WO2009033360A1 - Dérivés de benzamide, leur préparation et leurs utilisations pour un médicament - Google Patents

Dérivés de benzamide, leur préparation et leurs utilisations pour un médicament Download PDF

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WO2009033360A1
WO2009033360A1 PCT/CN2008/001557 CN2008001557W WO2009033360A1 WO 2009033360 A1 WO2009033360 A1 WO 2009033360A1 CN 2008001557 W CN2008001557 W CN 2008001557W WO 2009033360 A1 WO2009033360 A1 WO 2009033360A1
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Xinsheng Lei
Peng Cho Tang
Piaoyang Sun
Zheng Dong
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Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzamide derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same and its use as a therapeutic agent, particularly as a 5-HT 4 receptor active agonist.
  • 5-HT is a sputum transmitter that is widely distributed in the central nervous system and surrounding tissues. There are at least 7 subtypes of 5-HT receptors, various physiological functions and 5-HT and different receptors. The interaction between them is related. Therefore, it is necessary to study the subtype of 5-HT receptor.
  • 5-HT 4 receptor agonists can be used to treat a variety of diseases, such as gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric dysmotility, non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, irritable bowel syndrome, Constipation, indigestion, esophagitis, gastroesophageal disease, nausea, postoperative intestinal infarction, central nervous system disease, Alzheimer's disease, cognitive impairment, vomiting, migraine, neurological disease, pain, cardiovascular disease, heart failure , arrhythmia, pseudo intestinal obstruction, gastroparesis, diabetes and apnea syndrome.
  • diseases such as gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric dysmotility, non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, irritable bowel syndrome, Constipation, indigestion, esophagitis, gastroesophageal disease, nausea, postoperative intestinal infarction, central nervous system disease, Alzheimer's disease, cognitive impairment, vomiting, migraine, neurological disease, pain
  • 5-HT 4 receptor agonists are classified into three types: benzamides, benzimidazoles, and decylamines.
  • benzamide derivatives act on the central nervous system modulated by the neurotransmitter serotonin. Shows a significant pharmacological effect.
  • the action of serotonin and the pharmacology of benzamide derivatives are associated with many diseases. As a result, more and more people are focusing on the production of serotonin, the storage location, and the location of serotonin receptors in humans to explore the relationship between these locations and various diseases.
  • Cisapride Prebos
  • mosapride Belon
  • These drugs mainly promote the release of acetylcholine and enhance cholinergic activity by exciting the 5-HT 4 receptors in the pre- and post-ganglionic neurons of the intestinal muscle, and enhance the peristalsis and contraction of gastrointestinal smooth muscle. At high doses, it antagonizes the 5-HT 3 receptor and acts as a central vomiting agent. In general doses, it stops vomiting by promoting gastrointestinal motility.
  • These drugs can improve the smooth muscle tension at the lower end of the esophagus and promote esophageal peristalsis, improve the coordinated movement of the antrum and duodenum, promote gastric emptying, promote the movement of the small intestine and enhance function, and increase the emptying effect of the proximal colon.
  • cisapride also slightly antagonizes the action of 5-HT 3 and anti-D2 receptors, it can cause adverse reactions in the heart and prolong the QT time. Therefore, patients with severe heart disease, electrocardiogram show prolonged QT time, hypokalemia and hypokalemia. Magnesium banned this medicine. Impaired liver and kidney function, lactating women and children are not recommended.
  • anticholinergic drugs can also antagonize the gastrointestinal motility of this product, and should pay attention to the effects of these drugs, such as When diarrhea occurs, the amount should be reduced.
  • Mosapride is a selective gastrointestinal tract 5-HT 4 receptor agonist, without the antagonistic effect of D2 receptor, does not cause prolongation of QT, and reduces adverse reactions, mainly burnout, dizziness, loose stools, mild abdominal pain, etc. The curative effect is comparable to that of cisapride. The clinical effect is wider.
  • Prucalopride is a benzimidazole drug with high selectivity and specificity of 5-HT 4 receptor, and increases cholinergic neurotransmission.
  • the release of the stimuli stimulates the peristalsis of the intestines, enhances the contraction of the colon, and accelerates the emptying of the stomach. It has a good effect on promoting the movement of the digestive tract. It can effectively alleviate the symptoms of constipation patients, and is mainly used for the treatment of various constipation and surgery.
  • the channel is slow and weak and the pseudo-intestinal obstruction.
  • WO2005068461 discloses benzamides as 5-HT 4 receptor agonists, in particular, discloses a compound represented by the formula:
  • ATI-7505 is a stereoisomeric esterified analog of cisapride that is safe and effective in the treatment of various gastrointestinal disorders, including gastroparesis, gastroesophageal reflux disease and related diseases. This drug can also be used to treat a variety of central nervous system diseases. ATI-7505 can be used to treat or prevent gastroesophageal reflux disease, and it can greatly reduce the side effects of taking cisapride. These side effects include diarrhea, abdominal cramps, and blood pressure and heart rate.
  • the compounds and compositions disclosed in this patent are also useful in the treatment of vomiting and other diseases.
  • vomiting and other diseases For example, poor digestion, gastroesophageal reflux, constipation, postoperative intestinal obstruction, and pseudo-intestinal obstruction.
  • the side effects of taking cisapride can also be reduced during this treatment.
  • ⁇ -7505 can be used to treat diseases through receptor mediated. These receptors are located in some parts of the central nervous system, and modulation of the receptors can be used to influence the modulation required by the CNS.
  • ester moiety contained in ATI-7505 does not detract from the therapeutic ability provided by the compound, but rather makes the compound more susceptible to degradation by serum and/or cytosolic esterase, thus avoiding the cytochrome P450 drug detoxification system. It is related to the side effects caused by cisapride, which reduces the occurrence of side effects.
  • a good 5-HT 4 receptor agonist should bind strongly to the 5-HT 4 receptor while exhibiting little affinity for other receptors and exhibiting functional activity as an agonist. They should be well absorbed by the gastrointestinal tract, be metabolically stable, and have desirable pharmacokinetic properties. When targeting receptors in the central nervous system, They should cross the blood-brain barrier freely, and they should not cross the blood-brain barrier when selectively targeting receptors in the peripheral nervous system. They should be non-toxic and prove to have few side effects. In addition, ideal drug candidates will exist in a stable, non-hygroscopic, and easily formulated physical form.
  • the present invention relates to a range of benzamide derivatives which are more potent, safer and have fewer side effects. Summary of the invention
  • the present invention relates to a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • ⁇ is a thiol group, preferably a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group;
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group or a heterocyclic fluorenyl group, preferably a hydrogen atom, a fluorenyl group or a heterocyclic fluorenyl group.
  • n 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • the present invention includes a compound represented by the following formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present invention includes a compound represented by the following formula (IB) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the formula (I) is in the form of a pharmaceutically acceptable free form or an acid addition salt,
  • the salt is a salt formed with an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, tartaric acid, citric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • the compound of the formula (I) of the present invention includes the following compounds and is not limited thereto:
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I), which comprises the following steps -
  • N-substituted azinomethylmorpholine is hydrogenated to obtain N-substituted aminomethylmorpholine;
  • the benzamide derivative is subjected to transesterification with R 2 -OH in a toluene solvent or under basic conditions to give a compound of the formula (I).
  • the invention further relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I), which process may further comprise the following
  • N-substituted azide methylmorpholine is transesterified with R 2 -OH in a toluene solvent to obtain a transesterification compound
  • the transesterification compound is hydrogenated to obtain N-substituted aminomethylmorpholine
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier containing a therapeutically effective agent*.
  • the present invention relates to the use of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating a disease selected from the group consisting of: gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric dysmotility , non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, irritable bowel syndrome, constipation, dyspepsia, esophagitis, gastroesophageal disease, nausea, postoperative intestinal infarction, central nervous system disease, Alzheimer's disease, cognition Obstacle, vomiting, migraine, neurological disease, pain, cardiovascular disease, heart failure, arrhythmia, pseudo-intestinal obstruction, gastroparesis, diabetes or apnea syndrome.
  • a disease selected from the group consisting of: gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric dysmotility , non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, irritable bowel syndrome, constipation, dyspepsia
  • the present invention further relates to the use of the pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of a medicament for treating a disease selected from the group consisting of: gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric dysmotility, non-ulcer dyspepsia, functional digestion Poor, irritable bowel syndrome, constipation, dyspepsia, esophagitis, gastroesophageal disease, nausea, postoperative intestinal infarction, central nervous system disease, Alzheimer's disease, cognitive impairment, vomiting, migraine, neurological disease, Pain, cardiovascular disease, heart failure, arrhythmia, pseudo-intestinal obstruction, gastroparesis, diabetes or apnea syndrome.
  • a disease selected from the group consisting of: gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric dysmotility, non-ulcer dyspepsia, functional digestion Poor, irritable bowel syndrome, constipation, dyspepsia, esophagitis, gastroesophageal disease, nausea, postoperative intestinal in
  • Mercapto refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms.
  • a mercapto group having 1 to 10 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 2-propyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a pentyl group or the like is preferable.
  • lower fluorenyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl groups and the like.
  • the thiol group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from cyclodecyl or heterocyclic fluorenyl.
  • Cyclopentyl means a 3 to 8 membered all-carbon monocyclic, all-carbon 5/6 or 6/6 fused or polycyclic fused ring ("fused" ring system means each in the system The rings share an adjacent pair of carbon atoms) with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentene group, a cyclohexanyl group, a cyclohexadiene group, a diamond ruthenium, a cycloheptanthene group, a cycloheptatriene group or the like.
  • Heterocyclic fluorenyl means a monocyclic or fused ring radical having from 5 to 9 ring atoms in the ring, wherein one or two ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0)n (where ⁇ is selected From the 0 to 2 integers of the heteroatoms, the remaining ring atoms are carbon. These rings may also have one or more double bonds. However, these rings do not have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • Unsubstituted heterocycloalkyl group includes, but is not limited to, pyrrolidinyl, piperidino, piperazino, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, etc.
  • heterocycloalkyl may be substituted or Unsubstituted.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more independently selected from the group consisting of a cyclic fluorenyl group or a heterocyclic fluorenyl group.
  • the preparation method of the compound of the formula (I) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps:
  • benzyl glycidyl ether is reacted with mono-(2-aminoethyl) sulfate in a methanol solution to obtain 2-benzyloxymethyl-morpholine; at room temperature, under alkaline conditions 2-benzyloxymethylmorpholine, reacting with di-tert-butyl dicarbonate to give N-tert-butoxycarbonyl-protected 2-benzyloxymethyl-morpholine; protected 2-benzyloxymethylmorpholine in methanol Hydrogenation reduction to give N-protected 2-hydroxymethyl-morpholine; N-protected 2-hydroxymethyl-morpholine and p-toluenesulfonyl chloride and triethylamine are reacted at room temperature to give N-protected 2- ( Toluene_4-sulfonyloxymethyl)-morpholine; N-protected 2-(toluene-4-sulfonyloxymethyl)-morpholine in
  • Trifluoroacetic acid salt azide methylmorpholine trifluoroacetate is coupled with Br-CH 2 -(CH 2 )n-CH 2 -C(0)OEt under basic conditions to obtain N-substituted Azidomethylmorpholine; N -Substitution of azide methylmorpholine to hydrogenation to give N-substituted aminomethylmorpholine; N-substituted aminomethylmorpholine and substituted benzoic acid at room temperature, in the condensation reagent 1-ethyl-3-(3- a benzamide derivative obtained under the conditions of dimethylpropyl)carbodiimide hydrochloride; a benzamide derivative is transesterified with R 2 -OH in a toluene solvent, or under basic conditions Hydrolyzed to obtain a compound of the formula (I);
  • N-substituted azidomethylmorpholine is transesterified with R 2 -OH in a toluene solvent to obtain a transesterification compound; the transesterification compound is hydrogenated to obtain an N-substituted aminomethylmorpholine; at room temperature, N- Substituting aminomethylmorpholine and substituted benzoic acid, under the condition of condensation reagent-ethyl-3-(3-dimethylpropyl)carbodiimide hydrochloride, or further hydrolyzing under alkaline conditions, The compound of the formula (I) is obtained.
  • R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, and a heterocyclic fluorenyl group;
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound or a salt thereof and a pharmaceutical carrier, or the use of a compound of the formula of the present invention or a salt thereof for the preparation of a 5-HT 4 receptor agonist.
  • the present invention also provides a composition comprising a pharmaceutically effective amount of the above compound, and the use of the compound in the preparation of a 5-HT 4 receptor agonist.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument.
  • the solvent was deuterated methanol (CD 3 OD), deuterated chloroform (CDC1 3 ), and the internal standard was trimethylsilyl (TMS).
  • TMS trimethylsilyl
  • the chemical shift was 10- 6 (ppm) is given as a unit.
  • the MS was assayed using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Therm, model: Finnigan LCQ advantage MAX.
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • the reaction mixture was diluted with 100 ml of water, added with 100 ml of concentrated hydrochloric acid, extracted with dichloromethane (200 ml ⁇ 3), and the organic phases were combined, washed sequentially with water (200 ml) and saturated sodium chloride solution (200 ml), anhydrous sulfuric acid
  • the magnesium was dried, suction filtered, and the filtrate was evaporated.jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj %.
  • Phenyl-4-yl)-pentanoic acid ethyl li (0.18 g, 0.737 mmol) and 1-ethyl-3-(3-dimethylpropyl)carbodiimide hydrochloride (0.14 g, 0.737 mmol) ).
  • the reaction was stirred at room temperature for 5 hours, the reaction was followed by 3 ⁇ 4 layer chromatography, and the material disappeared, and 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution was added.
  • Ethyl (R)-6-(2-azidomethyl-morpholine-4-yl)-hexanoate 2a (1.3 g, 4.572 mmol) was dissolved in 50 ml of ethanol with stirring, and 0.13 g of palladium carbon was added. After hydrogenation was carried out for 3 times and after reacting for 2.5 hours in a hydrogen atmosphere, the reaction was followed by thin layer chromatography, and the starting material disappeared. After suction filtration, the solvent was evaporated to dryness to give the titled product (S)-6-(2-aminomethyl-morphinolin-4-yl)-ethylhexanoate 2b, which was used directly for the next reaction.
  • the reaction mixture was diluted with 100 ml of water, 100 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise, and extracted with dichloromethane (500 ml ⁇ 4). The organic phase was combined and washed with water (300 ml) and saturated sodium chloride solution (300 ml). The residue was dried over EtOAcjjjjjjjjjjjjj The rate is 49%.
  • tert-butyl 2-hydroxymethyl-morpholine-4-carboxylate 4d (0.217 g, 1 mmol) was dissolved in 10 ml of dichloromethane with stirring, and p-toluenesulfonyl chloride (0.324 g, 1.7 mmol) and triethylamine (0.252 g, 2.5 mmol) were reacted at room temperature overnight, and the reaction was traced by thin-layer chromatography.
  • Ethyl (S)-6-(2-azidomethyl-morpholine-4-yl)-hexanoic acid ethyl ester 4h (2.84 g, 10.0 mmol) was dissolved in 140 ml of toluene with stirring, and tetraethoxy group was added. Titanium (2.28 g, 10 mmol) and 1-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-ol (5.08 g, 40 mmol) were warmed to 90 °C overnight. The reaction was traced by thin-layer chromatography, and the product was formed. Some of the starting materials were obtained.
  • the rats were sacrificed and the striatum was taken and homogenized in 15 volumes of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4, 4 °C), centrifuged at 48,000 rpm for 10 min at 4 °C.
  • the sample to be tested was prepared into 25 mM with Tris-HCl buffer, and then diluted 5 times at a time. A total of 10 10X storage samples were sequentially diluted five times ( 5-7 , 5°, 5, 5 2 mM). Fourth, the competition combined with the experiment:
  • reaction tube was placed on ice, and each solution was added in sequence (three tubes for each reaction; unit: ⁇ , the total volume of the reaction tube was 200 ⁇ ).

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Description

苯甲酰胺类衍生物、 其制备方法及其在医药上的用途 技术领域
本发明涉及一种新的苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物 组合物以及其作为治疗剂特别是作为 5-HT4受体活性激动剂的用途。 背景技术
5-HT是一种祌经递质， 广泛分布于中枢神经系统和周围组织中， 5-HT受体 至少有 7种亚型， 各种各样的生理学功能和 5-HT与不同受体之间的相互作用有 关的。 因此， 对 5-HT受体的亚型进行研究是非常有必要的。
经研究发现 5-HT4受体激动剂可用于治疗多种疾病， 例如胃食管反流病、 胃 肠疾病、 胃动力障碍、 非溃疡性消化不良、 功能性消化不良、 肠易激综合征、 便 秘、 消化不良、 食管炎、 胃食管疾病、 恶心、 术后肠梗塞、 中枢神经系统疾病、 阿尔茨海默病、 认知障碍、 呕吐、 偏头痛、 神经疾病、 疼痛、 心血管疾病、 心力 衰竭、 心律失常、 假性肠道阻塞、 胃轻瘫、 糖尿病和呼吸暂停综合征。
5-HT4受体激动药分为苯甲酰胺类、 苯丙咪唑类和吲哚烷基胺类 3种， 其中 苯甲酰胺类衍生物作用于受神经递质 5-羟色胺调制的中枢神经，表现出显著的药 理学作用。 5-羟色胺的作用和苯甲酰胺类衍生物的药理学与很多疾病有关。因此， 越来越多的人将工作重点放在人体内 5-羟色胺的产生、 储存位置及 5-羟色胺受 体作用的位置， 用以探究这些位置与各种疾病的关系。
临床常用的西沙必利 (普瑞博思)和莫沙必利 (贝络纳)是新型苯甲酰胺类药物 之一。
Figure imgf000003_0001
这类药物主要是通过兴奋肠肌间神经丝节前和节后神经元的 5-HT4受体， 促 进释放乙酰胆碱和增强胆碱能的作用， 加强胃肠道平滑肌的蠕动和收缩。在大剂 量时， 可拮抗 5-HT3受体， 起到中枢性止呕作用， 一般剂量时， 是通过促进胃肠 动力作用而止吐。这类药物可提高食管下端平滑肌张力和促进食管蠕动， 改善胃 窦部和十二指肠的协调运动， 促进胃排空， 还可促进小肠运动及增强功能， 增加 近端结肠的排空作用， 被视为对全消化道平滑肌有促动力作用的全胃肠动力药。 主要用于反流性食管炎、 功能性消化不良、 胃轻瘫、 术后胃肠麻痹、 功能性便秘 及假性肠梗阻患者。 由于西沙必利还有轻度拮抗 5-HT3和抗 D2受体作用， 可引 起心脏不良反应， 发生 Q-T时间延长， 故有严重心脏病患者、 心电图显示 Q-T 时间延长、低血钾及低血镁者禁用此药。 肝肾功能受损、 哺乳期妇女及儿童不推 荐使用。 因可增加地西洋、 乙醇、 醋硝香豆素、 西米替丁及雷尼替丁的吸收， 抗 胆碱药也可拮抗本品的促胃肠蠕动作用， 使用时均应注意这些药物间作用， 如出 现腹泻时也应减量，进行抗凝治疗时应注意监测凝血时间。莫沙必利为选择性胃 肠道 5-HT4受体激动药， 没有 D2受体的拮抗作用， 不会引起 Q-T时间延长， 不 良反应减少， 主要有倦怠、 头晕、 稀便、 轻微腹痛等， 疗效与西沙必利相当， 临 床作用较广泛普卡必利 (Prucalopride, Pru)为苯丙咪唑类药物， 具有较高选择性 及特异性 5-HT4受体作用， 增加胆碱能神经递质的释放， 刺激肠蠕动反射， 增强 结肠收缩， 并加速胃排空， 有很好的促进消化道运动作用， 能够有效地缓解便秘 病人的症状， 主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道蠕动迟缓无力和假性肠阻 塞。
WO2005068461公开了作为 5-HT4受体激动剂的苯甲酰胺类化合物， 尤其公 开了下式表示的化合物：
Figure imgf000004_0001
ATI-7505
ATI-7505是立体异构酯化的.西沙必利的类似物，可安全有效的治疗各种胃肠 紊乱， 包括胃轻瘫， 胃食管反流病及相关疾病。 此药物也可用于治疗各种中枢神 经系统疾病。 ATI-7505 可用于治疗或预防胃食管反流病， 也可大大降低服用西 沙必利带来的副作用。 这些副作用包括腹泻、 腹部痉挛及血压和心率升高等。
另外， 此专利公开的化合物及组合物也可用于治疗呕吐和其它疾病。 例如消 化不良、 胃食管反流、 便秘、 术后肠梗阻和假性肠阻塞。 在此治疗过程中， 也可 降低服用西沙必利所带来的副作用。
ΑΉ-7505作为 5-HT4受体的配体， 可通过受体介导来治疗疾病。 这些受体位 于中枢神经系统的一些部位， 受体的调制可被用来影响 CNS所需要调制。
ATI-7505中所含酯部分不会减损化合物所提供的治疗能力，而是使化合物更 容易被血清和 /或细胞溶质酯酶所降解，因此可回避细胞色素 P450药物解毒系统， 而这一系统是与西沙必利引起副作用有关系的， 从而降低了副作用的发生。
良好的 5-HT4受体激动剂应当与 5-HT4受体有力结合， 同时对其它受体几乎 不显示出亲和性， 并且显示出作为激动剂的功能活性。它们应当被胃肠道良好吸 收， 代谢稳定， 并且具备可取的药动学性质。 在靶向中枢神经系统中的受体时， 它们应当自由穿过血脑屏障， 在选择性地靶向外周神经系统中的受体时， 它们应 当不穿过血脑屏障。 它们应当是无毒的， 并且证明有很少的副作用。 此外， 理想 的药物候选物将以稳定的、 非吸湿性的和容易配制的物理形式存在。
基于 5-HT4受体激动剂的目前发展状况， 本发明涉及了一系列药效更好， 更 安全， 副作用更小的苯甲酰胺类衍生物。 发明内容
本发明涉及一种由通式 (I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000005_0001
其巾：
！^为垸基， 优选为甲基、 乙基或异丙基；
R2选自氢原子、垸基、环垸基或杂环垸基，优选为氢原子、垸基或杂环垸基，
Figure imgf000005_0002
更优选为
n是 1〜5, 优选为 1〜3。 进一步， 本发明包括下述通式 (IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000005_0003
进一步， 本发明包括下述通式 (IB)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000005_0004
本发明的另一方面是涉及通式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 通式 (I)以药学上可接受的游离态或者酸加成盐的形式存在，所述盐为与下列酸形 成的盐， 所述酸选自： 盐酸、 甲磺酸、硫酸、 酒石酸、枸橼酸、 乙酸或三氟乙酸。
具体地， 本发明通式 (I)所述的化合物包括以下化合物并不仅限于此：
Figure imgf000006_0001
本发明涉及通式 (I)所示化合物的制备方法， 所述方法包括以下步骤-
N - Y。、 Ν 0、
Η ^OEt
CF3COOH 叠氮甲基吗啡啉三氟乙酸盐在碱性条件下与 Br-CH2-(C¾)n-CH2-C(0)OEt发 生偶联反应， 得到 N-取代叠氮甲基吗啡啉； Et
Figure imgf000006_0002
N-取代叠氮甲基吗啡啉经氢化还原得到 N-取代氨甲基吗啡啉;
Figure imgf000006_0003
室温下， Ν-取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸， 在缩合试剂 1-乙基 -3-(3- 二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐的条件下， 得到苯甲酰胺类衍生物；
Figure imgf000006_0004
苯甲酰胺类衍生物在甲苯溶剂中与 R2-OH经酯交换反应， 或在碱性条件下水 解， 得到通式 (I)所示的化合物。 本发明进一步涉及通式 (I)所示化合物的制备方法， 所述方法还可以包括以下
Figure imgf000007_0001
N-取代叠氮甲基吗啡啉在甲苯溶剂中与 R2-OH经酯交换反应，得到酯交换化 合物；
Figure imgf000007_0002
酯交换化合物经氢化还原得到 N-取代氨甲基吗啡啉
Figure imgf000007_0003
在室温下， N-取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸， 在缩合试剂 -乙基 -3-(3- 二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下， 或进一步在碱性条件下水解， 得到通式 (I) 所示的化合物。 进一步， 本发明涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂 *的通式 (I)所述的 化合物或其盐和药学上可接受的载体。
再进一步， 本发明还涉及通式 (I)所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备 治疗选自如下疾病的药物中的用途： 胃食管反流病、 胃肠疾病、 胃动力障碍、 非 溃疡性消化不良、 功能性消化不良、 肠易激综合征、 便秘、 消化不良、 食管炎、 胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、 呕吐、 偏头痛、 神经疾病、 疼痛、 心血管疾病、 心力衰竭、 心律失常、 假性肠道 阻塞、 胃轻瘫、 糖尿病或呼吸暂停综合症。
更进一步， 本发明进一步涉及本发明的药物组合物在制备治疗选自如下的疾 病的药物中的用途： 胃食管反流病、胃肠疾病、 胃动力障碍、非溃疡性消化不良、 功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、 胃食管疾病、恶心、 术后肠梗塞、 中枢神经系统疾病、 阿尔茨海默病、 认知障碍、 呕吐、 偏头痛、 神 经疾病、 疼痛、 心血管疾病、 心力衰竭、 心律失常、 假性肠道阻塞、 胃轻瘫、 糖 尿病或呼吸暂停综合症。
除非有相反陈述， 否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含 义。 "浣基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优 选含有 1至 10个碳原子的垸基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异 丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有 1至 4个碳原子的低级垸基，例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基或叔丁基等。 垸基可以是取代的或未取代 的，当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自环垸基或杂环垸基的基团。
"环垸基"指 3至 8元全碳单环、全碳 5元 /6元或 6元 /6元稠合环或多环稠合 环 ("稠合"环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子) 基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭 的 π电子系统。 环垸基的实例有环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯、 环己垸、 环 己二烯、 金刚垸、 环庚垸、 环庚三烯等。
"杂环垸基"指单环或稠环基团， 在环中， 具有 5至 9个环原子， 其中一个 或两个环原子选自氮、 氧或 S(0)n(其中 η是选自 0至 2的整数)的杂原子， 其余 环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键。 不过， 这些环不具有完全共轭 的 π电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌嗪基等、 杂环烷基可以是取代的或未取代的。 炔基可 以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个， 独立地选自环 垸基或杂环垸基。
"可选 "或"可选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， 该说明 包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如， "可选被烷基取代的芳基"意味着 垸基可以但不必存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被垸基取代的 情形。 本发明化合物的合成方法 为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通式 (I)所述的化合物或其盐的制备方法， 包括以下歩骤：
Figure imgf000009_0001
其中原料苄基缩水甘油醚在甲醇溶剂中与单 -(2-氨乙基)硫酸酯在碱性溶液 中下反应得到 2-苄氧甲基-吗啡啉； 室温下， 在碱性条件下将 2-苄氧甲基吗啡啉， 与二碳酸二叔丁酯反应得到 N-叔丁氧羰基保护的 2-苄氧甲基-吗啡啉； 保护的 2- 苄氧甲基吗啡啉在甲醇溶剂中氢化还原反应得到 N-保护的 2-羟甲基-吗啡啉； N- 保护的 2-羟甲基-吗啡啉与对甲苯磺酰氯和三乙胺在室温下反应得到 N-保护的 2— (甲苯 _4-磺酰氧甲基) -吗啡啉； N-保护的 2- (甲苯 -4-磺酰氧甲基) -吗啡啉在 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺溶剂中与叠氮化钠在油浴下反应得到 Ν-保护的叠氮甲基吗啡啉； Ν-保护的叠氮甲基吗啡啉在二氯甲烷溶剂中与三氟乙酸反应脱去保护基得到叠 氮甲基吗啡啉三氟乙酸盐； 叠氮甲基吗啡啉三氟乙酸盐在碱性条件下与 Br-CH2-(CH2)n-CH2-C(0)OEt发生偶联反应得到 N-取代叠氮甲基吗啡啉； N-取代 叠氮甲基吗啡啉经氢化还原得到 N-取代氨甲基吗啡啉； 室温下 N-取代氨甲基吗 啡啉与取代的苯甲酸， 在缩合试剂 1-乙基 -3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐的条 件下得到苯甲酰胺类衍生物； 苯甲酰胺类衍生物在甲苯溶剂中与 R2-OH经酯交 换反应， 或在碱性条件下水解， 得到通式 (I)所示的化合物；
或者 N-取代叠氮甲基吗啡啉在甲苯溶剂中与 R2-OH经酯交换反应得到酯交 换化合物； 酯交换化合物经氢化还原得到 N-取代氨甲基吗啡啉； 在室温下， N- 取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸，在缩合试剂 -乙基 -3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺 盐酸盐条件下， 或进一歩在碱性条件下水解， 得到通式 (I)所示的化合物。
其中：
选自垸基；
R2选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环垸基的基团；
n是卜 5。 本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的化合物或其盐和药学载 体， 或者本发明通式化合物或其盐在制备 5-HT4受体激动剂药物中的用途。换言 之， 本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物的组合物， 以及所述的化合物 在制备 5-HT4受体激动剂中的用途。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一歩描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的 范围。 实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ)以 百万分之一 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代甲醇 (CD3OD)、 氘代氯仿 (CDC13)， 内标为三甲基硅垸 (TMS)， 化 学位移是以 10—6(ppm)作为单位给出。
MS 的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Therm, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX。
激酶平均抑制率及 IC5o值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司） 薄层硅胶使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。
CD3OD: 氘代甲醇；
CDC13: 氘代氯仿； 实施例 1
(R)-喹核碱 -3-基 5-((S)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 戊酸
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
将单 -(2-氨基-乙基)硫酸酯 (35.2 g, 250 mmol)搅拌下溶解于 160 ml氢氧化钠 水溶液 (40%)中， 加入 （R)苄基缩水甘油醚 la(8.2 g, 50 mmol)甲醇溶液， 在 50Ό 反应过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 加入 100 ml水稀释反应液， 加入 100 ml浓盐酸， 用二氯甲垸 (200 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (200 ml)和饱和 氯化钠溶液 (200 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物 用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-2-苯甲氧基甲基吗啡啉 lb(5.08g, 黄色 液体)， 产率 49%。
MS m/z (ESI): 208.7(M+1)。
Ή NMR (CDC13, 400MHz)57.4-7.2(m, 5H), 4.56(s, 2H), 3.9(d, 1H, J=l lHz), 3.8-3.35(m, 4H), 2.92(dd, 1H, J,=2.5Hz, J2=l 2.0Hz), 2.85-2.75(m, 2H), 2.66(dd, 1H, Ji=10.5Hz, J2=l 2.0Hz), 2.4(s, 1H)。 将 (R)-2-苯甲氧基甲基吗啡啉 lb(2.07 g， 10 mmol)搅拌下溶解于 20 ml二氯甲 垸中， 加入碳酸钾 (1.38 g, 10 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (3.27 g, 15 mmol), 室温搅 拌过夜， 薄层色谱跟踪反应原料消失， 加入饱和碳酸氢钠溶液 (20 ml)， 用乙酸乙 酯 (50 mlx3)萃取，合并有机相，依次用水 (100 ml)和饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸锾干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到 标题产品 (R)-2-苯甲氧基甲基-吗啡啉 -4-羧酸叔丁基 lc(1.967 g, 无色透明液体)， 产率 64%。
S m/z (ESI): 308.1(M+1)。
Ή NMR (CDC13, 400MHz)57.35-7.25(m, 5H), 4.56(s, 2H)， 3.91-3.88(m, 3H), 3.53-3.45(m, 4H), 3.0-2.9(m, 1H), 2.8-2.7(m, 1H), 1.46(s, 9H)。 将 (R)-2-苯甲氧基甲基-吗啡啉 -4-羧酸叔丁基 lc(1.02 g, 3.32 mmol)和 0.45 g钯 碳加入反应瓶中， 充换氢气 3次， 在氢气氛下加入 10 ml乙醇， 70°C下搅拌过 夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-2- 羟基甲基-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 ld(0.428 g, 无色油状物)， 产率 59%。
MS m/z (ESI): 240.3(M+1)。
Ή NMR (CDC13, 400MHz)63.92-3.88(m, 3H), 3.7-3.64(m, 1H), 3.60-3.48(m, 3H), 2.936(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.46(s, 9H)。 冰浴下， 将 (R 2-羟基甲基-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 ld(0.217 g, l mmol)搅拌下 溶解于 10 ml二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯 (0.324 g, 1.7 mmol)和三乙胺 (0.252 g, 2.5 mmol), 在室温下反应过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 加入饱和碳酸 氢钠溶液 (10 ml)， 用乙酸乙酯 (50 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (50 ml)和饱 和氯化钠溶液 (50 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物 用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-2- (甲苯 -4-磺酰氧甲基)-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 le(0.203 g, 无色粘稠液体)， 产率 55 %。
MS m/z (ESI): 394·3(Μ+23)。
Ή NMR (CDCI3, 400MHz)57.8-7.78(d, 2H), 7.36-7.34(d, 2H), 4.05-3.97(m, 2H), 3.9-3.8(m, 3H), 3.61-3.58(m, 1H)， 3.49-3.43(m, 1H), 2.9-2.85(m, 1H), 2.7-2.61(m, 1H), 2.452(s, 3H), 1.45(s, 9H)。 将 (R)-2- (甲苯 -4-磺酰氧甲基)-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 le(0.186 g, 0.501 mmol) 搅拌下溶解于 10 ml Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 加入叠氮化钠 (90 mg, 1.002 mmol), 加 热至 90°C反应 3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液 (10 ml), 用乙酸乙酯 (50 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (50 ml)和饱和氯化钠溶 液 (50 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色 谱法纯化， 得到标题产品 (R)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 lf(0.101 g, 白 色雪花状固体)， 产率 83.4%。
MS m/z (ESI): 243.5(M+l)o
'H NMR (CDCI3, 400MHz)53.92-3.89(dd, 1H, J尸 11.2 Hz, J2=1.6Hz), 3.65-3.58(m, 2H), 3.31-3.19(m, 2H)， 2.91-2.8(m, 3H), 2.67-2.62(m, 1H), 2.0-1.8(br, 1H)。 将 (R)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 lf(0.65 g, 2.681 mmol)搅拌下溶 解于 30 ml二氯甲垸中， 加入 3 ml三氟乙酸， 撹拌 40分钟后， 薄层色谱跟踪反 应， 原料消失， 蒸干溶剂， 得到标题产品 (R)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 三氟乙酸盐 lg(0.318 g), 直接用于下一步反应。
'H NMR (CDC13, 400MHz)63.92-3.89(dd, 1H， J,=11.2 Hz, J2=1.6Hz), 3.65-3.58(m, 2H), 3.31-3.19(m, 2H), 2.91-2.8(m, 3H), 2.67-2.62(m, 1H), 2.0-1.8(br, 1H)。 将 (R)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 三氟乙酸盐 lg(0.381 g, 2.68 mmol)搅拌下溶解 于 50 ml乙腈中， 加入碳酸钾 (1.11 g, 8.04 mmol), 搅拌 5分钟后， 加入 5-溴戊酸 乙酯 (673 mg, 3.217 mmol), 加热回流过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 加入 水 (10 ml)， 用乙酸乙酯 (100 mlx3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (200 ml) 洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基) -戊酸乙酯 lh(676 mg, 淡黄色透 明液体)， 产率 93.3 %。
MS m/z (ESI): 271.1(M+1)。
Ή NMR (CDC13, 400MHz)54.14-4.12(m, 2H), 3.93-3.90(d, 1H, J=11.6Hz),
3.71-3.68(m, 2H), 3.32-3.28(m, 2H)， 2.75-2.69(m, 2H), 2.38-2.3(m, 4H), 2.16-2.10(t, 1H, J=11.2Hz), 1.94-1.89(t, 1H, J=10.8Hz), 1.68-1.64(m, 2H), 1.54-1.51(m, 2H), 1.28-1.24(t, 3H, J=7.2Hz)。 将 (R)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基) -戊酸乙酯 lh (338 mg, 1.25 mmol)搅拌下 溶解于 50 ml乙醇中， 加入 40.0 mg钯碳， 充换氢气 3次， 在氢气氛下反应过夜。 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 抽滤， 蒸干溶剂， 得到标题产品 (S)-6-(2-氨基甲 基-吗啡啉 -4-基) -戊酸乙酯 li(0.18 g， 淡黄色油状液体)， 直接用于下一步反应。 MS m/z (ESI): 259舉+1)。 将 4-氨基 -5-氯 -2-乙氧基-苯甲酸 (0.158 g, 0.737 mmol)搅拌下溶解于 20 ml二 氯甲烷中， 加入 (S)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉 -4-基) -戊酸乙酯 li(0.18 g, 0.737 mmol) 和和 1-乙基 -3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (0.14 g, 0.737 mmol)。 室温下搅拌 反应 5小时， ¾层色谱跟踪反应， 原料消失， 加入 100 ml饱和碳酸氢钠溶液。 用二氯甲垸 (200 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (100 ml)和饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸俵干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色 谱法纯化， 得到标题产品 (S)-5-{2-[(4-氨基 -5-氯 -2-乙氧基-苯甲酰氨基) -甲基] -吗 啡啉 -4-基 戊酸乙酯 lj(0.2 g, 白色固体)， 产率 63.5 %。
MS m/z (ESI): 442.3(M+1)。 将 (S)-5-{2-[(4-氨基 -5-氯 -2-乙氧基-苯甲酰氨基) -甲基] -吗啡啉 -4-基}-戊酸乙 酯 lj(0.207 g, 0.468 mmol)搅拌下溶解于 30 ml甲苯中， 加入 1-氮杂 -二环 [2.2.2] 辛垸 -3-醇 (0.357 g, 2.81 mmol), 室温下加入四乙氧基钛 (0.16 g, 0.702 mmol), 加 热回流过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 加入 40 ml乙酸乙酯， 用饱和碳酸
I I 氢钠溶液 (100 ml)和饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压 浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-喹核碱 -3-基 5-((S)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 戊酸 1(57 mg， 白色固 体)， 产率 23.6%。
MS m/z (ESI): 523.4(M+l
'H NMR (CDC13, 400MHZ)58.22(S, lH), 8.11(S, lH), 6.27(S, lH), 4.87-4.85(m, 1H), 4.32(s， 2H), 4.12-4.06(q, 2H), 3.87-3.86(m, 1H)， 3.71-3.65(m, 1H), 3.38-3.29(m, 1H), 3.0-2.26(m, 1H), 2.14-2.10(m, 2H), 1.99-1.89(m, 1H), 1.57-1.47(t, 3H)。 实施例 2
(R)-喹核碱 -3-基 5-((S)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 戊酸
Figure imgf000014_0001
将 (R)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 三氟乙酸盐 lg(0.803 g, 1.88 mmol)搅拌下溶解 于 40 ml乙腈中， 加入碳酸钾 (0.78 g, 5.64 mmol), 搅拌 5分钟后， 加入 6-溴己酸 乙酉旨 (0.503 g, 2.258 mmol)， 加热回流过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 浓缩 反应液， 加入 300 ml二氯甲烷， 用饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁干 燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-6- 2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基) -己酸乙酯 2a(404 mg, 淡黄色透明液体)， 产率 75.5 %。
MS m/z (ESI): 285.1(M+1)。
Ή NMR (CDC13, 400MHz)84.15-4.09(q, 2H)， 3.92-3.88(m, 1H), 3.71-3.63(m, 2H), 3.34-3.24(m, 2H), 2.74-2.67(m, 2H), 2.35-2.28(m, 4H), 2.15-2.09(m, 1H), 1.9(t, 1H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.55-1.45(m, 2H), 1.45-1.3(m, 2H), 1.3-1.2(t, 3H)。 将 (R)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基) -己酸乙酯 2a(1.3 g, 4.572 mmol)搅拌下 溶解于 50 ml乙醇中， 加入 0.13 g钯碳， 充换氢气 3次， 在氢气氛下反应 2.5小 时后， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 抽滤， 蒸干溶剂， 得到标题产品 (S)-6-(2- 氨基甲基-吗啡啉 -4-基) -己酸乙酯 2b， 直接用于下一歩反应。
MS m/z (ESI): 259.8 +l 将 4-氨基 -5-氯 -2-甲氧基-苯甲酸 (0.277 g, 1.37 mmol)搅拌下溶解于 20 ml二氯 甲烷中， 加入 (S)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉 -4-基) -己酸乙酯 2b(0.294 g, 1.14 mmol)和 和 1-乙基 -3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (0.437 g, 2.28 mmol)。 室温下反应过 夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 加入 400 ml二氯甲垸， 依次用饱和碳酸氢 钠溶液 (100 ml)和饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓 缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (S)-5-{2-[(4-氨基- 5-氯 _2_甲氧基—苯甲酰氨基) -甲基]—吗啡啉—4-基} -己酸乙酯 2c(0.119 g， 白色固体)， 产 率 23.6%。
MS m/z (ESI): 442.3(M+1)。
Ή NMR (CDC13, 400MHz)68.09(s, 1H), 7.9(m, 1H), 6.28(s, 1H), 4.4(s, 2H),
4.14-4.09(q, 2H), 3.88(s, 3H), 3.88(m, 1H)， 3.71-3.65(m, 3H), 3.39-3.35(m, 1H), 2.81-2.78(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.33-2.27(m, 4H), 2.09-2.08(m, 1H), 1.91-1.86(m, 1H), 1.65-1.61(m, 2H), 1.49-1.47(m, 2H), 1.34-1.33(m， 2H), 1.26-1.23(t, 3H)。 将 (S)-5-{2-[(4-氨基 -5-氯 -2-甲氧基 -苯甲酰氨基) -甲基] -吗啡啉 -4-基 }-己酸乙 酯 2c(0.119 g, 0.269 mmol)搅拌下溶解于 40 ml甲苯中， 加入 1-氮杂 -二环 [2.2.2] 辛垸 -3-醇 (0.171 g, 1.347 mmol), 室温下加入四乙氧基钛 (92 mg, 0.404 mmol)， 力口 热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入 40 ml水，用乙酸乙酯 (100 mlx3) 萃取， 用饱和碳酸氢钠溶液 (100 ml)和饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁 干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品 (R)- 喹核碱 -3-基 5-((S)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲酰氨基）甲基)吗啡啉） 戊酸 2(13 mg, 白色固体)， 产率 10%。
MS m/z (ESI): 442.3(M+l) o
Ή NMR (CDC13, 400MHz)68.088(s, 1H), 7.98(s, 1H), 6.29(s, 1H)， 4.81-4.79(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.90-3.88(s, 3H), 3.90-3.88(m, 1H), 3.70-3.66(m, 3H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.27-3.22(m, 1H), 2.92-2.86(m, 7H), 2.84-2.75(m, 3H), 2.70-2.67(m, 2H)， 2.34-2.3(m, 4H)， 2.12-2.07(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.88-1.83(m, 2H), 1.70-1.3(m, 9H)。 实施例 3
(R)-喹核碱 -3-基 5-((S)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 己酸
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Z.SSl00/800ZN3/X3d θ9εεεο/6θοζ OAV 实施例 4
(R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-甲氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 己酸
Figure imgf000017_0001
将单 -(2-氨基-乙基)硫酸酯 (35.2 g, 250 mmol)搅拌下溶解于 60 ml氢氧化钠水 溶液 (40%)中，将 50 ml的 (S)-苄基缩水甘油醚 4a(8.2 g, 50 mmol)甲醇溶液加入到 上述氢氧化钠溶液中，在 50 反应 1小时，再加入 100 ml氢氧化钠水溶液 (40%)， 在 50-55Ό搅拌 16小时， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 加入 100 ml水稀释反 应液， 滴加 100 ml浓盐酸， 用二氯甲垸 (500 mlx4)萃取， 合并有机相， 依次用水 (300 ml)和饱和氯化钠溶液 (300 ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (S)-2-苯甲氧基甲基 -吗啉 4b(5.08g, 黄色液体)， 产率 49%。
MS m/z (ESI): 208.7(M+l)o
Ή NMR (CDC13, 400MHz)57.4-7.2(m, 5H)， 4.56(s, 2H), 3.9(d, IH, J=l lHz)， 3.8-3.35(m, 4H), 2.92(dd, IH, J尸 2.5Hz, J2=12.0Hz), 2.85-2.75(m, 2H), 2.66(dd, IH, Ji=10.5Hz, J2=12.0Hz), 2.4(s, 1H)。 将 (S)-2-苯甲氧基甲基-吗啡啉 4b(2.07 g, 10 mmol)搅拌下溶解于 20 ml二氯甲 烷中， 加入碳酸钾 (1.38 g, 10 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (3.27 g, 15 mmol), 室温搅 拌过夜， 薄层色谱跟踪反应原料消失， 加入饱和碳酸氢钠 (50 ml)溶液， 用乙酸乙 酯 (200 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (50 ml)和饱和氯化钠溶液 (50 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到 标题产品 (S)-2-苯甲氧基甲基-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁基 4c(1.967 g, 无色透明液体)， 产率 64%。
MS m/z (ESI): 308.1(M+l
Ή NMR (CDC13, 400MHz)57.35-7.25(m, 5H), 4.56(s, 2H), 3.91-3.88(m, 3H), 3.53-3.45(m, 4H)， 3.0-2.9(m, 1H), 2.8-2.7(m, 1H), 1.46(s, 9H)。 将 (S)-2-苯甲氧基甲基-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁基 4c (5.27 g, 17.2 mmol)搅拌下溶 解于 200 ml乙醇中， 加入 0.527 g钯碳， 滴加 2滴 1N盐酸， 充换氢气 3次， 在 氢气氛下于 70 C反应过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 加入饱和碳酸氢钠 溶液 (100 ml)， 用乙酸乙酯 (200 mlx4)萃取， 合并有机相， 依次用水 (100 ml)和饱 和氯化钠溶液洗涤 (100 ml)， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱 色谱法纯化， 得到标题产品 (S)-2-羟基甲基-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 4d (3.646 g， 无色或淡黄色液体)， 产率 97.7%。
MS m/z (ESI):
'Η NMR (CDC13, 400MHz)53.92-3.88(m, 3H), 3.7-3.64(m, 1H)， 3.60-3.48(m, 3H), 2.936(m, 1H)， 2.75(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.46(s, 9H)。 冰浴下， 将 -2-羟基甲基-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 4d(0.217 g, l mmol)搅拌下 溶解于 10 ml二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯 (0.324 g, 1.7 mmol)和三乙胺 (0.252 g， 2.5 mmol), 在室温下反应过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 加入饱和碳酸 氢钠溶液 (10 ml)， 用二氯甲烷 (50 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (50 ml)和饱 和氯化钠溶液 (50 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物 用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (S)-2- (甲苯 -4-磺酰氧甲基)-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 4e(0.203 g, 无色粘稠液体)， 产率 55 %。
MS m/z (ESI): 394.3(M+23)。
Ή NMR (CDCI3, 400MHz)57.8-7.78(d, 2H), 7.36-7.34(d, 2H), 4.05-3.97(m， 2H), 3.9-3.8(m, 3H), 3.61-3.58(m, 1H), 3.49-3.43(m, 1H), 2.9-2.85(m, 1H), 2.7-2.61(m, lH), 2.452(s, 3H), 1.45(s, 9H 将 (S)-2- (甲苯 -4-磺酰氧甲基) -吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 4e(0.186 g, 0.501 mmol) 搅拌下溶解于 10 ml Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 加入叠氮化钠 (90 mg， 1.002 mmol), 加 热至 90°C反应 3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液 (20 ml), 用乙酸乙酯 (50 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (100 ml)和饱和氯化钠溶 液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱 色谱法纯化， 得到标题产品 (S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 4f(0.101 g, 无色油状液体)， 产率 83.4%。 MS m/z (ESI): +l
Ή NMR (CDC , 400MHz)83.95-3.8(m, 3H), 3.6-3.5(m, 2H), 3.31-3.3(m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.72(m, 1H), 1.46(s, 9H)。 将 (S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-羧酸 叔丁酯 4f(91 mg, 0.376 mmol)搅拌下溶解 于 5 ml二氯甲烷中，加入 0.5 ml三氟乙酸，搅拌 10分钟后，薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 蒸干溶剂， 得到标题产品 (S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 三氟乙酸盐 4g， 直接用于下一步反应。
!H NMR (CDC13, 400MHz)53.92-3.89(dd, 1H, Ji=11.2 Hz, J2=1.6Hz), 3.65-3.58(m, 2H), 3.31-3.19(m, 2H), 2.91-2.8(m, 3H), 2.67-2.62(m, 1H), 2.0-1.8(br, 1H)。 将 (S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 三氟乙酸盐 4g (2.96 g, 11.56 mmol)搅拌下溶解 于 50 ml乙腈中， 加入碳酸钾 (4.79 g, 34.68 mmol), 搅拌 10分钟后， 加入 6-溴己 酸乙酯 (2.84 g, 12.72 mmol),加热回流 1.5-2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失。 加入饱和碳酸氢钠溶液 (100 ml)， 用二氯甲烷 (300 mlx4)萃取， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液 (200 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余 物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基)-己酸乙 酯 4h (2.914 g， 无色或淡黄色透明液体)， 产率 88.8 %。
MS m/z (ESI): 285.2(M+l
1H NMR (CDC13, 400MHz)64.15-4.09(q, 2H), 3.92-3.88(m, 1H), 3.71-3.63(m, 2H), 3.34-3.24(m, 2H), 2.74-2.67(m, 2H), 2.35-2.28(m, 4H), 2.15-2.09(m, 1H)， 1.9(t, 1H)， 1.65-1.55(m, 2H), 1.55-1.45(m, 2H), 1.45-1.3(m, 2H)， 1.3-1.2(t, 3H)。 将 (S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基) -己酸乙酯 4h(87 mg, 0.306 mmol)搅拌下 溶解于 10 ml甲醇中， 加入 9.0 mg钯碳， 充换氢气 3次， 在氢气氛下反应过夜。 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 抽滤， 蒸干溶剂， 得到标题产品 (R)-6-(2-氨基甲 基-吗啡啉—4-基) -己酸乙酯 4i, 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 259.8(M+1)。 将 4-氨基 -5-氯 -2-甲氧基-苯甲酸 (0.484 g, 2.4 mmol)搅拌下溶解于 20 ml二氯 甲垸中，加入 (R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉 -4-基) -己酸乙酯 4i(0.516 g, 2.0 mmol)禾口 1- 乙基 -3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (0.767 g， 4.0 mmol)。 室温下搅拌反应 5小 时， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 加入 100 ml饱和碳酸氢钠溶液。 用二氯甲 垸 (200 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水 硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题 产品 (R)-5-{2-[(4-氨基- 5-氯 -2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基] -吗啡啉 -4-基} -己酸乙酯 4j(153 mg, 白色固体)， 产率 17.3%。
MS m/z (ESI): 442.7(M+l)o
'H NM (CDC13, 400MHZ)58.09(S, IH), 7.9(m, I H), 6.28(s, 1H)， 4.4(s, 2H),
4.14-4.09(q, 2H)， 3.88(s, 3H), 3.88(m, I H), 3.71-3.65(m， 3H), 3.39-3.35(m, IH),
2.81-2.78(m, I H), 2.67(m, I H), 2.33-2.27(m, 4H), 2.09-2.08(m, IH), 1.91-1.86(m, IH), 1.65-1.61(m, 2H), 1.49-1.47(m, 2H)， 1.34-1.33(m, 2H), 1.26-1.23(t, 3H)。 将 (R)-5-{2-[(4-氨基 -5-氯 -2-甲氧基-苯甲酰氨基) -甲基]-吗啡啉 -4-基 己酸乙 酯 4j(0.125 g， 0.283 mmol)搅拌下溶解于 30 ml甲苯中， 加入 1-氮杂 -二环 [2.2.2] 辛垸 -3-醇 (0.18 g, 1.415 mmol)， 室温下加入四乙氧基钛 (97 mg, 0.424 mmol)， 加 热回流过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 浓缩除去甲苯， 所得残余物用硅胶 柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-甲氧苯甲 酰氨基)甲基)吗啡啉） 己酸 4(35 mg， 白色固体)， 产率 23.6%。
MS m/z (ESI): 523·7(Μ+1)。
Ή NMR (CDC13, 400MHz)58.093(s, IH), 7.984(s, 1H)， 6.29(s, IH), 4.8-4.78(m, IH), 4.39(s, 2H)， 3.90-3.88(s, 3H), 3.90-3.88(m, IH), 3.71-3.65(m, 3H), 3.37-3.34(m, IH), 3.26-3.21(m, IH), 2.91-2.65(m, 7H), 2.34-2.3(m, 4H), 2.12-2.07(m, IH), 2.00-1.99(m; IH), 1.91-1.82(m, 2H), 1.69-1.3(m, 9H)。 实施例 5
(R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 戊酸
Figure imgf000020_0001
将 (S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 三氟乙酸盐 4g(0.64 g, 2.5 mmol)和碳酸钾 (1.037 g, 7.5 mmol)搅拌下溶解于 30 ml乙腈中，加入 5-溴戊酸乙酯 (0.575 g， 2.75 mmol), 加热回流 3个小时， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 加入饱和碳酸氢钠溶液 (50 ml), 用乙酸乙酯 (100 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (100 ml)和饱和氯化钠 溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶 柱色谱法纯化， 得到标题产品 (S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基) -戊酸乙酯 5a(0.532 g, 淡黄色透明液体)， 产率 78.8%。
MS m/z (ESI): 271.1(M+1)。
Ή NMR (CDC13, 400MHz)54.14-4.12(m, 2H), 3.93-3.90(d, 1H, J=11.6Hz),
3.71-3.68(m, 2H), 3.32-3.28(m, 2H), 2.75-2.69(m, 2H), 2.38-2.3(m, 4H), 2.16-2.10(t, 1H, J=11.2Hz), 1.94-1.89(t, 1H, J=10.8Hz), 1.68-1.64(m, 2H), 1.54-1.51(m, 2H), 1.28-1.24(t, 3H， J=7.2Hz)。 将 (S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基) -戊酸乙酯 5a(532 mg, 1.97 mmol)和 53 mg钯碳加入反应瓶中， 充换氢气 3次， 搅拌下加入 20 ml甲醇中， 在氢气氛下 反应 4 小时。 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 抽滤， 蒸干溶剂， 得到标题产品 (R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉 -4-基) -戊酸乙酯 5b (淡黄色液体)， 直接用于下一步反 应。
MS m/z (ESI): 245·2(Μ+1)。 将 (R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉 -4-基) -戊酸乙酯 5b(0.241 g, 1.0 mmol)搅拌下溶 解于 20 ml二氯甲垸中， 加入 4-氨基 -5-氯 -2-甲氧基-苯甲酸 (0.242 g, 1.2 mmol)和 1-乙基 -3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (0.383 g, 2.0 mmol)。室温下搅拌 3小时， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 加入 100 ml饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯 (200 mlx3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸锾干燥， 抽 滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品 (R)-5-{2-[(4- 氨基 -5-氯 -2-甲氧基-苯甲酰氨基) -甲基] -吗啡啉 -4-基 戊酸乙酯 5c(162 mg, 白色 固体)， 产率 45 %。
MS m/z (ESI): 428.3(M+l) o 将 (R)-5-{2-[(4-氨基 -5-氯 -2-甲氧基-苯甲酰氨基) -甲基】-吗啡啉 _4-基}-戊酸乙 酯 5c(0.16 g, 0.37 mmol)搅拌下溶解于 20 ml甲苯中，加入 1-氮杂 -二环 [2.2.2]辛烷 -3-醇 (0.235 g, 1.85 mmol), 室温下滴加四乙氧基钛 (0.127 g， 0.555 mmol), 加热回 流过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 浓缩除去甲苯， 加入二氯甲烷 (50 ml) 和饱和碳酸氢钠溶液 (50 ml), 用二氯甲烷 (100 mlx3)萃取， 合并有机相， 用饱和 氯化钠溶液 (200 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物 用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2- 乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 戊酸 5(32 mg， 淡黄色固体)， 产率 17%。
MS m/z (ESI): 509.3(M+l)o
Ή NMR (CDC13, 400MHz)58.08(s, 1H), 7.98(s, 1H), 6.3(s, 1H), 4.85-4.83(m, 1H), 4.4 l(s, 2H), 3.90-3.88(s, 3H), 3.90-3.88(m, 1H)， 3.70-3.65(m, 3H), 3.33(m, 2H), 2.96-2.67(m, 7H), 2.36-2.32(m, 4H), 2.10-2.07(m, 2H), 1.91-1.86(m, 2H)，
1.80-1.78(m, 1H), 1.66-1.61(m, 3H), 1.53-1.48(m, 3H)。 实施例 6
(R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 丁酸
Figure imgf000022_0001
将 (S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉 三氟乙酸盐 4g(0.64 g, 2.5 mmol)和碳酸钾 (1.037 g, 7.5 mmol)搅拌下溶解于 30 ml乙腈中， 加入 4-溴丁酸乙酯 (0.585 g, 3.0 mmol), 加热回流 3个小时， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失。 加入饱和碳酸氢钠溶液 (50 ml), 用乙酸乙酯 (50 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (100 ml)和饱和氯化钠溶 液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱 色谱法纯化， 得到标题产品 (S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基) -丁酸乙酯 6a(0.461 g, 淡黄色透明液体)， 产率 72%。
MS m/z (ESI): 257.1(M+1)。
'H NMR (CDCI3, 400MHz)84.17-4.10(m, 2H， J=7.2Hz), 3.91-3.88(m, 1H),
3.70-3.61(m, 2H), 3.34-3.22(m, 2H), 2.73-2.66(m, 2H), 2.38-2.3(m, 4H), 2.17-2.11(m: 1H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.84-1.78(m, 2H), 1.28-1.24(t, 3H, J=7.2Hz)。 将 (S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基) -丁酸乙酯 6a(442 mg, 1.73 mmol)和 45 mg钯碳加入反应瓶中， 充换氢气 3次， 搅拌下加入 20 ml甲醇中， 在氢气氛下 反应过夜。薄层色谱跟踪反应，原料消失。抽滤，蒸干溶剂，得到标题产品 (R)-6-(2- 氨基甲基-吗啡啉 -4-基) -丁酸乙酯 6b (淡黄色液体)， 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 231.2(M+1)。 将 (R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉 -4-基) -丁酸乙酯 6b(0.199 g, 0.865 mmol)搅拌下 溶解于 20 ml二氯甲烷中，加入 4-氨基 -5-氯 -2-甲氧基-苯甲酸 (0.209 g， 1.038 mmol) 和 1-乙基 -3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (0.332 g, 1.73 mmol)。 室温下搅拌 3 小时， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 加入 100 ml饱和碳酸氢钠溶液。 用乙酸 乙酯 (200 mlx3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁 干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-5-{2-[(4-氨基 -5-氯 -2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基] -吗啡啉 -4-基 丁酸乙酯 6c(0.25 g, 无色透明粘稠状固体)， 产率 69.8%。
MS m/z (ESI): 414.2(M+1)。 将 (R)-5-{2-[(4-氨基 -5-氯 -2-甲氧基-苯甲酰氨基) -甲基]-吗啡啉 -4-基}-丁酸乙 酯 6c(0.25 g, 0.605 mmol)搅拌下溶解于 20 ml甲苯中， 加入 1-氮杂 -二环 [2.2.2]辛 垸 -3-醇 (0.384 g， 3.025 mmol), 室温下滴加四乙氧基钛 (0.207 g, 0.908 mmol), 力口 热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，浓缩除去甲苯，加入二氯甲垸 (50 ml) 和饱和碳酸氢钠溶液 (50 ml), 用二氯甲垸 (100 mlx3)萃取， 合并有机相， 用饱和 氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物 用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2- 乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 丁酸 6(40 mg， 淡黄色固体)， 产率 13.4%。
MS m/z (ESI): 495·2(Μ+1)。
Ή NMR (CDC13, 400MHz)58.09(s, 1H), 7.89(s, 1H), 6.28(s, 1H)， 4.79-4.77(m, 1H), 4.4 l(s, 2H), 3.89-3.88(s, 3H), 3.89-3.88(m, 1H), 3.68-3.66(m, 3H)， 3.40-3.2(m, 2H), 2.8-2.6(m, 7H)， 2.38-2.33(m, 4H), 2.118-2.11(m, 1H), 1.98-1.97(m, 2H). 1.95-1.91(m, 1H), 1.84-1.78(m, 3H), 1.70-1.35(m, 3H)。 实施例 7
(R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 戊酸
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
将 (R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉 -4-基) -戊酸乙酯 5b(0.242 g, 1.0 mmol)搅拌下溶 解于 20 ml二氯甲垸中， 加入 4-氨基 -5-氯 -2-乙氧基-苯甲酸 (0.259 g, 1.2 mmol)和 1-乙基 -3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (0.383 g, 2.0 mmol)。室温下搅拌 3小时， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 加入 100 ml饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯 (200 mlx3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽 滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品 (R)-5-{2-[(4- 氨基 -5-氯 -2-乙氧基-苯甲酰氨基) -甲基]-吗啡啉 -4-基} -戊酸乙酯 7a(0.276 g， 白色 粘稠状液体)， 产率 62.7%。
MS m/z (ESI): 442.2(M+l) o 将 (R)-5-{2-[(4-氨基 -5-氯 -2-乙氧基-苯甲酰氨基) -甲基] -吗啡啉 -4-基}-戊酸乙 酯 7a(0.22 g, 0.5 mmol)搅拌下溶解于 20 ml甲苯中， 加入 1-氮杂 -二环 [2.2.2]辛烷 -3-醇 (0.318 g, 2.5 mmol), 室温下滴加四乙氧基钛 (0.171 g, 0.75 mmol), 加热回流 过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 浓缩除去甲苯， 加入二氯甲垸 (50 ml)和饱 和碳酸氢钠溶液 (50 ml)， 用二氯甲垸 (100 mlx3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镔干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅 胶柱色谱法纯化，得到标题产品 (R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯 甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 戊酸 7(30 mg， 淡黄色固体)， 产率 11.5%。
MS m/z (ESI): 523·3(Μ+1)。
1H NMR (CDC13， 400MHz)58.22(s, 1H), 8.09(s, 1H), 6.29(s, 1H), 4.87-4.85(m, 1H), 4.4 l(s, 2H), 4.09-4.05(q, 2H， J=7.2Hz), 3.9-3.86(m, 1H), 3.72-3.65(m, 3H),
3.38-3.29(m, 4H)， 3.00-2.26(m, 7H), 2.37-2.33(m, 4H), 2.15-2.10(m, 2H),
1.97-1.81(m, 2H)， 1.80-1.71(m, 1H), 1.71-1.61(m, 3H)， 1.58-1.47(t, 3H, J=7.2Hz), 1.58-1.47(m，3H)。 实施例 8
(R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 丁酸
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
将 (R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉 -4-基) -丁酸乙酯 6b(0.199 g, 0.865 mmol)搅拌下 溶解于 20 ml二氯甲垸中，加入 4-氨基 -5-氯 -2-乙氧基-苯甲酸 (0.209 g, 1.038 mmol) 和 1-乙基 -3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (0.332 g, 1.73 mmol)。 室温下搅拌 3 小时， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 加入 100 ml饱和碳酸氢钠溶液。 用乙酸 乙酯 (200 mlx3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁 干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-5-{2-[(4-氨基 -5-氯 -2-乙氧基-苯甲酰氨基)-甲基] -吗啡啉 -4-基} -丁酸乙酯 8a(0.25 g, 无色透明粘稠状固体)， 产率 69.8%。
MS m/z (ESI): 414.2(M+l) o 将 (R)-5-{2-[(4-氨基 -5-氯 -2-乙氧基-苯甲酰氨基)-甲基] -吗啡啉 -4-基}-丁酸乙 酯 8a(0.235 g, 0.55 mmol)搅拌下溶解于 20 ml甲苯中， 加入 1-氮杂 -二环 [2.2.2]辛 垸 -3-醇 (0.35 g, 2.75 mmol)， 室温下滴加四乙氧基钛 (0.188 g， 0.825 mmol), 加热 回流过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 浓缩除去甲苯， 加入二氯甲烷 (50 ml) 和饱和碳酸氢钠溶液 (50 ml)， 用二氯甲垸 (100 mlx3)萃取， 合并有机相， 用饱和 氯化钠溶液 (100 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物 用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2- 乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 丁酸 8(51 mg， 淡黄色固体)， 产率 18.3 %。
MS m/z (ESI): 509.4(M+1)。
Ή NMR (CDC13, 400MHz)58.22(s, 1H), 8.08(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.01-4.99(m, 1H), 4.43(m, 2H), 4.11-4.06(q, 2H, J=6.8Hz), 3.89-3.86(m, 1H), 3.72-3.64(m, 3H), 3.55-3.3(m, 2H), 3.21-3.02(m, 5H), 2.78-2.75(d, 1H, J=3.2Hz), 2.69-2.66(d, 1H, J=3.6Hz), 2.42-2.34(m, 4H), 2.16-2.12(m, 1H), 1.96-1.91(m, 2H), 1.85-1.76(m, 5H), 1.51-1.48(t, 3H, J=6.8Hz)。 实施例 9
(R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉） 己酸
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
将 (S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉 -4-基) -己酸乙酯 4h(2.84 g， 10.0 mmol)搅拌下 溶解于 140 ml甲苯中， 加入四乙氧基钛 (2.28 g, 10 mmol)和 1-氮杂 -二环 [2.2.2]辛 垸-3-醇(；5.08 g，40 mmol)， 升至 90 °C过夜。 薄层色谱跟踪反应， 至有产物生成， 尚有部分原料存在，加入 100 ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯 (400 mlx3)萃取， 合并有机相，依次用水 (200 ml)和饱和氯化钠溶液 (200 ml)洗涤，无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化， 得到标题产品 (R)-喹核碱 -3-基 6-((S)-2- (叠氮基甲基)吗啡啉)己酸 9a(3.252 g, 黄色油状液体)， 产率 89%。
1H NMR (CDC13, 400MHz)84.82-4.79(m, 1H)， 3.9-3.89(m, 1H)， 3.70-3.67(m, 3H), 3.3-3.2(m, 2H)， 2.90-2.87(m, 2H), 2.79-2.78(m, 2H), 2.72-2.66(m, 3H), 2.35-2.3 l(m, 4H), 2.12-2.07(m， 1H), 2.02-2.00(m, 1H)， 1.93-1.88(m, 2H), 1.69-1.63(m, 3H), 1.53-1.49(m, 3H), 1.39-1.35(m, 3H)。 将 (R)-喹核碱 -3-基 6-((S)-2- (叠氮基甲基)吗啡啉)己酸 9a(1.802 g, 4.93 mmol) 搅拌下溶解于 100 ml异丙醇中， 加入钯碳 (0.18 g, 0.493 mmol)， 充换氢气 3次， 在氢气氛下室温下反应过夜， 薄层色谱跟踪反应， 原料基本消失， 硅胶抽滤除去 钯碳， 蒸干溶剂，得到标题产品 (R)-喹核碱 -3-基 6-((R)-2- (氨基甲基)吗啡啉)己酸 9b的粗产品 (2.178 g, 淡黄色液体)， 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 340.4(M+l)o 将 (R)-喹核碱 -3-基 6-((R)-2- (氨基甲基)吗啡啉)己酸 9b(1.67 g, 4.93 mmol)搅 拌下溶解于 100 ml二氯甲垸中， 加入 4-氨基 -5-氯 -2-乙氧基-苯甲酸 (1.17 g, 5.42 mmol)和 1-乙基 -3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (1.89 g, 9.86 mmol)。 室温下搅 拌 3小时， 薄层色谱跟踪反应， 原料消失， 加入 100 ml饱和碳酸氢钠溶液， 用 二氯甲烷 (400 mlx3)萃取， 合并有机相， 依次用水 (300 ml)和饱和氯化钠溶液 (300 ml)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 减压浓缩滤液， 所得残余物用正己浣 /乙酸乙 酯重结晶纯化， 得到标题产品 (R)-喹核碱 -3-基 5-((R)-2-((4-氨基 -5-氯 -2-乙氧苯甲 酰氨基)甲基)吗啡啉） 己酸 9 (2.47 mg， 白色固体)， 产率 93.4%。 ςζ οοι) ^缪 ¾¾¾¾ '目 ½暴 ^ 'W xiui 001)^¾^¾ 'ς 〜ε οε
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.SST00/800ZN3/13d 09f f f 0/600Ζ OAV 样品： 阳性对照莫沙必利、 ΑΉ-7505及实施例 1、 3、 7和 9
试剂： [3H] -GR113808 (Amersham公司， TRK944-10UCI， 370 kBq, 5 μ¾
60-85 Ci/mmol, 20μα/ηι1)) ， GR113808 (Sigma, G5918)
实验步骤：
一、 取材
1.处死大鼠， 取纹状体， 置于 15倍体积的的 Tris-HCl 缓冲液 (50 mM， pH 7.4, 4°C)中匀浆， 48，000 rpm, 4°C 离心 10min。
2. Tris-HCl 缓冲液重悬沉淀。
3.测定蛋白浓度， 将蛋白浓度调整至 30 mg/ml， 分装冻存于 -8(TC。
4.每次使用前取出一份， 稀释至 l mg/ml 待用。
二、 [3H]-GR113808同位数原液的稀释： 计算得原液浓度为 0.23~0.33 μΜ. [3H]-GR113808同位素竞争结合实验的工作浓 度约为： 0.16nM. 10X贮存液稀释方法： 取 10 μΐ原液,加至 1.8 ml Tris-HCl 缓冲液 (50 mM. pH 7.4)中.
三、 待测样品 10X贮存液浓度剃度配置
先将待测样品用 Tris-HCl 缓冲液配成 25 mM, 然后一次稀释 5倍， 共得到 10 个依次稀释五倍的 10X贮存样品浓度 (5— 7、
Figure imgf000029_0001
5°、 5、 52 mM)。 四、 竞争结合实验：
反应试管置于冰上,依次加入各溶液 (每个反应做三复管； 单位： μΐ, 反应管总体 积 200 μΐ).
五、 结果：
实验结果见表 1。 .
初歩实验表明样品与 5-ΗΤ4受体确有结合。 表 1 5-1114激动剂化合物受体结合率结果
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001

Claims

权利要求书：
1. 一种如下述通式 (I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000031_0001
其中：
为烷基；
选自氢原子、 烷基、 环垸基或杂环垸基；
n是 1〜5。
2. 根据权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 为甲基、 乙 基或异丙基。
3. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 R2为氢原 子、 烷基或杂环垸基。
4. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 n是 1〜3。
5. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 为
Figure imgf000031_0002
6. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中包括下述通 式 (IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure imgf000031_0003
7. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中包括下述通 式 (IB)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure imgf000032_0001
8. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 所述盐为选自下 列酸的盐： 盐酸、 甲磺酸、 硫酸、 酒右酸、 枸橼酸、 乙酸或三氟乙酸。
9. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括以下化合物:
Figure imgf000032_0002
10.
Figure imgf000032_0003
叠氮甲基吗啡啉三氟乙酸盐在碱性条件下与 Br-CH2-(CH2)n-CH2-C(0)OEt发 生偶联反应得到 N-取代叠氮甲基吗啡啉；
H2N
,OEt ^OEt 得到的 N-取代叠氮甲基吗啡啉经氢化还原得到 N-取代氨甲基吗啡啉;
Figure imgf000033_0001
室温下， N-取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸， 在缩合试剂 1-乙基 -3-(3-二 甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐的条件下， 得到苯甲酰胺类衍生物；
Figure imgf000033_0002
苯甲酰胺类衍生物在甲苯溶剂中与 R2-OH经酯交换反应，或在碱性条件下水 解， 得到通式 (I)所示的化合物。
11. 一种如权利要求 1所述的通式 (I)化合物的制备方法， 包括:
Figure imgf000033_0003
N-取代叠氮甲基吗啡啉在甲苯溶剂中与 R2-OH经酯交换反应得到酯交换化 合物；
Figure imgf000033_0004
酯交换化合物经氢化还原得到 N-取代氨甲基吗啡啉;
Figure imgf000033_0005
在室温下， N-取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸， 在缩合试剂 -乙基 -3-(3-二 甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下， 或进一步在碱性条件下水解， 得到通式 (I)所 示的化合物。
12. 一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的根据权利要求 1-9中任一项所述的 化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
13. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗选自如下疾 病的药物中的用途： 胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、 功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、 胃食管疾病、恶心、 术后肠梗塞、 中枢神经系统疾病、 阿尔茨海默病、 认知障碍、 呕吐、 偏头痛、 神 经疾病、 疼痛、 心血管疾病、 心力衰竭、 心律失常、 假性肠道阻塞、 胃轻瘫、 糖 尿病或呼吸暂停综合症。
14. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物个 体的由 5-HT4受体活性介导的疾病的药物中的用途。
15. 根据权利要求 12所述的药物组合物在制备治疗如下疾病的药物中的用途： 胃食管反流病、 胃肠疾病、 胃动力障碍、 非溃疡性消化不良、 功能性消化不良、 肠易激综合征、 便秘、 消化不良、 食管炎、 胃食管疾病、 恶心、 术后肠梗塞、 中 枢神经系统疾病、 阿尔茨海默病、 认知障碍、 呕吐、 偏头痛、 神经疾病、 疼痛、 心血管疾病、 心力衰竭、 心律失常、 假性肠道阻塞、 胃轻瘫、 糖尿病或呼吸暂停 综合症。
16. 根据权利要求 12所述的组合物在制备治疗哺乳动物个体的由 5-HT4受体活 性介导的疾病的药物中的用途。
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