PL120632B1 - Process for preparing novel derivative of/d,1/-9-keto-prostatrienic acidtrienovojj kisloty - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no wej pochodnej kwasu (d,l)-9-keto-prostatrienowego, tj. 16-fenoksy pochodnej kwasu (d,l)-9-keto-lla,15a-dwu- ?hydroksy-17,18,19, 20-tetranorprostatranstrienowego-4, 5, 13.Prostaglandyny opisano jako chemicznie spokrewnione tiydroksykwasy alifatyczne o 20 atomach wegla w lancu¬ chu, o strukturze opartej na szkielecie kwasu prostanowe- go, o Wzorze 6. Prostaglandyny majace grupe wodorotle¬ nowa w polozeniu C-ll i grupe ketonowa w polozeniu C-9 sa znane jako czlony serii PGE, natomiast majace zamiast grupy ketonowej w polozeniu C-9 grupe wodorotlenowa naleza do serii PGF i oznaczone sa dodatkowo litera a lub ff okreslajaca konfiguracje grupy wodorotlenowej w tym polozeniu. Zwiazki naturalne sa zwiazkami a-hydroksy.Czasteczka prostaglandyny moze byc w róznym stopniu nienasycona, zwlaszcza w polozeniach C-5, C-13 i C-17, xo równiez przedstawiono odpowiednim symbolem. Tak -wiec, np. do serii PGFi i PGE! naleza kwasy prostanowe z wiazaniem olefinowym trans w polozeniu C-13, nato¬ miast zwiazki PGF2 i PGE2 stanowia serie kwasów prosta- dienowych z wiazaniem olefinowym cis w polozeniu C-5 : i Wiazaniem olefinowym trans w polozeniu C-13. Przeglad prostaglandyn i definicje prostaglandyn pierwotnych po¬ daje np. Bergstrom, Recent Progress in Hormone Research :22, str. 153—175 (1966) oraz ten sam autor, Science, 157,str.382 (1967).Wytwarzanie pochodnych kwasu prostanowego nabralo •duzego znaczenia po wykazaniu wysoce interesujacych ii 15 2% 25 SO biologicznych i farmakologicznych wlasciwosci naturalnych prostaglandyn.Wiekszosc badan poswiecono modyfikacji obu lancu¬ chów bocznych i modyfikacji podstawników przylaczonych do ukladu cyklopentanowego (patrz np. U. Axen i inni, Synthesis Vol. 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N.Y. 1973 oraz P. H. Bently, Chem. Soc. Reviews 2, 29 (1973).Synteze analogów prostaglandyny majacych nienasy¬ cenie dwuetylenowe (allenowe) w lancuchu kwasu karbo- ksylowego opisano miedzy innymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3879438. Synteza analogów prostaglandyny, w których lancuch alkilowy przylaczony do C-15 zwiazków naturalnych zastapiono grupa aryloksymetylenowa jest przedstawiona np. w opi¬ sach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3864387, 3954881 (zwiazki 9-keto-16-fenoksy-prostadie- nowe-5,13) i 3985791 (zwiazki 9a-hydroksy-16-fenoksy- -prostatrienowe-4,5,13) oraz w belgijskim opisie patento¬ wym nr 806995.Sposobem wedlug wynalazku, zsyntetyzowano nowy analog 9-keto-prostaglandyn o wzorze 5. We wskazanym wzorze Wiazania przedstawione w postaci szeregu równo¬ leglych kresek wskazuja, ze podstawniki sa vf konfiguracji a, tj. znajduja sie ponizej plaszczyzny pierscienia cyklo¬ pentanowego.Podwójne wiazanie przy C-13 w zwiazku wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku ma te sama konfiguracje, co w prosiaglandynach naturalnych — zwiazkach serii PGE i PGF, tj. konfiguracje trans. 120 632120 632 ? Nowy zwiazek ma centraasymetrii i w zwiazku z tym moze byc wytwarzany w postaci racemicznej mieszaniny „(d,l)" lub jako indywidualne enancjomery 43R, Jezeli to jest pozadane, mieszanina racemiczna moze byc roz¬ dzielana w odpowiednich etsjpach syntezy, znanymi sposo¬ bami, na indywidualne enancjomery.Stosowany w opisie termin „nizsza grupa alkilowa" jezeli nie zaznaczono inaczej oznacza grupe o Jancuclu^ prostym lub rozgalezionym, zawierajaca do 4 atomów Wegla, np. grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izo- nsposób -^Cpprzania nowych zwiazków o Wzpjze.gg^ nymJ5,_poJega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o Wzorze, Qgólnym 4, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach (wegla poddaje sie hydrolizie enzymatycznej w obecnoscia lipazy pankreatynowej.Nowe zwiazki 9-keto stosowane jako zwiazki wyjsciowe w^posobie_ wedlug wynalazku wytwarzaL,s^ $ f sijps^ Przestawiony j^a_za^a£Z£)nyp schemacie, w którym w po¬ danych wzorach Ri oznacza nizsza grupe s^no^oldo4 atomach wegla.Zwiazki o Wzorze 1 otrzymuje sie sposobem podanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3985791, który to opis przytacza sie na zasadzie odnos¬ nika. ,- Na zwiazki o wzorze 1, korzystnie takie, W których Ri oznacza *o^»fc-aMtyUWyv«dzialL.sieJialogenkiem. HI-tLr -butylodwumetylosililu, korzystnie chlorkiem IH-rz.-bu- tylodwumetylosililu, w obecnosci imidazolu, N-metylo- imidazolu itp., korzystnie imidazolu, oraj: w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, np. dw^metybfornmmlJu, dwumetyloacetamidu, pirydyny lub ichemazanin. itp.* korzystnie dwumetyloformamidu, w temperaturze od okolo —40 do okolo —10°C, korzystnie od okolo —30 $o c^$ —2Q°C» ^£3$!? odjpkc£o{5 do okolo 24 godzin, korzystnie 15—20 godzin, otrzymujac zwiazki $-nv&o£sy- -l^(^5ajbisrin7r^.-butylodWu^ wzorze Z.EwentijaJnie pg^stale zwia^ niopo- j/jub trojsililoksy Coddajejsic hydrolizie, w warunkach jakie opisano ponizej, otrzymujac zwiazki o czorze lf/ktcj:er zawraca sie do pó- nojg^ó^uzyci^jalro n^te^ty^j^ioye;^ yc t v.Zwiazki o Wzorze 2 traktuje sie nastepnie czynnikiem uUeniajacym; np. trój^enyem^c^oiju, ^wucfronuanem Cjjcjrdyny itp.A korzystnie ,trtytienjl^eiK chromuj w obec¬ nosci pirydyn^ szescion^^lo^ójamldu Jcwasii fósfórp- J^j^orochr^^^ sodu i or- ganjcznego^ rozpuszc^In^, np; dichlorometanu', 8wu- chloroetanu^itp., Jub Jch ^eszanjn^, lcorz^tnie 3w'u- chlerometanu, w temperaturze ^ odrók^lo —10 do oleolo pkolp ,30/minuta do ol^^Z J^^^^^zy^tJ}}^ ^d okolo 15 do okolo 45 minuL otrzymujac, zwiazki 9-keto-lla,15a- bis-DI-rz.-butylodwumetylosililoksy o wzorze 3. Korzyst¬ nie! re^cje telprzepro\^dza,sie w warunkach bezwodnych, w^atn^osFerze, obojetnego gazu^ no. azotu.^ Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sje przez "hyclrblize zwioz¬ lo 15 20 25 30 40 50 55 np. octowego, monochlorooctowego, "própionowego itp. lub ich mieszan, korzystnie za pomoca kwasu.octowego, w temperaturze od okolo p jlo okolo, 35 °C, korzystnie 15-T^5°C^ W ciagu od okolo 10 do c/kolp 24 rgo rzystnie od okolo 15 do okolo 20 godzin, z tfdszczepieniem grup ochronnych W pozycji C-ll i C-15.Zwiazki o Wzorze 4 stosuje sie j r „ ..w W sposobie wedlug wynalazku/ Zwiazki te" przeksztalca* sie do .kwasu o ozorze .5, tj. do a^dwu- hydroksykwasu. Zwiazki o wzorze 4 poddaje sie hydro¬ li^ enzyinafycznej, slto^^ preparat lipazy pankreaty¬ nowej, ^J§ra^ jozszczegia wyjsciowy ester, korzystnie ester metylowy, z wytworzeniem wolnegorky&Su. - g^iazek o t Wzorze 5 mozna ewent\^DW nBfrdawac zym przelSzlaleemohi otrzymujac jc^fe: od^SWieckiie estry alkilowe lub sole.Zwiazek . wytwarzany; sposobem wedlug* wynalazku wykazuje prostaglanadyno-pódobna czynnosc biologiczna, i jest stosowany w leczeniu ssaków, w przypadkach, w któ¬ rych wskazane jest stosowanie prostaglanftyn.•.-.S&iSSJS *%*"%$WS($P°t^Dem Wea^uVwynalazku jest uzyteczny w napadach dusznicy^ pbi/ie^az rozszerza oskrzela i wykazuje wlasciwosci przeciwalergiczne, przez in^ito^waiue^ grdzielania; mediatora. Ponafttd; jest on uzyteczny w leczeniu skurczu oskrzelowego u ssaków i' w* tych" plzy*paaTSchT gazie" rfstZazSBe'"j€sT UzJCttrczyt¬ ników rozszerzajacych oskrzela. Zwiazek ten wykazuje równiez czynnosc rozszerzania naczyn i jest uzyteczny w leczeniu* iMagodzSSu nSttasffieiiir ii1 ss&ków. Ponadto Wykazujg on cz^imos^dejjresyjn^ w centralnym ukladzie nerwowym' i jest uzyteczny jako* srodek uspokajajacy.MeoczeKiwanie stwierdzono, ze kwas 9-keto-16-fenoksy- -jPEostatrienptyy-4,543 p^Wzorze,5^jest silniejszym inhi¬ bitorem wydzielania kwasu zoladkowego i silniejszym czynnikiem przeciwwrzodowym niz odpowiednie zwiazki 9-keto-16-fenoksy-prostadienowe-5,13. Zwiazek o wzorze 5 jest mezwyfle uz^teczn^ W zapobieganiu Wrzodom zolad¬ kaidwunastniczych oraz ich leczeniu.Wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek mozna podawac czysty lub lacznie z innymi farmaceutycz¬ nie odpowiednimi lekami, w rJostaci srodków farmaceutycz¬ ni oo^wieatticfe do pociWSnH tftfflStrfeSo' ra* poza¬ jelitowego m inhal£cji; W pWyrfam cZffo&M tóz~ szerzajacycfi ósfrzela\' Typotftf $dtjS slej gtf jató fórn&- ceutyczne kompozycje, sKa^jac^ sl£ ziskdnJczo i tfolne&y kwasu i farmaceutycznego nosnika.Farrmceutycznym nosnikiem moze byc material staly, ciecz lub aerozol; w którjin zwiazek aktywny — wolny kwas jest rozpuszczono; zdyspergówany lub zawieszony* kompozycja moze ewentualnie zawierac rilale ilosci srod¬ ków konserwujacych i/lub buforujacych pH.OdJ)oWiednimi kocMml.kbhserwujacymi sa np. alkohol benzylowy i podobne^. Odpowiednimi czynnikarni bufo- rujacymi sa n^. octan sodu; farnSaccutyczne fosforany i 'podobne.Kóm|)ozycje ciekle moga niiec postac róztWoru5, emulsji, zawiesiny* syropu lub eliksiru. Kompozycje stale moga mie^c jPpstac teble^,j£o^w, bnk mjpitt i !»- podawania, lub dawek dokladnyen. Odpowieanimi nos- .njlfami star^im ^s^ xno. farmaceutyczne gatunla slCroDi, la^^za^^sacharynian sodu, talk, wodorosiafczyh sodu Dla podawania inhalacyjnego, z wolnego Tcwasu mozna sporzadzac preparaty np. w postaciaerozolu, zawierajace bojetnym propelencie, lacznie z roz- ^rbdicieE 60 sl^dgiktffl$p&yaw obojetnym _ puszczalnikiem wspomagajacym i 'ewentualnie srodkiem konserwujacym i buforujacym. Dodatkowe^ informacje ogólne dotyczace stosowania do inhala<. ji aerozoli ^pooane sa w*opfiachfimfentbWych Stanów ZJ6dfioezóii#ch'Alheryki 65 ^,msm'i 3095555.120 6S2 W$ftftgft£& ' s#essfceW w**8ugi wy&tttezton zwiazek typoW*p&Iaje' *i^M^d^«8tf»odik)l»ld *1 '/*g^d« okoto^ oczywiscie zmieniac sie wcz&^dsc4,iod-sposobu' poda* wiDi^rlefe^ftfeg^'Sfanti^ pa\&rmf^Tatwi£, *p.* dla uays- kailiaT6z3'^ftetti«^s»-i«4frip©dn^ sfcttkefet-r/cg do/okete l^JitfhlHkiK^WgPfcfillfc^w acY$zolu a.dlavni*^kaaia-ham©--- wania1* wfdzeTaMav'kffiaW* zóltawego-* podaje? sie. do* Dziabnie "bioldgtózne "zWi^dor *wytwarzanego sposobem- wedfug-wyhatózkb" badano^piWWadzac próbe-hamowania- wydzielania" kwksu zb*£fli&we%0' wywolanego- histamina'.W próbie uzyto saniców szczura rasy Sprague-Dawley (Hilltop). Dla"zapobiezenia dostepu dó pozywienia i kalu, zwierzetom umocowano wokól szyi plastikowy kolnierz.Zwierzeta glodzono w ciagu 48' godzin. Badany zwiazek wprowadzano doustnie przez zglebnik, rano w dniu próby, 30 minut przecfzaTiiegiem cliirurgicznym. W czasie zabiegu zwierzeta byly uspione eterem i umieszczono, im jedna ligatiire ria dwunastnicy W'poblizu zwieracza odzwiernika, a druga na przeijjrtcu za krtania. Lagarbtdmie zamknieto- zaciskainli Wl^riumitowyclr otistejjaoh, W ciagu 3^godzin, podskórnie róda\Va^DL2,Smgtln^tamihyvwodustytmulaigj Wydzlelknia kwaSU* z&$ffltewe$& Bo uplywfe 3l gotfeihi szczury usmiercono, pobrano z meto zawafftoc& ibl^dka i zmierzono jej objetosc.- Próbke1 sokin admiaBecztowano &M W N£€» do jf& + 7,0? ± «Ur ^metrycznie. Wy- cfzielóny só% SSA&&W ^aelkatao n» miutówjrowaianiki nH iGtf g W^gi cftft. G*upy tnafctowan* porównana star tystycznie z grupa kontrolna. W powyzszej próbie zwiazek badarty #*fowatftf w' salwfcaifl cri 1J5 so 100O jg/kg, i ©b- ssrWowana wartosc dtfwftif LB* Wala w poblizu doklej granic^ fe&tiegb zakresi* dawk. frzepTó^dzório* fówniez badania zmierzajace do usta^ fenia dawfei tólsyózllej. W prowadzonym doswiadczeniu samce myszy iW Sintónscri o wadze 18--24 g podzielono na grupy p^ $ zwierzat. Injekcje prowadzono do zyly ógóno\vej. Badafie ftryszy dbsetWoWano w ciagu nastepnych 46 godzin.Wyniki: 6awka 0»2f mg/kg 0,50 mg/kg <\75 mg/kg 1,00 mg/kg 1,50 mg/kg 3,00 mg/kg 6,00 mg/kg Liczba zwierzat padlych/suma 0/8 3/8 1/8 0/8 6/8 5/8 B/8 101 15: 25 30 50 W powyzszej próbie obserwowano wartosc -dawki UDso -|owyzej okolo 1,-45 mg/kgmasy Dla ulatwienia zrozumienia »i stosowania, wynalazek jeat ilustrowany ponizszymi przykladami wytwarzania ^5 zwiazków wyjsciowych oraz .zwiazku finalnego, które ilustruja wynalazek.Wyodrebnianie opisanych zwiazków prowadzi siejjakimi- kolwiek odpowiednimi sposobami .separacji i oczyszcza¬ nia, jak np. ekstrakcja, saczenie, doparowywanie, des- ,60 ~tyiacja, 'krystalizacja, chromatografia cienkowarstwowa, wysok^isnfenibwa^chrdmatogmfia ooieazowa, a±romatogra- 'na^óRininoWa-kib kowblflattje'tych (procedur. nie ^^oby'saipo^fie.W5tii^4ttada«h. Mozliwe jest oczy¬ wiscie!z£stbsowaniejakichkólwi^sposobowirównowaznych. ,. 65 6i P Ir e y kia &d. rLipaza panfcasat^ow&stpse^anj,wr spo¬ sobie:.* wedlug. wynajaaku; da przeksztajc^njaa zw4ftzl$^ o wzorzecw zwiazek^)* wzorzec 10 £ surowe}lipazy-pankreatynowej* (odnosnik; Biochem.Blophys/ Acta., \oh 23* str. 264 (1957» zawiesza, sie w 63' ml wody; w- temperaturze 0°Cr Zawiesine .miesza sie w ciagu godziny w temperaturze 0-?C-i odwirowuje. wciagu..20r.mjnui przyc 100C^: x g., aecz^oAdzjfllftisie.Omi ppnQ/wnie(Zawieaza.)si<|-jWv6? ml wc^y, i\o^ire$uj^ jakr, poprzednio*, Qeez,(oddzjeJa sja. i lfgzgj, z o^ypjan^ pppBzedwPo a)na§tepnierj\czy nj^zaniu^dolajg ^139 m^ nasyconego wodnego roztworu siarczan^anp^n^ y^ tem¬ peraturze 0°C i pozps^w^ia.w^sDo^^nku w ci^gu 5 njnut.Otrzymana mieszanina wiruje sie w ciagu 20 minut przy lOOOfr x.g. Ciecz zdekantowuje sie, a osad zbieia i roz¬ puszcza, w takiej ilosci wody, by otrzymac 125 ml roztworu.Dodaje sie 15 ml nasyconego wodnego roztworu siarczanu amonu, otrzymujac zawiesine, która w ciagu 20 minut wiruje, sie przy lO^OjOO; x g. Ciecz zlewa sie i zadaje 100 ml nasyconego siarczanu amonu, uzyskujac druga zawiesine, która dzieli sie na dwie rózne czesci. Kazda z tych czesci Wiruje sie. w ciagu 20 minut przy 10 000 x g, w kazdym przypadku odrzucajac (zdekantowujac) ciecz i; zbierajac osad... Osady przechowuje sie przed uzyciem w tempera¬ turze 4°C.Prej^arat, lipaza, canl^eatyno^ej^ rozszczepiajacy, estec o wzorze 4 sjjcr^za^za si,e l^rj^ednio pijzed uzyciejc, rozpuszczajac jeden z powyzszych osadów w 25 ml 0,1 M wodnego roztworu chlorku sodu i 0,05 M chlorku wapnia i doprowadzajac roztwór do pH 7,0 ostroznym dodaniem (np. odmiareczkowaniem) 0,1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu.P r z.y fe la A II. X)a i;cztworr^ 0,5Q § e$tru metylOjWegp kwa^u (d4U-9«AHl5^-tr^c^o^ 20-tetra^prprp^Ttra^a-trien9weep^4» ^ 13 jjpfiazek o wzo¬ rze l)t o nastepujacych ^ycl^ fizycznych: widrnp: UV i «g« 22Ó? ?65, 271, 278 mn/log a 3,99, 3,U, 3,^, 3,|6) (« 9793, im, l7l9, 1437), Wi(to6i NMH H.-1 & %tf$f m ih 3& 0SfeJ}.?« (m, 1H, H.11), 3,S2 (d, Jffl, HT16, i =. 6)1 4,2Q (ni, 1H, H-9), 446 (m, IH, H?15), 5,11 fo, 2H, H"4.6), 5,62 (m, IH, H=13,L4), 6fi^7fi widmo: NMR"C S (ppm) 23,83, 24,06 (G-3), 27,15 (C-8), 51,TO (OCHa), 55,79 (€-12), 71,07 (G-45), 71,85 (C-16), ^2,40, 72,53 (€-*), 77,70 (€-11), 89,^2, 90,15 (C-6), 90,-96 (C-4), 144,62 (€-l'e), 121,33 (€-20), 429,6B <€-19), 130,56 (€-14), 165,14 (€-13), 158,71 (G-17*), 173,80,473,89 (€-1), 204,32 (€-^), s^too WSQ#e .ni/e AQfc .(J4+) ,or^z ,fy45 | ini^lazo|u w 10 ml supbegp ic^r^tylojfor4na^c-u dpc^aje ^ie w tem¬ peraturze _-=;25 °C, przy jn;es^riiu, ,0,JO g chlorku IC-rz.- -butylodwumetylosililu. Roztwór xeakcyjny miesza sie W ciagu 16 godzin w temperaturze ^30 do —2&°€ i do¬ daje 250 ml eteru dwuetyloWego, a eterowy roztwór prze¬ mywa dwiema *50 ml porcjami Wftdjy* suszy nad ibezwod- nym siarczanem sodu d odparowuje pod zmnipjszmiym eisnieciiem, otrzymujac ester metylowy .kwasu (di iDyfila- -hydroksy-aLla45a-bis^IIlTK.^butylod\Vurnetylpsililpksy- -l6-ftnGksy-17, L8,191 20'tetcanorpro$ta-trans-trjenjoWego- -4,5,13 (zwiazek o wzorze 2) i.mala,iloicanalogów.trój- i mono-ni-rz.-butylod\yumetylo3^chjtegpzw^^120 632 7 Surowa mieszanine reakcyjna poddaje sie chromato¬ grafii na kolumnie z 100 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina octan etylu-heksan (15:85), otrzymujac ester metylowy kwasu (d, l)-9a-hydroksy-lla, 15a-bis- -m-rz.-butylodWumetylosililoksy-16-fenoksy-17,18,19,20- -tetranorprosta-trans-trienowego-4, 5, 13 (zwiazek o wzo¬ rze 2) o nastepujacych stalych fizycznych: Widmo NMR H-l 6 Cg* 0,85 (s, 9H, OSiC(CH3)2 m-rz.-butyl), 0,89 (s, 9H, OSiC/CH3)2 Hl-rz.-butyl), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,81 (d, 2H, H-16, J = 16), 3,95 (m, 1H, H-ll), 4,17 (m, 1H, H-9), 4,47 (m, 1H, H-15), 5,14 (m, 2H, H-4,6), 6,78 7,0 (m, 3H, aromatyczne-H), 7,15—7,35 (m, 2H, aromatyczne-H), widmo masowe m/e 645 (M+ -C4H9).Frakcje chromatograficzne z bardziej polarnym zwiaz¬ kiem monosililowym i mniej polarnym zwiazkiem trój- sililowym, mozna ponownie przeprowadzic w wyjsciowy triol o wzorze 1, dla dalszej konwersji w zwiazek o wzorze 2.W tym celu stosuje sie np. nastepujaca procedure hydro¬ lizy: Roztwór 0,2—1,0 g mono- i trójsililowych analogów zwiazku o wzorze 2 w 250 ml kwasu octowego i wody (65 :35, objetosciowo) miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 15—20 godzin. Pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie przez prózniowa destylacje azeotropowa, od¬ pedza sie kwas octowy i wode, stosujac w tym celu 100 ml toluenu. Zregenerowany triol o wzorze 1 mozna nastepnie bezposrednio przeprowadzic w pochodna 11a, 15a-bis- -IH-rz.- butylodwumetylosililoksy, o wzorze 2, jak wyzej opisano.W podobny sposób mozna równiez inne estry o Wzorze 1 przeprowadzac w odpowiednie estry zwiazków 11o, 15a- -bis-m-rz.-butylodwumetylosililoksylowych o wzorze 2.Przyklad HI. 0,77 g bezwodnego trójtlenku chro¬ mu dodaje sie do mieszanego roztworu 1,5 ml suchej pi¬ rydyny w 20 ml suchego dwuchlorometanu, calosc miesza sie w atmosferze suchego azotu, w temperaturze 20 °C, w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie roztwór 305 mg estru metylowego kwasu (d, l9a-hydroksy-lla, 15a- -bis-in-rz.-butylodwumetylosililoksy-16-fenoksy-17,18,19, 20-tetranorprosta-trans-trienowego-4,5,13 (zwiazek o wzo¬ rze 2) W 10 ml suchego dwuchlorometanu i calosc miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C. Roztwór dekantuje sie znad pozostalosci, a pozostalosc przemywa dwiema 200 ml porcjami eteru dwuetylowego. Organiczne roztwory laczy sie, przemywa kolejno trzema 50 ml porcjami wody i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem daje oleista pozostalosc, która poddaje sie chromatografii na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym, eluujac mieszanina octan etylu-heksan (15 :85).Otrzymuje sie ester metylowy kwasu (d, l9-keto-lla,- -15o-bis-III-rz.-butylometylosililoksy-16-fenoksy-17, 18,- 19, 20-tetranorprosta-trans-trienowego-4t 5, 13 (zwiazek o wzorze 3) o nastepujacych stalych fizycznych: widmo U.V.X McOH 220, 245, 263, 270, 277 nm (log fi 4,04, 3,34, 3,30, 3,33, 3,21) (fi 11089, 2191, 1997, 2116, 1639). widmo NMR ó CDO 0,86 (s, 9H, OSi/CHj)2 Illrz.- -butyi), 0,89 (s, 9H, OSi/CHafc mrz.-butyl), 3,62 (s, 3H OCH3), 3,83 (d, 2H, H-16, J = 6), 4,08 (q, 1H, H-ll, J = 8), 4,54 (m, 1H, H-15), 5,09 (m, 2H, H-4,6),), 5,71 (m, 2H, H-13,14), 6,78—7,0 (m,3H*«amatyczne-H) 7,15—7,35 (m, 2H, aromatyczne-H), widmo masowe m/e 628 (M+). 8 W podobny sposób mozna równiez inne, analogiczne zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 przeprowadzac w odpowied¬ nie estry zwiazków 9-keto-lla, 1 (a-bis-IIIrz.-butylo-dwu- metylosililoksylowych, o wzorze 3. 5 Przyklad IV. Roztwór 230 mg estru metylowego kwasu (d, l)-9-keto-lla, 15a-bis-DIrz.-butylodwumetylo- sililoksy-16-fenoksy-17, 18, 19, 20-tetranorprosta-trans- -trienowego-4, 5, 13 (zwiazek o Wzorze 3) w 260 ml kwasu octowego, zawierajacego 140 ml wody miesza sie w tempe- 10 raturze 20—25 °C, w ciagu 15—20 godzin. Pod zmniej¬ szonym cisnieniem z nastepna azeotropowa destylacja, odpedza sie kwas octowy-Wode, stosujac w tym celu 100 ml toluenu. Oleista pozostalosc poddaje sie chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina 15 octan etylu-heksan (25-^-75 :100^-0), otrzymuje sie ester metylowy kwasu (d, l)-9-keto-lla, 15a-dWuhydroksy- -16-fenoksy-17,18,19, 20-tetranorprosta-trans-trienoWego- -4, 5, 13 (zwiazek o Wzorze 4) o nastepujacych stalych fizycznych: 20 widmo UV X *^H 220, 265, 271, 277 nm (log fi 4,01, 3,14, 3,24, 3,16) (« 10218, 1388, 1732, 1440), widmo NMR S Cg* 3,63 (s, 3H, OCH3, 3,85—4,2 (m, 3H, H-11,16), 4,55 (m, 1H, H-15), 5,07 (m, 2H, H-13,14), 6,8—7,05 (m, 3H, aromatyczne-H), 7,15—7,38 (m, 3H, aromatyczne-H), widmo masowe m/e 400 (M+).W podobny sposób mozna równiez inne, analogiczne zwiazki wyjsciowe o Wzorze 3 przeprowadzac w odpowied¬ nie estry zwiazków 9-keto-lla, 15a-dWuhydroksy o wzorze Przyklad V. 50Ing estru metylowego kwasu (d, 1)- -9-keto-lla, 15a-dWuhydroksy-16-fenoksy-17, 18, 19, 20- -tetranorprosta-trans-trienowego-4, 5, 13 (zwiazek o Wzo¬ rze 4) miesza sie z 20 ml preparatu lipazy pankreatynowej 35 (przyklad I), w temperaturze pokojowej. Mieszanine emulguje sie przez sonikacje w ciagu 5 minut, a nastepnie w ciagu 30 minut miesza sie w temperaturze pokojowej.Z kolei mieszanine wylewa sie do 125 ml acetonu, przesacza i odparowuje, a pozostalosc ekstrahuje czterema 25 ml 40 porcjami octanu etylu. Ekstrakty laczy sie i zateza przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Koncentrat poddaje sie chromatografii na cienkowarstwowych plytkach z zelem krzemionkowym, w ukladzie chloroform-metanol (1:1— objetosciowo). Produkt eluuje sie z zelu krze- 45 mionkowego mieszanina octan etylu-metanol (3:1 — objetosciowo). Po odsaczeniu i odparowaniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszczalnika otrzymuje sie kwas (d, l)-9-keto-lla, 15a-dwuhydroksy-16-fenoksy-17,18,19,- 20-tetranorprosta-trans-trienowy-4, 5, 13 (zwiazek o wzo- 50 rze 5), w postaci oleju, o nastepujacych stalych fizycznych: Widmo NMR»C 3 (ppm): 176,69 (C-l), 32,67 (02), 23,50 (C-3), 90,48, 90,80 (C-4), 204,71, 204,58 (C-5), 89,60 (C-6), 26,72, 26,33 (C-7), 54,32 (C-8), 214,24, 213,88 (C-9), 46,03 (C-10), 71,49 (Oli), 53,45, 53,25 55 (C-12), 133,26 (C-13), 129,78 (C-14), 70,87 (C-15), 72,20, 72,07 (C-16), 158,45 (C-17), 114,82 (018), 121,62.(C-20).Zastrzezenie patentowe 60 Sposób wytwarzania nowej pochodnej kwasu (d, 1)- -O-lr^ri-pr^otafi-^^Trt^ * ?»*?«T» * ^namlftiiny tym,. ze zwiazek o Wzorze 4, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach Wegla poddaje sie hydrolizie 65 enzymatycznej w obecnosci lipazy pankreatynowej.120 632 C00R, COOR< CH3- Si — lUcz-buty CH3 CH3-Si-i«•-*«¥ CH3 wzór 2 COOR, O ? COOR, Schemat CH3— Si - «l rz.-bulyi| wzór 3 ru CH3—Si-ii!r2.-bufi/i Chk Schemaf c d COOH *izor 5 wzór 6 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 60 Sposób wytwarzania nowej pochodnej kwasu (d, 1)- -O-lr^ri-pr^otafi-^^Trt^ * ?»*?«T» * ^namlftiiny tym,. ze zwiazek o Wzorze 4, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach Wegla poddaje sie hydrolizie 65 enzymatycznej w obecnosci lipazy pankreatynowej.120 632 C00R, COOR< CH3- Si — lUcz-buty CH3 CH3-Si-i«•-*«¥ CH3 wzór 2 COOR, O ? COOR, Schemat CH3— Si - «l rz.-bulyi| wzór 3 ru CH3—Si-ii!r2.-bufi/i Chk Schemaf c d COOH *izor 5 wzór 6 PL PL PL PL