JP4716999B2 - (1s,5s)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンは有効な鎮痛剤である - Google Patents
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Description
t−ブチル(1R,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレート
ベンジル2,2−ジメトキシエチルカルバメート
ベンジルクロロホルメート(231.3g、1.3モル)を、トルエン(750mL)中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(152.0g、1.3モル)および水性NaOH(72.8g、1.82モル;水375mL中)の混合物に、10〜20℃で徐々に添加した。添加が完了後、混合物を周囲温度で約4時間攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し(2×100mL)、濃縮して表題の化合物を得た。
ベンジルアリル(2,2−ジメトキシエチル)カルバメート
乾燥トルエン(1.0L)中の実施例1Aの生成物(281.0g、1.18モル)を、粉末KOH(291.2g、5.20モル)およびトリエチルベンジルアンモニウムクロライド(4.4g、0.02モル)で処理した。次いで、トルエン(300mL)中のアリルブロマイド(188.7g、1.56モル)の溶液を、20〜30℃で、1時間かけて滴状添加した。混合物を一晩中室温で攪拌し、次いで、水(300mL)を、20〜30℃で20分間にわたって添加した。層を分離し、水性相をトルエンで抽出した(2×300mL)。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し(2×100mL)、乾燥し(K2CO3)、ろ過し、濾液を濃縮して表題の化合物を得た。
ベンジルアリル(2−オキソエチル)カルバメート
実施例1Bの生成物(314.0g、1.125モル)を、室温で蟻酸(88%、350mL)で処理し、15時間攪拌した。40〜50℃で、減圧下での濃縮により殆どの蟻酸を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し(3×500mL)、抽出物を一緒にし、洗浄液がpH=6〜7になるまでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して表題の化合物を得た。
ベンジルアリル[2−(ヒドロキシイミノ)エチル]カルバメート
アセトニトリル(1.5L)中の実施例1Cの生成物(260g、1.115モル)を、蒸留水(750mL)中の酢酸ナトリウム三水和物(170.6g、4.41モル)およびNH2OH塩酸塩(98.0g、4.41モル)でN2下で処理した。混合物を、室温で約20時間攪拌した。減圧下で揮発分を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した(2×750mL)。一緒にした有機相を、洗浄液がpH=7になるまでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して表題の化合物を得た。
ベンジル(シス)−3−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート
キシレン(1.0L)中の実施例1Dの生成物(240g、0.97モル)の溶液を、約10時間、N2下で還流で加熱した。得られた褐色溶液を10〜15℃まで冷却し、酢酸(1.0L)をN2下で添加した。亜鉛粉末(100g、1.54モル)を徐々に添加し、灰色混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をろ過し、水(1.0L)を濾液に添加した。濾液を10分間攪拌し、有機層を分離した。水性相をキシレンで充分に洗浄し(4×400mL)、次いで、減圧下で、凡そ200mlの容量まで濃縮した。この残渣を、飽和水性Na2CO3の添加によりpH9〜10に塩基性化した。沈殿した白色固体をろ過により除去し、濾液をCHCl3で抽出した(3×600mL)。一緒にした有機相を飽和Na2CO3溶液で洗浄し(2×50mL)、無水Na2CO3上で乾燥した。混合物を、珪藻土の短いカラムを通してろ過し、濾液を濃縮して表題の化合物を得た。
ベンジル(4aS,7aS)−2,2−ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]オキサジン−6(4H)−カルボキシレート(R)−マンデレート
乾燥アセトン(150mL)中の実施例1Eの生成物(140g、0.56モル)を、2−メトキシプロペン(55mL、0.57モル)で、室温で一晩中処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥アセトン(750mL)に溶解した。(R)−マンデル酸(85g、0.56モル)を添加し、溶液を、室温で48時間攪拌した。沈殿物をろ過により単離し、減圧下で乾燥して、固体の表題の化合物を得た。
ベンジル(3S,4S)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート
エタノール(50mL)中の実施例1Fの生成物(56g、127ミリモル)を、5%水性H2SO4(100mL)で、室温で処理し、16時間攪拌した。混合物を、20%水性NaOH(50mL)でpH〜10まで塩基性化し、次いで、混合物を、エタノール(50mL)中のジ−t−ブチルジカーボネート(41.5g、190ミリモル)で、10〜20℃で処理した。室温で4時間攪拌後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した(3×500mL)。一緒にした有機相をブラインで洗浄し(2×100mL)、濃縮して表題の化合物を得た。表題の化合物のエナンチオ純度は、HPLC(HPLC条件:キラセル(Chiracel)ADカラム;エタノール/ヘキサン=20/80、流速、10mL/分;uv220nm;保持時間、10.8分)により99%以上の鏡像異性体過剰であると決定された。
ベンジル(3S,4S)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート
CH2Cl2(600mL)中の実施例1Gの生成物(43.7g、125ミリモル)およびトリエチルアミン(25.2g、250ミリモル)を、メタンスルホニルクロライド(12.6mL、163ミリモル)で、−10℃で30分にわたり処理した。溶液を、1時間かけて室温まで温め、水(100mL)で急冷した。層を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した(2×400mL)。一緒にした有機相をブラインで洗浄し(2×100mL)、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して表題の化合物を得た。
ベンジル(3S,4S)−3−アミノ−4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレートトリフルオロアセテート
CH2Cl2(150mL)中の実施例1Hの生成物(43.7g、125ミリモル)を、トリフルオロ酢酸(50mL)で、室温で処理し、1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。
ベンジル(1S,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシレート
実施例1Iの生成物をエタノール(250mL)に溶解し、25%水性NaOHでpH〜12まで塩基性化した。混合物を、1.5時間、60℃まで温めた。反応混合物を室温まで冷却し、更に精製することなく次工程において使用した。分析サンプルを除去し(〜1mL)、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3で抽出した(2×5mL)。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し(3×2mL)、次いで、珪藻土の短いカラムに通した。濾液を濃縮し、表題の化合物の分析量を得た。
3−ベンジル,6−t−ブチル−(1R,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3,6−ジカルボキシレート
実施例1Jの生成物を、エタノール(50mL)中のジ−t−ブチルジカーボネート(40.9g、188ミリモル)に、室温で30分かけてゆっくりと添加した。混合物を室温で更に0.5〜1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した(3×500mL)。酢酸エチル抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し(3×50mL)、KHSO4(5%、100mL)と一緒に10分間攪拌し相を分離した。有機層をブラインで洗浄し(3×50mL)、珪藻土の短いカラムに通した。濾液を濃縮し表題の化合物を得、これは更に精製することなく次工程において使用された。
t−ブチル(1R,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレート
実施例1Kの生成物(40.0g、0.120モル)をメタノール(400mL)に溶解し、H2下で、室温で、10時間、Pd/C(10重量%、4.0g)で処理した。反応混合物を珪藻土の短いカラムに通してろ過し、濾液を濃縮し、表題の化合物を得た。
5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン
3−クロロ−5−ニトロ−2−ピリジノール
機械的攪拌機、熱電対および添加漏斗を備えた5Lフラスコに、2−ヒドロキシ−5−ニトロピリジン(200g、1.43モル、アルドリッチ(Aldrich))および濃HCl(890mL)を充填した。混合物を50〜55℃に温め、水(850mL)中のKClO3(61.3g、0.5モル)の溶液を、55〜59℃の反応温度に維持しながら75分間にわたり滴状添加した。添加の完了後、反応混合物を、<6℃の内部温度まで氷水浴において冷却し、次いでろ過した。フィルターケーキを冷水(700mL)で洗浄し、真空下50℃で12時間乾燥し、表題の化合物を得た。
2,3−ジクロロ−5−ニトロピリジン
機械的攪拌機および熱電対を備えた2Lフラスコに、POCl3(200g、1.30モル)を充填した。キノリン(84g、0.65モル)を添加しながら、フラスコを氷浴において0〜5℃の内部温度まで冷却した。実施例2Aの生成物(227g、1.30モル)を、反応温度を10℃よりも低く維持するために分けて添加した。冷水浴を除去し、混合物を90分間、120℃に温めた。温度を100℃まで下げ、100〜110℃に内部温度を維持しながら、水(500mL)を添加して反応混合物をクエンチした。添加が完了後、混合物を氷中で0〜5℃に1時間冷却し、ろ過した。フィルターケーキを冷水で洗浄し、真空下40℃で乾燥し、表題の化合物を得た。
5−アミノ−2,3−ジクロロピリジン
無水SnCl2(300g、1.58モル)および濃HCl(350mL)を、機械的攪拌機および熱電対を備えた5Lフラスコに充填した。フラスコを氷中で冷却し、実施例2Bの生成物(100g、0.518モル)を、65℃よりも低い温度に維持しながら分けて添加した。添加が完了後、冷水浴を除去し、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。混合物をpH>10にするために、25%水性NaOH(1000mL)を添加しながら、混合物を氷中で冷却した。混合物をCH2Cl2で抽出し(1×600mL、2×400mL)、一緒にした抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮した。固体残渣を、水(500mL)およびエタノール(100ml)の混合物から結晶化し、固体の表題の化合物を得た。
5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン
機械的攪拌機、熱電対および添加漏斗を備えた5Lフラスコに、実施例2Cの生成物(70g、429ミリモル)および48%HBraq(240mL)を充填した。水(100mL)中のNaNO2(32.0g、464ミリモル)の溶液を1時間にわたり滴状添加しながら懸濁液を0〜5℃に維持した。更に水(200mL)を添加し、混合物を10分間、0〜5℃で攪拌した。混合物を、20分にわたり分割してCuBr(32.6g、227ミリモル)で処理し、続いて、液体反応混合物を維持するために追加の水で処理した。混合物を室温まで温め、水で希釈した。混合物を周囲圧力で、留出物が透明になるまで蒸留した(1.5L収集された)。留出物をEtOAcで抽出し(3×500mL)、一緒にした抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、固体の5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジンを得た。
(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(L)−タートレート
t−ブチル(1R,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレート
機械的攪拌機付き1Lフラスコに、トルエン(400mL)中のt−ブチル(1R,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレート(10.0g、50ミリモル、実施例1Lの生成物)および5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン(14.0g、実施例2Dの生成物)の溶液を充填した。フラスコを排気し、窒素で3回パージした。キサントホス(Xantphos)(1.74g、3ミリモル、ストレム化学社(Strem Chemicals))、Pd2(dba)3(916mg、1ミリモル、ストレム化学社)およびナトリウムt−ブトキシド(7.20g、75ミリモル)を、窒素ガスのパージに備えてフラスコに連続的に添加した。フラスコを再度排気し、窒素でパージし(3回)、混合物を、N2下で85〜90℃に加熱した。2時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(1000mL)および水(200mL)で希釈し、5分間攪拌した。有機相を分離し、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、セライト(Celite(登録商標))でろ過し、濾液を真空下で濃縮し表題の化合物を得、これは更なる精製なしで次工程において使用された。
(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンp−トルエンスルホネート
実施例3Aの生成物(23.2g)を酢酸エチル(250mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(11.4g、60ミリモル)を添加した。溶液を還流させるために温め、90分間攪拌し、室温まで冷却し、12時間静置して沈殿を完結させた。固体をろ過して単離し、乾燥して表題の化合物を得た。融点174〜178℃。
(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン
実施例3Bの生成物(33g、79ミリモル)を、水中の5%NaOH330mLにおいて10分間攪拌し、CHCl3:i−PrOH(10:1)で抽出した(4×500mL)。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し(2×100mL)、濃縮して固体の表題の化合物を得た。
(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(L)−タータレート
MeOH(400mL)中の実施例3Cの生成物(12.0g、50ミリモル)を65℃に加熱し、MeOH(60mL)中の(L)−酒石酸(9.0g、60ミリモル)で滴状処理した。添加完了後、混合物を還流で2時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。室温で10時間攪拌後、混合物をろ過し、フィルターケーキを、冷却したメタノール(10mL)で洗浄した。真空下で固体を乾燥して表題の化合物を得た。融点210〜212℃(分解)。
結合効力の決定
(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンを、以下に記載するニコチン性アセチルコリン受容体を対象とするin vitro分析にかけた。
鎮痛効果の決定
雄のスプレーグドーリーネズミ(Sprague Dawley)(80〜100g)をチャールスリバー(Charles River(Portage、MI)から購入した。外科手術前に、動物は集団で飼育され、温度調節した環境に維持された(午前7時〜午後8時の間点灯)。神経結紮外科手術の後、動物は集団飼育された。ネズミは自由に餌および水に近づいた。
IMR−32ヒト神経芽細胞腫クローン株(ATCC、Rockville、MD)の細胞は、R.J.Lukas、「Expression of ganglia−type nicotinic acetylcholine receptors ;および nicotinic lig;および binding sites by cells of IMR−32 human neuroblastoma clonal line」J.Pharmacol.Exp.Ther.265:294−302(1993年)により確立された手順により成長のログ相において維持された。細胞は、黒色壁付の、透明な座部付の96ウエルプレート(Costar、Cambridge、MA)上でウエル当り1×106の細胞密度でプレートアウトされ、プレート後凡そ72時間に使用された。全てのプレートは、プレートへの細胞の付着を助けるためにポリエチレンイミンで被覆された。
Claims (18)
- (1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩。
- アセチルコリンニコチン性受容体に関わる障害の治療用製剤を製造するための(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の使用。
- 疼痛の治療用製剤を製造するための(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の使用。
- 認知障害の治療用製剤を製造するための(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の使用。
- 前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能障害、トゥーレット症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、神経変性、不安症、鬱病、躁病、統合失調症、拒食症およびその他の摂食障害、AIDS誘発痴呆、癲癇、尿失禁または薬物乱用である請求項4に記載の使用。
- 前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能障害、注意欠陥多動性障害および統合失調症である請求項5に記載の使用。
- (1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の治療的に有効な量を薬剤として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 非ステロイド抗炎症剤と組み合わせた、疼痛の治療用製剤を製造するための(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の治療的に有効な量の使用。
- オピオイドと組み合わせた疼痛の治療用製剤を製造するための(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の使用。
- 三環系抗鬱薬と組み合わせた疼痛の治療用製剤を製造するための(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の使用。
- 抗痙攣薬と組み合わせた疼痛の治療用製剤を製造するための(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の使用。
- (1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の治療的に有効な量及び非ステロイド抗炎症剤を含む疼痛の治療のための医薬組成物。
- (1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の治療的に有効な量及びオピオイドを含む疼痛の治療のための医薬組成物。
- (1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の治療的に有効な量及び三環系抗鬱薬を含む疼痛の治療のための医薬組成物。
- (1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の治療的に有効な量及び抗痙攣薬を含む哺乳類における疼痛の治療のための医薬組成物。
- 炎症又は炎症性腸症候群の治療用製剤を製造するための(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の使用。
- 禁煙用製剤を製造するための(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の使用。
- 神経保護用製剤を製造するための(1S,5S)−3−(5,6−ジクロロ−3−ピリジニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタンまたはその薬剤として許容される塩の使用。
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