RU2410387C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-c]ПИРИДИН-4-ОН 2-ИНДОЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-c]ПИРИДИН-4-ОН 2-ИНДОЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
RU2410387C2
RU2410387C2 RU2008130458/04A RU2008130458A RU2410387C2 RU 2410387 C2 RU2410387 C2 RU 2410387C2 RU 2008130458/04 A RU2008130458/04 A RU 2008130458/04A RU 2008130458 A RU2008130458 A RU 2008130458A RU 2410387 C2 RU2410387 C2 RU 2410387C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
pyrrolo
pyridin
dihydro
methyl
Prior art date
Application number
RU2008130458/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008130458A (ru
Inventor
Пэн Чо ТАН (CN)
Пэн Чо ТАН
Идун СУ (CN)
Идун СУ
Лэй ЧЖАН (CN)
Лэй Чжан
Лу СЯО (CN)
Лу СЯО
Original Assignee
Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Со. Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Со. Лтд filed Critical Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Со. Лтд
Publication of RU2008130458A publication Critical patent/RU2008130458A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2410387C2 publication Critical patent/RU2410387C2/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям пирроло[3,2- с]пиридин-4-он 2-индолинона формулы (I). Соединение формулы (I):
Figure 00000208
где:
Figure 00000209
представляет собой одинарную связь или двойную связь; Х и Y независимо друг от друга выбраны из С или N; Х и Y представляют собой N, тогда R5 и R7 отсутствуют; R1 и R2 представляют собой Н; R3 выбран из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанный алкил, арил или аралкил замещен одним или более галогенами и гидроксилами; R4 выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 и -(CH2)nNR9R10, где указанный алкил или гетероциклоалкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, аминоалкила, гидроксиалкила и -NR9R10; Х и Y представляют собой С, тогда R5, R6, R7, R8 независимо друг от друга выбраны из водорода, гало, алкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, -OR9, -NR9R10, -NSO2R9, -NR9COR10, -NHCO2R10, где указанные арил, гетероарил, гетероциклоалкил замещены одной или более группами, состоящими из алкила, алкоксила и галогена; R9 и R10 независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, где указанные алкил, арил, независимо друг от друга замещены одной или более группами, состоящими из алкила, арила, гидроксила, алкоксила; R9 и R10 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6 членные кольца, где 4-6 членные кольца могут, кроме того, содержать один - два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, и каждое 4-6 членное кольцо, таким образом образованное, возможно замещено одной или более группами, состоящими из алкила; n представляет собой 2-6, и их фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y и - имеют значения, приведенные в описании. Также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая вышеуказанные соединения и обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, способы их получения и фармацевтического применения. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в качестве ингибиторов протеинкиназ. 11 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207

Claims (20)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000208

где
Figure 00000209
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
Х и Y независимо друг от друга выбраны из С или N;
Х и Y представляют собой N, тогда R5 и R7 отсутствуют;
R1 и R2 представляют собой Н;
R3 выбран из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанный алкил, арил или аралкил замещен одним или более галогенами и гидроксилами;
R4 выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 и -(СН2)nNR9R10, где указанный алкил или гетероциклоалкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, аминоалкила, гидроксиалкила и -NR9R10;
Х и Y представляют собой С, тогда R5, R6, R7, R8 независимо друг от друга выбраны из водорода, гало, алкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, -OR9, -NR9R10, -NSO2R9, -NR9COR10, -NHCO2R10, где указанные арил, гетероарил, гетероциклоалкил замещены одной или более группами, состоящими из алкила, алкоксила и галогена;
R9 и R10 независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, где указанные алкил, арил независимо друг от друга замещены одной или более группами, состоящими из алкила, арила, гидроксила, алкоксила;
R9 и R10 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членные кольца, где 4-6-членные кольца могут, кроме того, содержать один-два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, и каждое 4-6-членное кольцо, таким образом образованное, возможно замещено одной или более группами, состоящими из алкила;
n представляет собой 2-6, или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение имеет формулу (Iб)
Figure 00000210

где
Figure 00000209
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
R3 выбран из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанные алкил, арил и аралкил независимо друг от друга замещены одним или более галогенами и гидроксилами;
R4 выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, [CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 и -(CH2)nNR9R10, где указанные алкил, гетероциклоалкил независимо друг от друга возможно замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино и -NR9R10;
R5, R6, R7, R8 независимо друг от друга выбраны из водорода, гало, алкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, -OR9, -NR9R10, -NSO2R9, -NR9COR10, -NHCO2R10, где указанные арил, гетероарил, гетероциклоалкил независимо друг от друга замещены одной или более группами, состоящими из алкила, алкоксила и галогена;
R9 и R10 независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, где указанные алкил, арил независимо друг от друга замещены одной или более группами, состоящими из алкила, арила, гидроксила, алкоксила;
R9 и R10 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членные кольца, где 4-6-членные кольца, кроме того, возможно содержат один-два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О, и каждое 4-6-членное кольцо, таким образом образованное, возможно замещено одной или более группами, состоящими из алкила;
n представляет собой 2-6.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где соединение имеет формулу (Iв)
Figure 00000211

где
Figure 00000209
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
R3 выбран из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанные алкил, арил и аралкил независимо друг от друга замещены одним или более галогенами и гидроксилами;
R4 выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, [CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 и -(CH2)nNR9R10, где указанный алкил или гетероциклоалкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, аминоалкила, гидроксиалкила, и -NR9R10;
R6, R8 независимо друг от друга выбраны из водорода, гало, алкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, -OR9, -NR9R10, -NSO2R9, -NR9COR10, -NHCO2R10, где каждый указанный арил, гетероарил, гетероциклоалкил замещен одной или более группами, состоящими из алкила, алкоксила и галогена;
R9 и R10 независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, где указанные алкил, арил независимо друг от друга замещены одной или более группами, состоящими из алкила, арила, гидроксила, амино, алкоксила;
R9 и R10 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членные кольца, где 4-6-членные кольца могут, кроме того, содержать один-два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О, и каждое 4-6-членное кольцо, таким образом образованное, возможно замещено одной или более группами, состоящими из алкила;
n представляет собой 2-6.
4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(7-Амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-формамида
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-ацетамида
2-(6-Амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-формамида
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-ацетамида
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-метансульфонамида
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло [3,2-с] пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамида
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-она
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(6-Амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с] пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-7-ил}-ацетамида
N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-ацетамида
2-(6-Амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(7-Амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-метансульфонамида
N-{3-[3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамида
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-она
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-она
N-{3-[3-Метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-ацетамида
2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-2-(2-оксо-4-пиперидин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-формамида
2-[4-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-5-(2-диэтиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-[4-(2-гидрокси-этил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-[5-(4-метокси-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-[4-(2,3-дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-фенил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с] пиридин-4-она
2-[4-(2-Гидрокси-этил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илидемметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-(5-Метокси-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-(4-фтор-фенил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[3-(4-фтор-фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-она
2-[4-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-2-(2-оксо-4-пиперидин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метокси-ацетамида
2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-формамида
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-фенил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-(4-фтор-фенил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1 -ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метокси-ацетамида
N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-ацетамида
2-(6-Метокси-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(2,6-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(3-Фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-(4-фтор-фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-ацетамида
N-{3-[3-(4-Фтор-фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-2-гидрокси-ацетамида
N-{5-Фтор-3-[3-(4-фтор-фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метокси-ацетамида
2-[4-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-2-(2-оксо-4-пиперидин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-метокси-ацетамида
N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметйлен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-ацетамида
2-[4-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-[4-(2-Гидрокси-этил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Метокси-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-[5-Фтор-2-оксо-3-(4-оксо-3-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен)-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-гидрокси-ацетамида
2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[3-Метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-формамида
2-[5-Фтор-6-(4-фтор-бензиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-(4-фтор-фенил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[3-(4-Фтор-фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-2-метокси-ацетамида
2-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-[4-(2-Гидрокси-этил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-
5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(4-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-(4-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-2-(2-оксо-4-пиперидин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(7-Бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{3-[3-Метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-формамида
2-(5-Метокси-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с]пиридин-4-она
2-[5-Фтор-6-(4-фтор-бензиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с] пиридин-4-она
3-Метил-2-(2-оксо-4-пиридин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
3-Метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-2-(2-оксо-4-пиридин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
(S)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-Дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-пропионамида
(S)-N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-пропионамида
(S)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пиперидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-пропионамида
(S)-N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-пропионамида
3-Метил-2-(2-оксо-4-пиридин-4-ил-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
N-{5-Фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-
1Н-индол-6-ил} -2-гидрокси-2-метил-пропионамида
N-{5-Фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-пирролидин-1-ил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-2-метил-пропионамида
N-{3-[5-(2-Диэтиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил}-2-гидрокси-2-метил-пропионамида
Этил-{2-[2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-4-оксо-1,4,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил]-этил}-карбаминовой кислоты третбутилового эфира
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(4-гидрокси-1-метил-пиперидин-4-илметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-5-(4-гидрокси-1-метил-пиперидин-4-илметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло [3,2-с] пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(4-гидрокси-1-метил-пиперидин-4-илметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с] пиридин-4-она
2-(5-Бром-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(4-гидрокси-1-метил-пиперидин-4-илметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5-дигидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диметиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-5-(2-диметиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-5-(2-диметиламино-этил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[5-(2-диметиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-она
N-{3-[5-(2-Диметиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-формамида
N-{3-[5-(2-Диметиламино-этил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил} -2-гидрокси-2-метил-пропионамида
5-(2-Этиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-гидроксиметил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5-дигидро-пирроло [3,2-с] пиридин-4-она
5-(2-Диметиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5-дигидропирроло[3,2-с]пиридин-4-она
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5-дигидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-трифторметил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-она
4-(3-Хлор-4-фтор-фениламино)-5-[5-(2-диэтиламино-этил)-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметилен]-5,7-дигидро-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-она
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он малата
2-(5-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-5-(2-морфолин-4-ил-этил)-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он малата
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-[4-(2,3-дифтор-фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил]-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он малата
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-онлактата
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он малеата и
5-(2-Диэтиламино-этил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиденметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он мезилата,
или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, где фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, образованные с кислотами, выбранными из группы яблочной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, содержащая по меньшей мере соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-5, а также фармацевтически приемлемый носитель.
7. Соединение, имеющее следующую формулу (II):
Figure 00000212

где R2 представляет собой Н;
R3 выбран из алкила, трифторметила, арила и аралкила, где указанный алкил, арил и аралкил замещен одним или более галогенами и гидроксилами;
R4 выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, [CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 и -(CH2)nNR9R10, где каждый указанный алкил и гетероциклоалкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, аминоалкила, гидроксиалкила и -NR9R10;
R9 и R10 независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, где каждый указанный алкил, арил независимо замещен одной или более группами, состоящими из алкила, арила, гидроксила, амино, алкоксила;
R9 и R10 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членные кольца, где 4-6-членные кольца могут, кроме того, содержать один-два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О, и каждое 4-6-членное кольцо, таким образом образованное, возможно замещено одной или более группами, состоящими из алкила;
R12 представляет собой водород или альдегид;
n представляет собой 2-6,
или его фармацевтически приемлемые соли.
8. Способ изготовления соединения по пп.1-4, согласно которому подвергают взаимодействию оксиндол с альдегидом или кетоном в присутствии основания, включая пиперидин или триэтиламин, в растворителе 1-2 мл/моль 2-оксиндола и затем смесь нагревают в течение от приблизительно 2 до приблизительно 12 ч, где альдегид имеет следующую структуру:
Figure 00000213

и оксиндол имеет следующую структуру:
Figure 00000214

определения R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 являются такими, как описано соответственно в п.1.
9. Применение соединения по пп.1-5 при изготовлении лекарств для лечения связанного с протеинкиназой заболевания у млекопитающего, которое реагирует на модуляцию одной или более протеинкиназ.
10. Применение композиции по п.6 при изготовлении лекарства для лечения связанного с протеинкиназой заболевания у млекопитающего, которое реагирует на модуляцию одной или более протеинкиназ.
11. Способ изготовления промежуточного соединения формулы (II) по п.7
Figure 00000215

согласно которому триэфир пиррола IIа избирательно гидролизуют под действием первого основания при определенной температуре с образованием диэфира пиррол-карбоновой кислоты 11б
Figure 00000216

и эфир аминопиррола IIв нагревают со вторым основанием в растворителе с образованием циклизованного продукта, конденсированного с пирролом лактама IIг
Figure 00000217

где указанное первое основание выбрано из водного гидроксида лития, гидроксида натрия или гидроксида калия и указанное второе основание выбрано из гидроксида лития, триэтиламина, t-BuOK или триметилалюминия; и определения R2, R3, R4 и R12 являются такими, как описано в п.8.
12. Способ по п.11, где растворителем является толуол или гликоль.
13. Способ по п.11, где температура селективной гидролизации триэфира пиррола IIа составляет 10 ~ 50°С.
14. Способ изготовления промежуточного соединения формулы (II) по п.8
Figure 00000218

согласно которому эфир аминопиррола IIд нагревают с основанием в 95%-ном этаноле при температуре реакции с образованием циклизованного продукта пиррололактама IIе
Figure 00000219

где указанное основание выбрано из гидроксида лития или карбоната калия; и определения R2, R3, R4 и R12 являются такими, как описано в п.8.
15. Способ по п.14, где температура реакции составляет 35 ~ 80°С.
16. Способ изготовления промежуточного соединения формулы (II) по п.7
Figure 00000220

согласно которому эфир аминопиррола IIж нагревают с основанием в 95%-ном этаноле при температуре реакции с образованием циклизованного продукта пиррололактама IIз
Figure 00000221

где указанное основание выбрано из гидроксида лития, карбоната калия; и определения R2, R3, R4 и R12 являются такими, как описано в п.8.
17. Способ по п.16, где температура реакции составляет 35 ~ 80°С.
18. Способ изготовления промежуточного соединения формулы (II) по п.8
Figure 00000222

согласно которому подвергают взаимодействию эфир трифторметильного амина IIи и лактам-кетон IIк в уксусной кислоте в ходе циклизации по Кнорру с образованием трифторметилпиррололактама IIл
Figure 00000223

трифторметилпиррололактам IIл избирательно алкилируют под действием гидрида натрия и R4Вr в диметилформамиде с образованием соединения IIм
Figure 00000224

соединение IIм подвергают взаимодействию с восстановителем, таким, как алюмогидрид лития или DIBAL-H, в тетрагидрофуране или дихлорметане при определенной температуре с образованием гидроксипиррололактама IIн
Figure 00000225

гидроксипиррололактам IIн окисляют с 2-йодоксибензойной кислотой (IBX) в качестве окислителя и паратолуолсульфоновой кислотой в ДМСО с образованием альдегида пиррололактама IIо
Figure 00000226

определения R2, R3, R4 и R12 являются такими, как описано в п.8.
19. Способ по п.18, где температура циклизации по Кнорру составляет 100 ~ 140°C.
20. Способ по п.19, где определенная температура восстановления составляет -5 ~ 25°С.
RU2008130458/04A 2006-01-27 2007-01-24 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-c]ПИРИДИН-4-ОН 2-ИНДОЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ RU2410387C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610003229.6 2006-01-27
CN200610003229 2006-01-27
CN200610065001.X 2006-03-15
CN 200610065001 CN101007814A (zh) 2006-01-27 2006-03-15 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途
CN200610122000.4 2006-08-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008130458A RU2008130458A (ru) 2010-03-10
RU2410387C2 true RU2410387C2 (ru) 2011-01-27

Family

ID=38696505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008130458/04A RU2410387C2 (ru) 2006-01-27 2007-01-24 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-c]ПИРИДИН-4-ОН 2-ИНДОЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101007814A (ru)
RU (1) RU2410387C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2737734C2 (ru) * 2016-03-01 2020-12-02 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая пиррол-конденсированное шестичленное гетероциклическое соединение

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008138184A1 (fr) * 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
CN101367801B (zh) * 2007-08-15 2011-01-12 上海恒瑞医药有限公司 吡咯并六元n杂环羟基吗啡啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用
BR112013028877A2 (pt) * 2011-05-09 2017-01-31 Forma Tm Llc derivados de piperidina e composições para a inibição de nicotinamida fosforibosiltransferase (nampt)
CN104109160B (zh) * 2013-04-17 2017-12-15 上海翰森生物医药科技有限公司 吡咯并n杂环类化合物及其制备方法和医药用途
PT3057969T (pt) 2013-10-17 2018-07-11 Blueprint Medicines Corp Composições úteis para tratar distúrbios relacionados com kit
BR112018004175B8 (pt) * 2015-09-01 2023-10-31 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composto pirazolo[3,4-d]pirimidina, composição farmacêutica e usos terapêuticos do dito composto
TWI738729B (zh) * 2016-03-01 2021-09-11 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種含有吡咯并六員雜環化合物或其可藥用鹽的藥物組成物的製備方法
EP3782998B1 (en) * 2018-04-16 2023-05-10 Shenzhen TargetRx, Inc. Substituted pyrrolotriazine compound, pharmaceutical composition thereof and use thereof
TW202114689A (zh) * 2019-08-06 2021-04-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 Cdk4/6抑制劑與多靶點酪胺酸激酶抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
WO2021063340A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 Ezh2抑制剂与免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤药物中的用途
CN115124545B (zh) * 2022-08-31 2023-01-03 南京远淑医药科技有限公司 一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体的合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2737734C2 (ru) * 2016-03-01 2020-12-02 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая пиррол-конденсированное шестичленное гетероциклическое соединение

Also Published As

Publication number Publication date
CN101007814A (zh) 2007-08-01
RU2008130458A (ru) 2010-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2410387C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-c]ПИРИДИН-4-ОН 2-ИНДОЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ
JP2009524604A5 (ru)
AU2007209689B2 (en) Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
CA2856505C (fr) Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6001847A (en) Chemical compounds
CA3049643C (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
Katritzky et al. Synthesis of heterocycles mediated by benzotriazole. 2. Bicyclic systems
CN101052640B (zh) 吡啶亚甲基唑烷酮类及其作为磷酸肌醇抑制剂的用途
TW201828940A (zh) 免疫調節劑化合物及使用方法
CA2918217C (fr) Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA05001688A (es) 3-pirrolil-piridopirazoles y 3-pirrolil-indazoles como inhibidores de cinasa novedosos.
US20070191337A1 (en) Annellated carbamyl-aza-heterocyclic compounds, a focused library, pharmaceutical compositions, and methods of preparing the same
WO2013110890A1 (fr) Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MX2011001019A (es) Derivados de imidazopiridin-2-ona.
KR20020062663A (ko) 아자인돌
CA2530589A1 (en) Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
EP1244672A1 (en) 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
WO2005004808A2 (en) TETRACYCLIC COMPOUNDS AS c-MET INHIBITORS
KR20220129554A (ko) Enl/af9 yeats의 억제제
FR2868422A1 (fr) Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
JPWO2021247969A5 (ru)
Huntley The total synthesis of complex molecules via electrocyclic ring closures of divinylpyrrolines and divinyloxazolines
OA17865A (fr) Nouveaux dérivés d'Indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190125