接触之前通过葡聚糖筛分确定的在5kDa至20kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在25kDa至320kDa之间的截留分子量(MWCO)。
在另一个实施例中，血液透析膜具有在血液与膜接触之前通过葡聚糖筛分确定的在5kDa至10kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在25kDa至65kDa之间的截留分子量(MWCO)。
在另一个实施例中，血液透析膜具有在血液与膜接触之前通过葡聚糖筛分确定的在9kDa至14kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在55kDa至130kDa之间的截留分子量(MWCO)。
在另一个实施例中，血液透析膜具有在血液与膜接触之前通过葡聚糖筛分确定的在15kDa至20kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在170kDa至320kDa之间的截留分子量(MWCO)。
在另一个实施例中，血液透析器的壳体的内部总体积(Vtot)在195至199ml的范围内。
在甚至另一个实施例中，相对于束中的纤维总数，血液透析器内的纤维束由80-95％的卷曲纤维和5％至15％的非卷曲纤维组成。
在一个实施例中，血液透析器中的中空纤维膜的内径(dB)在170-174μm的范围内。
在另一个实施例中，血液透析器中的中空纤维膜的纤维壁厚度(δm)为25μm。
在另一个实施例中，血液透析器中的中空纤维膜束的堆积密度为58.0％至60.0％。
在本发明的一个实施例中，中空纤维膜包含至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物。该至少一种疏水性聚合物可以选自由聚(芳基)醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯乙烯(PTFE)、聚醚砜(PES)或其组合组成的组，该至少一种亲水性聚合物可以选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)以及聚环氧丙烷和聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)或其组合组成的组。
在本发明的一个实施例中，中空纤维膜可以包括丙烯腈和甲基烯丙基磺酸钠的共聚物。
在本发明的一个实施例中，中空纤维膜可以包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，其中，疏水性聚合物可选自由聚芳基醚砜(PAES)或聚砜(PS)组成的组，至少一种亲水聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本发明还涉及在血液净化应用中，特别是在用于治疗晚期和永久性肾衰竭的血液透析方法中使用血液透析器的方法。
本发明的其他目的、特征和优点将从下面的详细公开、所附权利要求书以及附图中显现。注意，本发明涉及特征的所有可能的组合。
通常，除非本文另外明确限定，否则权利要求中使用的所有术语将根据其在技术领域中的普通含义来解释。所有提到的“一个/该/[元件、装置、组件、部件、步骤等]”将公开解释为是指所述元件、装置、组件、部件、步骤等的至少一个实例，除非另有明确说明。
如本文所使用的，术语“包括”和该术语的变型并不旨在排除其他添加物、组分、整数或步骤。
在本发明的上下文中，表述“血液透析器”、“血液透析装置”、“血液透析过滤器”、“用于血液透析的过滤器”或“用于血液透析的过滤装置”以同义使用，并且是指本文所述的根据发明的装置。如本文所用的表述“血液透析滤器”是指过滤器装置，其可以用于或优选用于血液净化的血液透析滤过方法中进行的血液处理。如果没有另外说明，则表述“透析器”、“透析过滤器”、“过滤器”或“过滤器装置”通常是指可用于血液净化的装置。
如本文所用的表述“血液透析”是指主要为扩散型的血液净化方法，其中，浓度的差异驱动尿毒症毒素的去除及其通过透析器膜，该透析器膜将血液与透析液分离。如本文所用的表述“血液透析过滤”是指结合扩散和对流的血液净化方法，其中，对流是通过在透析器膜上施加正压力梯度来实现的。
如本文所使用的表述“Vtot”是指血液透析器的壳体的内部总体积。
如本文所用的表述“尿素的佩克特数”是指在500ml/min的血液流量(QB)下对于某些溶质尿素的Pe。
现在完成的血液透析器的特征还在于根据ISO8637：2014(E)确定的清除率，该清除率在血液透析模式下实现在利用现有技术的透析器时仅在血液透析滤过模式下实现的值，即通过在透析膜两端施加正压力梯度而实现的值。
附图说明
图1是血液透析器的示意图。外部壳体中包含成束的约10,000根的中空纤维。血液在中空纤维腔内流动，而透析液(一种电解质水溶液)在纤维周围逆流流动。在纤维半透膜之间以及在血液与透析液之间的溶质运移既通过扩散又通过对流发生。对于用于限定本发明的透析器的模型，假设纤维被均匀地间隔开并且以规则的六边形阵列布置，并且每根纤维被均匀的环面围绕。相邻环之间的间隙空间被忽略。示例性考虑的溶质是尿素(分子量MW60Da)、肌酸酐(MW 113Da)、磷酸盐(MW 95Da)、β2-微球蛋白(MW 11000Da)和肌红蛋白(MW16700Da)。
图2a-b分别示出了使用FX CorDiax 80(Fresenius Medical Care，巴特洪堡，德国)(图2a)和使用Revaclear Max透析器(ambro Dialysatoren GmbH，德国，BaxterInternational Inc.的子公司)(图2b)以增加的血液和透析液流速获得的模型预测的溶质清除率与体内溶质清除率的比较。
图3示出了QUF＝10ml/min，L/dB＝1150，PD＝0.65，QD/QB＝1时膜压力模量α对无量纲溶质清除率的影响。模型参数如表2所示。
图4示出了在QUF＝10ml/min，α＝0.22，PD＝0.65，QD/QB＝1时纤维纵横比L/dB对无量纲溶质清除率的影响。模型参数如表2所示。
图5示出了在QUF＝10ml/min，QD/QB＝1时的组件堆积密度PD在α＝0.22和L/dB＝1150时对无量纲溶质清除率的影响。模型参数如表2所示。
图6a-e示出了在固定的透析液与血液流速比QD/QB时最大减小的佩克莱克数Per,max,j对尿素(图6a)、磷酸盐(图6b)、肌酐(图6c)、β2-微球蛋白(图6d)、肌红蛋白(图6e)的无量纲清除率的影响。●L/dB＝1150，PD＝0.65；▲α＝0.22，L/dB＝1150；◆α＝0.22，PD＝0.65。符号的灰色阴影表示净超滤流速的程度：-QUF＝0ml/min，-QUF＝10ml/min；-QUF＝30ml/min。其他参数如表2所示。
图7示出了使用Gambro组件Polyflux 210H和Revaclear Max.Model参数获得的尿素、磷酸盐和β2-微球蛋白的模型预测清除率与实验清除率，Revaclear Max.Model参数如Ward和Ouseph在改变膜特性允许减小透析器膜面积而不损失性能，J.Am.Soc.Nephrol.18(2007)中公开的。
术语
Atot＝πdBLN 总的膜表面积[m2]
Ci,j 第i个隔室中第j个溶质的摩尔浓度[mol/m3]
Clj 第j个溶质的清除率[m3/s]
Cp 蛋白质浓度[g/l]
dB＝2Ri 纤维内径[m]
dD＝dB+2δm+2δD 透析液隔室的外径[m]
dH 壳体直径[m]
Di,j 第i个隔室中第j个溶质扩散率[m2/s]
Hin 入口血细胞比容[-]
kcp 蛋白质传质系数[m/s]
km 膜达西(Darcy)渗透率[m2]
KUF 超滤系数[m3/(s*Pa)]
L 有效组件长度[m]
LP 膜的水力渗透率[m2s/kg]
MW 分子量[kg/mol]
N 纤维数[-]
Pi 第i个隔室中的压力[Pa]
PD 组件堆积密度[-]
Per,max,j 第j个溶质的最大减少的佩克莱数[-]
Qi 第i个隔室中的流体流速[m3/s]
QUF 超滤速率[m3/s]
R 径向坐标[m]
Ri 纤维的内径[m]
Ro＝Ri+δm 纤维的外径[m]
ReB 血液隔室中的雷诺(Reynolds)数[-]
Sj 第j个溶质的筛分系数[-]
ui 第i个隔室中的轴向速度[m/s]
uin,B＝4QB/(NπdB 2) 血液侧入口处的平均轴向速度[m/s]
vi 第i个隔室中的径向速度[m/s]
z 轴向坐标[m]
上标和下标
* 无量纲
B 血液
β2m 微球蛋白
creat 肌酸酐
D 透析
i 第i个隔室
in 入口
j 第j个溶质
m 膜
myo 肌红蛋白
p 蛋白质
PL 等离子
out 出口
RBC 红细胞
Urea 尿素
W 壁
希腊符号
α 压力模量[-]
δi 第i个隔室的厚度[m]
εm 膜孔隙率[-]
μi 第i个隔室中的流体粘度[Pa s]
μB,in＝μpl(1+2.5Hin) 血液隔室中的参考粘度[Pa s]
π 渗透压[Pa]
ρB,in＝ρpl(1-Hin)+ρRBCHin 血液隔室中的参考密度[kg/m3]
ρi 第i个隔室中的流体密度[kg/m3]
具体实施方式
本发明基于分析确定中空纤维透析器中的溶质运移及其对溶质清除率的影响的无量纲组的完整集合，并提供了一种用于最大化溶质清除率的中空纤维渗析器的设计。本文讨论的透析器的设计方法考虑了确定透析器所有隔室中溶质运移的所有无量纲组的影响，并表明通常通过减小对于恒定的透析液与血液流速比的最大减少的佩克莱数以及通过增加给定膜形态的压力模量可以使溶质清除率最大化。基于此，本发明首次提供了这种透析器所需的标准物理参数的范围的限定的组合。实验文献结果表明，该方法适用于中小分子的去除。本文公开的透析器设计可以用于透析器扩大，以减小血液接触面积和血液侧体积以及医疗废物的量，同时确保充分改善溶质的去除以净化血液。
在血液透析期间，低分子量水溶性溶质(例如尿素)大部分通过扩散去除，而中等分子量溶质(例如β2-微球蛋白和肌红蛋白)的去除通常需要通过超滤和血液过滤在纯扩散上叠加对流运移。因此，中空纤维透析器的效率取决于其结合扩散和对流运移以最大化溶质清除率的能力。如上所述，透析器中的溶质运移特别受到透析器的几何形状、膜性质和运行条件的强烈影响。
透析器通常包括圆柱形壳体或外壳。纤维束位于外壳内部。通常，纤维束由许多彼此平行取向的中空纤维膜组成。纤维束在透析器的每一端封装在灌封材料(pottingmaterial)中，以防止血液在纤维周围流动，并提供在外部围绕膜的第一流动空间和由纤维腔体以及在所述灌封材料的上方和下方的流动空间形成的第二流动空间，所述灌封材料与所述纤维腔体流通。透析器通常还包括盖住装置的管状部分的嘴部的端盖，该管状部分还包含纤维束。透析器主体还包括透析液入口和透析液出口。根据本发明的一个实施例，透析液入口和透析液出口限定了在径向方向上即垂直于血液的流体流动路径的流体流动通道。透析液入口和透析液出口被设计成允许透析液流入透析器的内部，对纤维和纤维束的外表面进行淋浴(bathing)，然后通过出口离开透析器。膜被设计成允许血液在一个方向上从其流过，而透析液在相反的方向上在膜的外部流动。废产物通过膜从血液中去除到透析液中。因此，透析器通常包括血液入口和血液出口，该血液入口被设计成使血液进入纤维膜并从中流过。透析液被设计为流过透析器的入口，并通过出口流出透析器，从而通过中空纤维膜的外侧或外壁。
各种各样的参数影响装置的性能。除膜的组分和孔结构外，透析器的性能还强烈取决于壳体和位于其中的纤维束的几何形状，包括单根中空纤维的几何形状。有关纤维的相关参数是总膜表面积(Atot)、纤维的有效(可及)长度(L)、纤维的内径(dB)、纤维的壁厚(δm)及其整体三维几何形状。如前所述，透析器的性能还与膜的堆积密度有关，而膜的堆积密度又与流动特性密切相关。只要不影响流动的均匀性，高的膜堆积密度就提高装置的性能。然而，到目前为止，尚未确定和/或描述这些参数中的每一个的确切范围，以及它们之间的相互作用和最佳组合。
发明人已经开始基于已知模型并通过使用二维数学传输模型来确定所述参数范围及其相互作用，旨在(i)识别确定透析器效率的最相关的与透析器相关的因素，以及(ii)研究其相互作用如何影响溶质清除率，以优化透析器设计。运动、达西-布林克曼(Darcy-Brinkman)和纳维尔-斯托克斯(Navier-Stokes)等式分别用于描述透析器所有隔室(即血液侧、膜、透析液侧)中的动量传输，而对流扩散等式则用于描述在每个透析器隔室中中低分子量溶质的传输。还考虑了非牛顿血液行为和浓度极化效应。使用尺寸分析来识别确定透析器效率的无量纲组，并通过在临床实践中典型的工作条件下求解模型等式来研究它们对溶质清除率的影响。提出了一种基于模型预测的参考框架，以帮助开发使得以经济高效的方式使溶质清除率最大化的透析器。
对于用于达到此处要求保护的透析器设计的模型，假定纤维被均匀地间隔开并以规则的六边形阵列排列，并且每根纤维被均匀的环面围绕。相邻环之间的间隙空间被忽略。考虑的溶质为尿素(分子量MW 60Da)、肌酐(分子量MW 113Da)、磷酸盐(分子量MW 93Da)、β2-微球蛋白(MW 11kDa)和肌红蛋白(MW 16.7kDa)。参考图1的透析器方案，模型假设列出如下：i、轴向对称；ii、血液和透析液隔室中的流动是稳态和层流的；iii、等温条件(T＝37℃)；iv、动量和质量的传输以二维发生；v、不可压缩的液体；vi、血液的非牛顿行为，其是根据以下描述的：Quemada等人在General features of blood circulation in narrowvessels(狭窄血管中血液循环的一般特征)、在C.M.Rokkiewcz(Ed.)的Artieries andarterial blood flow(动脉和动脉血流):biological and physiological aspects(生物学和生理学方面)，Wien,Springer-Verlag(斯普林格-维也纳)1983；vii、透析液的牛顿行为；viii、可忽略的重力影响；ix、分别用动量等式和纳维尔-斯托克斯等式描述血液和透析液隔室中的动量运移(Bird等人，Transport phenomena(运移现象)，纽约：J Wiley&Sons，inc.，2002)；x、各向同性多孔膜；xi、膜中的动量运移可以利用达西-布林克曼等式使用拟齐次(pseudo-homogeneous)方法来描述(Brinkman，A calculation of the viscos forceexerted by a flowing fluid on a dense swarm of particles(流动流体在稠密的粒子群上施加的粘膜力的计算)，Appl.Sci.Res.A(1)(1947)27-34))；xii.膜内蠕流动(Eloot等人，Optimisation of solute transport in dialysers using a three-dimensionalfinite volume model(利用三维有限体积模型优化透析器中的溶质运移)，Comp.Meth,Biomed.Eng.9(2006)363-370)；xiii.所有膜不论其在束中的位置如何都暴露于相同的边界条件；xiv.强稀释的溶质；xv.恒定的筛分系数；xvi.浓差极化效应可以用薄膜理论模型来描述(Zydney，Bulk mass transport limitations during high flux hemodialysis(高通量血液透析期间的大量传质限制)，Artif.Org.17(1993)919-924)。
可以采用多种通用的透析器设计来完成本发明。根据一个实施例，本发明的血液透析器具有整体设计，例如WO 2013/190022A1中阐述的那些。然而，在不损害本发明的要旨的情况下，也可以使用其他设计。
在引入以下无量纲坐标和变量(1)时：
可以按无量纲形式重新排列控制的守恒等式，以给出：
连续性等式式(2)(i＝B，m，D)
血液侧(B)-动量平衡等式(3)和(4)：
膜壁(m)-动量平衡等式(5)和(6)：
透析液侧(D)-动量平衡等式(7)和(8)：
可以使用以下边界条件来求解等式1-8：纤维轴和透析液侧的外边界不渗透(impervious)动量和流体(即在r*＝0且r*＝dD/dB,且vi *＝0,i＝B,D)；在血液和透析液入口处完全展开的速度剖面；血液-膜和膜-透析液界面处的轴向和径向速度的连续性；膜-透析液界面处压力的连续性；膜的端部分处的界面不渗透动量和流体(即，在dB/2<r*<2Ro/dB,在z*＝0和z*＝1,um *＝0)；血液和透析液侧存在恒定的压力。血浆蛋白施加的渗透压，假定被膜完全排斥，被实现为在血液隔室和膜壁之间的界面处的不连续压力下降(即在r*＝1,Pm *＝PB *-π0 *π*)，并计算为等式(9)：
其中，π1＝0.21mmHg l/g,π2＝1.6x10-3 mmHg l2/g2,π3＝9x10-6 mmHg l3/g3。根据膜理论模型计算血液体-膜皮界面处的蛋白质浓度为(10)：
完全排斥的蛋白质的浓度随局部流速而变化，为(11)：
其中，在z*＝0时Cp*＝1。随轴向坐标而变化的蛋白质的传质系数从舍伍德(Sherwood)数Shp计算为(12)：
其中，(13)：
在等式3和4中，根据Quemada的General features of blood circulation innarrow vessels(狭窄血管中血液循环的一般特征)，在：C.M.Rokkiewcz(Ed.)中Artieriesand arterial blood flow(动脉和动脉血流):biological and physiological aspects(生物学和生理学方面)，Wien,Springer-Verlag(斯普林格-维也纳)1983，假定血液粘度在径向和轴向均变化。
第j个溶质的质量守恒(j＝尿素、肌酐、磷酸盐、β2-微球蛋白、肌红蛋白)：
血液侧–对流扩散等式(14)：
膜-对流扩散等式(15)：
透析液侧–对流扩散等式(16)：
用以下边界条件求解等式14-16：分别进入血液和透析液隔室的流中的均匀和零溶质浓度分布；纤维轴和透析液侧外边界不渗透质量(即0和r*＝dD/dB,相邻区域界面处的连续溶质浓度和质量通量；在膜的端部的界面不渗透质量(即，在dB/2<r*<Ro,在z*＝0且z*＝1,离开血液和透析液隔室的流中的溶质浓度没有任何进一步的变化(即，在0<r*<dB/2,z*＝1且在Ro<r*<dD/2,z*＝0,i＝B,D)。
对等式1-16和相关边界条件的分析表明，透析器效率由表1中报告的独立无量纲组的值确定。
无量纲组 描述
1.u<sub>in,B</sub>d<sub>B</sub>ρ<sub>B,in</sub>/(2μ<sub>B,in</sub>)＝Re<sub>B</sub> 血液侧入口处的雷诺数
2.L/d<sub>B</sub> 纤维长宽比
3.(128k<sub>m</sub>L<sup>2</sup>/(d<sub>B</sub><sup>3</sup>δ<sub>m</sub>))<sup>1/2</sup>＝α 膜压力模数
4.2δ<sub>m</sub>/d<sub>B</sub> 膜厚度与纤维内径比
5.μ<sub>B,in</sub>/μ<sub>m</sub> 血液侧与膜侧粘度比
6.μ<sub>Bin</sub>/μ<sub>D</sub> 血液侧与透析液侧粘度比
7.ρ<sub>D</sub>/ρ<sub>B,in</sub> 透析液与血液的密度比
8.2δ<sub>D</sub>/d<sub>B</sub> 透析液侧厚度与纤维内径比
9.Q<sub>D</sub>/Q<sub>B</sub> 透析液与血液侧的入口流速比
10.4π<sub>0</sub>d<sub>B</sub><sup>2</sup>/(2μ<sub>B,in</sub>u<sub>in,B</sub>L) 无量纲渗透压
11.u<sub>in,B</sub>L/D<sub>B,j</sub>(d<sub>B</sub>/(2L))<sup>2</sup>＝Pe<sub>r,max,j</sub> 第j个溶质的最大减小的佩克莱数
12.D<sub>B,j</sub>/D<sub>m,j</sub> 血液到膜的第j个溶质的扩散率
13.D<sub>B,j</sub>/D<sub>D,j</sub> 血液到透析液的第j个溶质的扩散率
14.2kc<sub>p</sub>/(u<sub>in,B</sub>d<sub>B</sub>/L) 在B-m界面处无量纲的传质系数
表1确定透析器性能的无量纲组
这样的无量纲组考虑了组件的几何形状、流体的性质、膜的性质、运行条件和溶质的性质。它们大多数的物理意义先前已在文献中报道，例如，R.B.Bird等人在Transportphenomena(运移现象)纽约：J.Wiley&Sons，Inc.，2002年，R.L.Fournier在BasicTransport Phenomena in Biomedical Engineering(生物医学工程中的基本运移现象)，第三版,CRC出版社,Boca Raton,2012,A.Apelblat等人在A mathematical analysis ofcapillary tissue fluid exchange(毛细血管组织液交换的数学分析)，Biorheology 11(1974)1–49。特别地，考虑到膜在血液和透析液隔室中给定的压力降能够进行超滤的能力的α值被保持在对于通常适用于血液透析中的低通量和高通量超滤膜所报道的范围内。特别地，为了考虑纤维曲率，从水渗透率计算出膜达西渗透率为(17)：
其中，(18)：
血液侧入口的第j个最大轴向佩克莱数Peax,B,max,j＝uin,BL/DB,j与平方膜形状比dB/(2L)之间的乘积被称为最大减少的佩克莱数Per,max,j，并提供了在给定的膜压力模量下，沿径向坐标的对流-扩散溶质运移的相对重要性的度量。最后，膜厚度与纤维内径之比2δm/dB和透析液侧厚度与纤维内径之比2δD/dB的影响可以根据模件堆积密度更好地评估，定义为(19)：
根据无量纲溶质清除率评估透析器效率，计算为(20)：
通过将每种溶质的模型预测的清除率与通过在增加的血液和透析液流速下操作透析器组件获得的文献中报道的相应实验数据进行比较来验证模型。由于缺乏对于每个透析器膜的溶质扩散率的全面的数据集，因此假设表2中报道的血液和透析液侧扩散率，迭代地找到膜中的溶质扩散率，直到模型预测的溶质清除率与实验数据匹配为止。
表2：用于模型预测的模型参数值
根据用于模型验证的可用实验结果，从透析液流速计算溶质清除率，为(21)：
从以上计算导出的并且如本文所述的透析器设计考虑了几何形状、运输和操作参数如何影响溶质清除率，并提供了允许调整这些参数以使溶质清除率最大化的框架，以便新设计的透析器可以以经济有效的方式实现。实际上，文献报道的模型不能够对确定溶质清除率的所有无量纲组进行深入分析，也无法找到透析器优化的设计标准。
尺寸分析表明，评估第j个溶质的运移增强(即溶质清除率)的关键无量纲组是第j个最大减少的佩克莱数Per,max,j。图6示出了当重新调整无量纲溶质清除率值与Per,max,j的关系时，图3-5中报道的所有曲线仅对于QD/QB的恒定值和给定的Dm/DB朝一条曲线收敛。这对于低分子量和中等分子量的溶质都适用。该结果表明，最大减少的佩克莱数很好地说明了确定溶质运移的最相关无量纲组的作用。该观察也得到了关于在相同的运行条件下使用Polyflux 210H和Revaclear Max透析器实验确定的尿素、磷酸盐和β2-微球蛋白的清除率的在以下文献中报道的结果的支持：Ward和Ouseph的Modification of membranecharacteristics allows a reduction in dialyzer membrane area without loss ofperformance(改变膜特性允许减小透析器膜面积而不损失性能)J.Am.Soc.Nephrol.18(2007)(图7)。在相同的运行条件下，作者报告了两种透析器组件在相当大的溶质分子量范围内具有相同的透析器性能，尽管它们的几何形状明显不同。特别地，据报道，同样在QB＝400ml/min,QD＝800ml/min和QUF＝0ml/min下运行时，对于Polyflux 210H(Atot＝2.1m2,dB＝215μm,δm＝50μm,PD＝0.45)，尿素、磷酸盐和β2-微球蛋白的清除率分别约为296、169和121ml/min，对于Revaclear Max(Atot＝1.8m2,dB＝190μm,δm＝35μm,PD＝0.56)，尿素、磷酸盐和β2-微球蛋白的清除率分别约为295、184和126ml/min。对于Polyflux 210H，这些条件产生了Per,max,urea＝0.43、Per,max,PO4＝2.93和Per,max,β2m＝15.89，对于Revaclear Max这些条件产生了Per,max,urea＝0.43、Per,max,PO4＝2.92和Per,max,β2m＝15.88。
图6a-e还示出了，对于给定的QB/QD和Dm/DB，通过最小化其最大减少的佩克莱数的值可以使给定的溶质的无量纲清除率最大化。此外，图6a、6b和6c分别示出了净超滤流速对尿素、磷酸盐和肌酸酐的无量纲清除率的影响可忽略不计，而图6d和6e示出了对于无量纲β2-微球蛋白和肌红蛋白清除率，净超滤速率的影响增加。
图6a-e还证明，随着最大减少的佩克莱数增加，净超滤流速的影响增加。
基于以上所述，本发明人已经发现，与现有技术的膜相比，利用本发明的膜的几何方面的特定组合，可以实现尿素清除率增加10-15％，以及肌红蛋白清除率增加约20-100％。
根据本发明，该目的和其他目的全部或至少部分地通过用于血液净化的血液透析器来实现，该血液透析器包括合成的中空纤维膜束，其内径(dB)在168-175μm的范围内，纤维壁厚度(δm)在25-26μm的范围内，其中，纤维膜在血液透析器中的有效长度(L)在207-287mm的范围内，并且，中空纤维膜束的堆积密度在57.5-60.0％的范围内，并且其中总膜表面积(Atot)在1.64至1.73m2的范围内。
根据本发明的一个实施例，优化的透析器由如前所述的某些无量纲参数进一步限定，特别是由以下限定
(a)膜压力模量(α)，其可以在0.31至0.40的范围内；
(b)尿素的最大减少的佩克莱数(Per,max,urea)，其可以在0.45至0.49的范围内(对于500ml/min的QB以及Db＝1.75e-9m2/s)；以及
(c)膜与血液侧溶质的扩散率比Dm/DB，其值由任何溶质的膜形态确定。
利用要求保护的特定几何性质，本发明人已经发现，与现有技术的膜透析器相比，可以实现增加的清除率，例如尿素清除率和肌红蛋白清除率。
在一个实施例中，血液透析器具有壳体，该壳体的内径(dH)在31-35mm的范围内。
在另一个实施例中，血液透析膜具有在血液与膜接触之前通过葡聚糖筛分确定的在5kDa至20kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在25kDa至320kDa之间的截留分子量(MWCO)。
在另一个实施例中，血液透析膜具有在血液与膜接触之前通过葡聚糖筛分确定的在5kDa至10kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在25kDa至65kDa之间的截留分子量(MWCO)。
在另一个实施例中，血液透析膜具有在血液与膜接触之前通过葡聚糖筛分确定的在9kDa至14kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在55kDa至130kDa之间的截留分子量(MWCO)。
在另一个实施例中，血液透析膜具有在血液与膜接触之前通过葡聚糖筛分确定的在15kDa至20kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在170kDa至320kDa之间的截留分子量(MWCO)。
在另一个实施例中，血液透析器的壳体的内部总体积(Vtot)在195至199ml的范围内。
在甚至另一个实施例中，相对于束中的纤维总数，血液透析器内的纤维束由80-95％的卷曲纤维和5％至15％的非卷曲纤维组成。
在一实施例中，血液透析器内的中空纤维膜的内径(dB)为170-174μm。
在另一个实施例中，血液透析器中的中空纤维膜的纤维壁厚度(δm)为25μm。
在另一个实施例中，中空纤维膜束在血液透析器内的堆积密度为58.0％至60.0％。
根据本发明的一个实施例的半透性血液透析膜包括丙烯腈和甲基烯丙基磺酸钠的共聚物。
根据本发明的另一个实施例的半透性血液透析膜包括至少一种亲水性聚合物和至少一种疏水性聚合物。在一个实施例中，所述至少一种亲水聚合物和至少一种疏水聚合物作为共存域(coexisting domain)存在于透析膜表面上。根据本发明的一个实施例，聚合物溶液可以包含另外的疏水性聚合物，例如聚酰胺，其以少量添加到聚合物组合物中。
疏水性聚合物可以选自由聚(芳基)醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯乙烯(PTFE)、聚醚砜(PES)或其组合组成的组。在本发明的具体实施例中，疏水性聚合物选自由聚(芳基)醚砜(PAES)和聚砜(PSU)组成的组。亲水性聚合物将选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)以及聚环氧丙烷和聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)或其组合组成的组。在本发明的另一个实施例中，亲水性聚合物可以选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)组成的组。在本发明的具体实施例中，亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
根据本发明的透析膜可以是中空纤维，其具有不对称的泡沫或海绵状和/或指状结构，并且在中空纤维的最内层中存在分离层。膜类型及其制造方法都是本领域已知的。
中空膜的制造遵循相转化过程，其中，将聚合物或聚合物混合物溶解在溶剂中以形成聚合物溶液。在纺丝之前，将溶液脱气并过滤。在纺丝喷嘴(或狭缝喷嘴)通过期间调节聚合物溶液的温度，该纺丝喷嘴的温度可以调节并受到密切监控。将聚合物溶液通过所述纺丝喷嘴(用于中空纤维)或狭缝喷嘴(用于平坦膜)挤出，并且在通过所谓的纺丝轴之后进入所述沉淀浴，所述沉淀浴包含用于聚合物的非溶剂，并且还任选地包含浓度高达20wt.-％的溶剂。为了制备中空纤维膜，优选地，将聚合物溶液通过具有两个同心开口的喷嘴的外环缝挤出。同时，中心流体通过纺丝喷嘴的内部开口挤出。在纺丝喷嘴的出口处，中心流体与聚合物溶液接触，此时沉淀开始。沉淀过程是来自聚合物溶液的溶剂与中心流体的非溶剂的交换。通过这种交换，聚合物溶液将其相从流体反转成固相。在固相中，通过溶剂/非溶剂交换的动力学产生孔结构和孔径分布。该过程在一定温度下进行，该温度影响聚合物溶液的粘度。为了制备根据本发明的膜，应当小心地控制纺丝喷嘴的温度以及由此，控制聚合物溶液和中心流体的温度以及纺丝轴的温度。原则上，本发明的膜可以在相对宽的温度范围内制备。
根据本发明的中空纤维膜被制备为具有25-26μm的壁厚。在一个实施例中，膜可被制备为具有25μm的壁厚以实现在本发明的上下文中的充分的效率。
本发明的中空纤维膜的内径在168μm至175μm的范围内，或在170-174的范围内，但是在一个实施例中，中空纤维膜可以被生产为具有170μm的内径以实现在本发明的上下文中的充分的效率。
另外，血液透析器中的中空纤维膜的堆积密度对于在与中空纤维的外壳表面上的膜表面相邻的流体中形成的传质边界层来说很重要。堆积密度是存在于透析器中的所有中空纤维膜的横截面积之和与包含半渗透性中空纤维膜束的透析器壳体部分的横截面积之和的百分比。如果在半渗透性中空纤维膜束中存在N个中空纤维膜，2Ro是单个中空纤维膜的外径，而dH是包含该束的透析器壳体部分的内径，则堆积密度可以根据N*(2Ro/dH)2计算。
根据本发明，血液透析器中的中空纤维膜的堆积密度在57.5-60.0％、58-60％或59-60.0％的范围内。在一个实施例中，堆积密度为59.8％。
如上所述，透析器壳体的几何形状同样会影响溶质运移，根据本发明的一个实施例，壳体的内径(dH)在31-35mm的范围内，其中，dH是包括束的透析器壳体的部分的内径。
在一个实施例中，该膜可以具有在5kDa至20kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在25kDa至320kDa之间的截留分子量(MWCO)，如在血液与膜接触之前通过葡聚糖筛分来确定的(参见下面的示例2)，并且该膜可以分类为高通量膜、中截留膜或高截留膜。
根据本发明的具有纤维的典型纤维束，其中，纤维具有25μm的壁厚和170μm的内径，并且位于具有例如34mm的内径的壳体内，其中，纤维的壳体纤维长度(L)为212毫米，并且其中，实现了59％到60.0％之间的堆积密度，该典型纤维束将包含约14600根纤维，提供了3.107km的有效纤维总长度(L*N)和约1.66m2的有效表面积。在另一个示例中，纤维具有25μm的壁厚和170μm的内径，并且位于具有例如31mm的内径的壳体内，其中，纤维具有260mm的壳体纤维长度(L)，并且其中，实现了59％至60.0％之间的堆积密度，该纤维将包含约12000根纤维，还提供了3.107km的有效纤维总长度(L*N)和约1.66m2的有效表面积。
根据本发明的一个方面，中空纤维膜束存在于壳体或外壳中，其中，该束包括卷曲的纤维。该束可以仅包含卷曲的纤维，例如在EP1257333A1中所述。根据本发明的另一方面，相对于束中的纤维总数，纤维束可以由80％至95％的卷曲纤维和5％至15％的非卷曲纤维组成，例如，86％至94％的卷曲纤维和6％至14％的非卷曲纤维。在一个实施例中，卷曲纤维的比例为86％至92％。纤维具有正弦结构，其波长在6至9mm的范围内，例如7至8mm；振幅在0.1至0.5mm的范围内；例如0.2到0.4毫米。将5％至15％的非卷曲纤维掺入卷曲的半透性中空纤维膜束中可以增强本发明的血液透析器的性能。例如，在透析器内纤维的堆积密度不变的情况下，来自通过纤维内腔的流体的诸如尿素、维生素B12或细胞色素C等分子的清除率增加。可以相信的是，这种效果是由于在透析器的第二流动空间中以及束中的各个纤维周围的透析液的改善的流动。将5％至15％的非卷曲纤维掺入卷曲的半透性中空纤维膜束中的另一个优点是，可以实现比仅包含卷曲纤维的束中更高的堆积密度。因此，可以将更大的有效膜面积纳入到血液透析器的内部隔室的给定体积中。同样，给定的有效膜面积可以纳入到较小的容积中，从而允许血液透析器进一步小型化。通过将5％到15％的非卷曲纤维掺入卷曲的半渗透性中空纤维膜束中提供的另一种选择是，在恒定的堆积密度和恒定的内腔体积下，束中卷曲纤维的卷曲幅度可以增加，同时束的回弹力保持在一个不需要过多力即可将束转移到外壳中的值。这有助于避免增加透析器生产中的废品率。当在半透性中空纤维膜束中存在少于约5％的非卷曲纤维时，与仅包括卷曲纤维的透析器相比，在透析器性能上没有观察到实质性差异。另一方面，当束中存在多于约15％的非卷曲纤维时，发现透析器性能下降。这种影响的潜在解释可能是，随着束中非卷曲纤维比例的增加，非卷曲纤维可能会相互接触并粘附，从而减少可用于通过中空纤维壁进行传质的膜表面积。
可以与包括根据本发明的膜的装置一起使用的血液流速在低于500ml/min的范围内。与根据本发明的膜一起使用的透析液流速在低于700ml/min的范围内。通常，使用300ml/min至500ml/min的血液流速，500ml/min至700ml/min的透析流速，优选地，500ml/min的透析流速和0ml/min的UF速率。例如，使用的标准流速为QB＝300ml/min，QD＝500ml/min和QUF＝0ml/min。
由于根据本发明的膜类型、单纤维和纤维束的物理性质的组合，本发明的血液透析器特别有利于通过血液透析治疗慢性和急性肾衰竭，从而实现甚至超过现有技术的透析器目前可以达到的性能。新的组合的特征允许高效去除从小分子量到大分子量范围内的尿毒症分子以及肌红蛋白，同时有效保留白蛋白和较大的必需蛋白质。
当考虑本发明的血液透析器的清除性能时，这尤其明显。清除率Cl(ml/min)是指单位时间内从中完全去除了溶质的溶液的体积。与筛分系数不同，筛分系数是描述作为血液透析器必不可少的组件的膜的结构和性能的最佳方法，清除率则是透析器整体设计和功能以及透析有效性的量度。透析器的清除性能可以根据DIN EN ISO8637：2014确定。对于本发明，用于血液净化的膜组件中的传质模型用于与现有技术的透析器进行比较。本文中使用清除率来描述通过在如上所述的血液透析器中使用上述高效膜可以实现的优异性能。
使用根据本发明的血液透析器，与根据现有技术的血液透析器相比，可以实现提高的清除率，而同时可以降低所需的总膜面积(Atot)(在膜的血液侧)和所需的(透析器外壳的)总体积(Vtot)。
为了进行比较，基于最大减少的Pecleturea数(在500ml/min的血液流量(QB)下)选择现有技术的透析器。选择了属于高通量类型膜的膜FXCorDiax80TM(Fresensius MedicalCare)和属于中等截留类型膜的MCO-Ci400(Gambro Dialysatoren GmbH)以与根据本发明的透析器进行比较，因为这两种膜具有与根据本发明的膜大约相同的Pecleturea数。
将两种参考膜输入膜组件中的传质模型，并与根据本发明的两种膜进行比较。请参阅下面的表III中输入参数的结果以及尿素和肌红蛋白清除率的结果。
表III：传质建模中现有技术膜和本发明的膜的比较
根据以上结果，与FXCorDiax80相比，本发明的膜A使尿素清除率提高10％，肌红蛋白清除率提高104％，尽管Atot降低了3％，Vtot降低了24％。与MCO-Ci 400相比，本发明的膜A使尿素清除率提高10％，肌红蛋白清除率提高18％，尽管Atot降低了4％，Vtot降低了26％。
进一步根据上述结果，与FXCorDiax80相比，本发明膜B使尿素清除率提高15％，肌红蛋白清除率提高136％，尽管Atot降低了3％，Vtot降低了24％。与MCO-Ci 400相比，本发明的膜A使尿素清除率提高14％，肌红蛋白清除率提高37％，尽管Atot降低了4％，Vtot降低了4％。
因此，根据本发明的血液透析器可以实现对尿素和肌红蛋白的清除率的增加，同时降低Atot和Vtot。因此，提供了改善的清除，并且同时减小了所需的总膜面积和所需的壳体体积。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文公开的发明进行各种替换和修改。
现在将通过非限制性示例的方式说明本发明，以进一步促进对本发明的理解，并提供有关在研究膜的性质时使用的不同测试模型的信息。
示例
示例1
模型验证
图2a和2b分别示出了使用FX CorDiax 80(Fresenius Medical Care，巴特洪堡，德国)(图2a)和使用Revaclear Max(Gambro Dialysatoren GmbH，德国，BaxterInternational Inc.的子公司)(图2b)以增加的血液和透析液流速获得的模型预测的溶质清除率与体内溶质清除率之间的比较。临床数据分别报道于以下文献：Bhimani等人的Effect of increasing dialysate flow rate on diffusive mass transfer of urea,phosphate andβ2-microglobulin during clinicalhaemodialysis(透析液流速增加对临床血液透析过程中尿素、磷酸盐和β2-微球蛋白扩散传质的影响)，Nephrol.Dial.Transplant.(2010)1-6)以及Kirsch等人的Performance of hemodialysiswith novel medium cut-off dialyzers(新型中等截留透析器的血液透析性能)，Nephrol.Dial.Transplant.0(2016)1–8。在这两种情况下，发现对于每种溶质在任意流速下模型预测清除率与体内清除率之间的良好的一致性，而与溶质分子量无关。特别是，在任何模拟条件下，每种溶质的模型预测清除率与体内清除率之间的百分比误差均低于7％。
示例2
膜压力模量对溶质清除率的影响
图3示出了在给定的组件几何形状和运行条件下，膜压力模量α对溶质清除率的影响。在较低的α值下，膜阻力(resistance)高，并且溶质主要通过扩散运移。这导致溶质清除率近似与膜压力模量无关。对于血液和透析液隔室中的轴向压力降恒定的情况，随着膜压力模量的增加，穿过膜的对流传输通过对传质的阻力的降低而得以增强，这增加了跨膜的向前超滤流速，并使得溶质清除率略有增加。对于中等分子量的溶质(即肌红蛋白和β2-微球蛋白)，这种作用稍更明显。
示例3
组件几何形状对溶质清除率的影响
图4和图5示出了在恒定的膜压力模量和工作条件下，组件几何形状对无量纲溶质清除率的影响。图4示出了纤维纵横比L/dB对溶质清除率的影响。对于每种溶质，无量纲清除率随纤维纵横比的增加而增加。对于低分子量的溶质，无量纲清除率增加到平台(plateau)(即，高达Clj *＝1)。图5示出了组件堆积密度PD对无量纲溶质清除率的影响。对于每种溶质，无量纲清除率随组件堆积密度的增加而增加。两种影响主要是由于总组件表面积的增加。

Claims (16)

1.一种用于血液净化的血液透析器，包括合成的中空纤维膜束，其特征在于，
(a)中空纤维膜的内径(dB)在168-175μm的范围内，中空纤维膜的纤维壁厚度(δm)在25-26μm的范围内，中空纤维膜在血液透析器内的有效长度(L)在207-287mm的范围内；
(b)中空纤维膜束的堆积密度在57.5-60.0％的范围内，并且总膜表面积(Atot)在1.64至1.73m2的范围内。
2.根据权利要求1所述的血液透析器，其中，所述血液透析器还被限定为膜压力模量(α)在0.31至0.40的范围内。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的血液透析器，其中，所述血液透析器还被限定为在500ml/min的血液流量(QB)和Db＝1.75e-9m2/s下对于尿素的最大减少派克雷特数(Per,max,urea)在0.45至0.49的范围内。
4.根据前述权利要求中任一项所述的血液透析器，其中，所述透析器的壳体的内径(dH)在31-35mm的范围内。
5.根据前述权利要求中任一项所述的血液透析器，其中，在血液与膜接触之前，所述膜具有通过葡聚糖筛分确定的在5kDa至20kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在25kDa至320kDa之间的截留分子量(MWCO)。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的血液透析器，其中，在血液与膜接触之前，所述膜具有通过葡聚糖筛分确定的在5kDa至10kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在25kDa至65kDa之间的截留分子量(MWCO)。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的血液透析器，其中，在血液与膜接触之前，所述膜具有通过葡聚糖筛分确定的在9kDa至14kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在55kDa至130kDa之间的截留分子量(MWCO)。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的血液透析器，其中，在血液与膜接触之前，所述膜具有通过葡聚糖筛分确定的在15kDa至20kDa之间的起始保留分子量(MWRO)和在170kDa至320kDa之间的截留分子量(MWCO)。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的血液透析器，其中，所述血液透析器的壳体的内部总体积(Vtot)在195至199ml的范围内。
10.根据前述权利要求中任一项所述的血液透析器，其中，相对于纤维束中的纤维总数，纤维束由80％-95％的卷曲纤维和5％至15％的非卷曲纤维组成。
11.根据前述权利要求中任一项所述的血液透析器，其中，所述中空纤维膜的内径(dB)在170-174μm的范围内。
12.根据前述权利要求中任一项所述的血液透析器，其中，所述中空纤维膜的纤维壁厚度(δm)为25μm。
13.根据前述权利要求中任一项所述的血液透析器，其中，所述中空纤维膜束具有58.0％至60.0％的堆积密度。
14.根据前述权利要求中任一项所述的血液透析器，其中，所述中空纤维膜包括至少一种疏水性聚合物和至少一种亲水性聚合物，其中，所述至少一种疏水性聚合物选自由聚(芳基)醚砜(PAES)、聚丙烯(PP)、聚砜(PSU)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚四氟乙烯乙烯(PTFE)、聚醚砜(PES)或其组合组成的组，所述至少一种亲水性聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)以及聚环氧丙烷和聚环氧乙烷的共聚物(PPO-PEO)或其组合组成的组。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的血液透析器，其中，所述中空纤维膜包括丙烯腈和甲基烯丙基磺酸钠的共聚物。
16.根据前述权利要求中任一项的血液透析器用于血液净化的用途。
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