KR20100057029A - 벤즈아미드 유도체, 이의 제법 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

벤즈아미드 유도체, 이의 제법 및 이의 약학적 용도 Download PDF

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신성 레이
펑 조 탕
피아오양 선
졍 동
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지양수 헹그루이 메디신 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 일반식 (I)로 표기되는 신규 벤즈아미드 유도체, 이의 제법 및 약제로서의 용도, 특히 5-HT4 자극제로서의 용도에 과한 것이며, 상기 일반식 (I)의 개개 치환기 정의는 본원 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

벤즈아미드 유도체, 이의 제법 및 이의 약학적 용도 {BENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USES IN MEDICINE THEREOF}
본 발명은 신규 벤즈아미드 유도체, 이의 제법, 이러한 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 약제, 특히 5-HT4 수용체(5-HT4 receptor) 활성 작용제(agonist)로서 이러한 유도체들의 용도에 관한 것이다.
5-HT는 신체, 신경계 및 말초계 모두를 통하여 넓게 분산된 신경전달물질이다. 7개 5-HT 아형(subtypes) 수용체가 동정되고 5-HT와 서로 상이한 수용체와의 상호작용은 다양한 생리학적 기능을 수반한다. 따라서, 5-HT 수용체 아형에 대한 실질적인 관심이 증대되어 왔다.
5-HT4 수용체 작용제는 위식도 역류질환(gastroesophageal reflux dis eases), 위장관 질환(gastrointestinal diseases), 위 운동장애(gastric motility obstacles), 비궤양성 소화불량증(non-ulcer dyspepsia), 기능성 소화불량증 (functional dyspepsia), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 변 비(constipation), 소화불량증(indigestion), 식도염(esophagitis), 위 식도 질환 (gastric esophageal disease), 오심(nausea), 수술후 창자 폐색증(postoperative intestinal infarction), 중추신경계 질환(central nervous system disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 인지 장애(cognitive impairment), 구토증 (vomiting), 편두통(migraine), 신경질환(neurological diseases), 통증(pain), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 심부전증(heart failure), 부정맥(arr hythmias), 장관 가성 폐쇄증(intestinal pseudo-obstruction), 위마비증 (gast roparesis), 당뇨(diabetes) 및 무호흡증(apnea syndrome) 등과 같은 다양한 질환의 치료에 유용한 것으로 보고된 바 있다.
5-HT4 수용체 작용제로는 벤즈아미드(benzamides), 벤즈이미다졸(benz imidazoles) 및 인돌 알킬 아민 유도체(indole alkyl amine derivatives)를 포함하는 3가지 유형을 포함한다. 이 중 하나의 계통으로서, 벤즈아미드 유도체들은 신경전달 물질인 세로토닌(serotonin)에 의하여 조절되는 신경계에 대한 이들의 효과에 기인하여 몇 가지 탁월한 약물학적 작용을 갖는다. 세로토닌의 역할 및 이에 따른 벤즈아미드 유도체들의 약물학적 적용은 다양한 질환 증상과 광범위하게 관련성을 갖는다. 따라서, 세로토닌의 생성 및 저장 부위 및 이러한 다양한 질환 상태 또는 증상과의 관련성을 결정하기 위하여 인체에서의 세로토닌 수용체의 위치뿐만 아니라 세로토닌의 생성 및 저장 부위에 연구가 집중되어 왔다.
임상적으로 통상적으로 사용되는 시사프라이드(Cisapride) 및 모사프라이드 (Mosapride)는 신규 벤즈아미드계 약물들이다.
Figure pct00001
벤즈아미드 약물들은 아세틸콜린의 분비를 촉진하고, 콜린성 뉴론의 역할을 증진시키고, 위장관 평활근 운동 및 수축을 주로 연접이전 및 이후 뉴론(pre-and post-synaptic neurons)인 5-HT4 수용체를 장관 근에 자극시킴으로서 강화시키는 작용을 한다. 대용량에서는, 이러한 약물들은 5-HT3 수용체 작용제로서 중추성 구토-억제제로서 효과적으로 사용가능하다. 통상 용량에서는 이러한 약물들은 위장관 운동을 증진 시킴으로써 구토를 조절한다. 이러한 약물들은 식도성 평활근 장력을 개선시키고 식도 연동 운동을 증진시키고, 전정부 및 십이지장간의 조화를 개선시키고, 위배출 운동을 증진시키고, 소장 운동을 향상시키고, 근위부 대장 배출을 증가시킬 수 있다. 이들은 전체 위장관 평활근 운동을 증진시키는 전체 위장관 운동성 약물(gastrointestinal dynamic drugs)로 간주 되고 주로 역류성 식도염(reflux esophagitis), 기능성 소화불량증(functional dyspepsia), 위마비증(gastro paresis), 수술후 위장관 마비증(postoperative gastrointestinal paralysis), 기능성 변비(functional constipation) 및 가성 폐색증(pseudo-obstruction) 환자에 사용된다. 그러나, 시사프라이드는 미약하게 길항적(antagonistic) 5-HT3 및 항-D2(anti-D2) 수용체 활성을 나타내므로 심장 부작용을 야기하거나 Q-T 간격(interval)을 연장 시킬 수 있다. 중증 심근경색을 나타내고 심전도검사에서 연장된 Q-T 간격을 나타내고, 칼륨 및 마그네슘 결핍증을 갖는 환자들은 이러한 약물로 저해된다. 간 및 신장 손상을 갖고, 수유 여성 및 소아 환자들은 이 약물의 처방을 금지하고 있다. 디아제팜(diazepam), 알콜(alcohol), 아세노쿠마롤(aceno coumarol), 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 항콜린성 약물(anticho linergic drugs)의 흡수를 증진시키는 작용으로 인하여 위장관 연동을 촉진시키는 이러한 약물의 효과를 길항할 수 있다. 이러한 약물들 간의 상호작용에 주목해야 한다. 예를 들어, 설사 발생시 용량을 감소시키거나; 항응고요법(anticoagulant therapy)중 응고시간을 추적하는데 주의를 요한다. 모사프라이드는 5-HT4 수용체 작용을 갖는 선택적인 위장관 약물이기는 하나 D2 수용체 길항작용에 선택적이지는 않다. 이는 Q-T 간격 연장에 영향을 미치지는 않고 주로 불쾌감, 현훈, 물변, 경증 복통 등을 포함하는 부작용을 경감시킬 수 있다. 시사프라이드와 비교하여, 동등한 효능을 나타내고 통상적으로 상용된다. 벤즈이미다졸계 약물로서 프루칼로프라이드(Prucalopride)는 5-HT4 수용체에 대하여 높은 선택성을 갖고 특이성을 갖는다. 이 약물은 콜린성 신경전달물질(cholinergic neurotransmitter)의 분비를 증가시키고, 연동 반사(peristalsis reflex)를 자극시키고, 결장 수축(colon contraction)을 증가시키고, 위배출을 촉진시키고 위장관 운동을 촉진 시킨다. 이 약물은 변비 환자의 증상을 효과적으로 경감시키고 주로, 변비, 미약한 위장관 연동운동 및 장관 가성-폐색증의 치료에 사용된다.
국제특허 (WO 2005068461)는 5-HT4 수용체 작용제로서 작용하는 벤즈아미드 유도체 화합물들, 특히 하기 식을 표현되는 화합물들을 개시하고 있다:
Figure pct00002
ATI-7505 은 위마비증, 위식도 역류 및 관련 질환 증상을 포함하는 다양한 위장관 질환의 안전하고 효과적인 치료법에 사용되는 입체이성질 형태의 에스테르화된 시사프라이드 유사체이다. ATI-7505는 위식도성 역류 질환의 치료 또는 예방에 유용하고 또한 설사, 복부경련, 혈압 및 심박동 증가 등을 포함하는 시사프라이드의 부작용을 크게 감소시킬 수 있다.
추가적으로, 상기 특허에 개시된 화합물 및 약학 조성물들은 구토 및 소화불량, 위식도성 역류, 변비증, 수술후 장관 경색증 및 가성 장관 폐색증과 같은 기타 질환이 치료에 또한 사용가능하다. 상기 치료 중에, 이들은 시사프라이드의 부작용을 경감시킬 수 있다.
5-HT4 수용체에 대한 리간드(ligand)로서, ATI-7505는 상기 수용체에 의해 매개되는 질환 증상을 치료하는데 사용가능하다. 상기 수용체는 중추신경계의 다수 영역에 소재하고 상기 수용체의 조절은 중추신경계(CNS)의 원하는 조절을 달성가능하게 한다.
ATI-7505의 에스테르 부위는 상기 화합물의 치료 효능에 영향을 미치지 않는 대신에 혈청 및/또는 혈장 EST에 의한 분해를 용이하게 한다. 따라서 시사프라이드에 의한 부작용과 관련된 세포색소(cytopigment) P450 약물 해독 계(drug detoxification system)를 회피할 수 있으며 부작용 발생을 감소시킨다.
탁월한 5-HT4 수용체 작용제는 기타 수용체와는 거의 친화성이 없이 5-HT4 수용체와 고친화성으로 결합되어야 하며 높은 작용제 활성을 갖는 것이다. 이들은 위장관에 잘 흡수되어야 하며, 안정적으로 대사되어야 하며 바람직한 약동력학적 특성을 갖아야 한다. 중추신경계에서 상기 수용체를 목표화하는 경우에 이들은 혈액 뇌관문(blood-brain barrier)을 통과할 수 있어야 한다. 말초성 신경계 수용체를 선택적으로 목표화하는 경우에는 이들은 혈액 뇌관문(blood-brain barrier)에 의하여 봉쇄되어야 한다. 다른 한편, 이들은 무독성이어야 하고 매우 적은 부작용을 갖아야 한다. 추가적으로, 상기 약물의 이상적인 후보물질은 안정적이고 비-흡습성이고 용이-제조형(easy-to-prepare) 물리적 형태로 존재하여야 할 것이다.
현재 5-HT4 수용체 작용제를 기초하여, 본 발명은 보다 효과적이고, 안전하고 보다 적은 부작용을 갖는 일련의 벤즈아미드 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들은 선행기술에 개시된 기존 화합물과는 명백하게 상이한 구조를 갖으며 보다 효과적이고 보다 좋은 기능을 나타낸다.
본 발명은 일반식 (I)로 표기되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
여기에서:
R1 은 알킬기, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이며;
R2 은 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기 및 헤테로환 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 기, 바람직하게는 수소원자, 알킬기 또는 헤테로환 알킬기이며, 보다 바람직하게는
Figure pct00004
이며;
n 은 1 내지 5의 정수, 바람직하게는, 1 내지 3의 정수이다.
구체적으로, 본 발명은 일반식 (IA)으로 표기되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00005
구체적으로, 본 발명은 일반식 (IB)으로 표기되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00006
본 발명의 또 하나의 측면으로서, 본 발명은 일반식 (I)으로 표기되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 상기 일반식 (I)으로 표기되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 유리-형(free-form) 또는 산 부가염의 형태로 존재하고, 여기에서 상기 염은 본 발명에 따른 화합물이 염산, 메탄설폰산, 황산, 타타르산, 시트르산, 아세트산 및 트리플로오로 아세트산으로 구성된 군으로부터 선택된 산으로부터 형성된 염이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표기되는 화합물은 이에 제한되지는 않으나 하기 화합물들을 포함한다:
Figure pct00007
본 발명은 일반식 (I)로 표기되는 화합물을 제조하는 제조방법에 관한 것이며,
여기에서 상기 방법은
Figure pct00008
아지도메틸-모르폴린 트리플로오로아세테이트(azidomethyl-morpholine trif luoroacetate)을 Br-CH2-(CH2)n-CH2-C(O)OEt와 알칼리 조건하에서 커플링(coupl ing) 반응시켜 N-치환 아지도메틸-모르폴린(azidomethyl-morpholine)을 수득하는 제 1단계;
Figure pct00009
N-치환 아지도메틸-모르폴린을 수소화 반응을 통하여 환원시켜 N-치환 아미노메틸-모르폴린기(aminomethyl-morpholine)를 수득하는 제 2단계;
Figure pct00010
N-치환 아미노메틸-모르폴린을 치환된 벤조산과 축합제인 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필) 카보디이미드 염산염(carbodiimide hydrochloride)의 존재하에 상온에서 반응시켜 벤즈아미드 유도체를 수득하는 제 3단계;
Figure pct00011
톨루엔 중 벤즈아미드 유도체를 R2-OH 와 에스테르교환반응(tr ansesterification) 또는 가수분해반응을 알칼리 조건하에 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 제 4단계 공정을 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 일반식 (I)로 표기되는 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이며,
여기에서 상기 공정은
Figure pct00012
톨루엔중 N-치환 아지도메틸-모르폴린(azidomethyl-morpholine)과 에스테르교환반응(transesterification)을 통하여 R2-OH와 반응시켜 에스테르교환화 산물(transesterification product)을 수득하는 제 1단계;
Figure pct00013
에스테르교환화 산물을 수소화 반응으로 환원시켜 N-치환 아미노메틸-모르폴린(aminomethyl-morpholine)을 수득하는 제 2단계;
Figure pct00014
N-치환 아미노메틸-모르폴린을 상온에서 축합제인 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염 존재하에 치환된 벤조산 존재하에 반응시키거나 또는 알칼리 조건하에 추가적으로 가수분해반응을 시켜 일반식 (I)로 표기되는 화합물을 수득하는 제 3단계를 포함한다.
추가적으로 본 발명은 효과적인 치료량의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염 및 이의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 또한 위식도 역류질환 (gastroesophageal reflux diseases), 위장관 질환 (gastrointestinal diseases), 위 운동장애(gastric motility obstacles), 비궤양성 소화불량증(non-ulcer dyspepsia), 기능성 소화불량증(functional dyspepsia), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 변비(constipation), 소화불량증(indigestion), 식도염(esophagitis), 위 식도 질환 (gastric esophageal disease), 오심(nausea), 수술 후 창자 폐색증(pos toperative intestinal infarction), 중추신경계 질환(central nervous system disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 인지 장애(cognitive impa irment), 구토증(vomiting), 편두통(migraine), 신경질환(neurological diseases), 통증(pain), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 심부전증(heart failure), 부정맥(arrhythmias), 장관 가성 폐쇄증(intestinal pseudo-obstruction), 위마비증(gastroparesis), 당뇨(diabetes) 및 무호흡증(apnea syndrome)으로 구성된 군으 로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 또한 위식도 역류질환, 위장관 질환, 위 운동장애, 비궤양성 소화불량증, 기능성 소화불량증, 과민성 대장 증후군, 변비, 소화불량증, 식도염, 위 식도 질환, 오심, 수술 후 창자 폐색증, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토증, 편두통, 신경질환, 통증, 심혈관 질환, 심부전증, 부정맥, 장관 가성 폐쇄증, 위마비증, 당뇨 및 무호흡증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는다면, 본원 명세서 및 청구항에서 사용된 하기 용어들은 하기한 의미를 갖는 것이다.
"알킬기(Alkyl)"는 C1~C20 직쇄 및 가지상 군을 포함한 포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다.
바람직하기로는, 알킬기는 예를 들어, 메틸기(methyl), 에틸기(ethyl), 프로필기(propyl), 2-프로필기(2-propyl), n-부틸기(n-butyl), iso-부틸기(iso-butyl), tert-부틸기(tert-butyl), 펜틸기(pentyl) 및 유사체와 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 바람직하다. 보다 바람직하기로는, 알킬기는 예를 들어, 메틸기(methyl), 에틸기(ethyl), 프로필기(propyl), 2-프로필기(2-propyl), n-부틸기(n-butyl), iso-부틸기(iso-butyl) 또는 tert-부틸기(tert-butyl) 및 유사체와 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기이다. 상기 알킬기는 치환 또는 비치환 가능하다. 상기 알킬기가 치환시, 상기 치환기는 바람직하기로는 각각 독립적으로 시클로알킬기(cycloalkyl) 또는 헤테로환 알킬기(heterocyclo alkyl)로 선택된 하나 이상의 라디칼(radical)이다.
"시클로알킬기(Cycloalkyl)"는 하나 이상의 환이 하나 이상의 이중 결합을 포함하나 완전하게 공액(conjugated) pi-전자계(electron system)를 갖지는 않는, 3 내지 8 원 모두-탄소 원자 구성 단일환(all-carbon monocyclic ring), 모두-탄소 원자 구성 5원/6원 또는 6원/6원 융합성 이중환 (all-carbon 5-membered/6-membered or 6-membered/6-membered fused bicyclic ring) 또는 다중 융합환 (multicyclic fused ring) (여기에서 "융합된(fused)" 환계 (ring system)는 각 계(system)의 환이 다른 기타 계의 다른 환과 인접한 탄소쌍을 공유함을 의미함)을 갖는 3 내지 모두-탄소 환 라디칼(all-carbon ring radical)을 지칭한다. 상기 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필기(cyclopropyl), 시클로부틸기(cyclobutyl), 시클로펜틸기(cyclopentyl), 시클로펜테닐기(cyclopentenyl), 시클로헥실기(cyclo hexyl), 시클로헥사디에닐기(cyclohexadienyl), 아다만틸기(adamantyl), 시클로헵틸기(cycloheptyl), 시클로헵타트리에닐기(cycloheptatrienyl) 및 그 유사체를 들 수 있다.
"헤테로환 알킬(Heterocyclo alkyl)" 기는 잔존 환 원자가 탄소 원자이고, 질소원자, 산소원자 및 S(O)n (n 0 내지 2의 정수)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 환 내에 갖는 5 내지 9원 단일환(monocyclic) 또는 융합된(fused) 환기를 지칭한다. 상기 환은 또한 하나 이상의 이중결합을 가질 수 있으나, 완전하게 공액(conjugated) pi-전자계(electron system)를 갖지 않는다. 이에 제한되지 않는 비치환된 헤테로환 알킬기의 예로는 피롤리디닐기 (pyrrolidinyl), 피페리딜기(piperidinyl), 피페라지닐기(piperazinyl), 모르폴리닐기(morpholinyl), 티오모르폴리닐기(thiomorpholinyl), 호모피페라지닐기(homo piperazinyl) 및 그 유사체를 포함한다. 본 발명의 하나의 구현예로서, 상기 헤테로환 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 상기 알키닐기(alkynyl)는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 상기 알키닐기가 치환시, 상기 치환기는 바람직하기로는 각각 독립적으로 시클로알킬기(cycloalkyl) 또는 헤테로환 알킬기 (heterocyclo alkyl)로 선택된 하나 이상의 라디칼(radical)이다.
"임의(Optional)" 또는 "임의로(optionally)"는 연속적으로 개시된 이벤트 (event) 또는 상황(circumstance)이 발생 또는 발생 되지 않을 수 있으며, 및 이벤트 또는 상황이 발생 또는 발생 되지 않을 수도 있는 경우를 포함하는 설명(descrip tion)을 의미하는데: 예를 들어 " 임의로 알킬기로 치환된 아릴기(aryl group)"는 알킬기가 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며, 그 설명은 상기 아릴기는 아릴기로 치환되는 경우 및 아릴기가 알킬기로 치환되지 않는 경우를 포함하는 설명이다.
본 발명의 목적을 완성하기 위하여, 본 발명은 하기한 기술적 해결책을 적용한다:
본 발명의 일반식 (I) 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure pct00015
여기에서, 메탄올 중 출발 물질로 벤질 글리시디닐 에테르(benzyl glycidyl ether)를 알칼리 조건하에서 모노-(2-아미노에틸) 설페이트(mono-(2-aminoethyl) sulfate))와 반응시켜 2-(벤질옥시메틸) 모르폴린을 수득하는 제 1단계; 2-(벤질옥시메틸) 모르폴린을 상온에서 알칼리 조건하에서 디-3급-부틸 디카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)와 반응시켜 N-3급-부톡시카르보닐 보호화된 2-(벤질옥시메틸) 모르폴린을 수득하는 제 2단계; 상기 메탄올중 보호화된 2-(벤질옥시메틸) 모르폴린을 수소화반응으로 환원시켜 N-보호화된 2-(히드록시메틸) 모르폴린기를 수득하는 제 3단계; 상기 N-보호화된 2-(히드록시메틸) 모르폴린기를 상온에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민기와 반응시켜 N-보호화된 2-(p-톨루엔설포닐옥시메틸) 모르폴린을 수득하는 제 4단계; 상기 N,N-디메틸포름아미드 중 N-보호화된 2-(p-톨루엔설포닐옥시메틸) 모르폴린을 오일욕조하에서 소듐아지드와 반응시켜 N-보호화된 아지도메틸 모르폴린(azidomethyl morpholine)을 수득하는 제 5단계; 보호기를 제거하기 위하여 상기 디클로메탄중 N-보호화된 아지도메틸 모르폴린을 트리플루오로 아세트 산(trifluoroacetic acid)과 반응시켜 아지도메틸-모르폴린 트리플루오로아세테이트 (azidomethyl-morpholine trifluoroacetate)를 수득하는 제 6단계; 상기 아지도메틸-모르폴린 트리플루오로아세테이트를 알칼리 조건하에 Br-CH2-(CH2)n-CH2-C(O)OEt와 커플링(coupling)을 수행하여 N-치환 아지도-메틸-모르폴린을 수득하는 제 7단계; 상기 N-치환 아지도-메틸-모르폴린을 수소화 반응을 통하여 환원시켜 N-치환 아미노메틸-모르폴린을 수득하는 제 8단계; 상기 N-치환 아미노메틸-모르폴린을 축합제인 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 (carbodiimide) 염산염 존재하에 치환된 벤조산과 반응시켜 벤즈아미드 유도체를 수득하는 제 9단계; 상기 톨루엔중 벤즈아미드 유도체를 R2-OH와 에스테르교환반응(transesterification) 또는 가수분해반응을 알칼리 조건하에 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 제 10단계 공정을 포함한다.
호환적으로, 상기 톨루엔중 N-치환 아지도메틸-모르폴린을 에스테르교환반 응(transesterification)을 통하여 R2-OH와 반응시켜 에스테르교환화 산물 (transesterification products)을 수득하는 제 1단계; 상기 에스테르교환화 산물을 수소화반응을 통하여 환원시켜 N-치환 아미노메틸-모르폴린을 수득하는 제 2단계; 상기 N-치환 아미노메틸-모르폴린을 상온에서 축합제인 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염 존재하에 치환된 벤조산 존재하에 반응시키거나 또는 알칼리 조건하에 추가적으로 가수분해반응을 시켜 상기 일반식 (I)로 표기되는 화합물을 수득하는 제 3단계를 포함한다:
여기에서:
R1 은 알킬기이며;
R2 은 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기 및 헤테로알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
n 은 1 내지 5의 정수이다.
본 발명은 효과적인 치료량의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학조성물에 관한 것이고; 또한 본 발명은 5-HT4 수용체 작용제로서의 약제 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 환원하면, 본 발명은 효과적인 치료량의 상기 화합물을 포함하는 약학조성물에 관한 것이고; 또한 본 발명은 5-HT4 수용체 작용제로서의 약제 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
하기의 예에 있어서, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이 실시예는 결코 본 발명의 범위를 한정하고자 함이 아닌 것으로 간주 되어야 한다.
참고예 1.
화합물들의 구조는 핵자기공명스펙트럼(NMR) 또는 질량 스펙트럼(MS)에 의해 확인되었다. NMR 이동(shift; δ)은 ppp(parte per million)로 표시되었다. 적절한 용매로 중수소로 치환된 용매들, 즉, CD3OD 및 CDCl3를 사용하고; 내부 표준물질로 테트라메틸실란(Tetramethylsilane; TMS)을 이용하여, 화학적 이동(chemical shi fts)은 10-6 (ppm)으로 표시하여 수행하였다.
MS 측정은 기기 (FINNIGAN LCQAd; ESI) 질량 스펙트럼을 사용하였다.
키나제 평균 저해율 (Kinase average inhibition rate) 및 IC50는 기기(NovoStar ELIASA; BMG Co., 독일)로 결정하였다.
박층 실리카겔(Thin-layer silica gel)은 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔을 사용하였다.
컬럼 크로마토그래피법은 일반적으로 담체로서 Yantai Huanghai 200~300 메쉬 실리카겔을 사용하였다.
CD3OD: 중수소치환 메탄올(deutorated methanol).
CDCl3: 중수소치환 클로로포름(deutorated chloroform).
실시예 1.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((S)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 펜타노에이트
Figure pct00016
Figure pct00017

단계 1. (R)-2- 벤질옥시메틸 -모르폴린(1b)의 제조
모노-(2-아미노-에틸) 설페이트 (35.2 g, 250 mmol)를 160 mL 수성 수산화 나트륨 용액 (40%)에 교반하에 용해시키고, 상기 혼합물에 메탄올 중 (R)벤질 글리시딜 에테르(benzyl glycidyl ether 1a; 8.2 g, 50 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 100 mL 물 및 100 mL 농 염산에 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하였다 (200 mL x3). 상기 조합된 유기층을 물(200 mL) 및 포화 염수 (200 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 황색 액상의 표제 화합물인 (R)-2-벤질옥시메틸-모르폴린(1b) ( 5.08 g, 수율 49%) 을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 208.7 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.4-7.2 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.9 (d, 1H, J=11Hz), 3.8-3.35 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H, J1=2.5Hz, J2=12.0Hz), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.66 (dd, 1H, J1=10.5Hz, J2=12.0Hz), 2.4 (s, 1H).
단계 2. (R)-2- 벤질옥시메틸 -모르폴린-4- 카르복실산 3급-부틸 에스테르(1c)의 제조
(R)-2-벤질옥시메틸-모르폴린 1b (2.07 g, 10 mmol)을 교반하에 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고 상기 혼합물에 탄산 나트륨(1.38 g, 10 mmol) 및 디-3급-부틸-디카보네이트 (3.27 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물에 포화 탄산 나트륨 (20 mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (50 mL x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 연속적으로 물 (100 mL) 및 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 투명 액상의 표제 화합물인 (R)-2-벤질옥시메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르(1c) (1.967 g, 수율 64%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 308.1 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 4H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 3. (R)-2- 히드록시메틸 -모르폴린-4- 카르복실산 3급-부틸 에스테르(1d)의 제조
(R)-2-벤질옥시메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 1c (1.02 g, 3.32 mmol) 및 0.45 g 활성탄상 팔라듐을 반응 플라스크에 가하였다. 상기 반응 플라스크에 3회 수소가스를 불어 넣었다. 10 mL 에탄올을 수소 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물인 (R)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (1d) (0.428 g, 수율 59%) 을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 240.3 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.92-3.88 (m, 3H), 3.7-3.64 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 2.936 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 4. (R)-2(톨루엔-4- 설포닐옥시메틸 )-모르폴린-4- 카르복실산 3급-부틸 에스테르(1e)의 제조
(R)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (1d) (0.217 g, 1 mmol)을 교반 하에 빙수 욕조에서 10 mL 디클로로메탄에 용해시키고 상기 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.324g, 1.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.252 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물에 포화 탄산 나트륨 (20 mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (50 mL x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 연속적으로 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 점성 액상의 표제 화합물인 (R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르(1e) (0.203 g, 수율 55%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 394.3 [M+23].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.8-7.78 (d, 2H), 7.36-7.34 (d, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.9-3.8 (m, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.9-2.85 (m, 1H), 2.7-2.61 (m, 1H), 2.452 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 5.(R)-2- 아지도메틸 -모르폴린-4- 카르복실산 3급-부틸 에스테르(1f)의 제조
(R)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르(1e) (0.186 g, 0.501 mmol)를 교반하에 10 mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 상기 혼합물에 소듐 아지드(90mg, 1.002 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물에 포화 탄산 나트륨 (10 mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (50 mL x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 연속적으로 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 눈-모양 고체형의 표제 화합물인 (R)-2-아지도메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (1f) (0.101 g, 수율 83.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 243.5 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.92-3.89 (dd, 1H, J1=11.2 Hz, J2=1.6Hz), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.91-2.8 (m, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.0-1.8 (br, 1H).
단계 6. (R)-2- 아지도메틸 -모르폴린 트리플루오로아세테이트 (1g)의 제조
(R)-2-아지도메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (1f) (0.65 g, 2.681 mmol)를 교반하에 30 mL 디클로로메탄에 용해시키고 상기 혼합물에 3ml 트리플루오로아세트 산을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40분 동안 교반하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 농축하여 표제 화합물인 (R)-2-아지도메틸-모르폴린 트리플루오로아세테이트 (1g; 0.318 g)를 수득하여 다음 단계에 바로 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.92-3.89 (dd, 1H, J1=11.2 Hz, J2=1.6Hz), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.91-2.8 (m, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.0-1.8 (br, 1H).
단계 7. (R)-6-(2- 아지도메틸 -모르폴린-4-일)- 펜타노익 산 에틸 에스테르( 1h)의 제조
(R)-2-아지도메틸-모르폴린 트리플루오로아세테이트 (1g)(0.381 g, 0.501 mmol)를 교반하에 50 mL 아세토니트릴에 용해시키고 상기 혼합물에 탄산 칼륨 (1.11g, 8.04 mmol)을 첨가하였다. 5분간 교반 한 후에, 5-브로모-펜타노익산 에틸 에스테르 (673 mg, 3.217 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 물 (10 ml)로 반응을 정지시키고 에틸아세테이트 (100 mL x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수 (200 mL)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 황색 투명 오일상의 표제 화합물인 (R)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-펜타노익 산 에틸 에스테르(1h)(676 mg, 수율 93.3%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 271.1 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.14-4.12 (m, 2H), 3.93-3.90 (d, 1H, J=11.6Hz), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.38-2.3 (m, 4H), 2.16-2.10 (t, 1H, J=11.2Hz), 1.94-1.89 (t, 1H, J=10.8Hz), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H, J=7.2Hz).
단계 8. (S)-6-(2- 아미노메틸 -모르폴린-4-일)- 펜타노익산 에틸 에스테르(1i)의 제조
(R)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-펜타노익 산 에틸 에스테르(1h) (338 mg, 1.25 mmol)를 교반하에 50 mL 에탄올에 용해시키고 상기 혼합물에 40.0 mg의 활성탄상 팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3회 수소가스로 불어 넣고 수소 대기하에 하룻밤 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 감압하에 여과시키고 농축하여 밝은 황색 오일상의 표제 화합물인 (S)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-펜타노익산 에틸 에스테르 (1i) (0.18 g)을 수득하여 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 259.8 [M+1].
단계 9. (S)-5-{2-[(4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]-모르폴린-4-일}- 펜타노익산 에틸 에스테르(1j)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조산 (0.158 g, 0.737 mmol)을 교반하에 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고 상기 혼합물에 (S)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-펜타노익산 에틸 에스테르 (1i) (0.18 g, 0.737 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염 (0.14g, 0.737 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물에 100 ml 포화 탄산 나트륨을 첨가하고 에틸아세테이트 (200 mL x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 (100 ml) 및 포화 염수 (100 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (S)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-펜타노익산 에틸 에스테르 (1j) (0.2 g, 수율 63.5%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 442.3 [M+1].
단계 10. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((S)-2-((4-아미노-5- 크롤로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 펜타노에이트 (1)의 제조
(S)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-펜타노익산 에틸 에스테르 (1j) (0.207 g, 0.468 mmol)을 교반하에 30 mL 톨루엔에 용해시키고 상기 혼합물에 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.357g, 2.81 mmol)을 첨가하였다. 또한 상온에서 테트라에틸 티타네이트(tetraethyl titanate; 0.16g, 0.702 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물에 40 ml 에틸아세테이트를 첨가하고, 포화 탄산 나트륨 용액(100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 5-((S)-2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤즈아미도)메틸)모르폴리노)펜타노에이트 (1)(57 mg, 수율 23.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 523.4 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22(s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.12-4.06 (q, 2H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.0-2.26 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.57-1.47 (t, 3H).
실시예 2.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((S)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 펜타노에이트
Figure pct00018
Figure pct00019

단계 1. (R)-6-(2- 아지도메틸 -모르폴린-4-일)- 헥사노익 산 에틸 에스테르 (2a)의 제조
(R)-2-아지도메틸-모르폴린 트리플루오로아세테이트 (1g) (0.803 g, 1.88 mmol)을 교반하에 40 mL 아세토니트릴에 용해시키고 상기 혼합물에 탄산칼륨 (0.78g, 5.64 mmol)을 첨가하였다. 5분간 교반 후에, 6-브로모-헥사노익 산 에틸 에스테르 (0.503g, 2.258 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 농축하고 300 ml 디클로로메탄을 상기 잔사에 첨가하고 상기 결과 반응 혼합물을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 밝은 황색 투명 액상의 표제 화합물인 (R)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익 산 에틸 에스테르 (2a) (404 mg, 수율 75.5%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 285.1 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.15-4.09 (q, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.9 (t, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 2H), 1.3-1.2 (t, 3H).
단계 2. (S)-6-(2- 아미노메틸 -모르폴린-4-일)- 헥사노익산 에틸 에스테르 (2b)의 제조
(R)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익 산 에틸 에스테르 (2a) (1.3 g, 4.572 mmol)를 교반하에 50 mL 에탄올에 용해시키고 상기 혼합물에 0.13 g 활성탄상 팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 3회 수소가스를 불어 넣고 2.5시간 동안 수소 대기하에서 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 여과 및 농축하여 표제 화합물인 (S)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익산 에틸 에스테르 (2b)을 수득하여 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 259.8 [M+1].
단계 3. (S)-5-{2-[(4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]-모르폴린-4-일}- 헥사노익산 에틸 에스테르의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산 (0.277 g, 1.37 mmol)을 교반하에 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고 상기 혼합물에 (S)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익산 에틸 에스테르 (2b) (0.294g, 1.14 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)-카보디이미드 염산염(0.437g, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물에 400 ml 디클로로메탄을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액(100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (S)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-헥사노익산 에틸 에스테르 (2c, 0.119 g, 수율 23.6%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 442.3 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.14-4.09 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 4H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.34-1.33 (m, 2H), 1.26-1.23 (t, 3H).
단계 4. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((S)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 펜타노에이트 (2)의 제조
(S)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-헥사노익산 에틸 에스테르 2c (0.119 g, 0.269 mmol)을 교반하에 40 mL 톨루엔에 용해시키고 상기 혼합물에 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.171g, 1.347 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 테트라에틸 티타네이트 (92mg, 0.404 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 40 ml 물로 희석시키고 에틸아세테이트(100 ml x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 탄산 나트륨 용액(100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 5-((S)-2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤즈아미도)메틸)모르폴리노)펜타노에이트(2) (13 mg, 수율 10%) 를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 442.3 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.088 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.90-3.88 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 7H), 2.84-2.75 (m, 3H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.34-2.3 (m, 4H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.70-1.3 (m, 9H).
실시예 3.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((S)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 헥사노에이트
Figure pct00020
Figure pct00021

단계 1. (S)-5-{2-[(4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]-모르폴린-4-일}- 헥사노익산 에틸 에스테르 (3a)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조산 (0.295 g, 1.37 mmol)을 교반하에 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고 상기 혼합물에 (S)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익 산 에틸 에스테르 (2b)(0.294g, 1.14 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염(0.437g, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 400 ml 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 탄산 나트륨 용액(100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (S)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-헥사노익산 에틸 에스테르 (3a) ( 0.191 g, 수율 36.8%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 456.2 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.2 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.9-3.88 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.81-2.78 (d, 1H, J=11.2Hz), 2.71-2.68 (d, 1H, J=11.6Hz), 2.34-2.27 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.67-1.6 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 5H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 3H).
단계 2. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((S)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 헥사노에이트 (3)의 제조
(S)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-헥사노익산 에틸 에스테르 (3a)(0.191 g, 0.419 mmol)를 교반하에 40 mL 톨루엔에 용해시키고 상기 혼합물에 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.266g, 2.095 mmol)을 첨가하였다. 테트라에틸 티타네이트 (143mg, 0.628 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 300 ml 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 탄산 나트륨 용액(100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 5-((S)-2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤즈아미도)메틸)모르폴리노)헥사노에이트 (3)(20 mg, 수율 9.13%) 를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 537.4 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.2 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.1-4.05 (q, 2H, J=6.8Hz), 3.88 (d, 1H,J=6.4Hz), 3.71-3.66 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.92-2.68 (m, 7H), 2.34-2.3 (m, 4H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 3H), 1.49-1.47 (m, 3H), 1.49-1.47 (t, 3H, J=6.8Hz), 1.4-1.3 (m, 3H).
실시예 4.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 헥사노에이트
Figure pct00022
Figure pct00023

단계 1. (S)-2- 벤질옥시메틸 -모르폴린 (4b)의 제조
모노-(2-아미노-에틸)설페이트 (35.2 g, 250 mmol)를 교반하에 60 mL 수성 수산화나트륨 용액(40%)에 용해시켰다. 메탄올 중 (S)-벤질 글리시딜 에테르((S)-benzyl glycidyl ether 4a, 8.2 g, 50 mmol) 용액을 상기 수산화나트륨 용액에 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 100 ml 수성 수산화나트륨 용액(40%)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50-55℃에서 16시간 동안 교반시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 100 ml 물로 희석시키고, 100 ml 농 염산을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(500 ml x4)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 (300 ml) 및 포화 염수(300 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 황색 액상의 표제 화합물인 (S)-2-벤질옥시메틸-모르폴린 (4b) (5.08 g, 수율 49%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 208.7[M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.4-7.2(m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.9 (d, 1H, J=11Hz), 3.8-3.35 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H, J1=2.5Hz, J2=12.0Hz), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.66 (dd, 1H, J1=10.5Hz, J2=12.0Hz), 2.4 (s, 1H).
단계 2. (S)-2- 벤질옥시메틸 -모르폴린-4- 카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4c)의 제조
(S)-2-벤질옥시메틸-모르폴린 (4b) (2.07 g, 10 mmol)를 교반하에 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고 탄산 칼륨 (1.38g, 10mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate, 3.27g, 15 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 하룻밤 동안 교반시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액 (50 ml)으로 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트(200 ml x 3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 (50 ml) 및 포화 염수(50 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 투명 액상의 표제 화합물인 (S)-2-벤질옥시메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4c) (1.967 g, 수율 64%) 를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 308.1[M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 4H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 3. (S)-2- 히드록시메틸 -모르폴린-4- 카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4d)의 제조
(S)-2-벤질옥시메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4c) (5.27 g, 17.2 mmol)를 교반하에 200 mL 에탄올에 용해시키고 0.527 g 활성탄상 팔라듐 및 1N 염산 2방울을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3회 수소가스로 3회 불어 넣고 70℃에서 하룻밤 동안 수소 대기하에 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액 (100 ml)으로 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트(200 ml x 4)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 (100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 또는 밝은 황색 액상의 표제 화합물인 (S)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4d)( 3.646 g, 수율 97.7%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 240.3 [M+23].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.92-3.88 (m, 3H), 3.7-3.64 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 3H), 2.936 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 4. (S)-2-(톨루엔-4- 설포닐옥시메틸 )-모르폴린-4- 카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4e)의 제조
(S)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4d)(0.217 g, 1 mmol)를 교반하에 10 mL 디클로로메탄에 용해시키고 p-톨루엔설포닐 클로라이드(p-toluenesulfonyl chloride, 0.324 g, 1.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.252 g, 2.5 mmol)을 빙욕조에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액 (10 ml)으로 반응을 중지시키고, 디클로로메탄(50 ml x3)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 (50 ml) 및 포화 염수 (50 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 점성 액상의 표제 화합물인 (S)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4e) (0.203 g, 수율 55%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 394.3 [M+23].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.8-7.78 (d, 2H), 7.36-7.34 (d, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.9-3.8 (m, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.9-2.85 (m, 1H), 2.7-2.61 (m, 1H), 2.452 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 5. (S)-2- 아지도메틸 -모르폴린-4- 카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4f)의 제조
(S)-2-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4e)(0.186 g, 0.501 mmol)에 교반하에 10 mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 소듐 아지드 (sodium azide, 90mg, 1.002 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액 (20 ml)으로 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트(50 ml x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 (100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물인 (S)-2-아지도메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4f) (0.101 g, 수율 83.4%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 243.5 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95-3.8 (m, 3H), 3.6-3.5 (m, 2H), 3.31-3.3 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 6. (S)-2- 아지도메틸 -모르폴린 트리플루오로아세테이트 (4g)의 제조
(S)-2-아지도메틸-모르폴린-4-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (4f) (91 mg, 0.376 mmol)에 교반하에 5 mL 디클로로메탄에 용해시키고 0.5ml 트리플루오로 아세트 산을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분간 교반하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 혼합물을 농축하여 표제 화합물인 (S)-2-아지도메틸-모르폴린 트리플루오로아세테이트 (4g)를 수득하여 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.92-3.89 (dd, 1H, J1=11.2 Hz, J2=1.6Hz), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.91-2.8 (m, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.0-1.8 (br, 1H).
단계 7. (S)-6-(2- 아지도메틸 -모르폴린-4-일)- 헥사노익 산 에틸 에스테르 (4h)의 제조
(S)-2-아지도메틸-모르폴린 트리플루오로아세테이트 (4g) (2.96 g, 11.56 mmol)에 교반하에 50 mL 아세토니트릴에 용해시키고 탄산칼륨(4.79g, 34.68 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반후에, 6-브로모-헥사노익 산 에틸 에스테르(6-bromo-hexanoic acid ethyl ester, 2.84 g, 12.72 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5-2시간 동안 환류 가열하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액 (100 ml)으로 반응을 중지시키고, 디클로로메탄으로 추출(300 ml x4)하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수(200 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 또는 밝은 황색 투명 액상의 표제 화합물인 (S)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익 산 에틸 에스테르 (4h) (2.914 g, 수율 88.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 285.2 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.15-4.09 (q, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.9 (t, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 2H), 1.3-1.2 (t, 3H).
단계 8. (R)-6-(2- 아미노메틸 -모르폴린-4-일)- 헥사노익 산 에틸 에스테르 (4i)의 제조
(S)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익 산 에틸 에스테르 (4h) (87 mg, 0.306 mmol) 에 교반하에 10 mL 메탄올에 용해시키고 9.0 mg 활성탄상 팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물에 3회 수소가스를 불어넣고 수소가스 대기하에 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 혼합물을 여과 및 농축하여 표제 화합물인 (R)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익 산 에틸 에스테르 (4i)를 수득하여 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 259.8 [M+1].
단계 9. (R)-5-{2-[(4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]-모르폴린-4-일}- 헥사노익산 에틸 에스테르 (4j)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산 (0.484 g, 2.4 mmol)을 교반하에 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고 (R)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익 산 에틸 에스테르 (4i)(0.516 g, 2.0 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염 (0.767 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 상온에서 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 100 ml 포화 탄산 나트륨 용액을 첨가하고, 디클로로메탄(200 ml x3)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 및 포화 염수 (100 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (R)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일} -헥사노익산 에틸 에스테르 (4j) (153 mg, 수율 17.3%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 442.7 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.14-4.09 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 4H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.34-1.33 (m, 2H), 1.26-1.23 (t, 3H).
단계 10. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((5)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈 아미도) 메틸 ) 모르폴리노 ) 헥사노에이트 (4)의 제조
(R)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-헥사노익산 에틸 에스테르 (4j) (0.125 g, 0.283 mmol)를 교반하에 30 mL 톨루엔에 용해시키고 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.18 g, 1.415 mmol)을 첨가하였다. 테트라에틸 티타네이트 (97 mg, 0.424 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열시켰으며 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 감압하 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)모르폴리노)헥사노에이트 (4)(35 mg, 수율 23.6%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 523.7 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.093 (s, 1H), 7.984 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.8-4.78 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.90-3.88 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.91-2.65 (m, 7H), 2.34-2.3 (m, 4H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.00-1.99 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.69-1.3 (m, 9H).
실시예 5.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 펜타노에이트
Figure pct00024
Figure pct00025

단계 1. (S)-6-(2- 아지도메틸 -모르폴린-4-일)- 펜타노익 산 에틸 에스테르 (5a)의 제조
(S)-2-아지도메틸-모르폴린 트리플루오로아세테이트 4g (0.64 g, 2.5 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.037 g, 7.5 mmol)을 교반하에 30 mL 아세토니트릴에 용해시키고 5-브로모-펜타노익산 에틸 에스테르 (0.575 g, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액 (50 ml)으로 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트(100 ml x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 (100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 밝은 황색 투명 액상의 표제 화합물인 (S)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-펜타노익 산 에틸 에스테르 (5a, 0.532 g, 수율 78.8%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 271.1 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.14-4.12 (m, 2H), 3.93-3.90 (d, 1H, J=11.6Hz), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.38-2.3 (m, 4H), 2.16-2.10 (t, 1H, J=11.2Hz), 1.94-1.89 (t, 1H, J=10.8Hz), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. (R)-6-(2- 아미노메틸 -모르폴린-4-일)- 펜타노익산 에틸 에스테르 (5b)의 제조
(S)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-펜타노익 산 에틸 에스테르 5a (532 mg , 1.97 mmol) 및 53 mg 활성탄상 팔라듐을 반응 플라스크에 넣고, 반응 혼합물에 3회 수소가스를 불어넣고 20 ml 메탄올을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 수소가스 대기하에 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 혼합물을 여과 및 농축하여 밝은 황색 액상으로 표제 화합물인 (R)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-펜타노익산 에틸 에스테르 (5b) 를 수득하여 다음 단계에 바로 사용하였다.
*MS m/z (ESI): 245.2 [M+1].
단계 3. (R)-5-{2-[(4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]-모르폴린-4-일}- 펜타노익산 에틸 에스테르 (5c)의 제조
(R)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-펜타노익산 에틸 에스테르 (5b) (0.241 g, 1.0 mmol)를 교반하에 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산 (0.242 g, 1.2 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염 (0.383 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액 (100 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(200 ml x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (R)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-펜타노익산 에틸 에스테르 (5c) (162 mg, 수율 45%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 428.3 [M+1].
단계 4. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 펜타노에이트 (5)의 제조
(R)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-펜타노익산 에틸 에스테르 (5c) (0.16 g, 0.37 mmol)를 교반하에 20 mL 톨루엔에 용해시키고 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.235 g, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 테트라에틸 티타네이트 (0.127g, 0.555 mmol)fmf 상온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열하였고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 농축하여 톨루엔을 제거하고, 디클로로메탄(50 ml) 및 포화 탄산 나트륨 용액 (50 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄(100 ml x3)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수(200 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 밝은 황색 고체상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)모르폴리노)펜타노에이트 (5, 32 mg, 수율 17%) 를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 509.3 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.90-3.88 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.96-2.67 (m, 7H), 2.36-2.32 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 3H).
실시예 6.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 부타노에이트
Figure pct00026
Figure pct00027

단계 1. (S)-6-(2- 아지도메틸 -모르폴린-4-일)- 부티르 산 에틸 에스테르 (6a)의 제조
(S)-2-아지도메틸-모르폴린 트리플루오로아세테이트 4g (0.64 g, 2.5 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.037 g, 7.5 mmol) 을 교반하에 30 mL 아세토니트릴에 용해시키고 4-브로모-부티르산 에틸 에스테르 (0.585g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류가열하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 포화 탄산 나트륨 용액 (50 ml)으로 반응을 중지하고, 에틸아세테이트(50 ml x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물(100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 밝은 황색 투명 액체상의 표제 화합물인 (S)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-부티르 산 에틸 에스테르 (6a) (0.461 g, 수율 72%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 257.1 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.17-4.10 (m, 2H, J=7.2Hz), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.38-2.3 (m, 4H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H, J=7.2Hz).
단계 2. (R)-6-(2- 아미노메틸 -모르폴린-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (6b)의 제조
(S)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-부티르 산 에틸 에스테르 (6a) (442 mg, 1.73 mmol) 및 45 mg 활성탄상 팔라듐을 반응 플라스크에 넣고 반응 혼합물에 수소가스를 3회 불어 넣고 20 mL 메탄올을 교반하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 수소 대기하에 반응시키고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 여과 및 농축하여 밝은 황색 액체상의 표제 화합물인 (R)-6-(2-아미노에틸-모르폴린-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (6b)를 수득하여 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 231.2 [M+1].
단계 3. (R)-5-{2-[(4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]-모르폴린-4-일}-부티르산 에틸 에스테르 (6c)의 제조
(R)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 6b (0.199 g, 0.865 mmol)를 교반하에 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조산 (0.209 g, 1.038 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염 (0.332 g, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물에 포화 탄산 나트륨 용액 (100 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(200 ml x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 투명 점성 고체상의 표제 화합물인 (R)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-부티르산 에틸 에스테르 (6c)(0.25 g, 수율 69.8%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 414.2 [M+1].
단계 4. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 부타노에이트 (6)의 제조
(R)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-부티르산 에틸 에스테르 (6c) (0.25 g, 0.605 mmol)을 교반하에 20 mL 톨루엔에 용해시키고, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.384 g, 3.025 mmol)을 첨가하였다. 테트라에틸 티타네이트 (0.207 g, 0.908 mmol)을 상온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류가열하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 농축하여 톨루엔을 제거하고, 디클로로메탄(50 ml) 및 포화 탄산 나트륨 용액 (50 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄(100 ml x 3)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 밝은 황색 고체상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤즈아미도)메틸)모르폴리노)부타노에이트 (6) (40 mg, 수율 13.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 495.2 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.89-3.88 (s, 3H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 3H), 3.40-3.2 (m, 2H), 2.8-2.6 (m, 7H), 2.38-2.33 (m, 4H), 2.118-2.11 (m, 1H), 1.98-1.97 (m, 2H). 1.95-1.91 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 3H), 1.70-1.35 (m, 3H).
실시예 7.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 펜타노에이트
Figure pct00028
Figure pct00029

단계 1. (R)-5-{2-[(4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]-모르폴린-4-일}- 펜타노익산 에틸 에스테르 (7a)의 제조
(R)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-펜타노익산 에틸 에스테르 (5b) (0.242 g, 1.0 mmol)을 교반하에 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조산 (0.259 g, 1.2 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염 (0.383 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 교반하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 100 ml 포화 탄산 나트륨 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(200 ml x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 점성 액상의 표제 화합물인 (R)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-펜타노익산 에틸 에스테르 (7a)(0.276 g, 수율 62.7%)를 수득하였다
MS m/z (ESI): 442.2 [M+1].
단계 2. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미드 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 펜타노에이트 (7)의 제조
(R)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-펜타노익산 에틸 에스테르 (7a) (0.22 g, 0.5 mmol)를 교반하에 20 mL 톨루엔에 용해시키고, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.318 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 테트라에틸 티타네이트(0.171 g, 0.75 mmol)을 상온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 결과 혼합물을 농축하여 톨루엔을 제거하고, 디클로로메탄 (50 ml) 및 포화 탄산 나트륨 용액(50 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄(100 ml x3)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 밝은 황색 고체상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤즈아미드)메틸)모르폴리노 ) 펜타노에이트(7)(30 mg, 수율 11.5%) 을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 523.3 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.09-4.05 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.9-3.86 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 3H), 3.38-3.29 (m, 4H), 3.00-2.26 (m, 7H), 2.37-2.33 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.58-1.47 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.58-1.47 (m, 3H).
실시예 8.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 부타노에이트
Figure pct00030
Figure pct00031

단계 1. (R)-5-{2-[(4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]-모르폴린-4-일}-부티르산 에틸 에스테르 (8a)의 제조
(R)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-부티르산 에틸 에스테르 (6b) (0.199 g, 0.865 mmol)을 교반하에 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조산 (0.209 g, 1.038 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염 (0.332 g, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간동안 교반하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 혼합물에 100 ml 포화 탄산 나트륨 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(200 ml x 3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 무색 투명 점성 고체상의 표제 화합물인 (R)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-부티르산 에틸 에스테르 (8a) (0.25 g, 수율 69.8%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 414.2 [M+1].
단계 2. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 부타노에이트 (8)의 제조
(R)-5-{2-[(4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-부티르산 에틸 에스테르 (8a) (0.235 g, 0.55 mmol)를 교반하에 20 mL 톨루엔에 용해시키고, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.35 g, 2.75 mmol)을 첨가하였다. 테트라에틸 티타네이트 (0.188 g, 0.825 mmol)을 상온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류가열하고 출발물질이 소멸시까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 톨루엔을 제거하고, 디클로로메탄(50 ml) 및 포화 탄산 나트륨 용액(50 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄(100 ml x3)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 밝은 황색 고체상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤즈아미도)메틸)모르폴리노)부타노에이트 (8)(51 mg, 수율 18.3%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 509.4 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.11-4.06 (q, 2H, J=6.8Hz), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.55-3.3 (m, 2H), 3.21-3.02 (m, 5H), 2.78-2.75 (d, 1H, J=3.2Hz), 2.69-2.66 (d, 1H, J=3.6Hz), 2.42-2.34 (m, 4H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 5H), 1.51-1.48 (t, 3H, J=6.8Hz).
실시예 9.
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 헥사노에이트
Figure pct00032
Figure pct00033

단계 1. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 6-((S)-2-( 아지도메틸 )모르폴린)- 헥사노에이 트 (9a)의 제조
(S)-6-(2-아지도메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익산 에틸 에스테르 (4h) (2.84 g, 10.0 mmol)를 교반하에 140 mL 톨루엔에 용해시키고, 테트라에틸 티타네이트 (2.28 g, 10 mmol) 및 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (5.08 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 90℃로 가열하고 산물이 생성될 때까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 여기서 일부 출발물질이 잔존하였다. 상기 혼합물을 100 ml 포화 탄산 나트륨 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(400 ml x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 (200 ml) 및 포화 염수(200 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 밝은 황색 오일상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 6-((S)-2-(아지도메틸)모르폴린)-헥사노에이트(9a) (3 .252 g, 수율 89%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.82-4.79 (m, 1H), 3.9-3.89 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 3H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.79-2.78 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 3H), 2.35-2.31 (m, 4H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 3H), 1.53-1.49 (m, 3H), 1.39-1.35 (m, 3H).
단계 2. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 6-((R)-2- 아미노메틸 -모르폴린) 헥사노에이트 (9b)의 제조
(R)-퀴누클리딘-3-일 6-((S)-2-(아지도메틸)모르폴린)-헥사노에이트(9a) (1. 802 g, 4.93 mmol)를 교반하에 100 mL 이소프로필 알콜에 용해시키고, 활성탄상 팔라듐 (0.18 g, 0.493 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 수소가스를 3회 불어 넣고 하룻밤 동안 수소 대기하에서 반응시키고 실질적으로 출발물질이 소멸 될 때까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 혼합물을 여과하여 활성탄상 팔라듐을 제거하고, 용매를 증발시켜 조산물의 밝은 황색 액상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 6-((R)-2-아미노메틸-모르폴린) 헥사노에이트 (9b) (2.178 g)를 수득하여 다음 단계에서 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 340.4 [M+1].
단계 3. (R)- 퀴누클리딘 -3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 헥사노에이트 (9)의 제조
(R)-퀴누클리딘-3-일 6-((R)-2-아미노메틸-모르폴린) 헥사노에이트 (9b) (1.67 g, 4.93 mmol)를 교반하에 100 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조산 (1.17 g, 5.42 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염 (1.89 g, 9.86 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하고 출발물질이 소멸될 때까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 혼합물을 100 ml 포화 탄산 나트륨 용액으로 반응을 중지하고, 디클로로메탄으로 추출(400 ml x3)하였다. 상기 조합된 유기층을 물 (300 ml) 및 포화 염수(300 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 n-헥산/에틸아세테이트로 재결정하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (R)-퀴누클리딘-3-일 5-((R)-2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시벤즈아미도)메틸)모르폴리노)헥사노에이트 (9) (2.47 g, 수율 93.4%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 537.3 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.1-4.05 (q, 2H, J=6.8Hz), 3.88 (d, 1H, J=6.4Hz), 3.71-3.66 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.92-2.68 (m, 7H), 2.34-2.3 (m, 4H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 3H), 1.49-1.47 (m, 3H), 1.49-1.47 (t, 3H, J=6.8Hz), 1.4-1.3 (m, 3H).
실시예 10.
(R)-6-(2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤즈아미도 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 헥사노익 산
Figure pct00034
Figure pct00035
단계 1. (R)-6-(2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 - 벤조일아미노 )- 메틸 )- 모르폴리노 )- 헥사노익 산 에틸 에스테르 (10a)의 제조
(R)-6-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-헥사노익 산 에틸 에스테르 (4i) (3.27 g, 12.68 mmol)를 교반하에 100 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조산 (3.01 g, 13.95 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸-프로필)카보디이미드 염산염 (6.08 g, 31.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하고, 출발물질이 소멸될 때까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 혼합물을 100 ml 포화 탄산 나트륨 용액으로 반응을 중지하고, 디클로로메탄(500 ml x3)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 (300 ml) 및 포화 염수(300 ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (R)-6-(2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸)-모르폴리노)-헥사노익 산 에틸 에스테르 (10a) (3.36 g, 수율 58%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 456.3 [M+1].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.2 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.9-3.88 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.81-2.78 (d, 1H, J=11.2Hz), 2.71-2.68 (d, 1H, J=11.6Hz), 2.34-2.27 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.67-1.6 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 5H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 3H).
단계 2. (R)-6-(2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시 - 벤조일아미노 )- 메틸 ]- 모르폴리노 )- 헥산노익 산 (10)의 제조
(R)-6-(2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸)-모르폴리노)-헥사노익 산 에틸 에스테르 (10a) (0.11 g, 0.24 mmol)를 교반하에 10 mL 메탄올에 용해시키고, 3 ml 수산화나트륨 용액 (15%)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 반응시키고, 출발물질이 소멸될 때까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 혼합물을 빙초산으로 pH 3-3.5으로 적정하고, 에틸아세테이트(100 ml x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (R)-6-(2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸]-모르폴리노)-헥산노익 산 (10) (40 mg, 수율 36%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 428.3 [M+1].
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 7.83(s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 4H), 3.25-3.2 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.35 (m, 2H).
실시예 11.
(R)-6-(2-((4-아미노-5- 클로로 -2- 에톡시벤조일아미노 ) 메틸 ) 모르폴리노 ) 헥사노익 산
Figure pct00036
Figure pct00037
(S)-6-(2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)메틸)-모르폴리노)-
헥사노익산 에틸 에스테르 (3a) (0.11 g, 0.24 mmol) 를 교반하에 10 mL 메탄올에 용해시키고, 3 ml 수산화나트륨 용액 (15%)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 반응시키고, 출발물질이 소멸될 때까지 박층 크로마토그래피법으로 조사하였다. 상기 혼합물을 빙초산으로 pH 3-3.5으로 적정하고, 에틸아세테이트(100ml x3)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 포화 염수 (100 ml)로 세척하고, 여과 및 감압하 농축하였다. 상기 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물인 (S)-6-(2-((4-아미노-5-클로로-2-에톡시-벤조일아미노)-메틸)-모르폴리노)-헥사노익 산 (11) (40 mg, 수율 36%) 을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 428.2 [M+1].
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.16-4.14 (q, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 4H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.52-1.48 (t, 3H), 1.39-1.35 (m, 2H).
실험예 1. 생물학적 시험법(5- HT 4 수용체 작용제 결합 시험법)
1-1. 목적
본 발명의 화합물들의 5-HT4 수용체에 대한 결합비(binding ratio)를 측정하기 위하여 하기와 같이 실험을 수행하였다.
1-2. 재료
래트 선조 조직(Rat striatal tissue)
1-3. 시료
양성 대조군 (모사프라이드, ATI-7505) 및 실시예 1,3, 7 및 9 화합물
1-4. 시약
[3H]-GR113808 (Amersham, TRK944-10UCI, 370kBq, 5μCi, 60-85Ci/mmol, 20μCi/ml)), GR113808 (시그마사, G5918)
1-5. 실험과정
1. 조직 시료 준비
a) 래트를 사망시켰다. 선조조직을 15배 부피의 Tris-HCL 완충액 (50mM, pH 7.4, 4℃)에 넣고 균질화시키고, 4℃에서 48,000 rpm의 속도로 10분간 원심분리시켰다.
b) 결과 침전물을 Tris-HCL 완충액으로 재현탁 시켰다.
c) 단백질 농도를 측정하였다. 단백질 농도를 30 mg/ml으로 조절하였다. 균질화물을 소분하고 -80℃에서 저장하였다.
d) 상기 선조-조직 시료를 사용 전에 1 mg/ml로 희석하였다.
2. [3H]-GR113808 동위원소 스톡 용액(isotope stock solution)의 희석
[3H]-GR113808 스톡 용액의 농도는 0.23~0.33 μM으로 정량하였다. [3H]-GR113808 의 시험 사용 용액의 농도는 0.16 nM이었다. 저장 용액을 10배(10x) 희석하는 과정은 10 μl 스톡 용액을 1.8 ml Tris-HCL 완충액 (50 mM, pH 7.4)에 첨가하는 것이다.
3. 10배(10x) 희석 시험 화합물(경사 농도) 용액
먼저 시험 화합물을 25 mM 노도가 되도록 Tris-HCL 완충액에 용해시켰고, 상기 화합물을 10x 시험 용액들 (5-7, 5-6, 5-5, 5-4, 5-3, 5-2, 5-1, 50, 5, 52 mM)이 되도록 5배 희석 농도로 일련의 경사 농도로 희석하였다.
4. 경쟁적 결합 어세이법
얼음 위에 어세이용 튜브를 위치하고 개개 용액을 가했다 (모든 반응은 3중으로 수행되었다; 단위: 반응 튜브의 μl 총 부피 200 μl임).
5. 결과
어세이 결과를 표 1에 나타냈다. 시험 화합물들의 결과에 기초하여, 본 발명 화합물들은 5-HT4 수용체와 결합가능하다.

 구 조 IC50(nM)
모사프라이드
(양성대조군)
Figure pct00038
 298
ATI 7505
(양성대조군)
Figure pct00039
 22.73
실시예 1
Figure pct00040
 73.85
실시예 3
Figure pct00041
 24.43
실시예 7
Figure pct00042
 240
실시예 9
Figure pct00043
 1774
본 발명에 의한 일반식 (I)의 화합물은 5-HT4 수용체 작용제로서, 위식도 역류질환, 위장관 질환, 위 운동장애, 비궤양성 소화불량증, 기능성 소화불량증, 과민성 대장 증후군, 변비, 소화불량증, 식도염, 위 식도 질환, 오심, 수술후 창자 폐색증, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토증, 편두통, 신경질환, 통증, 심혈관 질환, 심부전증, 부정맥, 장관 가성 폐쇄증, 위마비증, 당뇨 및 무호흡증 등의 질병의 치료 및 예방에 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)로 표기되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00044

    여기에서:
    R1 은 알킬기이며;
    R2 은
    Figure pct00045
    이며;
    n 은 1 내지 5의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1 은 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 n 은 1 내지 3의 정수인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    일반식 (IA)으로 표기되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00046

    여기에서:
    R1, R2 및 n은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    일반식 (IB)으로 표기되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00047

    여기에서:
    R1, R2 및 n은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 염은 염산, 메탄설폰산, 황산, 타타르산, 시트르산, 아세트산 및 트리플로오로 아세트산으로 구성된 군으로부터 선택된 산으로부터 형성된 염인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물들을 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:

    Figure pct00048
    Figure pct00049
    Figure pct00050
    Figure pct00051
    Figure pct00052
    Figure pct00053
    Figure pct00054
    Figure pct00055
    및
    Figure pct00056
    .
  8. Figure pct00057

    아지도메틸-모르폴린 트리플로오로아세테이트를 Br-CH2-(CH2)n-CH2-C(O)OEt와 알칼리 조건하에서 커플링 반응시켜 N-치환 아지도메틸-모르폴린을 수득하는 제 1단계;
    Figure pct00058

    N-치환 아지도메틸-모르폴린을 수소화반응을 통하여 환원시켜 N-치환 아미노메틸-모르폴린기을 수득하는 제 2단계;

    Figure pct00059

    N-치환 아미노메틸-모르폴린을 치환된 벤조산과 축합제인 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노-프로필) 카보디이미드 염산염의 존재하에 상온에서 반응시켜 벤즈아미드 유도체를 수득하는 제 3단계;
    Figure pct00060

    톨루엔 중 벤즈아미드 유도체를 R2-OH 와 에스테르교환반응 또는 가수분해반응을 알칼리 조건하에 반응시키는 제 4단계 공정을 포함하는 제 1항의 일반식 (I)로 표기되는 화합물을 제조하는 제조 방법.
  9. Figure pct00061

    톨루엔중 N-치환 아지도메틸-모르폴린과 에스테르교환반응을 통하여 R2-OH와 반응시켜 에스테르교환화 산물을 수득하는 제 1단계;
    Figure pct00062

    에스테르교환화 산물을 수소화 반응으로 환원시켜 N-치환 아미노메틸-모르폴린을 수득하는 제 2단계;
    Figure pct00063

    N-치환 아미노메틸-모르폴린을 상온에서 축합제인 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노-프로필)카보디이미드 염산염 존재하에 치환된 벤조산 존재하에 반응시키거나 또는 알칼리 조건하에 추가적으로 가수분해반응을 시키는 제 3단계 공정을 포함하는 제 1항의 일반식 (I)로 표기되는 화합물을 제조하는 제조 방법.
  10. 효과적인 치료량의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학조성물.
  11. 위식도 역류질환, 위장관 질환, 위 운동장애, 비궤양성 소화불량증, 기능성 소화불량증, 과민성 대장 증후군, 변비, 소화불량증, 식도염, 위 식도 질환, 오심, 수술후 창자 폐색증, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토증, 편두통, 신경질환, 통증, 심혈관 질환, 심부전증, 부정맥, 장관 가성 폐쇄증, 위마비 증, 당뇨 및 무호흡증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  12. 5-HT4 수용체 작용제로서의 약제 제조를 위한 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  13. 위식도 역류질환, 위장관 질환, 위 운동장애, 비궤양성 소화불량증, 기능성 소화불량증, 과민성 대장 증후군, 변비, 소화불량증, 식도염, 위 식도 질환, 오심, 수술후 창자 폐색증, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토증, 편두통, 신경질환, 통증, 심혈관 질환, 심부전증, 부정맥, 장관 가성 폐쇄증, 위마비증, 당뇨 및 무호흡증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제 10항의 약학 조성물의 용도.
  14. 5-HT4 수용체 작용제로서의 약제 제조를 위한 제 10항의 조성물의 용도.
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