FI69061B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dl16-fenoxi-9-keto-prostatriensyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dl16-fenoxi-9-keto-prostatriensyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69061B FI69061B FI792149A FI792149A FI69061B FI 69061 B FI69061 B FI 69061B FI 792149 A FI792149 A FI 792149A FI 792149 A FI792149 A FI 792149A FI 69061 B FI69061 B FI 69061B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- tetranorprosta
- keto
- trienoic acid
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 183
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 hydroxy fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 5
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 5
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 5
- CMVAWDPNAQAFRG-ZWKOTPCHSA-N 7-[(1s,2s)-2-octyl-5-oxocyclopentyl]hepta-2,4,6-trienoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1C=CC=CC=CC(O)=O CMVAWDPNAQAFRG-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCCC=C[C@](C(CC=C=CCC*I)[C@](C1)O)[C@@]1O[Si](C)(C)I Chemical compound CCCC=C[C@](C(CC=C=CCC*I)[C@](C1)O)[C@@]1O[Si](C)(C)I 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 1-diazopropane Chemical compound CCC=[N+]=[N-] BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKCLXLGAXAGHG-YNCPXXJVSA-N O=C1[C@H](CC=C=CCCC)[C@H](CC1)C=CCC(CCCC)OC1=CC=CC=C1 Chemical class O=C1[C@H](CC=C=CCCC)[C@H](CC1)C=CCC(CCCC)OC1=CC=CC=C1 UOKCLXLGAXAGHG-YNCPXXJVSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PTTGUMJPKGLRIW-UHFFFAOYSA-N ethanamine;piperidine Chemical compound CCN.C1CCNCC1 PTTGUMJPKGLRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCHMFMSWRWHRFI-HMMYKYKNSA-N ethyl (2e)-2-[(2,5-dichlorophenyl)hydrazinylidene]-2-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)acetate Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1/C(C(=O)OCC)=N/NC1=CC(Cl)=CC=C1Cl JCHMFMSWRWHRFI-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OBTSLRFPKIKXSZ-UHFFFAOYSA-N lithium potassium Chemical compound [Li].[K] OBTSLRFPKIKXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical class [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XZYHDXZNNDZXSR-UHFFFAOYSA-N n-(1,1-dioxothiolan-3-yl)-n-methyl-2-[(4-phenyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C=1SCC(=O)N(C)C1CCS(=O)(=O)C1 XZYHDXZNNDZXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N tripropoxyalumane Chemical compound [Al+3].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
*«&§&*·I TRI KUULUTUSjULKAISU 69061 ®5§jf§ '1Ί' utlAggningsskrift .¾¾ c («) 13121935 (51) Kv.lk.‘/lnt.CI.‘ C 07 C 177/00
SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 7921 kS
(22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 06.07.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 06.07.79
(41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig 11 qi gQ
Patentti-ja rekisterihallitus .... m-l , , . .... .
f441 Nahtavaksipanon Ja kuul.julkaisun pvm.— 3» »n nc
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ·>υ ·υο (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 10.07.78 USA(US) 922957 (71) Syntex (U.S.A.) Inc., 3*»01 Hill view Avenue, Palo Alto, California 9^30^, USA(US) (72) Albert R. Van Horn, San Jose, California, Gabriel Garay, Sunnyvale, California, John A. Edwards, Los Altos, California, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dl-16-fenoksi-9-keto-prosta-trieenihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara dl-l6-fenoxi-9_keto-prostatriensyraderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten dl-16-fenoksi-9-ketoprostatri-eenihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
P
COOR (I) \ / ^C=C=C^
HO X
2 69061 jossa kaavassa R on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja X on vety, o-, m- tai p-halogeeni (fluori, kloori tai bromi), o-, m- tai p-metyyli tai o-, m- tai p-metoksi.
Prostaglandiinit ovat 20 hiiliatomia sisältäviä hydroksi-rasvahappoja, joilla on prostaanihapon perusrakenne: 9 7 5 3 i
OOOH
10< | 11 13 15 17 19
Prostaglandiinit, joissa on hydroksyyliryhmä C-ll-ase-massa ja ketoryhmä C-9-asemassa, tunnetaan PGE-sarjana ja ne, joissa on hydroksyyliryhmä keto-ryhmän paikalla, tunnetaan PGF-sarjana. Lisäksi käytetään symboleja ?cja βosoittamaan hyd-roksyyliryhmän konfiguraatiota mainitussa asemassa. Luonnon prostaglandiinit ovat o<,-hydroksi-substituoitu ja yhdisteitä. Tyydyttämättömyysaste molekyylissä voi vaihdella, erikoisesti asemissa C-5, C-13 ja C-17, tyydyttämättömyysaste osoitetaan alaviitteellä. Siten esimerkiksi PGF^- ja PGE^-sarjat tarkoittavat prostaanihappoja, joissa on trans-olefiinisidos asemassa C-13, kun taas PGF2~ ja PGE2~sarjat tarkoittavat prostadieeni-happoja, joissa cis-olefiinisidos asemassa C-5 ja trans-olefiinisidos asemassa C-13. Prostaglandiineja on laajasti käsitelty mm. julkaisuissa S. Bergström, Recent Progress in Hormone Research 22, sivut 153-175 (1966) ja Science 157, sivu 382 (1967).
Prostaanihappojohdannaisten valmistus on tullut erittäin tärkeäksi johtuen niiden erittäin mielenkiintoisista biologisista ja farmakologisista ominaisuuksista.
Pääosa tutkimuksista on kohdistunut kahden sivuketjun modifiointiin tai syklopentaaniosaan liittyneiden substituent-tien modifiointiin (katso esimerkiksi U. Axen et ai. Synthesis Voi. 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N.Y. 1973 ja P.H. Bently, Chem. Soc. Reciews 2, 29 (1973)). Sellaisten prostaglan-diinianalogien valmistusta joissa on dietyleeninen (alleeninen) tyydyttämättömyys karboksyylihappoketjussa, on kuvattu mm. US- I! 3 69061 patentissa 3 879 438. Useiden sellaisten prostaglandiinianalo-gien synteesejä, joissa luonnon yhdisteissä asemaan C-15 liit-tynty alkyyliketju on korvattu aryylioksimetyleeni-ryhmällä, on kuvattu esimerkiksi US-patenteissa 3 864 387 ja 3 954 881 (9-keto-16-fenoksi-5,13-prostadieeni-yhdisteitä) ja BE-patentis-sa 809 995.
Kaavan I mukaisia uusia dl-16-fenoksi-9-keto-prostatriee-nihappojohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa, siten että yhdiste, jonka kaava on
O
COOR
\ /'^C=C=C (II)
\ / 'H
- X 1 jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on suojaryh-mä, hydrolysoidaan; ja haluttaessa, kaavan I mukainen esteri hydrolysoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi vapaaksi hapoksi tai sen suolaksi ja/tai kaavan I mukainen vapaa happo muutetaan esteriksi tai suolaksi ja/tai kaavan I mukaisen hapon suola tehdään happamaksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen vapaa happo.
Kaavoissa katkoviivat tarkoittavat, että substituenteilla on X-konfiguraatio, ts. substituentit ovat syklopentaanirenkaan tason alapuolella.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä asemassa C-13 olevan kak-soissidoksen konfiguraatio on sama kuin luonnon PGE- ja PGF-sar-jan prostaglandiineissa, so. trans-konfiguraatio.
Näissä uusissa yhdisteissä on asymmetriset keskukset ja niitä voidaan siten valmistaa raseemisina "(dl)" seoksina tai yksittäisinä 8R-antimeereinä. Raseemiset seokset voidaan hajoittaa haluttaessa sopivassa vaiheessa alalla tunnettujen menetelmien mukaan vastaavien yksittäisten antimeerien saamiseksi.
Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan, ellei toisin ole mainittu, suoraketjuista ja haarautunutta, korkeintaan 4 hiili-atomia sisältävää alkyyliä esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä tai n-butyyliä.
4 69061
Termillä "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoitetaan suoloja, jotka on valmistettu farmaseuttisesti hyväksyttävistä, myrkyttömistä emäksistä, mukaanluettuna orgaaniset ja epäorgaaniset emäkset. Epäorgaanisista emäksistä johdettuihin suoloihin kuuluvat natrium-, kalium-, litium-,ammonium-, kalsium-, magnesium-, ferro-, sinkki-, kupari-, mangaani-(11)-, alumiini-, fer-ri- ja mangaani-(III)-suolat ja vastaavat. Erikoisen suositeltavia ovat ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- ja magnesiumsuolat. Orgaanisista, myrkyttömistä, farmaseuttisesti hyväksyttävistä emäksistä johdettuihin suoloihin kuuluvat primääristen, sekundääristen ja tertiääristen amiinien suolat, substituoitujen amiinien, mukaanluettuna luonnossa esiintyvät substituoidut amiinit, syklisten amiinien ja ioninvaihtohartsien suolat, kuten isopropyyliamiini, tri-metyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, tripropyyliamiini, etanoliamiini, 2-dimetyyliaminoetanoli, 2-dietyyliaminoetanoli, trometamiini, lysiini, arginiini, histidiini, kaffeiini* prokaiini, hydrabamiini, koliini, betaiini, etyleenidiamiini, glukosamiini, piperatsiini, piperidiini, N-etyylipiperidiini, polyamiinihartsit ja vastaavat. Erikoisen suositeltavia orgaanisia, myrkyttömiä emäksiä ovat isopropyyliamiini, dietyyliamiini, etanoliamiini, piperidiini, trometamiini, koliini ja kaffeiini.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: li 5 69061
OH OH
= vV ^ COOR Ξ ^ ^.COOR
/^|\N \CH==C=CH/ * / ]' CH=C==CH/
Vvy\0-O -» -Q>
OH 0H Y O O Y
x ch ,-si-t- * (1) I 11 . . ,.
ch3 CH3-si-t-batyyli ch3 (2) Φ 1! poor I) . - COOR, IL .\NNv /\ /LUOKi JL ssN\ / i XCH=C=CH/ / l" X CH—C=CH/ ^
Wyx°—Q —Q
OH OH Y O O Y
(4) X CH -Si-t- t«t- X
I yy11 CH3 CHj-Si-t-butyyli \ch3 (3)
O
Il N\\ / COOH
7^jN XCH=C=CH/
OH OH
(5) X
69061
Reaktiokaaviossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja on 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli.
Kaavan (1) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa US-patentissa 3 985 791 kuvatulla tavalla.
Kaavan (1) mukaista yhdistettä, joissa R^ on edullisesti metyyli, käsitellään t-butyylidimetyylisilyylihalogenidilla, edullisesti t-butyylidimetyylisilyylikloridillä esimerkiksi imidatsolin tai N-metyyli-imidatsolin, edullisesti imidatsolin läsnäollessa, ja orgaanisen liuottimen, esimerkiksi dimetyyli-formamidin, dimetyyliasetamidin tai pyridiinin, edullisesti di-metyyliformamidin, tai niiden seoksen läsnäollessa lämpötilassa, joka on noin -40°C:n ja -10°C:n, edullisesti noin -30°C:n ja -20°C:n välillä 5-24 tunnin aikana, edullisesti noin 15-20 tunnin aikana, jolloin saadaan kaavan (2) mukainen 9-hydroksi-ll oc ,15 X-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-yhdiste. Mahdollisesti muodostuneet mono- ja/tai trisilyylioksiyhdisteet voidaan hydrolysoida jäljempänä kuvatulla tavalla lähtöaineena käytettävän kaavan (1) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Kaavan (2) mukaista yhdistettä käsitellään sitten hapettavalla aineella, esimerkiksi kromitrioksidilla, pyridiinillä, dikromaatilla tai vastaavalla, edullisesti kromitrioksidilla, pyridiinin, heksametyylifosforihappotriamidin, 3,5-dimetyyli-pyratsolin tai vastaavan, edullisesti pyridiinin tai pyridiini-klorokromaatin ja natriumasetaatin läsnäollessa j-a orgaanisen liuottimen, esimerkiksi dikloorimetaanin, dikloorietaanin tai vastaavan, edullisesti dikloorimetaanin, tai näiden seoksen läsnäollessa noin -10°C - 30°C:ssa, edullisesti noin 15°C-25°C:ssa noin 30 minuuttia - 2 tuntia, edullisesti noin 15-45 minuuttia, jolloin saadaan kaavan (3) mukainen 9-keto-llX,15X-bis-t-bu-tyylidimetyylisilyylioksi-yhdiste. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti vedettömissä olosuhteissa inertissä atmosfäärissä, esimerkiksi typpikaasussa.
Kaavan (4) mukainen yhdiste saadaan hydrolysoimalla kaavan (3) mukainen yhdiste, edullisesti suorittamalla happohydro-lyysi orgaanisen tai mineraalihapon, esimerkiksi etikkahapon, monokloorietikkahapon, propionihapon tai vastaavan tai niiden seoksen kanssa, edullisesti etikkahapon kanssa noin 0°C-35°C:ssa
II
7 6 90 61 edullisesti noin 15 C-25°C:ssa noin 10-24 tunnin, edullisesti noin 15-20 tunnin aikana.
Kaavan (4) mukaisen yhdisteen jatkohydrolyysi kaavan (5) mukaisen vapaan happoyhdisteen saamiseksi suoritetaan biologisesti, edullisesti entsymaattisesti, käyttäen haiman lipaa-sivalmistetta esteriryhmän (edullisesti metyyliesteriryhmän) lohkaisemiseksi, jolloin saadaan vapaa happo.
Vaihtoehtoisesti kaavan (5) mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi alkyyliesteriksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä vapaata happoa diatsoalkaanin, kuten diatsometaanin, diatsoetaanin tai diatsopropaanin ylimäärän kanssa eetterissä tai metyleenikloridiliuoksessa.
Kaavan I mukaisten vapaiden 9-keto-prostatrieenihappo-jen suolajohdannaisia voidaan valmistaa käsittelemällä vapaita happoja noin yhden mooliekvivalentin kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä, mukaanluettuna epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, mooliekvivalenttia kohti vapaata happoa. Epäorgaanisista emäksistä johdettuihin suoloihin kuuluvat natrium-, kalium-litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, ferro-, sinkki-, kupari-, mangaani(2)-, alumiini-, ferri-, mangaani(3)-suolat ja vastaavat. Erikoisen suositeltavia ovat ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium-ja magnesiumsuolat. Farmaseuttisesti hyväksyttävistä orgaanisista myrkyttömistä emäksistä johdettuihin suoloihin kuuluvat primääristen, sekundääristen ja tertiääristen amiinien suolat, substituoitujen amiinien, mukaanluettuna luonnossa esiintyvät substituoidut amiinit, syklisten amiinien ja emäksisten ioninvaihtohartsien suolat, kuten isopropyyliamiinin, tri-metyyliamiinin, dietyyliamiinin, trimetyyliamiinin, dietyyli-amiinin, trietyyliamiinin, tripropyyliamiinin, etanoliamiinin, 2-dimetyyliamiinin, lysiinin, arginiinin, histidiinin, kaffeii-nin, prokaiinin, hydrabramiinin, kloiinin, betaiinin, etyleeni-diamiinin, glukosamiinin, metyyliglusamiinin, tebromiinin, puriinien, piperatsidin, piperidiinin, N-etyylipiperidiinin, polyamiinihartsien ja vastavien suolat. Erikoisen suositeltavia orgaanisia myrkyttömiä emäksiä ovat isopropyyliamiini, dietyyli-amiini, etanoliamiini, piperidiini, trometamiini, kloiini ja kaffeiini.
8 69061
Reaktio suoritetaan vedessä tai veden ja inertin, veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen seoksessa, noin 0°C-100°C:ssa edullisesti huoneen lämpötilassa. Tyypillisiin inertteihin, veteen sekoittuviin orgaanisiin liuottimiin kuuluvat metanoli, etanoli,, isopropanoli, butanoli, asetoni, dioksaani tai tetra-hydrofuraani. Vapaan hapon moolisuhde käytettyyn emäkseen valitaan siten, että saadaan haluttu suhde määrättyä suolaa varten. Valmistettaessa esimerkiksi kalsiumsuoloja tai magnesiumsuoloja voidaan lähtömateriaalina olevaa vapaata happoa käsitellä vähintään 0,5 mooliekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä neutraalin suolan saamiseksi. Valmistettaessa alumiini-suoloja, käytetään vähintään 1/3 mooliekvivalenttia farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä, jos halutaan saada neutraali suola.
Prostatrieenihappoyhdisteiden kalsium- ja mangesiumsuoloja voidaan edullisesti valmistaa käisttelemällä vastaavia natrium-tai kaliumsuoloja vähintään 0,5 mooliekvivalentilla kalsiumklo-ridia tai magnesiumkloridia vesiliuoksessa tai veden ja inertin, veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen seoksessa noin 20-100°C:ssa. Kaavan I mukaisen prostatrieenihapon alumiinisuoloja voidaan edullisesti valmistaa käsittelemällä vastaavaa vapaata happoa vähintään 1/3 mooliekvivalentilla alumiinialkoksidia kuten alumiini-trietoksidia, alumiinitripropoksidia tai vastaavaa, hiilivety-liuottimessa kuten bentseenissä, ksyleenissä, sykloheksaanissa tai vastaavassa noin 20-80°C:ssa. Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa epäorgaanisten emästen suoloja, jotka eivät ole riittävän liukoisia reaktiota ajatellen.
Suolat eristetään käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on prostaglandiinin tapaisia biologisia ominaisuuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia astmaattisten kohtausten hoidossa ja ne omaavat myös antiallergisia ominaisuuksia estäen välittäjän vapautumisen. Ne ovat myös käyttökelpoisia bronkiaalisen spasmin hoidossa tai milloin bronkodilatoreja on tarkoitus käyttää. Yhdisteet omaavat lisäksi vaskodilatorisia ominaisuuksia ja ovat käyttökelpoisia ylijännitystilojen hoidossa tai lievittämisessä ja niillä on edelleen keskushermostojärjestelmää lamaannuttava vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia rauhoittavina lääkkeinä.
li 9 69061
On yllättäen havaittu, että kaavan (I) mukaisilla 9-ke-to-16-fenoksi-4,5,13-prostatrieeniyhdisteillä on voimakkaampi mahahapon erittymistä ja haavojen muodostumista estävä vaikutus kuin vastaavilla 9-keto-16-fenoksi-5,13-prostadieenihappoyhdis-teillä. Täten kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia vatsan ja pohjukaissuolen haavojen hoidossa ja ehkäisyssä .
Histamiinin aiheuttaman vatsahappoerittymisen analyysi.
Analyysissä käytettiin Sprague-Dawley (Hilltop) urosrot-tia. Eläinten kaulan ympärille oli kiinnitetty rengasmainen muo-vikaulus niiden pääsyn estämiseksi ruoan tai ulosteiden nauttimiseksi ja vatsalaukun tyhjentymisen takaamiseksi 48 tunnin paaston aikana. Tutkittavia yhdisteitä annosteltiin oraalisesti vatsalaukkuun ulottuvan putken avulla koepäivän aamuna, 30 minuuttia ennen leikkausta. Käsittelyn aikana olivat eläimet nukutettuina eetterillä ja yksi ligatuuri sijoitettiin pohjukais-suoleen mahaportin sulkijalihaksen viereen ja toinen ruokatorveen kurkunpään jälkeen. Avattu vatsa suljettiin haavapinteillä ja 2,5 mg/kg histamiinidifosfaattia ruiskutettiin ihonalaisesti ja 15 minuutin välien sen jälkeen 3 tunnin aikana vatsahappoeri-tyksen kiihoittamiseksi. Kolmen tunnin kuluttua rotat tapettiin, vatsan vatsahappomäärä poistettiin imun avulla ja sen tilavuus mitattiin. Osa nesteestä titrattiin 0,2N NaOH-liuoksen avulla pH-arvoon 7,0-0,1 loppupisteenä pH-mittarin avulla. Erittynyt vatsahappo laskettiin milliekvivalentteina 100 g kohti ruumiinpainoa. Käsiteltyjä ryhmiä verrattiin tilastollisesti vertailuryhmään. Tässä testissä (dl)-9-keto-ll 0^,15 c?6-dihydroksi-16-fe-noksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(t)-trieenihapon metyyli-esterin ID^g-arvo oli 21 ^ig/kg, annostuksen ollessa 7,6-1000 mikrogrammaa kilogrammaa kohti.
Urospuolisia Simonsen-hiiriä (18-24 g) jaettiin 8 eläimen ryhmiin. Jokaista annosta annettiin 8 hiirelle. Injektiot suoritettiin häntäsuoneen. Tutkittavia hiiriä tarkasteltiin seuraavien 48 tunnin aikana.
10 69061
Tulokset:
Annos Kuolleiden lukumäärä/ _eläinten kokonaismäärä 0,25 mg/kg 0/8 0,50 " 3/8 0,75 " 1/8 1,00 " 0/8 1,50 " 6/8 3.00 " 5/8 6.00 " 8/8 Tässä kokeessa (dl)-9-keto -11%,15 cX-dihydroksi-16-fenoksi- 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(t)-trieenihapon metyyliesterin LD,-q-arvoksi saatiin 14,5 mg/kg.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella erilaisina annostusmuotoina, joko yksinään tai yhdessä muiden farmaseuttisesti yhteensopivien lääkeaineiden kanssa oraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen sopivina farmaseuttisina koostumuksien tai inhalaattorina bronkodilataattorin tapauksessa. Niitä annostellaan tavallisesti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät pääasiassa kaavan I mukaista vapaata happoa, suolaa tai esteriä ja farmaseuttista kantajaa. Farmaseuttinen kantaja voi olla joko kiintä aine, neste tai aerosoli, johon yhdiste (vapaa happo, suola tai esteri) on liuotettu, dispergoitu tai suspendoitu ja se voi haluttaessa sisältää pieniä määriä säi-lytysaineita ja/tai pH-puskureita. Sopivia, käyttökelpoisia säi-lytysaineita ovat esimerkiksi bentsyylialkoholi ja vastaavat aineet. Sopivia puskureita ovat esimerkiksi natriumasetaatti ja farmaseuttiset fosfaattisuolat ja vastaavat aineet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annostellaan tavallisesti noin 1-100 mikrogramman annoksina ruumiinpainoa kilogrammaa kohti. Tarkka tehokas annos riippuu luonnollisesti annostustavasta, hoidettavasta tilasta ja potilaasta. Täten esimerkiksi bron-kodilataation saavuttamiseksi annostellaan aerosolin avulla noin 1-10 mikrogrammaa/kg kehon painoa ja vatsahaavan ehkäisemiseksi annostellaan oraalisesti noin 1-50 mikrogrammaa/kg kehon painoa.
11 69061
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Yhdisteiden eristäminen voidaan suorittaa minkä tahansa sopivan erotus- tai puhdistusmenetelmän avulla, kuten uuttamalla, suodattamalla, haihduttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä, ohutkerros-kromatografiän, korkeapaine-nestekromatogra-fian tai pylväskromatografiän avulla tai näiden yhdistelmän avulla.
Lipaasivalmisteen valmistus
Haiman lipaasivalmiste, jota voidaan käyttää kaavan (4) mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaavan (5) mukaiseksi yhdisteeksi, voidaan valmistaa seuraavasti. 10 grammaa raakaa haiman lipaasia (huom. Bicchem. Biophysics Acta., osa 23, sivu 264 (1957)) suspendoidaan 65 millitraan vettä 0°C:ssa. Suspensiota sekoitetaan yksi tunti 0°C:ssa ja sentrifugoidaan (10 000 x g) sitten 20 minuuttia. Supernatantti erotetaan ja sitä pidetään 0°C:ssa myöhempää käyttöä varten. Sakka suspendoidaan uudestaan 65 millilitraan vettä 0°C:ssa ja sentrifugoidaan kuten edellä. Supernatantti erotetaan ja yhdistetään aikaisemmin saadun su-pernatantin kanssa ja lisätään sitten 130 millilitraan kyllästettyä ammoniumsulfaatin vesiliuosta 0°C:ssa sekoittaen ja annetaan seistä 5 minuuttia. Saatua seosta sentrifugoidaan (10 OOOxgj sitten 20 minuuttia. Supernatantti poistetaan de-kantoimalla ja sakka otetaan talteen ja liuotetaan sitten riittävään määrään vettä niin, että saadaan 125 millilitraa liuosta. Vesiliuokseen lisätään sitten 15 millilitraa kyllästettyä am-moniumsulfaatin vesiliuosta suspension saamiseksi, jota sitten sentrifugoidaan (10 000 x g) 20 minuuttia. Supernatantti otetaan talteen ja sitä käsitellään 100 millilitralla kyllästettyä ammoniumsulfaattiliuosta toisen suspension saamiseksi, joka jaetaan kahteen yhtäsuureen osaan. Molempia osuuksia sentrifugoidaan (10 000 x g) taas 20 minuuttia ja molemmissa tapauksissa supernatantti poistetaan (dekantoimalla) ja sakat otetaan talteen. Molempia sakkoja varastoidaan 4°C:ssa ennen käyttöä.
Esteriä pilkkova haiman lipaasivalmiste muodostetaan sitten välittömästi ennen käyttöä liuottamalla toinen edellä maini- 12 69061 tuista sakoista 25 millilitraan natriumkloridin 0,1M vesi-liuota ja kalsiumkloridin 0,05M vesiliuosta ja säätämällä pH arvoon 7,0 lisäämällä varovaisesti (esim. titraamalla) natrium-hydroksidin 0,1M vesiliuosta.
Esimerkki 1
Liuokseen, joka sisältää 0,50 grammaa (dl) -9 0C ,11 oC , 15<*ί -trihydroksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyyliesteriä (1), jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: U.V.^l MJ°H220, 265, 271, 278 nm (log£3,99, 3,11, 3,23,
ItlcLX
3,16) (£9792, 1284, 1710, 1437); N.M.R. £ £{^3 3'62 <s· 3H, °CH3) 3,89 (m, 1H, H-ll) 3,92 (d, 2H, H-16, J=6) 4,20 (m, 1H, H-9) 4,46 (m, 1H, H-15) 5,11 (m, 2H, H-4,6) 5,62 (m, 2H, H-13, 14) 6,8-7,0 (m, 3H, aromaattinen H) 7,15-7,25 (m, 2H, aromaattinen H); C-13 N.M.R. <T(ppm) 23,83, 24,06, (C-3), 27,15 (C-7) , 33,22 (C-2), 42,59, 42,72 (C-10), 49,51, 49,77 (C-8), 51,72 (OCH3), 55,79 (C-12) , 71,07 (015), 71,85 (C-16), 72,40, 72,53 (09) , 77,70 (Oli) , 89,92, 90,15 (06) , 90,96 (04), 114,82 (018), 121,33 (020) , 129,68 (019), 130,36 (014) , 135,14 (013), 158,71 (017) , 173,80,173,89 (Oi) , 204,32 (05) ; ja M.S. m/e 402 (M+), ja 0,45 grammaa imidatsolia 19 millilitrassa kuivaa dimetyyliformamidia lisätään sekoittaen -25°C:ssa 0,50 grammaa 5-butyylidimetyylisilyylikloridia. Reaktioseos-ta sekoitetaan -30°C - -20°C lämpötilassa 16 tuntia, lisätään 250 millilitraa dietyylieetteriä ja dietyylieetteriliuosta pestään kahdella 50 millilitran annoksella vettä. Dietyylieet-teriliuos kuivataan vedettömän natriumsulfaatin yllä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan (dl)-9Λ-hydrok-si-11 ¢(,15^ -bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-f enoksi- it 69061 17,28,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transtrieenihappometyyli-esteriä (2) ja pieni määrä tri- ja mono-t-butyylidimetyyli-silyylioksianalogeja sitä vastaavasti.
Raa'alle reaktioseokselle suoritetaan kromagorafinen käsittely pylväässä, joka sisältää 100 grammaa silikageeliä ja eluoidaan etyyliasetaattiheksaanilla (15:85), jolloin saadaan (dl)-9 *·-hydroksi-11 (X", 15 -bis-t-butyylidimetyyli-silyylioksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappometyyliesteriä (2), jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: N.M.R. & 0,85 (s, 9H , OsiC(CH_)-t-Bu) TMS 3 2 0,89 (s. 9H, OslC(CH3)2t-Bu) 3,62 (s. 3H, OCH3) 3,81 (d. 2H, H-16, J=16) 3,95 (m. 1H, H-ll) 4,17 (m. 1H, H-9) 4,47 (m. 1H, H-15) 5,14 (m. 2H, H-4,6) 6,78-7,0 (m. 3H, aromaattinen H) 7,15-7,35 (m. 2H, aromaattinen H; ja MsS. m/e 645 (M+ - C^) .
Enemmän polaarinen monosilyloitu ja vähemmän polaarinen trisilyloitu kromatograafinen jae voidaan muuttaa takaisin kaavan (I) mukaiseksi triolilähtöaineeksi käyttäen esimerkiksi seuraavaa hydrolyysimenettelyä: Liuosta, joka sisältää 0,2-1,0 grammaa mono- ja trisilyylijohdannaisia, jotka muutoin vastaavat edellä esitettyjä yhdisteitä, 250 millilitrassa etikkahappo/vesi-seosta (65/35 tilav./ tilav.), sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 15-20 tuntia. Etik-kahappo/vesi-seos poistetaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen suoritetaan atseotrooppinen tyhjiötilaus käyttäen 100 millilitraa tolueenia. Täten saatu regeneroitu trioli (1) voidaan sitten muuttaa suoraan sen 11 2/,15 i?£-bis-t-butyylidimetyylisilyyli johdannaiseksi (2), kuten edellä on esitetty.
14 69061
Samalla tavalla korvaamalla stökiometrisesti ekvivalentti määrä (dl) -9 jC,1±oL , 15<96-trihydroksi-16-o-f luorifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 c<, 11 e*: ,15 -trihydroksi-16-m-fluorifenoksi- 17,18,19-20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9c< ,11 ,15 c<-trihydroksi-16-p-f luorifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 ck ,11 <x,15£<-trihydroksi-16-o-kloorifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 <x', llcx , 15oC-trihydroksi-16-m-kloorifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 lX.,11 C<- ,15o(-trihydroksi-16-p-kloorifenoksi- 17,18,19,2-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9 (X,ll 0C,15 öC-trihydroksi-16-o-bromifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9- ->C,11 15 £>C-trihydroksi-16-m-bromifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9(^/11^, 15o<^trihydroksi-16-p-bromifenoksi-17,18,19, 20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9(/CTllpi,15c<-trihydroksi-16-o-metyylifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9&C, 1 letf, 15öC-trihydroksi-16-m-metyy 1 if enoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9ck, llsC, 15o(-trihydroksi-16-p-metyylifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9o6llo<l,15oC-trihydroksi-16-o-metoksifenoksi- 17,18,1920-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9öC, lloirl5^('-trihydroksi-16 m-metoksif enoksi-17,18- 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, ja (dl)- 9oC, 11&C, 15c*-1 r ihy dr ok si-16-p-metoksifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, metyyliestereitä (dl) -9oC,ll(X.,15P<.-trihydroksi-16-fenoksi-17,18, 19-20-tetranroprosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyylieste- li 15 69061 rillä saadaan (dl)-9 o£-hydroksi-llo£ ,15o(_-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-o-fluorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9 o^-hydroksl-11 15o£-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-m-fluorifenoksi-17/18,19/20-tetranorprosta-4 # 5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9°^ -hydroksi-11^ / 15o£ -bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-p-fluorifenoksi-17,18,19/20-tetranorprosta-4,5,13-trans- trieenihapon, (dl)-9 °^-hydroksi-ll,15o( -bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-o-kloorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 °C -hydroksi-11 oC, 15o( -bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-m-kloorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5, 13-trans-trieenihapon, (dl)-9 o(-hydroksi-llc<,15oC-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-p-kloorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9 o£-hydroksi-llo£, 15o( -bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-o-bromifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9 O^-hydroksi-llo^ ,15o6-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-m-bromifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9 od-hydroksi-llo^,15o£-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-p-bromifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9 o£-hydroksi-ll<y ,15oL-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oks±-16-o-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 o£-hydroksi-llc<£, 15oC-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-m-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 -hydroksi-11 o£, 15o(.-bis-t-butyylidiinetyylisilyyli-oksi-16-o-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, 16 69061 (dl) -9 ^-hydroksi-llo^ , 15o(-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-m-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon ja (dl) -9^ -hydroksi-llod ,15 <xl-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-p-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyyliestereitä vastaavasti.
Samalla tavalla muita estereitä, jotka muutoin vastaavat edellämainittuja yhdisteitä, voidaan muuttaa vastaaviksi 110(,150(-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksiyhdisteiden estereiksi.
Esimerkki 2 0,77 grammaa vedetöntä kromitrioksidia lisätään sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 1,5 millilitraa kuivaa pyridiiniä 20 mil-lilitrassa kuivaa dikloorimetaania ja sekoitusta jatketaan kuivassa typpiatmosfäärissä 20°C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen lisätään liuos, joka sisältää 305 grammaa (dl) -9^( -hydroksi-ll^ , 15^( -bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyyliesteriä (2) 10 millilit-rassa kuivaa dikloorimetaania ja reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 20°C:ssa. Liuos erotetaan dekantoimalla jäännöksestä ja jäännös pestään kahdella 200 millilitran erällä dietyylieetteriä. Orgaaniset liuokset yhdistetään, pestään peräkkäin kolmella 50 millilitran erällä vettä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin yllä. Haihduttaminen alennetussa paineessa antaa öljymäisen jäännöksen, jolle suoritetaan kromatografinen käsittely silikageelipylväässä, eluoidaan etyyliasetaattirheksaanilla (15:85), jolloin saadaan (dl)-9-keto-ll o( ,15Q(-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-fenoksi- 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyyliesteriä (3), jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: U.V. ΛΜθ0Η 220, 245, 263, 270, 277 nm max.
(log £ 4,04, 3,34, 3,30, 3,33, 3,21) ( £ 11089) 2191, 1997, 2116, 1639); N.M.R. S £2¾ 0,86 (s. 9H, OSi (CH-,) ~t-Bu) TMS o z 0,89 (s. 9H, OSi(CH3)2t-Bu) 3,62 (s. 3H, OCH3) 3,83 (d. 2H, H—16, J=6) 4.08 (q. 1H, H-ll, J=8) 4,54 (m. 1H, H-15) 5.09 (m. 2H, H-4,6)
II
17 69061 5,71 (m. 2H, H-13, 14) 6,78-7,0 (m. 3H, aromaattinen H) 7,15-7,35 (m. 2H, aromaattinen H); ja M.S. m/e 628 (M+).
Vastaavalla tavalla korvaamalla stökiometrisesti ekvivalentilla määrällä (dl) -9 oC-hydroksi-llc* , 15 oC -bis-t-butyylidimetyylisilyy-lioksi-16-o-fluorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5, 13-trans-trieenihapon, (dl) -9 αί-hydroksi-llc^ , 15<5( -bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-m-fluorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9oi(-hydroksi-lic* ,15o^ -bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-p-fluorifenoksi-17, 18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9o<(-hydroksi-llo(, 15o{-bis-t-butyylidimetyylisilyyIloksi-16-o-kloor if enoksi-17 ,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 o(-hydroksi-ll ,15o(. -bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-m-kloorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 °(-hydroksi-llo^ , 15oC-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-p-kloorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9 °6-hydroksi-llo^,15o(-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-o-bromifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 o^-hydroksi-llc^, 15 oi.-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-m-bromifenoksi-17,18,19,2Q-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -90^-hydroksi-ll^, 15o^-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-p-bromifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 oC-hydroksi-llO(, 15o(_-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-o-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9 o£-hydroksi-llo(. ,15oC-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-m-metyylifenoksi-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, 18 69061 (dl)-90C-hydroksi-lla^,15 <*£--bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-p-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9 o6-hydroksi-llo£, 15o^-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-o-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- trieenihapon, (dl)-9 o(.-hydroksi-llc£,15o£-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-m-metoksifenoksi-17,18,19 f 2 0-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9o£-hydroksi-llOC,15o(-bis-t-butyylidimetyylisilyyli-oksi-16-p-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyyliesterit (dl)-9 o£-hydroksi-llc^,15o£-bis-t-but-yylidimetyylisilyylioksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon inetyyliesterillä saadaan (dl) -9-keto-llG£ , 15c< -bis-t—butyylidimetyylisilyylioksi-16-o-fluorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon, (dl) -9-keto-llo<l, 15c*-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-m-fluorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-lloi,15c* -bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-p—fluorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon , (dl) -9-keto-llQ<l, 15o(-bis-t-butyylidiinetyylisilyylioksi-16- o-kloorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon, (dl) -9-keto-llo^ ,lS^-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-ie-m-kloorifenoksi-l? ,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon, (dl) -9-keto-llc^ , 15 -bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi->16-p-kloorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llo(,15o£-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16- o-bromifenoksi-17,18,19,2Q-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-ketorllO^ , 15oC~bis-t-butyylidiinetyylisilyyliQksi-16-m-bromifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-llO( ,15<X-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-p-broraifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-110<,15QC-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16- o-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, 19 69061 (dl)-9-keto-ll oC,15^(-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-m-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon, (dl) -9-keto-ll o/, 15o(.-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-p-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-110(., 15o£ -bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16- o-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-llo£ , 15o(_-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-m-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon, (dl)-9-keto-llC/ ,15o^-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l6-m-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, ja (dl)-9-keto-llo^,15c/-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-p-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon metyyliestereitä vastaavasti.
Samalla tavalla muita estereitä, jotka muutoin vastaavat edellämainittuja lähtöyhdisteitä, voidaan muuttaa vastaaviksi 9-ke-to-liq? ,15 o^-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksiyhdisteiden estereiksi.
Esimerkki 3
Liuosta, joka sisältää 230 milligrammaa (dl)-9-keto-ll c/, 15qC -bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyyliesteriä (3) 260 millilit-rassa etikkahappoa, joka sisältää 140 millilitraa vettä, sekoitetaan 20-25°C:ssa 15-20 tuntia.
Etikkahappo/vesi-seos poistetaan alennetussa paineessa ja sitten suoritetaan atseotrooppinen tislaus alennetussa paineessa käyttäen 100 millilitraa tolueenia. öljymäiselle jäännökselle suoritetaan kromatografinen käsittely silikageelipylvässä ja eluoi-daan etyyliasetaatti:heksaanilla (25/75:100/0), jolloin saadaan (dl)-9-keto-llo/,15o(-dihydroksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyyliesteriä (4), jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: U.V. (\ Me°H 220, 265, 271, 277 nm (log S 4,01, 3,14, maX* nnpi 3,24, 3,16) (£10,218, 1388, 1732, 1440); N.M.R. 3 ^MS 3 3,63 (s. 3H, OCH3) 20 69061 3,85-4,2 (m. 3H, H-11,16) 4,55 (m. 1H, H-15) 5,07 (m. 2H, H-13, 14) 6,8-7,05 (m. 3H, aromaattinen H) 7,15-7,38 (m. 3H, aromaattinen H); ja M.S. m/e 400 (M+).
Vastaavalla tavalla korvaamalla stökiometrisesti ekvivalentti määrä (dl) -9-keto-lloi., 15 od,-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-o-fluorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tri-eenihapon, (dl)-9-keto-llo( ,15<^ -bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-m-fluorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni- hapon, (dl) -9-keto-HO(|_, 15o£ -bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-p-fluorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon, (dl) -9-keto-ll , 15o(. -bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-o-kloorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tri-eenihapon, (dl)-9-keto-llC^ ,15oC-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-m-kloorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon, (dl)-9-keto-ll 0^/15oC-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-p-kloorifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeniha-pon, (dl)-9-keto-ll<^ ,15 o^-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16- o-bromifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon, (dl)-9-keto-llo(,15oC-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-m-bromifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon, (dl)-9-keto-ll 15 oC-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-p-bromifenoksi-17,18,19,2Q-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-ll OC, 15o(. -bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16- o-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon , (dl) -9-keto-llo(., 15o0-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi- li 69061 16-m-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4, 5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll cC, 15^-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-p-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tri-eenihapon, (dl) -9-keto-ll o( , 15 oC-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-o-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tri-eenihapon, (dl)-9-keto-llc^ ,15c^-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-m-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon, (dl)-9-keto-llol,15 o(-bis-t-butyylidimetyylisilyylioksi-16-p-metoksifenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieeni-hapon metyyliestereitä 9-keto-lloi , 15O^-bis-t-butyylidimetyyli-silyylioksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyyliestereillä saadaan (dl)-9-keto-ll θ( ,150(-dihydroksi-16-o-fluorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llo£,15 o(-dihydroksi-16-m-fluorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-ll 0(., 15o£ -dihydroksi-16-p-f luorifenoksi-17,18 , 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llo(,15o4-dihydroksi-16-o-kloorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-llo( , 15 <xC-dihydroksi-16-m-kloorifenoksi-17,18 , 19.20- tetranorprosta-4,5,13-tfans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llo(,15o(-dihydroksi-16-p-kloorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-ll0(. ,150(-dihydroksi-16-o-bromifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llod , 150(.-dihydroksi-16-m-bromifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-ll,15 o(.-dihydroksi-16-p-bromifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llo(, 15o(-dihydroksi-16-o-metyylifenoksi-17,18- 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-110(! ,15Q^-dihydroksi-16-m-metyylifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, 22 6 9 0 61 (dl)-9-keto-llo(,15 ^-dihydroksi-16-p-metyylifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-ll 0( , 150(.-dihydroksi-16-o-metoksif enoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll oi,15o( -dihydroksi-16-m-metoksifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll o£ ,15 o(-dihydroksi-16-p-metoksifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyylieste-reitä vastaavasti.
Vastaavalla tavalla muita estereitä, jotka muutoin vastaavat edelläesitettyjä lähtöyhdisteitä, voidaan muuttaa vastaaviksi 9-keto-llo(,, 15oC-hydroksiyhdisteiden estereiksi.
Esimerkki 4 50 milligrammaa (dl)-9-keto-llo^,15o{-dihydroksi-16-fenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyylieste-riä (4) sekoitetaan 20 millilitran kanssa valmistusohjeen 1 mukaan valmistetun haiman lipaasivalmisteen kanssa huoneenlämpötilassa.
Seos emulgoidaan ultraäänen avulla viiden minuutin aikana ja sitä sekoitetaan sitten huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Seos kaadetaan 125 millilitraan asetonia, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä ja saatua jäännöstä uutetaan neljällä 25 millilitran erällä etyyliasetaattia. Uutokset yhdistetään ja väkevöidään tyhjiöhaihdutuk- sen avulla. Konsentraatille suoritetaan kromatografinen käsittely silika-geelillä ohutkerroslevyillä käyttäen kloroformiimetanolia suhteessa 1:1 (tilavuussuhde). Tuote poistetaan silikageeliltä etyyliasetaatti rmetanolilla suhteessa 3:1 (tilavuussuhde). Suodatuksen ja liuottimen poistamisen jälkeen tyhjiöhaihdutuksen avulla saadaan (dl) -9-keto-ll°C , 15 °(.-dihydroksi-16-f enoksi-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-trieenihappoa (5) öljynä.
Vastaavasti korvaamalla stökiometrisesti ekvivalentti määrä (dl)-9-keto-ll ,15 -dihydroksi-16-o-fluorifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-llo( , 15°*«-dihydroksi-16-m- f luor if enoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-ll, lS^-dihydroksi-16-p-f luorifenoks.i-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llo( ,15o^-dihydroksi-16-o-kloorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, li 69061 (dl) -9-keto-ll , 15o(. -dihydroksi-16rm-kloorifenoksi-17/18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) - 9-keto-ll15 o(.-dihydroksi-l6-p-kloorifenoksi- 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-lloi,15 O6“dihydroksi-16-o-bromifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llQi ,15o(,-dihydroksi-16-in-bromi f enoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll c£,15 0^-dihydroksi-16-p-bromifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll 15o^-dihydroksi-16-o-metyylifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) - 9-keto-ll o£,15 o(.-dihydroksi-16-in-inetyyli f enoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll c£,15 o(-dihydroksi-16-p-metyylifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-llo(_, 15 o£-dihydroksi-16-o-metoksifenoksi-17,18, 19,2 0-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll Q£,15 o(-dihydroksi-16-m-metoksifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-ll c£, 15o(.-dihydroksi-16-p-inetoksifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyyliestereitä (dl)-9-keto-lloCt15 ©6-dihydroksi-16-o-fenoksi-17,18,19,20-tetra-norprosta-4,5,13-trans-trieenihapon metyyliesterillä saadaan (dl)-9-keto-llQ^,15 o(.-dihydroksi-16-o-fluorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-transptrieenihappo, (dl) -9-keto-ll oi, 15<p^-dihydroksi-16-m-f luorifenoksi-17,18 , 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl)-9-keto-llo(,15 oC-dihydroksi-16-p-fluorifenoksi-17,18, 19,2Q-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl)-9-keto-ll o£,15<?(,-dihydroksi-16-o-kloorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl) -9-keto-ll 0(./15 O^-dihydroksi-16-m-kloorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl) -9-keto-llö(., 15 c^-dihydroksi-16-p-kloorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl) -9-keto-ll o^, 15 o(.-dihydroksi-16-o-bromifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, 24 69061 (dl) -9-keto-llo^ , 15o(_-dihydroksi-16-m-bromifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl)-9-keto-llo£, 15&(.-dihydroksi-16-p-bromifenoksi-17,18, 20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl)-9-keto-ll ,150C-dihydroksi-16-o-metyylifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl)-9-keto-ll Oi ,15O^-dihydroksi-16-m-metyylifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl) -9-keto-llOC , 15Q>(-dihydroksi-16-p-metyylifenoksi-17,18, 19,2 0-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl) -9-keto-llO<I. , 15Q(-dihydroksi-16-o-metoksifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl) -9-keto-llo^, 15Q(-dihydroksi-16-m-metoksifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo, (dl) - 9-keto-ll Ql^, 15 o(-dihydroksi-16-p-metoksifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappo vastaavasti.
Samalla tavalla muita estereitä, jotka muutoin vastaavat edelläesitettyjä lähtöyhdisteitä, voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi 9-keto-llo(,15 c^-dihydroksiyhdistehapoiksi.
Esimerkki 5
Liuokseen, joka sisältää 92 milligrammaa (dl)-9-keto-llo( , 15°(,-dihydrok s i-16-f enoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappoa 10 millilitrassa metanolia, lisätään 1,0 mooliekvi-valenttia 0,1N natriumbikarbonaatin liuosta ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan (dl)-9-keto-ll ,15oC.~ dihydroksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tri-eenihapon natriumsuola.
Käytettäessä 1,0 mooliekvivalenttia kaliumbikarbonaattia (0,1N liuoksena) edelläolevassa menettelyssä käytetyn natriumbikarbonaatin asemesta saadaan (dl)-9-keto-llo^ ,150£-dihydroksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon kalium-suola.
Vastaavalla tavalla saadaan esimerkin 4 mukaisten muiden 9-keto-prostatrieenihappoyhdisteiden natrium- ja kaliumsuolat, so. (dl)-9-keto-llo(,15oC“dihydroksi-16-o-fluorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, li 25 69061 (dl)-9-keto-llc>^ ,l50<l-dihydroksi_16“in-fluorifenoksi“ 17.18.19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-llo^ , 15 c£~dihydroksi-16-p-fluorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llo£,15c£-dihydroksi-16-o-kloorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llc^,15 o(.-dihydroksi-16-in-kloorifenoksi-17,18 , 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-ll 0(., 15o(,-dihydroksi-16-p-kloorifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-llo£,15 o(.-dihydroksi-16-o-bromif enoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll 0(,15 o{-dihydroksi-16-m-bromifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll OC,15o^-dihydroksi-16-p-bromifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll oC,15 O^-dihydroksi-16-o-metyylifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-llc£,15 o(-dihydroksi-16-m-metyylifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl)-9-keto-ll o(,15o^-dihydroksi-16-p-metyylifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) - 9-keto-ll o( ,15 o(.-dihydroksi-16-o-metoksif enoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) - 9-keto-ll o(.,15 o(.-dihydroksi-16-m-metoksif enoksi-17,18, 9.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon, (dl) -9-keto-llo( , 15 o(-dihydroksi-16-p-metoksifenoksi-17,18, 19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon natrium- ja kalium-suolat.
Esimerkki 6
Liuokseen, joka sisältää 20 milligrammaa (dl)-9-keto-lle^, 15o(.-dihydroksi-16-f enoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappoa 5 millilitrassa metanolia, lisätään seos, joka sisältää 1 millilitran väkevöityä ammoniumhydroksidiliuosta ja 2 mil-lilitraa metanolia. Saatua seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan sitten kuiviin, jolloin saadaan (dl) -9-keto-llo(. ,15θ( -dihydroksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-trieenihapon ammoniumsuola.
26 69061 Käytettäessä dimetyyliamiinia, dietyyliamiinia tai dip-ropyyliamiinia anuuoniumhydroksidin asemesta edelläesitetyssä menettelyssä saadaan (dl) ^-keto-lix,lSo^-dihydroksi-lö-fenoksi-17,18/19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon vastaavat suolat.
Samalla tavalla voidaan valmistaa muiden esimerkin 4 9-keto-prostatrieenihappoyhdisteiden ammonium-, dimetyyliamiini-, dietyyliamiini- ja dipropyyliamiinisuoloja.
Esimerkki 7
Seokseen, joka sisältää 30,6 milligrammaa prokaiinia (1,0 mooliekvivalentti) ja 1,5 millilitraa vesipitoista metano-lia, lisätään 50 milligrammaa (dl)-9-keto-llct,15o(>.-dihydroksi-l6-fenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihappoa 10 millilitrassa metanolia ja saatua reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Se haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan (dl) -9-keto-llo(,15^-dihydroksi-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieenihapon prokaiinisuolaa.
Vastavalla tavalla saadaan sen lysiini-, kaffeiini-, tro-metamiini- ja arginiinisuolat.
Samalla tavalla voidaan valmistaa muiden esimerkin 4 9-keto-prostatrieenihapon prokaiini, lysiini-, kaffeiini-, tro-metamiini- ja arginiinisuolat.
Il
Claims (1)
- 27 69061 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten dl-16-fenoksi-9-keto-prostatrieenihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, O Jv ^COOR (I) W - KO X jossa kaavassa R on vety, tai alempi alkyy li / jossa on 1-4 hiiliatomia, jä X on vety, o-, m- tai p-halogeeni (fluori, kloori tai bromi), o-, m- tai p-metyyli tai o-, m- tai p-metoksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on O X ^/\/COOR (II) ky r1° ' ^ \ J_ / r1° t jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on suojaryh-mä, hydrolysoidaan; ja haluttaessa, kaavan I mukainen esteri hydrolysoidaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi vapaaksi hapoksi tai sen suolaksi ja/tai kaavan I mukainen vapaa happo muutetaan esteriksi tai suolaksi ja/tai kaavan I mukaisen hapon suola tehdään happamaksi, jolloin saadaan kaavan I mukainen vapaa happo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92295778 | 1978-07-10 | ||
| US05/922,957 US4178457A (en) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792149A FI792149A (fi) | 1980-01-11 |
| FI69061B true FI69061B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69061C FI69061C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=25447871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792149A FI69061C (fi) | 1978-07-10 | 1979-07-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dl16-fenoxi-9-keto-prostatriensyraderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4178457A (fi) |
| EP (1) | EP0008003B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5513282A (fi) |
| KR (1) | KR890002773B1 (fi) |
| AT (1) | ATE2427T1 (fi) |
| AU (1) | AU527516B2 (fi) |
| CA (1) | CA1149802A (fi) |
| CS (1) | CS209927B2 (fi) |
| DD (1) | DD146179A5 (fi) |
| DE (2) | DE2964709D1 (fi) |
| DK (1) | DK157753C (fi) |
| ES (1) | ES482330A1 (fi) |
| FI (1) | FI69061C (fi) |
| FR (1) | FR2430939A1 (fi) |
| GB (1) | GB2025413B (fi) |
| HK (1) | HK41384A (fi) |
| HU (1) | HU184185B (fi) |
| IT (1) | IT1121462B (fi) |
| MY (1) | MY8500576A (fi) |
| NO (4) | NO150836C (fi) |
| NZ (1) | NZ190924A (fi) |
| PL (4) | PL120632B1 (fi) |
| SG (1) | SG82483G (fi) |
| SU (1) | SU1031407A3 (fi) |
| YU (3) | YU41870B (fi) |
| ZA (1) | ZA793293B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328245A (en) * | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4358603A (en) * | 1981-04-16 | 1982-11-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acetal stabilized prostaglandin compositions |
| US4409239A (en) * | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
| US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| DE3414509A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 9-halogen-prostaglandine |
| US4792617A (en) * | 1984-07-31 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives |
| HU196174B (en) * | 1984-07-31 | 1988-10-28 | Syntex Inc | Process for preparing new prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substance |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| US5057621A (en) * | 1984-07-31 | 1991-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| KR870009722A (ko) * | 1986-04-11 | 1987-11-30 | 원본미기재 | 지방 및 탄수화물 대사조절에서의 엔프로스틸형 프로스타글란딘의 용도 |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| CA2295595A1 (en) | 1997-07-09 | 1999-01-21 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US8966971B2 (en) * | 2008-07-28 | 2015-03-03 | Ford Global Technologies, Llc | Vehicle engine with fluid measuring system |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| AU2009340420A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-08-26 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES449162A1 (es) * | 1975-06-23 | 1977-12-16 | Syntex Inc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico. |
-
1978
- 1978-07-10 US US05/922,957 patent/US4178457A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-07-03 ZA ZA793293A patent/ZA793293B/xx unknown
- 1979-07-04 AU AU48641/79A patent/AU527516B2/en not_active Ceased
- 1979-07-05 CS CS794752A patent/CS209927B2/cs unknown
- 1979-07-05 NZ NZ190924A patent/NZ190924A/xx unknown
- 1979-07-06 JP JP8511679A patent/JPS5513282A/ja active Granted
- 1979-07-06 FI FI792149A patent/FI69061C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 CA CA000331348A patent/CA1149802A/en not_active Expired
- 1979-07-09 NO NO792283A patent/NO150836C/no unknown
- 1979-07-09 DE DE7979102349T patent/DE2964709D1/de not_active Expired
- 1979-07-09 AT AT79102349T patent/ATE2427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 ES ES482330A patent/ES482330A1/es not_active Expired
- 1979-07-09 DD DD214202A patent/DD146179A5/de unknown
- 1979-07-09 FR FR7917796A patent/FR2430939A1/fr active Granted
- 1979-07-09 SU SU792786000A patent/SU1031407A3/ru active
- 1979-07-09 GB GB7923914A patent/GB2025413B/en not_active Expired
- 1979-07-09 DE DE19792927715 patent/DE2927715A1/de active Granted
- 1979-07-09 EP EP79102349A patent/EP0008003B1/en not_active Expired
- 1979-07-09 DK DK288879A patent/DK157753C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 IT IT68428/79A patent/IT1121462B/it active
- 1979-07-10 PL PL1979224557A patent/PL120632B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224555A patent/PL120604B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224556A patent/PL120633B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979217001A patent/PL121778B1/pl unknown
- 1979-07-10 HU HU79SI1706A patent/HU184185B/hu unknown
- 1979-07-10 YU YU1685/79A patent/YU41870B/xx unknown
-
1982
- 1982-01-29 KR KR8200378A patent/KR890002773B1/ko active
-
1983
- 1983-12-27 SG SG824/83A patent/SG82483G/en unknown
-
1984
- 1984-01-24 NO NO840257A patent/NO152211C/no unknown
- 1984-01-24 NO NO840256A patent/NO152296C/no unknown
- 1984-01-24 NO NO840258A patent/NO152212C/no unknown
- 1984-05-10 HK HK413/84A patent/HK41384A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY576/85A patent/MY8500576A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-08 YU YU736/86A patent/YU44554B/xx unknown
- 1986-05-08 YU YU735/86A patent/YU44553B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69061B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dl16-fenoxi-9-keto-prostatriensyraderivat | |
| CS200513B2 (en) | Process for preparing omega-aminoacylamidic compounds | |
| HU207059B (en) | Process for producing 2-(rs)-substituted 2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethylbenzofurans and mucus regulating, antiischaemic antioxidant pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPS5929193B2 (ja) | ４，４，５，５−テトラデヒドロｐｇｆ１ | |
| US4585791A (en) | Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins | |
| EP0121350B1 (en) | Substituted unsaturated mercaptocarboxylic acids and derivatives as leukotriene antagonists | |
| US4775662A (en) | Leukotriene antagonists | |
| IE49406B1 (en) | New prostane derivatives and their manufacture and use | |
| EP0059756B1 (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4078021A (en) | Dimethyl 2-oxo-6-cyanohexyl-phosphonate | |
| EP0213547B1 (en) | Cyclohexanealkanoic acids | |
| IE48656B1 (en) | (di)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof | |
| KR870000370B1 (ko) | (dl)-16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 에스테르의 제조 방법 | |
| US4062783A (en) | 15-Ethynyl substituted prostanoic acids | |
| KR830002899B1 (ko) | (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법 | |
| US3767702A (en) | 19-hydroxy prostaglandin a2 | |
| JPH0717562B2 (ja) | インターフエニレンカルバシクリン化合物 | |
| KR830000080B1 (ko) | (dl) -16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 유도체의 제조방법 | |
| EP0168950A1 (en) | Leukotriene antagonists | |
| FI61691B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 8,12-di-isoprostansyraderivat | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| KR840000928B1 (ko) | 6-케토-pge_1 계열 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| HU195481B (en) | Process for producing new carbacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT93932A (pt) | Processo para a preparacao de derivados fluorados do acido araquidonico e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC. |