TW202328100A - 含氮雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明關於含氮雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用。特別地，本發明關於通式(I)所示的化合物、其製備方法，及其作為EGFR抑制劑在治療癌症的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

含氮雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
本發明屬於生物醫藥領域，具體關於一種含氮雜環類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜受體酪胺酸激酶ErbB家族中的一員，藉由與其配體表皮生長因子(EGF)或轉化生長因子α(TGFα)結合激活。激活的EGFR在細胞膜上形成同源二聚體，或與家族中其它受體(如ErbB-2，ErbB-3，或ErbB-4)形成異源二聚體，引起EGFR細胞內關鍵的酪胺酸殘基磷酸化，從而激活細胞內下游信號通路，在細胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR的激活突變、過表達或基因擴增等可導致EGFR的過度激活，促進細胞向腫瘤細胞轉化，並在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移以及血管形成中起重要作用，是抗癌藥物特別是肺癌治療藥物開發的重要靶點。
第一代EGFR小分子抑制劑包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特羅凱)在肺癌治療中顯示出良好的療效，己作為一線藥物用於治療伴隨EGFR激活突變(包括L858R和delE746_A750)的非小細胞肺癌(NSCLC)。但經第一代小 分子EGFR抑制劑治療10-12月後，幾乎所有的NSCLC患者對第一代小分子抑制劑均產生耐藥性，其耐藥機制中有半數以上是由於EGFR看門基因殘基T790M的繼發突變導致。
奧希替尼(Osimertinib或AZD9291)是第三代EGFR TKI抑制劑，針對EGFR T790M突變導致的耐藥具有高響應率和良好治療效果，並於2015年11月獲得美國FDA加速批准上市，其在臨床上能有效治療EGFR T790M耐藥突變的晚期非小細胞肺癌患者。儘管奧希替尼在臨床上治療EGFR T790M突變的非小細胞肺癌取得了巨大的成功，患者在經過9~14個月治療後仍不可避免出現了耐藥的現象。經研究表明，高達20~40%的耐藥患者耐藥是由於EGFR C797S突變導致。EGFR C797S突變使797位的半肮胺酸轉變為絲胺酸，導致奧希替尼無法與EGFR蛋白形成共價結合健，從而引起耐藥。目前臨床還沒有針對EGFR C797S耐藥突變的有效抑制劑。因此，迫切需要開發新型高活性的EGFR抑制劑以解決EGFR C797S突變導致的藥物耐藥性問題。
諾華公司報導了針對EGFR C797S耐藥的化合物EAI0450，屬於一種EGFR變構抑制劑，在聯合EGFR單抗藥物如西妥昔單抗後，對L858R/T790M/C797S突變的小鼠體內藥效模型中顯示了較好的抗腫瘤效果，但該化合物單藥無效且不能抑制含deIE746_A750的C797S耐藥突變，未能進入臨床研究。2017年Ken Uchibori等報導了Brigatinib(AP26113)和EGFR單抗(如西妥昔單抗)聯用，能克服C797S這個突變導致的第三代EGFR抑制劑耐藥，在PC9(EGFR-C797S/T790M/del19)小鼠藥效模型顯示了良好的抗腫瘤藥效，但Brigatinib同樣面臨單藥體外活性低和體內無顯著抗腫瘤活性，同樣未有進一步臨床研究。
肺癌是威脅人類健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有惡性腫瘤首位。在我國，肺癌發病率逐年上升，每年新發病例70萬左右。我國肺癌伴有EGFR激活性突變的病例占所有NSCLC約35%左右，使用第一代或第三代EGFR抑制劑能起到良好的治療效果，但後期都會產生新的耐藥突變，因此開發新一代抗耐藥的EGFR抑制劑具有巨大的臨床和市場價值。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 111132556-A0202-12-0003-3
其中，
環A、環B、環C和環D各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
L1、L2和L3各自獨立地選自鍵、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)u3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)uP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-或-(CH2)nNRaaS(O)m-；
R1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
R2獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
R3獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
或者，其中一個R2和一個R4與它們之間原子相連形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
Ra選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
x為0、1、2、3、4、5或6；
y為0、1、2、3、4、5或6；
z為0、1、2、3、4、5或6；
w為0、1、2、3、4、5或6；
p、m、n、n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地為0、1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，該式(I)化合物進一步如通式(I-1)所示：
Figure 111132556-A0202-12-0005-4
其中，
M1為N、CH；
M1-1為N、CH；
M3為N、CH；
M5為N、CH；
環D選自雜芳基；
環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
R1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
R2獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
R3獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、氘代烷基、烯基、炔基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基或羥烷基；較佳氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基或C1-3羥烷基；
R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
Ra各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
x為0、1、2、3、4、5或6；
y為0、1、2、3、4、5或6；
z為0、1、2或3；
w為0、1、2、3、4、5或6；
p、m和n5各自獨立地為0、1、2或3。
在本發明的某些實施方案中，該式(I)化合物進一步如通式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)所示：
Figure 111132556-A0202-12-0007-5
Figure 111132556-A0202-12-0008-7
其中，
Figure 111132556-A0202-12-0008-8
表示飽和、不飽和或部分飽和環；
Figure 111132556-A0202-12-0008-9
為單鍵或雙鍵；
M1為C、N、CH；
M2為N、NH、CH、CH2、O或S；
M3為N、CH；
M4為N、NH、CH、CH2、O或S；
M5為N、CH；
M9為N、CH；
M10為N、CH；且
m1為0，1、2、3或4。
在本發明的某些實施方案中，環A選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧、硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；或者，環A不存在，L1和R1直接相連；
較佳地，環A選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧、 硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；較佳4-10員雜環基；更佳4-6員單環雜環基、7-9員螺環雜環基或8-10員稠環雜環基；
具體佳為
Figure 111132556-A0202-12-0009-10
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-11
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-12
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-15
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-16
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-17
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-18
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-19
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-30
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-29
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-28
或
Figure 111132556-A0202-12-0009-27
；更佳為
Figure 111132556-A0202-12-0009-26
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-25
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-23
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-22
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-21
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-20
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-31
進一步佳為
Figure 111132556-A0202-12-0009-40
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-41
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-42
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-43
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-44
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-45
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-46
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-47
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-32
更進一步佳地，環A為
Figure 111132556-A0202-12-0009-34
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-35
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-36
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-37
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-38
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-39
、
Figure 111132556-A0202-12-0009-33
在本發明的某些實施方案中，環B選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原 子獨立地選自氮、氧、硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；較佳5-14員雜芳基，該雜芳基為單環或稠環；較佳8-14員雜芳基；
較佳地，環B為
Figure 111132556-A0202-12-0010-64
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-66
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-67
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-68
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-63
進一步佳地，環B為
Figure 111132556-A0202-12-0010-58
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-59
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-61
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-62
更佳地，環B為
Figure 111132556-A0202-12-0010-54
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-55
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-56
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-57
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-53
在本發明的某些實施方案中，環C選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧、硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；較佳5-6員雜芳基；
更佳地，環C為
Figure 111132556-A0202-12-0010-48
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-49
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-50
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-51
、
Figure 111132556-A0202-12-0010-52
；
更進一步佳地，環C為
Figure 111132556-A0202-12-0011-70
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-71
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-72
。
在本發明的某些實施方案中，環D選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基；其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧、硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；較佳C3-6環烷基、5-8員雜環基、5-8員雜芳基；
更佳C3-6環烷基、5-8員雜環基、5-6員雜芳基；該5-8員雜環基選自5-6員單環雜環基、7-8員螺環雜環基或7-8員稠環雜環基；
更佳5員雜芳基、6員雜芳基、5-6員單環雜環基、7-8員螺環雜環基或7-8員稠環雜環基；
較佳地，環D為
Figure 111132556-A0202-12-0011-73
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-74
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-75
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-77
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-78
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-79
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-80
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-69
更佳地，環D為
Figure 111132556-A0202-12-0011-82
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-83
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-84
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-85
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-86
、
Figure 111132556-A0202-12-0011-87
。
在本發明的某些實施方案中，該式(I)化合物進一步如通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)所示：
Figure 111132556-A0202-12-0012-88
其中，
Figure 111132556-A0202-12-0012-89
為單鍵或雙鍵；
M1為C、N、CH；
M2為N、NH、CH、CH2、O或S；
M3為N、CH；
M4為N、NH、CH、CH2、O或S；
M5為N、CH；
M6為S、CH=CH；
M7為鍵、N、NH、CH；
M8為NH、CH2、O或S；
M9為N、CH；
M10為N、CH；
環E為4-10員雜環基；較佳含1-4個N、O、S或P的4-10員雜環基；
m1為0，1、2、3或4；
m2為1、2或3；
m3為1、2、3、4、5或6。
在本發明的某些實施方案中，對於通式(VI)，當M6為CH=CH，M7為CH時，R1不為取代或非取代的-CH2S(O)2Ra。
在本發明的某些實施方案中，對於通式(VI)，當M6為CH=CH，M7為CH時，R1不為-CH2S(O)2Ra。
在本發明的某些實施方案中，對於通式(VI)，當M6為CH=CH，M7為CH時，R1不為-CH2S(O)2CH3、-CHCH3S(O)2CH3、-CH2S(O)2CH2CH3。
在本發明的某些實施方案中，環E選自4-6員單環雜環基、7-9員 螺環雜環基或8-10員稠環雜環基；較佳為
Figure 111132556-A0202-12-0013-91
、
Figure 111132556-A0202-12-0013-92
、
Figure 111132556-A0202-12-0013-93
、
Figure 111132556-A0202-12-0013-94
、
Figure 111132556-A0202-12-0013-95
、
Figure 111132556-A0202-12-0013-90
較佳為
Figure 111132556-A0202-12-0014-118
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-117
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-115
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-114
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-113
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-112
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-539
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-110
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-98
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-100
；進一步佳如下基團：
Figure 111132556-A0202-12-0014-101
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-103
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-104
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-105
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-107
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-109
、
Figure 111132556-A0202-12-0014-97
在本發明的某些實施方案中，該化合物進一步如通式(VII-1)或(VIII-1)所示：
Figure 111132556-A0202-12-0014-96
其中，R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基；較佳地，R5、R6、R7和R8獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C1-6羥烷基；
n6為0、1或2。
在本發明的某些實施方案中，R5和R7獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基，較佳異丙基。
在本發明的某些實施方案中，R8為-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、-OCHFCF3、-OCF2CF3、，較佳-OCH2CF3。
在本發明的某些實施方案中，n6為0。
在本發明的某些實施方案中，L1選自鍵、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；較佳為鍵。
在本發明的某些實施方案中，R1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa、-Se(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14 芳基和5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代；
較佳地，R1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
較佳地，R1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代。
較佳地，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基，該C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R1獨立地選自-NHS(O)2CH3、-NCH3S(O)2CH3、-CH2S(O)2N(CH3)2、-CH2Se(O)2CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2SOCH3、 -CH2NO2、甲基、氫、
Figure 111132556-A0202-12-0017-119
、甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH(CN)2、 -S(O)2CH3、側氧基、羥基、-CH2COCH3、-COCH3、-CH2P(O)(CH3)2、
Figure 111132556-A0202-12-0017-121
、
Figure 111132556-A0202-12-0017-120
在本發明的某些實施方案中，R1獨立地為-CH2S(O)2N(CH3)2、- CH2Se(O)2CH3、-CH2S(O)2CH3、甲基、氫、
Figure 111132556-A0202-12-0017-122
、甲氧基、氰基、-CH2OCH3、 -CH2CN、-CH(CN)2、-S(O)2CH3、側氧基、羥基、-CH2COCH3、-COCH3、- CH2P(O)(CH3)2；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成3-12員雜環基， 較佳為
Figure 111132556-A0202-12-0018-123
、
Figure 111132556-A0202-12-0018-125
、
Figure 111132556-A0202-12-0018-126
。
在本發明的某些實施方案中，R1獨立地為-CH2S(O)2CH3、甲基、 氫、
Figure 111132556-A0202-12-0018-124
、甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、-S(O)2CH3、側氧基、羥基、-CH2COCH3、-COCH3、-CH2P(O)(CH3)2；或者，其中兩個R1與他們之間的原子 相連形成3-12員雜環基，較佳為
Figure 111132556-A0202-12-0018-127
、
Figure 111132556-A0202-12-0018-128
、
Figure 111132556-A0202-12-0018-129
。
在本發明的某些實施方案中，R1獨立地為-CH2S(O)2CH3、甲基、 氫、
Figure 111132556-A0202-12-0018-130
、甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、-S(O)2CH3、側氧基、羥基、-COCH3、-CH2P(O)(CH3)2；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成3-12 員雜環基，較佳為
Figure 111132556-A0202-12-0018-131
。
在本發明的某些實施方案中，L2選自鍵、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；較佳為-NH-。
在本發明的某些實施方案中，R2獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧 基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；較佳地，R2獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-2烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；更佳地，R2獨立地為異丙基、氰基、三氟甲基、-OCH2CF3；進一步佳地，R2獨立地為異丙基、-OCH2CF3。
在本發明的某些實施方案中，R2獨立地為側氧基、氟、異丙基、氰基、三氟甲基、-NHCH(CH)3、-OCH2CF3。
在本發明的某些實施方案中，L3選自鍵、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、- (CH2)nC(O)NRaa(CH2)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；較佳為鍵。
在本發明的某些實施方案中，R3獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；較佳地，R3選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、 C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；更佳地，R3為氫。
在本發明的某些實施方案中，R3獨立地選自氫、甲氧基、加急、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、環丙基或-COCH3。
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；R4-1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；R4-1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地為氟、甲基、羥基、甲氧基、-OCD3、-CH2F、-CHF2、CH2CF3、-CH2CH2F、氫、-CH2OCH3、-CF3、胺基、 側氧基、-COCH3、
Figure 111132556-A0202-12-0022-133
、
Figure 111132556-A0202-12-0022-134
、
Figure 111132556-A0202-12-0022-135
、
Figure 111132556-A0202-12-0022-136
、
Figure 111132556-A0202-12-0022-139
、
Figure 111132556-A0202-12-0022-138
、
Figure 111132556-A0202-12-0022-132
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
較佳的，R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；更佳的，R4為氟、甲基、羥基、甲氧 基、-OCD3、氫、
Figure 111132556-A0202-12-0024-140
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-143
；進一步佳的，R4為氟、甲基、羥基、甲氧基、 -OCD3、氫、
Figure 111132556-A0202-12-0024-141
。
在本發明的某些實施方案中，R4獨立地選自氟、氯、氰基、三氟 甲基、甲基、乙基、硝基、羥基、甲氧基、-OCD3、氫、
Figure 111132556-A0202-12-0024-149
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-150
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-151
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-144
、環丙基、
Figure 111132556-A0202-12-0024-154
、二氟甲基、
Figure 111132556-A0202-12-0024-146
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-147
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-148
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-153
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-152
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-145
在本發明的某些實施方案中，其中一個R2和一個R4與它們之間原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代；較佳 地，其中，-R2-R4-為
Figure 111132556-A0202-12-0024-155
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-156
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-157
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-158
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-159
、
Figure 111132556-A0202-12-0024-160
。
在本發明的某些實施方案中，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代取代。較佳的，Ra獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，Raa、Rbb和Rcc各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12 員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代取代。較佳的，Raa、Rbb和獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基中的一個或多個取代。
在本發明的某些實施方案中，該化合物進一步如通式(VII-2)所示：
Figure 111132556-A0202-12-0026-161
其中，
M11為CH或N；
R1-1選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R1-2選自胺基、羥基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基，該胺基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、-C(O)Ree、-ORee、-P(O)p(Ree)n5、-S(O)mRee、-S(O)2N(Ree)2和-S(=O)(=NCN)Ree中的一個或多 個取代；較佳地，R1-2選自-NHS(O)2CH3、-NCH3S(O)2CH3、-CH2S(O)2N(CH3)2、 -CH2S(O)2CH3、-CH2SOCH3、-CH2NO2、甲基、氫、
Figure 111132556-A0202-12-0027-162
、甲氧基、氰基、- CH2OCH3、-CH2CN、-CH(CN)2、羥基、-CH2COCH3、
Figure 111132556-A0202-12-0027-163
、
Figure 111132556-A0202-12-0027-165
、
Figure 111132556-A0202-12-0027-166
、
Figure 111132556-A0202-12-0027-164
R2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
R2-1選自胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；
R4選自鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、-S(O)mRd或-C(O)Rd，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；
R4-1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、 C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；較佳地，R4選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、羥基、 甲氧基、-OCD3、氫、
Figure 111132556-A0202-12-0028-167
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-168
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-169
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-170
、環丙基、
Figure 111132556-A0202-12-0028-172
、二氟 甲基、
Figure 111132556-A0202-12-0028-186
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-174
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-176
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-177
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-179
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-180
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-181
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-182
、
Figure 111132556-A0202-12-0028-185
R6-1選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
R6-2選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRe或-C(O)Re，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基和C1-3烷基中的一個或多個取代；
Rd獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
Re獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
Ree獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
m為0、1或2；
p為0、1或2；
n5為0、1或2；
y為0、1、2、3或4。
在本發明的某些實施方案中，該化合物進一步如通式(VII-3)所示：
Figure 111132556-A0202-12-0029-187
其中，
M12選自鍵、NR9或CR10R11；
R9選自氫、氘、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R10選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R11選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R1-1選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2-1選自胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；
較佳地，R2-1選自異丙基、-CH(Me)OMe、或-N(Me)2；
R4選自鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、-S(O)mRd或-C(O)Rd，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；
R4-1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多 個取代；較佳地，R4獨立地選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、 羥基、甲氧基、-OCD3、氫、
Figure 111132556-A0202-12-0031-220
、
Figure 111132556-A0202-12-0031-221
、
Figure 111132556-A0202-12-0031-222
、
Figure 111132556-A0202-12-0031-223
、環丙基、
Figure 111132556-A0202-12-0031-231
、 二氟甲基、
Figure 111132556-A0202-12-0031-226
、
Figure 111132556-A0202-12-0031-225
、
Figure 111132556-A0202-12-0031-227
、
Figure 111132556-A0202-12-0031-228
、
Figure 111132556-A0202-12-0031-229
、
Figure 111132556-A0202-12-0031-230
、
Figure 111132556-A0202-12-0031-232
、
Figure 111132556-A0202-12-0031-233
R6-1選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
R6-2選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRe或-C(O)Re，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基中的一個或多個取代；
Rd獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
Re獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
m為0、1或2；
y為0、1、2、3或4。
本發明進一步關於一種如上所述的各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽在製備EGFR抑制劑藥物中的應用。
本發明進一步關於一種如上所述的各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽在製備治療癌症的藥物中的應用；其中該癌症是非小細胞肺癌。
本發明還關於一種治療預防和/或治療預製備治療EGFR相關疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。其中該EGFR相關疾病是非小細胞肺癌。
在本發明的某些實施方案中，該EGFR為突變的EGFR，較佳Del19、L858R、T790M或C797S中的一個或多個突變，更佳Del19、L858R、L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突變的EGFR。
在本發明的某些實施方案中，該癌症為EGFR Del19、L858R、L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突變的癌症。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙 基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞(伸)烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞(伸)甲基”指-CH2-、“亞(伸)乙基”指-(CH2)2-、“亞(伸)丙基”指-(CH2)3-、“亞(伸)丁基”指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，較佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/6員、3員/5員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111132556-A0202-12-0035-234
和
Figure 111132556-A0202-12-0035-235
等；
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 111132556-A0202-12-0035-237
和
Figure 111132556-A0202-12-0035-238
等。
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111132556-A0202-12-0035-239
和
Figure 111132556-A0202-12-0035-240
等。
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111132556-A0202-12-0036-188
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子或包含4至10個環原子；最佳包含3至8個環原子；進一步佳包含1-3氮原子的3-8員雜環基，視需要地，被1-2個氧原子、硫原子、側氧基取代，包括含氮單環雜環基、含氮螺雜環基或含氮稠雜環基。
單環雜環基的非限制性實例包括氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基、吡喃基等，較佳吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮雜環庚基和哌嗪基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠 環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111132556-A0202-12-0037-189
Figure 111132556-A0202-12-0037-190
等。
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111132556-A0202-12-0038-191
Figure 111132556-A0202-12-0038-192
等。
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、P(O)pp或S(O)mm(其中pp、mm是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111132556-A0202-12-0038-194
Figure 111132556-A0202-12-0038-195
和
Figure 111132556-A0202-12-0038-196
等。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 111132556-A0202-12-0038-198
和
Figure 111132556-A0202-12-0038-197
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，包括苯并5-10員雜芳基、苯并3-8員環烷基和苯并3-8員雜烷基，較佳苯并5-6員雜芳基、苯并3-6員環烷基和苯并3-6員雜烷基，其中雜環基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環基；或者還包含含苯環的三員含氮稠環。
其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111132556-A0202-12-0039-200
Figure 111132556-A0202-12-0039-201
和
Figure 111132556-A0202-12-0039-203
等。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，更佳為8至11員、5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳吡唑基、吡咯基和噁唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111132556-A0202-12-0040-241
Figure 111132556-A0202-12-0040-205
和
Figure 111132556-A0202-12-0040-206
等。
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需 要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，較佳含有2至8個碳原子的烷基，更佳2至6個碳原子的烷基，最更佳2至3個碳原子的烷基。其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，較佳含有2至8個碳原子的烷基，更佳2至6個碳原子的烷基，最更佳2至3個碳原子的烷基。其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定義如上所述。烯基羰基的非限制性實例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基 團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努 力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“被......一個或多個取代”中的“多個”可以表示2個、3個、4個、5個、6個或6個以上。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞(伸)烷基團或亞(伸)芳基團。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
[實施例]
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6 mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
中間體1
3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶
Figure 111132556-A0202-12-0045-208
第一步第三-丁基3-((甲硫基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
Figure 111132556-A0202-12-0045-207
第三-丁基3-(碘甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(2g,6.73mmol)和甲硫醇鈉(970mg,13.50mmol)溶於ACN(15mL)和H2O(5mL)，升至60℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物第三-丁基3-((甲硫基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,88.9%)。
MS m/z(ESI)：162.0[M+H-56]+.
第二步第三-丁基3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
Figure 111132556-A0202-12-0046-242
第三-丁基3-((甲硫基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,5.99mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，加入間氯過氧苯甲酸(2g,12mmol)，攪拌過夜。反應液經飽和硫基硫酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物第三-丁基3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,87.1%)。
MS m/z(ESI)：194.0[M+H-56]+.
第三步3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶三氟乙酸鹽的合成
Figure 111132556-A0202-12-0046-243
第三-丁基3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.30g,5.22mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，加入TFA(3mL)，攪拌4小時。減壓濃縮反應液得到目標化合物3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶三氟乙酸鹽粗品(740mg)。
MS m/z(ESI)：150.0[M+H]+.
中間體2
(2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶
Figure 111132556-A0202-12-0046-244
第一步(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯的合成
Figure 111132556-A0202-12-0046-245
(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-醇(10g,39.50mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(4.80g,47.30mmol)，反應液冷卻至0℃，緩慢滴加甲磺醯氯(5g,43.40mmol)，升至室溫反應過夜。加水淬滅反應，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到目標化合物(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯粗品(13g)。
MS m/z(ESI)：332.2[M+H]+.
第二步甲基(R)-2-((2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙酸酯的合成
Figure 111132556-A0202-12-0047-246
(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯(13g,39.20mmol)和2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯(7.70g,50.60mmol)溶於DMF(100mL)，分批加入氫化鈉(2.20g,60% in mineral oil,55.50mmol)，室溫反應15分鐘，升溫至80℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物甲基(R)-2-((2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙酸酯(12g,79.0%)。
MS m/z(ESI)：388.2[M+H]+.
第三步(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶的合成
Figure 111132556-A0202-12-0048-247
甲基(R)-2-((2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙酸酯(12g,30.97mmol)溶於DMA(120mL)，加入氯化鋰(10.50g,247.50mmol)，升溫至150℃反應2小時。冷卻至室溫，乙酸乙酯與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶(9.50g,93.1%)。
MS m/z(ESI)：330.0[M+H]+.
第四步(2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶的合成
Figure 111132556-A0202-12-0048-248
(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶(9.50g,28.60mmol)溶於甲醇(120mL)，加入TFA(5mL)和氫氧化鈀(2.80g)，抽真空，充入氫氣，反復操作3次，氫氣氛圍下反應過夜。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得目標化合物(2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶粗品(4.30g)。
MS m/z(ESI)：164.0[M+H]+.
中間體3
(3S,4R)-1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
Figure 111132556-A0202-12-0048-249
第一步第三-丁基5-甲基-4-((三甲基甲矽烷基)側氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成
Figure 111132556-A0202-12-0049-250
第三-丁基3-甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸酯(10g,46.90mmol)溶於甲苯(100mL)，加入TEA(11.90g,117.30mmol)，反應液冷卻至0℃，緩慢滴加TMSOTf(12.50g,56.30mmol)，0℃反應6小時。乙酸乙酯與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得目標化合物第三-丁基5-甲基-4-((三甲基甲矽烷基)側氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯粗品(10.70g)。
第二步第三-丁基3-氟-3-甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure 111132556-A0202-12-0049-251
第三-丁基5-甲基-4-((三甲基甲矽烷基)側氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(10.70g,37.50mmol)溶於乙腈(100mL)，反應液冷卻至0℃，緩慢加入selectFluor(14.60g,41.30mmol)，0℃反應2小時。乙酸乙酯與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後得目標化合物第三-丁基3-氟-3-甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸酯粗品(7.50g)。
第三步第三-丁基3-氟-4-羥基-3-甲基哌啶-1-羧酸酯的合成
Figure 111132556-A0202-12-0049-252
第三-丁基3-氟-3-甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸酯(7.50g,32.40mmol)溶於甲醇(75mL)，反應液冷卻至0℃，緩慢加入NaBH4(1.50g,38.90mmol)， 升至室溫反應4小時。乙酸乙酯與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物第三-丁基3-氟-4-羥基-3-甲基哌啶-1-羧酸酯(6.80g,90.0%)。
MS m/z(ESI)：178.0[M+H-56]+.
第四步3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure 111132556-A0202-12-0050-253
第三-丁基3-氟-4-羥基-3-甲基哌啶-1-羧酸酯(6.80g,29.20mmol)溶於二噁烷(70mL)，加入4M鹽酸的二噁烷(10mL)溶液，反應4小時。減壓濃縮反應液得目標產物3-氟-3-甲基哌啶-4-醇粗品(4.60g)。
MS m/z(ESI)：134.0[M+H]+.
第五步1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure 111132556-A0202-12-0050-254
4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(4g,30.80mmol)和3-氟-3-甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽(5.70g,33.60mmol)溶於異丙醇(100mL)，加入三乙胺(9.30g,92.40mmol)，升溫至130℃密封反應6小時。反應液冷至室溫，過濾，濾液減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(6g,85.7%)。
MS m/z(ESI)：228.0[M+H]+.
第六步(3S,4R)-1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的製備
Figure 111132556-A0202-12-0051-255
將純化產物1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇藉由反相管柱純化得到兩個組分後分別濃縮凍乾，得到順式消旋物(cis racemate)(3S,4R)-1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(2.20g)和反式消旋物(trans racemate)(3R,4R)-1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(1.40g)。
將反相純化得到的順式消旋物(3S,4R)-1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(2.20g)手性拆分得到(3S,4R)-1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(850mg)和(3R,4S)-1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(760mg)。
MS m/z(ESI)：228.0[M+H]+.
中間體4
(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶
Figure 111132556-A0202-12-0051-256
第一步(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯的合成
Figure 111132556-A0202-12-0052-257
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-醇(10g,39.50mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(4.80g,47.30mmol)，反應液冷卻至0℃，緩慢滴加甲磺醯氯(5g,43.40mmol)，室溫反應過夜。加水淬滅反應，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到目標化合物(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯粗品(12.80g)。
MS m/z(ESI)：332.2[M+H]+.
第二步甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙酸酯的合成
Figure 111132556-A0202-12-0052-258
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯(12.80g,38.62mmol)和2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯(7.70g,50.60mmol)溶於DMF(100mL)，分批加入氫化鈉(2.20g,60% in mineral oil,55.50mmol)，室溫反應15分鐘，升溫至80℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙酸酯(11.60g,77.5%)。
MS m/z(ESI)：388.2[M+H]+.
第三步(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶的合成
Figure 111132556-A0202-12-0053-259
甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙酸酯(11.60g,29.94mmol)溶於DMA(120mL)，加入氯化鋰(10.50g,247.50mmol)，升溫至150℃反應2小時。冷卻至室溫，乙酸乙酯與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶(9.20g,93.3%)。
MS m/z(ESI)：330.0[M+H]+.
第四步(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶的合成
Figure 111132556-A0202-12-0053-260
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶(9.20g,27.92mmol)溶於甲醇(120mL)，加入TFA(5mL)和氫氧化鈀(2.80g)，抽真空，充入氫氣，反復操作3次，氫氣氛圍下反應過夜。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得目標化合物(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶粗品(4g)。
MS m/z(ESI)：164.0[M+H]+.
中間體5
8-溴-3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉
Figure 111132556-A0202-12-0054-261
第一步3-氯-6-氟異喹啉的合成
Figure 111132556-A0202-12-0054-262
1,3-二氯-6-氟異喹啉(7.50g,34.72mmol)溶於冰醋酸(40mL)和氫碘酸(20mL，45%水溶液)，升溫至100℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，濃縮反應液，加入二氯甲烷(100mL)稀釋，經飽和碳酸鈉水溶液洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，經管柱層析分離得到目標化合物3-氯-6-氟異喹啉(4.90g,77.8%)。
MS m/z(ESI)：182.0[M+H]+.
第二步5-溴-3-氯-6-氟異喹啉的合成
Figure 111132556-A0202-12-0054-263
3-氯-6-氟異喹啉(3.20g,17.62mmol)溶於濃硫酸(20mL)，加入NBS(3.45g,19.38mmol)，室溫攪拌過夜。反應液緩慢加入冰水中，用乙酸乙酯與水分液，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，經管柱層析分離得到目標化合物5-溴-3-氯-6-氟異喹啉(4.0g,87.1%)。
MS m/z(ESI)：260.0[M+H]+.
第三步3-氯-6-氟-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉的合成
Figure 111132556-A0202-12-0054-264
5-溴-3-氯-6-氟異喹啉(4.0g,15.36mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.71g，16.13mmol)溶於1,4-二噁烷(20mL)和水(3mL)中，加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(562mg,0.77mmol)和碳酸銫(10.01g,30.71mmol)，升溫至80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液後經管柱層析分離得到目標化合物3-氯-6-氟-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉(3.0g,88.1%)。
MS m/z(ESI)：222.0[M+H]+.
第四步3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉的合成
Figure 111132556-A0202-12-0055-265
3-氯-6-氟-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉(3.0g,13.53mmol)溶於乙酸乙酯(20mL)中，加入二氧化鉑(615mg,2.71mmol)，氫氣氛下室溫攪拌4小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮後經管柱層析分離得目標化合物3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉(2.10g,69.4%)。
MS m/z(ESI)：224.1[M+H]+.
第五步8-溴-3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉的合成
Figure 111132556-A0202-12-0055-266
冰浴下，往3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉(800mg,3.58mmol)的濃硫酸(5mL)溶液中，緩慢分批加入二溴海因(1.12g,3.93mmol)，繼續在冰浴下攪拌0.5小時。反應液小心的加入冰水中，用二氯甲烷與水分液，有機相用 無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，經管柱層析分離得到目標化合物8-溴-3-氯-6-氟-5-異丙基異喹啉(320mg,29.6%)。
MS m/z(ESI)：302.0[M+H]+.
參考例1
(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇
Figure 111132556-A0202-12-0056-267
第一步8-溴-3-氯異喹啉-5-基三氟甲磺酸的合成
Figure 111132556-A0202-12-0056-268
8-溴-3-氯異喹啉-5-酚(5g,19.50mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，加入TEA(7.90g,78mmol)，反應液冷卻至-60℃，緩慢滴加(TfO)2O(16.50g,58.50mmol)，升至室溫反應4小時。反應液減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物8-溴-3-氯異喹啉-5-基三氟甲磺酸(6.50g,85.3%)。
MS m/z(ESI)：390.0[M+H]+.
第二步8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉的合成
Figure 111132556-A0202-12-0056-269
8-溴-3-氯異喹啉-5-基三氟甲磺酸(6.50g,16.64mmol)溶於二噁烷(60mL)和H2O(6mL)，加入異丙烯基硼酸頻哪醇酯(4.20g,25mmol)，碳酸鉀(4.60g,33.40mmol)，和PdCl2(dppf)(610mg,0.84mmol)，升溫至100℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，濃縮反應液，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉(2.90g,61.7%)。
MS m/z(ESI)：282.0[M+H]+.
第三步8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉的合成
Figure 111132556-A0202-12-0057-270
8-溴-3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)異喹啉(2.90g,10.26mmol)溶於乙酸乙酯(100mL)，加入PtO2(700mg,3.10mmol)，抽真空，充入氫氣，反復操作3次，氫氣氛圍下攪拌12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉(2.70g,92.5%)。
MS m/z(ESI)：284.0[M+H]+.
第四步3-氯-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉的合成
Figure 111132556-A0202-12-0057-271
8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉(500mg,1.76mmol)和3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶三氟乙酸鹽(435mg,1.77mmol)溶於二噁烷(10mL)，加入碳酸銫(1.15g,3.54mmol)和Xantphos Pd G4(164mg,0.17mmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物3-氯-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(286mg,46.0%)。
MS m/z(ESI)：353.0[M+H]+.
第五步(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇的合成
Figure 111132556-A0202-12-0058-272
3-氯-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(100mg,0.28mmol)和(3S,4R)-1-(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(64mg,0.28mmol)溶於二噁烷(5mL)，加入碳酸銫(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G3(24mg,27μmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物(3S,4R)-3-氟-1-(4-((5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基哌啶-4-醇(23mg,15.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1H),9.08(s,1H),8.33(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),6.45(d,J=8.1Hz,1H),5.47(s,1H),4.40(t,J=7.7Hz,2H),4.25(s, 1H),3.97(t,J=6.9Hz,2H),3.76(s,2H),3.69(s,1H),3.59(d,J=7.4Hz,3H),3.01(d,J=4.8Hz,3H),1.35(s,2H),1.33-1.27(m,12H)；
MS m/z(ESI)：544.2[M+H]+.
實施例1
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0059-273
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參考例1。
或者按照以下步驟合成：
第一步1-(環丙基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑的合成
Figure 111132556-A0202-12-0059-274
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(1.02g,5.26mmol)溶於DMF(15mL)，冷卻至0℃，加入NaH(60%,0.32g,8mmol)和環丙磺醯氯(0.8g,5.78mmol)，室溫反應5小時。用乙酸乙酯與飽和氯化鈉溶液分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標 化合物1-(環丙基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(787.4mg,50.2%)。
MS m/z(ESI)：299.1[M+H]+.
第二步2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的合成
Figure 111132556-A0202-12-0060-275
2-氯嘧啶-4-胺(323mg,2.49mmol)，1-(環丙基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊環-2-基)-1H-吡唑(787.4mg,2.64mmol)和碳酸鉀(691mg,5mmol)混合於二噁烷(5mL)和水(1mL)中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(247.4mg,0.3mmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(500mg,75.7%)。
MS m/z(ESI)：266.1[M+H]+.
第三步N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的合成
Figure 111132556-A0202-12-0060-276
3-氯-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(100mg,0.28mmol)和2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(74.3mg,0.28mmol)溶於二噁烷(5mL)，加入碳酸銫(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G3(24mg,27μmol)，升溫至105℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，二氯甲烷與水分液，有機相無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經管柱層析分離得到目標化合物N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(31.2mg,19.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.37(s,1H),9.10(s,1H),8.80-8.74(m,1H),8.69(s,1H),8.51(s,1H),8.43(d,J=5.9Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),6.45(d,J=8.0Hz,1H),4.41(t,J=7.6Hz,2H),3.98(t,J=6.9Hz,2H),3.60(d,J=7.4Hz,3H),3.30-3.25(m,2H),3.02(s,3H),1.39-1.34(m,8H),1.29-1.26(m,2H)；
MS m/z(ESI)：582.2[M+H]+.
實施例2
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0061-277
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例1。
MS m/z(ESI)：596.2[M+H]+.
實施例3
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮雜萘-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0062-279
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮雜萘-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.56(s,1H),9.08(s,1H),8.70(s,1H),8.69-8.63(m,1H),8.52-8.47(m,2H),8.01(s,1H),4.62-4.55(m,2H),4.27-4.21(m 2H),3.60(d,J=7.5Hz,2H),3.44-3.39(m,1H),3.31-3.27(m,2H),3.01(s,3H),1.41-1.34(m,8H),1.30-1.25(m,2H)；
MS m/z(ESI)：583.1[M+H]+.
實施例4
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮雜萘-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0062-280
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮雜萘-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例1。
MS m/z(ESI)：597.1[M+H]+.
實施例5
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0063-281
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例1。
MS m/z(ESI)：596.1[M+H]+.
實施例6
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮雜萘-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0063-283
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-2,7-二氮雜萘-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例1。
MS m/z(ESI)：597.1[M+H]+.
實施例7
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-2,6-二氮雜萘-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0064-284
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-2,6-二氮雜萘-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例1。
MS m/z(ESI)：583.1[M+H]+.
實施例8
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-2,6-二氮雜萘-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0064-285
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-2,6-二氮雜萘-3-胺的製備方法參照參考例1或實施例1。
MS m/z(ESI)：597.1[M+H]+.
實施例9
環丙基(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲酮的製備
Figure 111132556-A0202-12-0065-286
環丙基(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲酮的製備方法參照參考例1。
MS m/z(ESI)：560.1[M+H]+.
實施例10
N-(2-(3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0065-287
第一步4-溴-3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的合成
Figure 111132556-A0202-12-0066-288
將4-溴-3-氯-1H-吡唑(1.09g,6mmol)和碳酸鉀(2.49g,18mmol)混合於乙腈(20mL)中，滴加2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(1.50g,9mmol)，室溫反應3小時。反應液用二氯甲烷稀釋，經飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析分離得到標題化合物4-溴-3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.59g,85.0%)。
MS m/z(ESI)：311.0[M+H]+.
第二步3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的合成
Figure 111132556-A0202-12-0066-289
將4-溴-3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.59g,5.1mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(2.59g,10.2mmol)溶於二噁烷(30mL)中，加入磷酸鉀(3.18g,15mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(412.4mg,0.5mmol)，升溫至95℃攪拌12小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，加入二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離得到標題化合物3-氯- 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.22g,66.7%)。
MS m/z(ESI)：359.2[M+H]+.
第三步2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的合成
Figure 111132556-A0202-12-0067-290
將2-氯嘧啶-4-胺(388.6mg,3mmol)，3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.22g,3.4mmol)和碳酸鉀(1.38g,10mmol)加入到二噁烷(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(247.4mg,0.3mmol)，反應液升溫至100℃攪拌12小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析分離得到標題化合物2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(490mg,50.1%)。
MS m/z(ESI)：326.1[M+H]+.
第四步N-(2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的合成
Figure 111132556-A0202-12-0067-291
3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(100mg,0.27mmol)和2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(88mg,0.27mmol)溶於二噁烷(3mL)，加入碳酸銫(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G3(24mg,27μmol)，升溫至105℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(81mg,45.7%)。
MS m/z(ESI)：656.3[M+H]+.
第五步N-(2-(3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的合成
Figure 111132556-A0202-12-0068-292
N-(2-(3-氯-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(81mg,0.12mmol)溶於THF(2mL)，加入1M的TBAF溶液(2mL,2mmol)，升溫至回流攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(2-(3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(31mg,49.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.50(s,1H),10.22(s,1H),9.09(s,1H),8.68(s,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.58(d,J=8.2Hz,1H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.65(t,J=7.1Hz,1H),3.61-3.49(m,3H),3.00(s,3H),2.95-2.84(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.36-1.26(m,6H)；
MS m/z(ESI)：526.2[M+H]+.
實施例11
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇的製備
Figure 111132556-A0202-12-0069-293
N-(2-(3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(57.9mg,0.11mmol)溶於DMF(2mL)，加入碳酸銫(107.5mg,0.33mmol)，升溫至40℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜丁-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(21.1mg,33.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.03(t,J=5.2Hz,1H),4.72-4.64(m,1H),4.24-4.15(m,3H),3.82-3.75(m,2H),3.68-3.63(m,1H),3.60-3.51(m,3H),3.00(s,3H),2.96-2.86(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.35-1.27(m,6H)；
MS m/z(ESI)：570.2[M+H]+.
實施例12
N-(2-(1-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0070-294
N-(2-(1-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.27(s,1H),9.10(s,1H),8.81(s,1H),8.45(s,1H),8.37(d,J=5.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J=7.4Hz,2H),4.21(t,J=6.3Hz,1H),3.68-3.49(m,4H),3.00(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.43-2.35(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.40-1.33(m,6H)；
MS m/z(ESI)：568.2[M+H]+.
實施例13
1-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲腈
Figure 111132556-A0202-12-0071-295
1-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲腈的製備方法參照實施例11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.25(s,1H),9.10(s,1H),8.77(s,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J=5.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=5.8Hz,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),4.72-4.63(m,2H),4.21(t,J=6.2Hz,1H),3.68-3.50(m,4H),3.00(s,3H),2.92-2.85(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.40-1.34(m,6H)；MS m/z(ESI)：557.2[M+H]+.
實施例14
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0071-296
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),9.03(s,1H),8.70(br s,1H),8.30-8.25(m,2H),8.03(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.06-7.03(m,1H),6.52(d,J=8.0Hz,1H),4.63-4.60(m,1H),4.14-4.11(m,2H),3.60-3.45(m,4H),2.93(s,3H),2.85-2.81(m,3H),2.15(s,3H),1.99-1.92(m,6H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),1.31-1.27(m,6H)；
MS m/z(ESI)：589.3[M+H]+.
實施例15
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0072-297
第一步3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉的合成
Figure 111132556-A0202-12-0072-298
8-溴-3-氯-5-異丙基異喹啉(500mg,1.76mmol)和(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶(462mg,2.83mmol)溶於二噁烷(10mL)，加入碳酸銫(1.15g,3.54mmol)和Xantphos Pd G4(164mg,0.17mmol)，升溫至100℃ 攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(318mg,49.2%)。
MS m/z(ESI)：367.1[M+H]+.
第二步2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的合成
Figure 111132556-A0202-12-0073-299
2-氯嘧啶-4-胺(1.29g,10mmol)，1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊環-2-基)-1H-吡唑(2.58g,11mmol)和碳酸鉀(3.46g,25mmol)混合於二噁烷(20mL)和水(2mL)中，加入雙三苯基磷二氯化鈀(702mg,1mmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(1.05g,52.2%)。
MS m/z(ESI)：202.1[M+H]+.
第三步N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的合成
Figure 111132556-A0202-12-0073-300
3-氯-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉(100mg,0.27mmol)和2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(54mg,0.27mmol)溶於二噁烷(5mL)，加入碳酸銫(274mg,0.84mmol)和BrettPhos Pd G3(24mg,27μmol)，升溫至100℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，用二氯甲烷與水分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後經管柱層析分離得到目標化合物N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(31mg,21.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.22(s,1H),9.09(s,1H),8.82(s,1H),8.36-8.32(m,2H),8.05(s,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.15-7.05(m,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.25-4.16(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.00(s,3H),2.95-2.85(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.38(dd,J=6.8,3.9Hz,6H),1.17-1.11(m,2H),1.06-1.00(m,2H)；
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
實施例16
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0074-301
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
MS m/z(ESI)：576.2[M+H]+.
實施例17
N-(2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0075-302
N-(2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或10。
MS m/z(ESI)：492.2[M+H]+.
實施例18
2-(1-((4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙基)乙醯腈
Figure 111132556-A0202-12-0075-303
2-(1-((4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙基)乙醯腈的製備方法參照實施例15或11。
MS m/z(ESI)：585.2[M+H]+.
實施例19
1-((4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈
Figure 111132556-A0202-12-0076-304
1-((4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈的製備方法參照實施例15或11。
MS m/z(ESI)：571.2[M+H]+.
實施例20
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0076-305
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(噁丁環-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
MS m/z(ESI)：548.2[M+H]+.
實施例21
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0077-306
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(噁丁環-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.23(s,1H),9.09(s,1H),8.78(s,1H),8.38-8.28(m,2H),8.12(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=5.4Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),5.11-5.02(m,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.53-4.39(m,3H),4.34-4.25(m,1H),4.23-4.16(m,1H),3.67-3.49(m,4H),3.00(s,3H),2.92-2.86(m,1H),2.72-2.64(m,1H),2.47-2.40(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.39-1.33(m,6H)；
MS m/z(ESI)：562.2[M+H]+.
實施例22A
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0078-307
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
MS m/z(ESI)：588.2[M+H]+.
實施例22
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0078-308
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.26(s,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H),8.49(s,1H),8.38(d,J=5.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=5.8Hz,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),5.53(p,J=7.2Hz,1H),4.69(t,J=7.5Hz,1H),4.21(p,J=6.1Hz,1H),3.70-3.47(m,4H),3.00(s,3H),2.94-2.86(m,1H),1.76(d,J=7.0Hz,3H),1.44(d,J=6.0Hz,3H),1.35(m,6H)；
MS m/z(ESI)：588.2[M+H]+.
實施例23
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0079-309
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.26(s,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H),8.49(s,1H),8.38(d,J=5.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=5.8Hz,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),5.53(p,J=7.2Hz,1H),4.69(t,J=7.5Hz,1H),4.21(p,J=6.1Hz,1H),3.70-3.47(m,4H),3.00(s,3H),2.94-2.86(m,1H),1.76(d,J=7.0Hz,3H),1.44(d,J=6.0Hz,3H),1.35(m,6H)；
MS m/z(ESI)：588.2[M+H]+.
實施例24
5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0080-310
5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.21(s,1H),9.10(s,1H),8.82(s,1H),8.34(d,J=5.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.07(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=5.8Hz,1H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),4.68(t,J=7.5Hz,1H),4.34-4.18(m,1H),3.94(s,3H),3.70-3.44(m,4H),3.00(s,3H),2.90(q,J=7.3Hz,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.37(m,6H)；
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+.
實施例25
N-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0080-311
N-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.35(s,1H),9.11(s,1H),8.79(br s,1H),8.73(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.94(t,J=60Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz, 1H),7.21(s,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),4.69(t,J=7.6Hz,1H),4.21(t,J=7.6Hz,1H),3.69-3.40(m,4H),3.00(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.44(d,J=8.0Hz,3H),1.35(d,J=8.0Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：542.2[M+H]+.
實施例26
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0081-312
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.26(s,1H),9.10(s,1H),8.70(br s,1H),8.44(s,1H),8.37(d,J=7.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.20(s,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),5.32-5.25(m,2H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),4.21(t,J=7.6Hz,1H),3.68-3.34(m,4H),3.00(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.44-1.31(m,9H)；
MS m/z(ESI)：574.2[M+H]+.
實施例27
N-(2-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0082-313
N-(2-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.26(s,1H),9.10(s,1H),8.79(br s,1H),8.37-8.35m,2H),8.14(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),4.89(m,1H),4.78(m,1H),4.68(m,1H),4.57(m,1H),4.50(m,1H),4.21(m,1H),3.67-3.31(m,4H),3.00(s,3H),2.92-2.88(m,1H),1.44-1.33(m,9H)；
MS m/z(ESI)：538.2[M+H]+.
實施例28
N-(2-(1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0082-314
N-(2-(1-((1-(氟甲基)環丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
MS m/z(ESI)：578.2[M+H]+.
實施例29
N-(2-(1-(1-(氟甲基)環丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0083-315
N-(2-(1-(1-(氟甲基)環丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.25(s,1H),9.10(s,1H),8.81(s,1H),8.38-8.32(m,2H),8.13(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),4.74(s,1H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),4.62(s,1H),4.24-4.17(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.00(s,3H),2.93-2.85(m,1H),1.46-1.36(m,11H),1.31-1.26(m,2H)；
MS m/z(ESI)：564.2[M+H]+.
實施例30
N-(2-(1-((1-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0083-316
N-(2-(1-((1-氟環丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15或11。
MS m/z(ESI)：564.2[M+H]+.
實施例31
N-(2-(3-(環丙基磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺
Figure 111132556-A0202-12-0084-317
N-(2-(3-(環丙基磺醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：610.2[M+H]+.
實施例32
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0084-318
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(5-(三氟甲基)噻吩-3-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：576.2[M+H]+.
實施例33
1-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)噻吩-2-基)乙烷-1-酮的製備
Figure 111132556-A0202-12-0085-319
1-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)噻吩-2-基)乙烷-1-酮的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.36(s,1H),9.12(s,1H),8.64(s,1H),8.60(s,1H),8.52-8.40(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.69(t,J=7.5Hz,1H),4.23-4.19(m,1H),3.66(t,J=7.2Hz,1H),3.58-3.51(m,2H),3.01(s,3H),2.90-2.85(m,1H),2.62(s,3H),1.52-1.22(m,10H)；
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
實施例34
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(5-(三氟甲基)呋喃-3-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0086-320
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(5-(三氟甲基)呋喃-3-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：560.2[M+H]+.
實施例35
1-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)呋喃-2-基)乙烷-1-酮的製備
Figure 111132556-A0202-12-0086-321
1-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)呋喃-2-基)乙烷-1-酮的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.31(d,J=2.6Hz,1H),9.04(d,J=2.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.54(d,J=2.7Hz,1H),8.38-8.33(m,1H),7.82(d,J=2.6Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.19(s,1H),6.55-6.50(m,1H),4.63(d,J=8.6Hz,1H),4.14(s,1H),3.62-3.41(m,7H),2.93(d,J=2.6Hz,3H),1.40-1.25(m,9H),1.17(s,1H)；
MS m/z(ESI)：534.2[M+H]+.
實施例36
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-7-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0087-322
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-7-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
實施例37
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0087-323
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-6-氟-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：550.2[M+H]+.
實施例38
7-氟-5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0088-324
7-氟-5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+.
實施例39
6-氟-5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0088-325
6-氟-5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.24(s,1H),9.03(s,1H),8.85(s,1H),8.36(d,J=5.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.04(d,J=0.8Hz,1H),7.10(d,J=5.8Hz,1H),6.35(d,J=14.4Hz,1H),4.73(t,J=7.8Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),3.93(s,3H),3.76(t,J=7.2Hz,1H),3.63-3.48(m,3H),3.00(s,3H),2.96-2.82(m,1H),1.49-1.39(m,9H)；
MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+.
實施例40
2-(1-(3-((2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0089-326
2-(1-(3-((2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備方法參照實施例15或1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.38(s,1H),9.12(s,1H),8.81-8.74(m,1H),8.70(s,1H),8.52(s,1H),8.44(d,J=5.8Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),6.47(d,J=8.0Hz,1H),4.39-4.33(m,2H),3.96-3.89(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.16-3.07(m,1H),3.01-2.94(m,2H),1.42-1.33(m,7H),1.32-1.21(m,4H)；
MS m/z(ESI)：529.2[M+H]+.
實施例41
1-(3-((2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-甲腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0089-327
1-(3-((2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-甲腈的製備方法參照實施例15或1。
MS m/z(ESI)：515.2[M+H]+.
實施例42
2-((2R,3S)-1-(3-((2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0090-328
2-((2R,3S)-1-(3-((2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備方法參照實施例15或1。
MS m/z(ESI)：543.2[M+H]+.
實施例43
(2R,3S)-1-(3-((2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-甲腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0090-329
(2R,3S)-1-(3-((2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-甲腈的製備方法參照實施例15或1。
MS m/z(ESI)：529.2[M+H]+.
實施例44
2-(1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0091-330
2-(1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.81(s,1H),8.34(d,J=5.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.07(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.45(d,J=8.0Hz,1H),4.34(t,J=7.8Hz,2H),3.98-3.87(m,5H),3.65-3.60(m,1H),3.15-3.04(m,1H),2.97(d,J=6.8Hz,2H),1.36(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+.
實施例45
2-((2R,3S)-1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0091-331
2-((2R,3S)-1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：453.2[M+H]+.
實施例46
2-(1-(3-((2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0092-332
2-(1-(3-((2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：465.2[M+H]+.
實施例47
2-((2R,3S)-1-(3-((2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0092-333
2-((2R,3S)-1-(3-((2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：479.2[M+H]+.
實施例48
2-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 111132556-A0202-12-0092-334
2-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.22(s,1H),9.10(s,1H),8.80(s,1H),8.35(d,J=7.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.09(s,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.11(br s,1H),6.59(d,J=7.2Hz,1H),4.70-4.66(m,1H),4.23-4.19(m,3H),3.87-3.51(m,6H),3.00(s,3H),2.91-2.88(m,1H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.31-1.26(m,6H)；
MS m/z(ESI)：536.2[M+H]+.
實施例49
5-異丙基-N-(2-(1-(1-甲氧基環丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0093-335
5-異丙基-N-(2-(1-(1-甲氧基環丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.21(s,1H),9.03(s,1H),8.79(s,1H),8.41(s,1H),8.30(d,J=6.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.53(d,J=8.2Hz,1H),4.61(t,J=7.6Hz,1H),4.18-4.12(m,1H),3.62-3.54(m,2H),3.55-3.44(m,3H),3.20(s,3H),2.93(s,3H),2.87-2.78(m,1H),1.37-1.31(m,12H)；
MS m/z(ESI)：562.3[M+H]+.
實施例50
2-(1-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丙基)乙醯腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0094-336
2-(1-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丙基)乙醯腈的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),9.03(s,1H),8.70(s,1H),8.33(s,1H),8.29(d,J=6.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),6.53(d,J=8.0Hz,1H),4.61(t,J=7.6Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.52-3.45(m,3H),3.17(s,2H),2.93(s,3H),2.86-2.79(m,1H),1.38-1.30(m,10H),1.19-1.13(m,3H)；
MS m/z(ESI)：571.3[M+H]+.
實施例51
N-(2-(1-烯丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0094-337
N-(2-(1-烯丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.23(s,1H),9.10(s,1H),8.79(br s,1H),8.37-8.30(m,2H),8.11(s,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.15(br s,1H),6.59(d,J=7.2Hz,1H),5.34-5.15(m,3H),4.86(d,J=7.2Hz,2H),4.70-4.66(m,1H),4.22-4.19(m,1H),3.66-3.52(m,3H),3.00(s,3H),2.90-2.87(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.39-1.36(m,6H)；
MS m/z(ESI)：532.2[M+H]+.
實施例52
N-(2-(1-(丁-2-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0095-338
N-(2-(1-(丁-2-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.22(s,1H),9.10(s,1H),8.79(s,1H),8.37-8.35(m,2H),8.09(s,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.13(br s,1H),6.59(d,J=7.2Hz,1H),5.08(s,2H),4.70-4.66(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.66-3.51(m,3H),3.00(s, 3H),2.91-2.87(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.86(s,3H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.39-1.36(m,6H)；
MS m/z(ESI)：544.2[M+H]+.
實施例53
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0096-339
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.23(s,1H),9.10(s,1H),8.77(s,1H),8.37-8.35(m,2H),8.11(s,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.15(br s,1H),6.59(d,J=7.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.70-4.66(m,1H),4.22-4.19(m,1H),3.66-3.52(m,4H),3.00(s,3H),2.90-2.87(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.39-1.36(m,6H)；
MS m/z(ESI)：530.2[M+H]+.
實施例54
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0097-340
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.46(s,1H),9.29(s,1H),9.12(s,1H),8.76(s,1H),8.66(s,1H),8.43(d,J=5.8Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.61(d,J=8.0Hz,1H),4.69-4.67(m,1H),4.21-4.20(m,1H),3.70-3.68(m,2H),3.63-3.45(m,2H),3.00(s,3H),2.90-2.89(m,1H),1.44(d,J=6.0Hz,3H),1.38-1.35(m,6H)；
MS m/z(ESI)：509.2[M+H]+.
實施例55
4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0097-341
4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.30(s,1H),9.11(s,1H),8.58(s,1H),8.48-8.44(m,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.34(s,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),4.69(t,J=7.5Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),4.05(s,3H),3.68-3.49(m,4H),3.00(s,3H),2.93-2.85(m,1H),1.43(d,J=6.1Hz,3H),1.35-1.29(m,6H)；
MS m/z(ESI)：531.2[M+H]+.
實施例56
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0098-342
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.21(s,1H),9.10(s,1H),8.59(s,1H),8.50-8.33(m,2H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=5.8Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.69-4.67(m,1H),4.21-4.19(m,1H),4.02(s,3H),3.69-3.59(m,1H),3.59-3.48(m,3H),3.00(s,3H),2.89-2.86(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.36-1.32(m,6H)；
MS m/z(ESI)：574.2[M+H]+.
實施例57
N-(2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0099-343
N-(2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.08(s,1H),9.10(s,1H),8.58(s,1H),8.36(d,J=5.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=5.6Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.68(t,J=7.4Hz,1H),4.21(t,J=6.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.65(t,J=7.1Hz,1H),3.59-3.49(m,3H),3.04-2.99(m,5H),2.93-2.86(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.36-1.32(m,6H),1.22-1.17(m,3H)；
MS m/z(ESI)：534.3[M+H]+.
實施例58
2-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 111132556-A0202-12-0099-344
2-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.23(s,1H),9.11(s,1H),8.60(s,1H),8.37(d,J=7.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.21(br s,1H),6.59(d,J=7.2Hz,1H),4.99-4.91(m,1H),4.71-4.67(m,1H),4.23-4.12(m,3H),3.82-3.49(m,6H),3.00(s,3H),2.90-2.87(m,1H),2.52(s,3H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.39-1.36(m,6H)；
MS m/z(ESI)：550.3[M+H]+.
實施例59
2-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇的製備
Figure 111132556-A0202-12-0100-345
2-(4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.20(s,1H),9.11(s,1H),8.49(s,1H),8.43(d,J=6.2Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),5.08(s,1H),4.68-4.66(m,1H),4.30-4.26(m,2H),4.23-4.21(m,2H),3.82(s,2H),3.65-3.63(m,1H),3.58-3.43(m,3H),3.00(s,3H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.36-1.32(m,6H)；
MS m/z(ESI)：604.2[M+H]+.
實施例60
N-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0101-346
N-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.07(s,1H),9.08(s,1H),8.54(s,1H),8.37(d,J=5.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.84(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=5.8Hz,1H),6.46(d,J=8.0Hz,1H),4.54(t,J=7.4Hz,2H),4.37-4.33(m,1H),3.92-3.89(m,2H),3.85(s,3H),3.56-3.53(m,1H),2.97(s,3H),2.53(s,3H),1.37-1.33(m,6H)；
MS m/z(ESI)：507.2[M+H]+.
實施例61
1-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0101-347
1-((2R,3S)-1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.09(s,1H),9.10(s,1H),8.57(s,1H),8.36(d,J=5.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=6.0Hz,1H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),4.66-4.63(m,1H),4.20-4.15(m,1H),3.85(s,3H),3.64-3.61(m,1H), 3.57-3.55(m,1H),3.52-3.39(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.77(s,6H),2.53(s,3H),1.44(d,J=6.0Hz,3H),1.37-1.33(m,6H)；
MS m/z(ESI)：549.3[M+H]+.
實施例62
N-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑基-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0102-348
N-(2-(3-氟-1-甲基-1H-吡唑基-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.09(s,1H),8.66(s,1H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.58(d,J=8.2Hz,1H),4.67(t,J=7.4Hz,1H),4.24-4.14(m,1H),3.82(s,3H),3.66-3.50(m,4H),3.00(s,3H),2.92-2.86(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.33-1.26(m,6H)；
MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+.
實施例63
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)環丁基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0103-349
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲磺醯基)甲基)環丁基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.24(d,J=5.9Hz,1H),9.17(d,J=24.3Hz,1H),8.71(s,1H),8.41(d,J=5.9Hz,1H),8.35(s,1H),7.60-7.55(m,1H),7.41-7.22(m,2H),4.51-4.08(m,1H),3.91(s,3H),3.73-3.64(m,1H),3.58(d,J=7.5Hz,1H),3.31-3.27(m,3H),2.97(d,J=10.9Hz,3H),2.87-2.74(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.34(dd,J=6.7,3.5Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：525.2[M+H]+.
實施例64
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(甲基-d3)-3-硝基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0103-350
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(1-(甲基-d3)-3-硝基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+.
實施例65
N-(2-(3-氟-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0104-351
N-(2-(3-氟-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.09(s,1H),8.66(s,1H),8.35(d,J=5.9Hz,1H),8.21(d,J=1.9Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=5.8Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.67(t,J=7.4Hz,1H),4.20(t,J=6.3Hz,1H),3.71-3.48(m,4H),3.00(s,3H),2.89(dd,J=14.3,7.2Hz,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.31(dd,J=6.5,5.0Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：527.2[M+H]+.
實施例66
5-異丙基-N-(2-(1-((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0104-352
5-異丙基-N-(2-(1-((1-(甲氧基甲基)環丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.21(s,1H),9.10(s,1H),8.76(s,1H),8.35(d,J=5.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.69(t,J=7.6Hz,1H),4.27-4.09(m,3H),3.68-3.51(m,4H),3.23(s,3H),3.09(s,2H),3.00(s,3H),2.93-2.86(m,1H),1.43(d,J=6.2Hz,3H),1.40-1.33(m,6H),0.74-0.65(m,2H),0.61-0.48(m,2H)；
MS m/z(ESI)：590.3[M+H]+.
實施例67
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0105-353
3-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.60-8.37(m,3H),7.51-7.30(m,2H),6.58(s,1H),4.75-4.64(m,1H),4.45-4.39(m,2H),4.25-4.12(m,1H),3.69-3.54(m,4H),3.17(s,2H),3.00(s,3H),2.92-2.85(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.35-1.19(m,6H)；
MS m/z(ESI)：579.2[M+H]+.
實施例68
2-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)異噻唑烷1,1-二氧化的製備
Figure 111132556-A0202-12-0106-354
2-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)異噻唑烷1,1-二氧化的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),9.10(s,1H),8.57(s,1H),8.41(d,J=5.9Hz,1H),8.34(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),4.46-4.31(m,3H),4.29-4.20(m,2H),3.90(s,3H),3.65-3.52(m,1H),3.43(t,J=6.6Hz,2H),3.33-3.23(m,2H),2.30-2.25(m,2H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：553.2[M+H]+.
實施例69
2-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)異噻唑烷1,1-二氧化的製備
Figure 111132556-A0202-12-0106-355
2-(1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)異噻唑烷1,1-二氧化的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.08(s,1H),9.10(s,1H),8.55(s,1H),8.37(d,J=5.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=5.6Hz,1H),6.47(d,J=8.0Hz,1H),4.41-4.30(m,3H),4.26-4.22(m,2H),3.85(s,3H),3.62-3.50(m,1H),3.43(t,J=6.6Hz,2H),3.32-3.24(m,3H),2.48-2.44(m,2H),2.34-2.24(m,2H),1.33(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例70
N-(2-(3-氯-1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0107-356
N-(2-(3-氯-1-環丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.21(s,1H),9.09(s,1H),8.62(s,1H),8.41(d,J=5.1Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=4.5Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.68(s,1H),4.23-4.15(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.66-3.48(m,4H),3.00(s,3H),2.93-2.84(m,1H),1.43(d,J=6.1Hz,3H),1.32(dd,J=6.7,4.9Hz,6H),1.18-1.12(m,2H),1.06-1.00(m,2H)；
MS m/z(ESI)：566.2[M+H]+.
實施例71
N-(2-(1-(2-胺基乙基)-3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0108-358
N-(2-(1-(2-胺基乙基)-3-氯-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11或15。
MS m/z(ESI)：569.2[M+H]+.
實施例72
甲基(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸酯的製備
Figure 111132556-A0202-12-0108-359
甲基(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)胺基甲酸酯的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.17(s,1H),9.08(s,1H),8.58(s,1H),8.40(d,J=5.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),6.44(d,J=8.0Hz,1H),4.57-4.42(m,4H),3.90(s,3H),3.63-3.54(m,5H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：507.2[M+H]+.
實施例73
N-(2-(3-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0109-360
N-(2-(3-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J=5.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J=7.4Hz,1H),4.36-4.28(m,2H),4.24-4.18(m,1H),3.73(t,J=5.2Hz,2H),3.68-3.62(m,1H),3.61-3.50(m,3H),3.25(s,3H),3.00(s,3H),2.94-2.85(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.33-1.27(m,6H)；
MS m/z(ESI)：584.2[M+H]+.
實施例74
3-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)噁唑烷-2-酮的製備
Figure 111132556-A0202-12-0109-361
3-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)噁唑烷-2-酮的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.26(s,1H),9.08(s,1H),8.52(s,1H),8.35(d,J=6.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=5.2Hz,1H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),4.58(t,J=7.5Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),4.30-4.18(m,2H),3.84(s,3H),3.79(t,J=7.2Hz,1H),3.68-3.58(m,2H),3.55-3.48(m,2H),1.34(d,J=6.0Hz,3H),1.24(t,J=6.0Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例75
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0110-362
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-(硝基甲基)氮雜環丁烷-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：493.2[M+H]+.
實施例76
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲基亞硫醯基<亞磺醯>)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0111-363
N-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-(3-((甲基亞硫醯基<亞磺醯>)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：510.2[M+H]+.
實施例77
N-(2-(5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0111-364
N-(2-(5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.12(s,1H),9.09(s,1H),8.50(s,1H),8.39(d,J=5.9Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),4.67(t,J=7.6Hz,1H),4.20(t,J=6.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.65(t,J=7.1Hz,1H),3.58-3.49(m,3H),3.00(s,3H),2.93-2.85(m,1H),2.45(s,3H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.29(t,J=6.1Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：538.2[M+H]+.
實施例78
N-(2-(3-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0112-365
N-(2-(3-氯-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.52(s,1H),8.42-8.40(m,2H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.28(br s,1H),6.59(d,J=7.2Hz,1H),4.71-4.67(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.23-4.20(m,1H),4.02-3.99(m,2H),3.65-3.43(m,6H),3.00(s,3H),2.90-2.87(m,1H),2.01-1.96(m,4H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.39-1.36(m,6H)；
MS m/z(ESI)：610.2[M+H]+.
實施例79
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0112-366
N-(1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.15(s,1H),9.13(s,1H),8.50(s,1H),8.41(d,J=5.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.34(s,1H),6.47(d,J=7.6Hz,1H),5.06-4.99(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.47-4.36(m,2H),4.28-4.15(m,4H),3.84-3.75(m,2H),3.60-3.53(m,1H),2.99-2.91(m,6H),1.31(d,J=6.6Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：571.2[M+H]+.
實施例80
1-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇的製備
Figure 111132556-A0202-12-0113-368
1-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J=5.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.58(d,J=8.2Hz,1H),5.10-5.03(m,1H),4.68(t,J=7.6Hz,1H),4.24-4.17(t,J=6.4Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.67-3.62(m,1H),3.60-3.49(m,3H),3.00(s,3H), 2.93-2.86(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.36-1.28(m,6H),1.10(d,J=5.8Hz,3H)；
MS m/z(ESI)：584.2[M+H]+.
實施例81
N-(2-(3-氯-1-(噁丁環-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0114-369
N-(2-(3-氯-1-(噁丁環-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11或15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),9.03(s,1H),8.45(s,1H),8.41(s,1H),8.35(d,J=5.8Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=5.8Hz,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.61-5.50(m,1H),4.93-4.82(m,4H),4.61(t,J=7.6Hz,1H),4.17-4.10(m,1H),3.62-3.39(m,4H),2.93(s,3H),2.87-2.77(m,1H),1.36(d,J=6.0Hz,3H),1.25-1.14(m,6H)；
MS m/z(ESI)：582.2[M+H]+.
實施例82
1-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟丙烷-2-醇的製備
Figure 111132556-A0202-12-0115-370
1-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟丙烷-2-醇的製備方法參照實施例11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.10(s,1H),8.53(s,1H),8.42(d,J=5.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.58(d,J=7.8Hz,1H),5.62(s,1H),4.67(d,J=7.6Hz,1H),4.49-4.11(m,6H),3.69-3.63(m,1H),3.60-3.51(m,3H),3.00(s,3H),2.92-2.87(m,1H),1.43(d,J=6.0Hz,3H),1.35-1.27(m,6H)；
MS m/z(ESI)：602.2[M+H]+.
實施例83
N-(((1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)(甲基)(羰基)-l6-硫烷亞基)氰基醯胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0115-371
N-(((1-(3-((2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)甲基)(甲基)(羰基)-l6-硫烷亞基)氰基醯胺的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.07(s,1H),9.09(s,1H),8.54(s,1H),8.37(d,J=5.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=5.5Hz,1H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),4.47-4.37(m,2H),4.13(d,J=7.2Hz,2H),4.06-3.98(m,2H),3.85(s,3H),3.58-3.50(m,4H),3.43-3.38(m,1H),2.49-2.45(m,3H),1.33(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：530.2[M+H]+.
實施例84
(R)-3-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的製備
Figure 111132556-A0202-12-0116-372
(R)-3-(1-(3-((2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的製備方法參照實施例15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.10(s,1H),9.06(s,1H),8.50(s,1H),8.34(d,J=5.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=5.7Hz,1H),6.41(d,J=8.0Hz,1H),4.74-4.57(m,2H),4.32(dd,J=16.5,8.2Hz,2H),4.25-4.12(m,2H),3.87(t,J=8.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.54-3.47(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.29(d,J=6.2Hz,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI)：533.2[M+H]+.
實施例85
N-(2-(6-(氟甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(包含一對差向異構體)
Figure 111132556-A0202-12-0117-373
N-(2-(6-(氟甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：564.2[M+H]+.
實施例86
N-(2-(6-(二氟甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(包含一對差向異構體)
Figure 111132556-A0202-12-0117-374
Figure 111132556-A0202-12-0118-375
N-(2-(6-(二氟甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：582.2[M+H]+.
實施例87
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(6-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺(包含一對差向異構體)
Figure 111132556-A0202-12-0118-376
5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)-N-(2-(6-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：600.2[M+H]+.
實施例88
5-異丙基-N-(2-(6-(甲氧基甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺(包含一對差向異構體)
Figure 111132556-A0202-12-0119-377
5-異丙基-N-(2-(6-(甲氧基甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)嘧啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：576.2[M+H]+.
實施例89
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0119-538
N-(2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例1或15。
MS m/z(ESI)：595.2[M+H]+.
實施例90
2-(1-(3-((2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0120-378
2-(1-(3-((2-(1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備方法參照實施例1或15。
MS m/z(ESI)：528.2[M+H]+.
實施例91
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0120-379
N-(2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：531.2[M+H]+.
實施例92
5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0121-380
5-異丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：505.2[M+H]+.
實施例93
2-(1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0121-381
2-(1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
實施例94
2-((2R,3S)-1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0121-382
2-((2R,3S)-1-(5-異丙基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)胺基)異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)乙醯腈的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例95
N-(2-(3-氯-1-(2,2-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0122-383
N-(2-(3-氯-1-(2,2-二氟環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11。
MS m/z(ESI)：616.2[M+H]+.
實施例96
4-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環己烷-1-酮的製備
Figure 111132556-A0202-12-0122-384
4-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)環己烷-1-酮的製備方法參照實施例11。
MS m/z(ESI)：622.2[M+H]+.
實施例97
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氟甲基)環丁烷-1-醇的製備
Figure 111132556-A0202-12-0123-385
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氟甲基)環丁烷-1-醇的製備方法參照實施例11。
MS m/z(ESI)：628.2[M+H]+.
實施例98
N-(2-(3-氯-1-(2-甲氧基-2-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0123-386
N-(2-(3-氯-1-(2-甲氧基-2-甲基環丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-胺的製備方法參照實施例11。
MS m/z(ESI)：624.2[M+H]+.
實施例99
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲腈的製備
Figure 111132556-A0202-12-0124-387
2-(3-氯-4-(4-((5-異丙基-8-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺醯基)甲基)吖丁啶-1-基)異喹啉-3-基)胺基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基環丁烷-1-甲腈的製備方法參照實施例11。
MS m/z(ESI)：619.2[M+H]+.
實施例100
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0124-388
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：585.2[M+H]+.
實施例101
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0125-389
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-異丙基異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：571.2[M+H]+.
實施例102
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲氧基乙基)異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0125-390
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(1-甲氧基乙基)異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：601.2[M+H]+.
實施例103
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲胺基)異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
Figure 111132556-A0202-12-0126-391
N-((2R,3S)-1-(3-((2-(3-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(二甲胺基)異喹啉-8-基)-2-甲基吖丁啶-3-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備方法參照實施例15。
MS m/z(ESI)：586.2[M+H]+.
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明化合物對EGFR del19/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突變的激酶活性抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測試化合物對EGFR del19/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突變的激酶活性抑制的活性。
實驗儀器：離心機(5810R)購自Eppendorf公司，移液器購自Eppendorf或Rainin公司，酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：本實驗採用Cisbio公司的HTRF激酶測定方法(Cisbio#62TK0PEB)，受質多肽TK和ATP在酪胺酸激酶EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突變存在的條件下發生催化反應，受質被磷酸化，藉由測定反應中生成的磷酸化受質的含量來表徵激酶的活性，並得出化合物對EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突變激酶活性抑制的半數抑制濃度IC50。
具體實驗操作如下：
激酶反應在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中進行，每孔加入1~5μL用含1% DMSO的ddH2O稀釋的不同濃度的化合物，陽性對照孔加入1~5μL含1% DMSO的ddH2O，然後每孔加入1~5μL用Dilution buffer(5×激酶緩衝液，MgCl2 6.65Mm，MnCl2 1.33mM，DTT 1.33mM)稀釋的0.5~5nM 4×EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突變的激酶溶液，陰性對照孔加入1~5μL的Dilution buffer，所有孔加入1~5μL用10×Dilution buffer配製的4μM 4×受質TK溶液，最後加入1~5μL用Dilution buffer稀釋的24μM 4×ATP溶液啟動反應，室溫反應120分鐘後，每孔加入10μL檢測液(TK抗體16nM,XL665 0.5μM)室溫避光反應20分鐘後用BioTek Synergy H1酶標儀檢測化學發光值。
實驗數據處理方法：
藉由於板上陽性對照孔(DMSO對照孔)和陰性對照孔(不添加激酶)計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對 照值)]/(陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50值。具體數據如下表1和2所示。
表1
Figure 111132556-A0202-12-0128-209
表2
Figure 111132556-A0202-12-0128-210
以上數據表明：本發明實施例在EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR del19/T790M/C797S耐藥突變激酶上抑制作用良好。
測試例2：細胞增殖抑制實驗
實驗目的：該測試例的目的是測試化合物對不同EGFR C797S耐藥突變細胞株Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S、Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S以及Ba/F3 EGFR Del19/C797S的增殖抑制活性。
實驗儀器：
離心機(Eppendorf 5810R)
酶標儀(BioTek Synergy H1)
移液器(Eppendorf或Rainin)
二氧化碳培養箱(Thermo 311)
細胞計數儀(Life Countess II)
實驗試劑耗材：
Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S細胞購自北京康源博創生物科技有限公司
Ba/F3 EGFR Del19/C797S細胞購自南京科佰生物科技有限公司
Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S細胞購自南京科佰生物科技有限公司
Cell Titer-Glo購自Promega公司，貨號為G7573
RPMI 1640購自Gibco，貨號為22400089；
FBS購自Gibco，貨號為10091148；
細胞培養板購自Corning公司，貨號為3610
實驗方法：
採用Cell Titer-Glo的方法檢測了化合物對不同EGFR C797S耐藥突變細胞株的增殖抑制活性。不同細胞株各自使用含10%FBS的RPMI 1640完全培養基在37℃，5% CO2的條件下培養，生長到一定密度時離心收集細胞，計數後調整為合適的細胞密度，將細胞以每孔90μL鋪於白色96孔板，放入37℃，5% CO2培養箱培養過夜，加入配製好的不同濃度的化合物溶液，每孔10μL，同時設相應的溶媒對照，繼續放入37℃，5% CO2培養箱培養72小時後，每孔加入50μL CellTiter-Glo溶液，振盪混合均勻後，避光孵育10分鐘，用BioTek Synergy H1酶標儀進行讀數。
實驗數據處理方法：
使用發光信號值計算抑制率，將濃度以及抑制率使用Graphpad Prism軟體進行非線性回歸曲線擬合，得到IC50值，具體見下表3和4所示，
表3
Figure 111132556-A0202-12-0130-211
表4
Figure 111132556-A0202-12-0131-212
Figure 111132556-A0202-12-0132-213
以上數據表明：實施例化合物對Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S、Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S和Ba/F3 EGFR Del19/C797S均具有優異的增殖抑制活性。
Figure 111132556-A0202-11-0002-1

Claims (16)

  1. 一種如通式(II-A)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 111132556-A0202-13-0001-214
    其中，
    M1為N、CH；
    M3為N、CH；
    環D選自雜芳基；
    環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
    R1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
    R2獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Ra各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    x為0、1、2、3、4、5或6；
    y為0、1、2、3、4、5或6；
    w為0、1、2、3、4、5或6；
    p、m和n5各自獨立地為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    環A選自C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，其中，3-12員雜環基和5-14員雜芳基中的雜原子獨立地選自氮、氧、硫和磷，雜原子的個數獨立地為1、2、3或4；
    較佳4-10員雜環基；更佳4-6員單環雜環基、7-9員螺環雜環基或8-10員稠環雜環基；
    具體佳為
    Figure 111132556-A0202-13-0003-396
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-397
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-398
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-400
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-401
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-403
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-404
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-405
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-406
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-392
    更佳為
    Figure 111132556-A0202-13-0003-407
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-408
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-410
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-411
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-413
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-414
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-416
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-417
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-418
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-393
    進一步佳為
    Figure 111132556-A0202-13-0003-419
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-420
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-421
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-423
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-425
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-427
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-428
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-429
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-430
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-394
    更進一步佳地，環A為
    Figure 111132556-A0202-13-0003-431
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-432
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-433
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-434
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-435
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-437
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-438
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0003-395
  3. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    環D選自5-8員雜芳基；更佳5員雜芳基；
    進一步佳地，環D為
    Figure 111132556-A0202-13-0004-440
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0004-441
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0004-443
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0004-445
    或
    Figure 111132556-A0202-13-0004-446
    ；
    更進一步佳地，環D為
    Figure 111132556-A0202-13-0004-439
    。
  4. 一種如通式(VII)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
    Figure 111132556-A0202-13-0004-447
    其中，
    M3為N、CH；
    M5為N、CH；
    環E為4-10員雜環基；較佳含1-4個N、O、S或P的4-10員雜環基；
    R1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地可以進一步被取代；
    R2獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、- P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，其中該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    Ra各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要地可以進一步被取代；
    x為0、1、2、3、4、5或6；
    y為0、1、2、3、4、5或6；
    w為0、1、2、3、4、5或6；
    p、m和n5各自獨立地為0、1、2或3。
  5. 如請求項4所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環E選自4-6員單環雜環基、7-9員螺環雜環基或8-10員稠環雜環基；
    較佳為
    Figure 111132556-A0202-13-0005-449
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0005-450
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0005-451
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0005-452
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0005-453
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0005-454
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0005-456
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0005-457
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0005-458
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0005-448
    較佳為
    Figure 111132556-A0202-13-0006-461
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-462
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-463
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-464
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-465
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-466
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-467
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-468
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-469
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-459
    進一步佳如下基團：
    Figure 111132556-A0202-13-0006-470
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-471
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-472
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-473
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-475
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-476
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-477
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0006-478
    。
  6. 如請求項4所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(VII-1)所示：
    Figure 111132556-A0202-13-0006-460
    其中，
    R5選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或C1-6羥烷基；
    較佳地，R5選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基或C1-6羥烷基；
    R6獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基或C1-6羥烷基；
    較佳地，R6獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基或C1-6羥烷基；
    n6為0、1或2。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    R1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫代、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa、-Se(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
    或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基或5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫代、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代；
    較佳地，R1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra， 該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫代、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
    或者，其中兩個R1與他們之間的原子相連形成C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代；
    更佳地，R1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基和5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫代、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
    更進一步佳地，R1獨立地選自-NHS(O)2CH3、-NCH3S(O)2CH3、-CH2S(O)2N(CH3)2、-CH2Se(O)2CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2SOCH3、-CH2NO2、甲 基、氫、
    Figure 111132556-A0202-13-0009-480
    、甲氧基、氰基、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH(CN)2、-S(O)2CH3、側氧基、羥基、-CH2COCH3、-COCH3、-CH2P(O)(CH3)2、
    Figure 111132556-A0202-13-0009-482
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0009-483
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0009-481
    Raa各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代；
    較佳地，Raa各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基中的一個或多個取代。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    R2獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
    較佳地，R2獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫代、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-2烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
    Raa各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14 芳基、5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代；
    較佳地，Raa各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫代、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基中的一個或多個取代。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；
    R4-1各自獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基中的一個或多個取代；
    較佳地，R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基和5-12員雜芳基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；
    R4-1各自獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1- 3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；
    或者，R4獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基、-ORa、-P(O)p(Ra)n5、-S(O)mRa或-C(O)Ra，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基和5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基、-ORaa、-P(O)p(Raa)n5、-S(O)mRaa或-C(O)Raa中的一個或多個取代；
    Raa各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、 C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代；
    較佳地，Raa各自獨立的選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基中的一個或多個取代；
    更進一步佳地，R4獨立地選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、 羥基、甲氧基、-OCD3、氫、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-488
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-489
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-490
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-491
    、環丙基、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-485
    、 二氟甲基、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-492
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-493
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-494
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-495
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-496
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-497
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-498
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-499
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0014-484
  10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
    Ra各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基，該胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-14芳基、5-14員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-12環烷基、3-12員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代取代；
    較佳地，Ra各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基，該胺基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基中的一個或多個取代。
  11. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(VII-2)所示：
    Figure 111132556-A0202-13-0016-500
    其中，
    M11為CH或N；
    R1-1選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R1-2選自胺基、羥基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基，該胺基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基視需要地可以進一步被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、-C(O)Ree、-ORee、-P(O)p(Ree)n5、-S(O)mRee、-S(O)2N(Ree)2和-S(=O)(=NCN)Ree中的一個或多個取代；較佳地，R1-2選自-NHS(O)2CH3、-NCH3S(O)2CH3、-CH2S(O)2N(CH3)2、 -CH2S(O)2CH3、-CH2SOCH3、-CH2NO2、甲基、氫、
    Figure 111132556-A0202-13-0016-506
    、甲氧基、氰基、- CH2OCH3、-CH2CN、-CH(CN)2、羥基、-CH2COCH3、
    Figure 111132556-A0202-13-0016-502
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0016-503
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0016-504
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0016-501
    R2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、鹵甲基、鹵乙基；
    R2-1選自胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；
    R4選自鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、-S(O)mRd或-C(O)Rd，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；
    R4-1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；較佳地，R4選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、羥基、甲氧 基、-OCD3、氫、
    Figure 111132556-A0202-13-0017-516
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0017-512
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0017-511
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0017-510
    、環丙基、
    Figure 111132556-A0202-13-0017-509
    、二氟甲基、
    Figure 111132556-A0202-13-0017-508
    Figure 111132556-A0202-13-0018-517
    R6-1選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
    R6-2選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRe或-C(O)Re，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-6員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基和C1-3烷基中的一個或多個取代；
    Rd獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
    Re獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
    Ree獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基或C1-3氘代烷基；
    m為0、1或2；
    p為0、1或2；
    n5為0、1或2；
    y為0、1、2、3或4。
  12. 如請求項11所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，進一步如通式(VII-3)所示：
    Figure 111132556-A0202-13-0019-518
    其中，
    M12選自鍵、NR9或CR10R11；
    R9選自氫、氘、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R10選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R11選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R1-1選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R2獨立地選自氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
    R2-1選自胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基，該胺基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基或氘代C1-3烷基視需要地可以進一步被氘、鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-3烷基、鹵C1-3烷基和氘代C1-3烷基中的一個或多個取代；
    較佳地，R2-1選自異丙基、-CH(Me)OMe、或-N(Me)2；
    R4選自鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、-S(O)mRd或-C(O)Rd，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被一個或多個R4-1取代；
    R4-1獨立地選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基或5-12員雜芳基；視需要地，R4-1被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C6-12芳基、5-12員雜芳基中的一個或多個取代，其中，胺基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基，視需要地被氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、C1-3羥烷基中的一個或多個取代；較佳地，R4獨立地選自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、羥基、 甲氧基、-OCD3、氫、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-522
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-534
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-533
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-532
    、環丙基、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-530
    、二氟 甲基、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-523
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-524
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-525
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-526
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-527
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-528
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-529
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-531
    、
    Figure 111132556-A0202-13-0020-520
    Figure 111132556-A0202-13-0021-535
    R6-1選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基；
    R6-2選自氫、氘、側氧基、硫基、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-S(O)mRe或-C(O)Re，該胺基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基和3-8員雜環基視需要地可以進一步被氘、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基中的一個或多個取代；
    Rd獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
    Re獨立地選自氫、氘、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C1-3鹵烷基、C1-3氘代烷基；
    m為0、1或2；
    y為0、1、2、3或4。
  13. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，具體化合物如下：
    Figure 111132556-A0202-13-0022-215
    Figure 111132556-A0202-13-0023-216
    Figure 111132556-A0202-13-0024-217
    Figure 111132556-A0202-13-0025-218
    Figure 111132556-A0202-13-0026-219
  14. 一種如請求項1至13中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽在製備EGFR抑制劑藥物中的應用。
  15. 如請求項14所述的應用，該EGFR為突變的EGFR，較佳Del19、L858R、T790M或C797S中的一個或多個突變，更佳L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突變的EGFR。
  16. 一種如請求項1至13中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽在製備治療癌症的藥物中的應用；較佳地，該癌症是非小細胞肺癌。
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