Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych kwasu (d,l)-9-keto-prostatrienowego, tj. 16-fenoksy pochodnych kwasu (d,l)-9-keto-lla, 15a- -dwuhydroksy-17, 18, 19, 20-tetra-norprostatranstrienowe- go-4,5,13.Prostaglandyny opisano jako chemicznie spokrewnione hydroksykwasy alifatyczne o 20 atomach wegla w lancuchu, o strukturze opartej na szkielecie kwasu prostanowego o wzorze 6. Prostaglandyny majace grupe wodorotlenowa w polozeniu C-ll i grupe ketonowa w polozeniu C-9 sa znane jako czlony serii PGE, natomiast majace zamiast grupy ketonowej w polozeniu C-9 grupe wodorotlenowa naleza do serii PGF i oznaczone sa dodatkowo litera a lub fi, okreslajaca konfiguracje grupy wodorotlenowej w tym polozeniu. Zwiazki naturalne sa zwiazkami a-hydroksy.Czasteczka prostaglandyny moze byc w róznym stopniu nienasycona, zwlaszcza w polozeniach C-5, C-13 — C-17, co równiez przedstawiono odpowiednim symbolem. Tak wiec np. do serii PGFi i PGEi naleza kwasy prostanowe z wiazaniemolefinowym trans w polozeniu C-13, natomiast zwiazki PGF2 i PGE2 stanowia serie kwasów prostadieno- wych z wiazaniem olefinowym cis w polozeniu C-5 i wia¬ zaniem olefinowym trans w polozeniu C-13. Przeglad prostaglandyn i definicje prostaglandyn pierwotnych po¬ daje np. S. Dergstrom, Recent Progress in Hormone Pe- search 22, str. 153—175 (1966)oraz ten sam autor, Science, 157, str. 382 (1967).Wytwarzanie pochodnych kwasu prostanowego nabralo duzego znaczenia po wykazaniu wysoce interesujacych biologicznych i farmakologicznych wlasciwosci naturalnych prostaglandyn.Wiekszosc badan poswiecono modyfikacji obu lancu¬ chów bocznych i modyfikacji podstawników przylaczonych 5 do ukladu cyklopentanowego (patrz np. U. Axen i inni, Synthesis Vol. 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N. Y. 1973 oraz P. H. Bently, Chem. Soc. Reviews 2, 29 (1973)). Selektywne utlenianie grup hydroksylowych przylaczonych-do pierscienia cyklopentanowego przy wy- 10 korzystaniu tetrametylosilanu do wprowadzenia grup ochronnych omówiono dla serii prostaglandyn z lancuchami bocznymi przylaczonymi do ukladu cykloalkilowego w opi¬ sie patentowym NRD nr 125 599, odpowiadajacym bry¬ tyjskiemu opisowi patentowemu nr 1 513 913. 15 W omawianym sposobie trzecia gpupa hydroksylowa w lancuchu bocznym czasteczki prostaglandyny nie jest zabezpieczana grupa ochronna a mimo to nie ulega utle¬ nieniu w warunkach prowadzenia procesu oksydacji.Synteze analogów prostaglandyny majacych nienasycenie 20 dwuetylenowe (allenowe) w lancuchu kwasu karboksylo- wego opisano miedzy innymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 879 438.Synteza analogów prostaglandyny, w których lancuch alkilowy przylaczony do C-15 zwiazków naturalnych za- 25 stapiono grupa aryloksymetylenowa jest przedstawiona np. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3 864387, 3 954 881 (zwiazki 9-keto-16-fenoksy- -prostadienowe-5,13) i 3 985 791 (zwiazki 9a-hydroksy- -16-fenoksy-prostatrienowe-4,5,13) oraz w belgijskim opisie 30 patentowym nr 806 995. 121 778121 778 I Sposobem wedlug wynalazku, wytwarza sie nowe analogi 9-keto-prostagJandyn o wzorze 4, w którym Ri oznacza nizsza grapealkilowa o 1 do 4atomach wegla. We wskaza¬ nym wzorze wiazania przedstawione w postaci szeregu równoleglych kresek wskazuja, ze podstawniki sa w kon¬ figuracji a, tj. znajduja sie ponizej plaszczyzny pierscienia cyklopentanowego.Podwójne wiazanie przy C-13 w zwiazkach wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku ma te sama konfiguracje, cawprostftglandynach naturalnych — zwiazkach serii PGE i PGF, tj. konfiguracje trans.Nowe zwiazki maja centra asymetrii i w zwiazku z tym moga byc wytwarzane w postaci racemicznych mieszanin „(41)" lub jako indywidualne enancjomery 8R. Jezeli tc?je^pózadane^miesBa^iny racemiczne moga byc rozdzie- 1 ane w odpowiednich etapach syntezy, znanymi sposobami na indywidualne enancjornery.Stosowany w opisie termin „nizsza grupa alkilowa" je$friue zaztfa^no jjiaczej oznacza grupe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca do 4 atomów wegla np. grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa, n-butylowa i tym podobne.Sposób wytwarzanianowych zwiazkówo wzorze ogólnym 4 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie hydrolizie z usunieciem grup ochronnych w po¬ lozeniu Ha i 15a.Nowe zwiazki 9-keto, stosowane jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie w sposób przedstawiony na zalaczonym schemacie, w którym, w po¬ danych wzorach Ri ma wyzej okreslone znaczenie i ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie sposobem podanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 985 791, który to opis przytacza sie na zasadzie od¬ nosnika.Na zwiazki o wzorze 1, korzystnie takie, w których Ri oznacza rodnik metylowy, dziala sie halogenkiem mrz.- -butylodwumetylosililu, korzystnie chlorkiem nirz.-buty- lodwumctylosililu, w obecnosci imidazolu, N-metylo-imi- dazolu itp., korzystnie imidazolu oraz w obecnosci orga¬ nicznego rozpuszczalnika, np. dwumetyloformamidu, dwu- metyloacetamidu, pirydyny lub ich mieszanin itp., ko¬ rzystnie dwumetyloformamidu, w temperaturze od okolo — 40 do okolo — 10°C, korzystnie od okolo —30 do okolo —20°C, w ciagu od okolo 5 do okolo 24 godzin, korzystnie 15—20 godzin, otrzymujac zwiazki 9-hydroksy-keto-lla, 150-bis-IIIrz.butylodwumetylosililoksy o wzorze 2. Ewen¬ tualnie powstale zwiazki mono- i/lub trójsililoksy poddaje sie hydrolizie, w warunkach jakie opisano ponizej, otrzy¬ mujac zwiazki o wzorze 1, które zawraca sie do uzycia jako materialy wyjsciowe.Zwiazki o wzorze 2 traktuje sie nastepnie czynnikiem utleniajacym, np. trójtlenkiem chromu, dwuchromianem pirydyny itp. korzystnie trójtlenkiem chromu, w obecnosci pirydyny, ttesdometylotrójamidu kwasu fosforowego, 3,5- -dwumetylopirazolu itp., korzystnie pirydyny lub chloro- chromianu pirydyniowego, (octanu sodu i organicznego ro^ntszczamika, np. dwuchlorometanu, dwuchloroetanu itp., lub ich mieszaniny, korzystnie dwuchlorometanu w temperaturze od okolo —10 do okolo 30°C, korzystnie od okolo 15 do okolo 25*Q w ciagu od okolo 30 minut do okolo 2 godzin, korzystnie od okolo 15 do okolo 45 minut, otrzymujac zwiazki 9-keto-lla, 15a-bis-IIIrz,- -butylodwumctylosililoksy o wzorze 3. Korzystnie, reakcje 4 te przeprowadza sie w warunkach bezwodnych, w atmo¬ sferze obojetnego gazu, np. azotu.Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie wedlug wynalazku przez hydrolize zwiazków o wzorze 3, korzystnie hydrolize 5 kwasowa, prowadzona za pomoca kwasu organicznego lub nieorganicznego, np. octowego, monochlorooctowego, pro- pionowego itp., lub ich mieszanin, korzystnie za pomoca kwasu octowego, w temperaturze od okolo 0 do okolo 35 °C, korzystnie 15—25°C, w ciagu od okolo 10 do okolo 24 go- io dzin, korzystnie od okolo 15 do okolo 20 godzin, z odszcze- pieniem grup ochronnych w pozycji C-ll i C-15.Zwiazki o wzorze 4 ewentualnie mozna poddawac hy¬ drolizie enzymatycznej otrzymujac wolny kwas o wzorze 5, tj. 9-keto-lla, 15a-dwuhydroksykwa&, stosujac preparat 15 lipazy pankreatynowej, która rozszczepia ester o wzorze 4, korzystnie ester metylowy z wytworzeniem wolnego kwasu, który z kolei ewentualnie poddawac mozna dalszym prze¬ ksztalceniom otrzymujac jego odpowiednie estry alkilowe lub sole. 20 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wy¬ kazuja prostaglandyno-podobna czynnosc biolcgic7na i sa stosowane w leczeniu ssaków, w przypadkach, w których wskazanejest stosowanie prostagl&ndyn.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa 25 uzyteczne w napadach dusznicy, poniewaz rozszerzaja oskrzela i wykazuja wlasciwosci przeciwalergiczne, przez inhibitowanie wydzielania mediatora. Ponadto, sa one uzyteczne w leczeniu skurczu oskrzelowego u ssaków i w tych przypadkach, gdzie wskazane jest uzycie czynników 30 rozszerzajacych oskrzela. Zwiazki te wykazuja równiez czynnosc rozszerzania naczyn i sa uzyteczne w leczeniu i lagodzeniu nadcisnienia u ssaków. Ponadto wykazuja one czynnosc depresyjna w centralnym ukladzie nerwowym i sa uzyteczne jako srodki uspakajajace.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze kwas 9-keto-16-feno- ksy-prostatrienowy-4,5,13 o wzorze 5 jest silniejszym inhi¬ bitorem wydzielania kwasu zoladkowego i silniejszym czynnikiem przeciwwrzodowym niz odpowiednie zwiazki 9-keto-16-fenoksy-prostadienowe-5,13. Zwiazki o wzorze 4 sa równiez niezwykle uzyteczne w zapobieganiu wrzodom zoladka i dwunastniczych oraz ich leczeniu.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki mozna podawac czyste, lub lacznie z innymi farmaceutyczni0 odpowiednimi lekami, w postaci srodków farmaceutycznych odpowiednich do podawania lub pozajelitowego lub inha¬ lacji, w przypadku czynników rozszerzajacych oskrzela.Typowo podaje sie je jako farmaceutyczne kompozycji, skladajace sie zasadniczo z estru i farmaceutycznego nos¬ nika. 50 Farmaceutycznym nosnikiem moze byc material staly ciecz lub aerozol, w którym zwiazek aktywny — ester jest rozpuszczony, zdyspergowany lub zawieszony. Kompozycja moze ewentualnie zawierac male ilosci srodków konser- 55 wujacych i/lub buforujacych pH. Odpowiednimi srodkami konserwujacymi sa np. alkohol benzylowy i podobne.Odpowiednimi czynnikami buforujacymi sa np. octan sodu, farmaceutyczne fosforany i podobne.Kompozycje ciekle moga miec postac roztworu, emulsji, 60 zawiesiny, syropu lub eliksiru. Kompozycje stale moga miec postac tabletek, proszków, kapsulek, pigulek i po¬ dobnych, korzystnie dawek jednostkowych do zwyklego dodawania lub dawek dokladnych. Odpowiednimi nosni¬ kami stalymi sa np. farmaceutyczne gatunki skrobi, laktoza, 65 ' sacharynian sodu, talk, wedorosiarczyn sodu i podobne.121778 5 Dla podawania inhalacyjnego, z estrów mozna sporza¬ dzac preparaty np. w postaci aerozolu, zawierajacego sklad¬ nik czynny w obojetnym propeflencie, lacznie z rozpusz¬ czalnikiem wspomagajacym i ewentualnie srodkiem kon¬ serwujacym L buforujacym. Dodatkowo informacje ogólne dotyczace stosowania do inhalacji aerozoli podane sa w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 868 691 i 3 095 355.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki typo¬ wo podaje sie w dawkach od okolo 1 Ag do okolo 100 //g na kg wagi ciala. Dokladna dawka efektywna bedzie oczy¬ wiscie zmieniac sie w zaleznosci od sposobu podawania, leczonego stanu i pacjenta. Tak wiec np. dla uzyskania rozszerzenia oskrzeli podaje sie okolo 1 Ag do okolo 10 peg na kg wagi ciala, w aerozolu, a dla uzyskania hamowania wydzielania kwasu zoladkowego podaje sie doustnie okolo 1 do okolo 50 /ig na kg wagi ciala.Dzialanie biologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano prowadzac próbe hamowania wydzielania kwasu zoladkowego wywolanego histamina.W próbie uzyto samców szczura rasy Sprague-Dawley (Hilltop). Dla zapobiezenia dostepu do pozywienia i kalu, zwierzetom umocowano wokól szyi plastikowy kolnierz.Zwierzeta glodzono w ciagu 48 godzin. Badane Zwiazki wprowadzono doustnie przez zglebnik, rano w dniu próby, 30 minut przed zabiegiem chirurgicznym. W czasie za¬ biegu zwierzeta byly uspione eterem i umieszczono im jedna ligature na dwunastnicy w poblizu zwieracza odzwier- nika, a druga na przelyku za krtania. Laparotomie zam¬ knieto zaciskami i w 15 minutowych odstepach, w ciagu 3 godzin, podskórnie podawano 2,5 mg/kg histaminy, w celu stymulacji wydzielania kwasu zoladkowego. Po uplywie 3 godzin szczury usmiercono, pobrano z nich zawartosc zoladka i zmierzono jej objetosc. Próbke soku odmiareczkowano 0,02 N NaOH do pH = 7,0±0,1, pH-metrycznie. Wydzielony sok zoladkowy przeliczono na milirównowazniki na 100 g wagi ciala. Grupy traktowane porównano statystycznie z grupa kontrolna. W powyzszej grupie ester metylowy kwasu (d,l)-9-keto-lla, 15a-dwu- hydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-trie- nowego-4,5,13, podawano w dawce od 7,5 do 1000 //g/kg; obserwowana wartosc dawki ID50 wynosila 21 //g/kg.Przeprowadzono równiez badania zmierzajace do usta¬ lenia wartosci dawki toksycznej.W przeprowadzonym doswiadczeniu samce myszy rasy Simonsen (18—24 g) podzielono na grupy po 8 zwierzat.Injekcje prowadzono do zyly ogonowej. Badane myszy obserwowano w ciagu nastepnych 48 godzin.Wyniki: Dawka 0,25 mg/kg . 0,50 mg/kg 0,75 mg/kg 1,00 mg/kg 1,50 mg/kg 3,00 mg/kg 6,00 mg/kg Liczba zwierzat padlych/suma * 0/8 3/8 1/8 0/8 6/8 5/8 8/8 W powyzszej próbie dla estru metylowego kwasu (d,l- -94cetOTlla, 15a-dwuhydroksy-16-fenoksy-17, 18, 19, 20- -tetranoprosta-trans-trienowego-4, 5,13 ustalono, zewartosc dawki LD5o wynosi 1,45 mg/kg.Dla ulatwienia zrozumienia i stosowania, wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykladami wytwarzania zwiaz- ków wyjsciowych oraz finalnych, które ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Wyodrebnianie opisanych zwiazków prowadzi siejakimi¬ kolwiek odpowiednimi sposobami separacji i oczyszczania, 5 jak np. esktrakcja, saczenie, odparowywanie, destylacja krystalizacja, chromatografia cienkowantwowa, wysoko¬ cisnieniowa chromatografia cieczowa, chromatografia ko¬ lumnowa lub kombinacje tych procedur. Odpowiednie sposoby podane sa w przykladach. Mozliwejest oczywiscie lo zastosowanie dowolnych sposobów równowaznych.Przyklad I. Do roztworu 0,50 g estru metylowego kwasu (d,l)-9a, llo, 15a-trójhydroksy-16-fenoksy-17, 18,- 19, 20-tetranoprosta-trans-trienowego-4, 5, 13 (zwiazek o wzorze 1) o nastepujacych stalych fizycznych: Widmo UV X * 220, 265, 271, 278 nm/log « 3,99. max 3,11, 3,23, 3,16) (« 9792,1284, 1710,1437), CDCls Widmo NMR H-l ó TMS 3,62 (s, 3H, OCH3). 3,89 20 (m, 1H, H-ll), 3,92 (d, 2H, H-16, J = 6), 4,20 (m, 1H, H-9), 4,46 (m, 1H, H-15), 5,11 (m, 2H, H-4,6), 5,62 (m, 2H, H-15,14), 6,8—7,0 (m, 3H, aromatyczne-HX Widmo NMR»C S (ppm) 23fi39 24,06 (C-3), 27,15 (C-7), 33,22 (C-2), 42,59, 42,72 25 (C-8), 51,72 (OCHs), 55,79 (C-12X 71,07 (015), 71,85 (C-16), 72,40, 72,53 (C4\ 77,70 (C-ll), 89,92, 90,15 (C-6), 90,96 (C-4), 114,82 (C-18), 121,33 (C-20), 129,68 (019), 130,36 (C-14), 135,14 (013), 158,71 (C-17), 173,80, 173,89 (C-l), 204^2 (C-5), 30 widmo masowe m/e 402 (M+) oraz 0,45 g imidazolu w 10 ml suchego dwumetyloforma- midu dodaje sie w temperaturze —25CC, przy mieszaniu, 0,50 g chlorku Illrz.-butylodwumetylosililu. Roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 35 —30 do —,20°C i dodaje 250 ml eteru dwuetylowtgo, a eterowy roztwór przemywa dwiema 50 ml porcjami wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ester metylowy kwasu (d,l)-9a-hydroksy-lla, 15a-bis-IIIrz.-butylodwumetylosili- 40 loksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-trieno- wego-4, 5, 13 (zwiazek o wzorze 2) i mala ilosc analogów trój- i mono-nirz.-butylodwumetylowych tego zwiazku.Surowa mieszanine reakcyjna poddaje sie chromato¬ grafii na kolumnie z 100 g zelu krzemionkowego, eluujac 45 mieszanife octan etylu-helcsan (15 :85), otrzymujac ester metylowy kwasu (d,l)-9a-hydroks»y-lla, 15a-bts-IIIrz.- -butylodwumetylosilikoksy-16-fenoksy-17, 18, 19, 20-tetra- norprosta-trans-trienowego-4, 5, 13 (zwiazek o wzorze 2) o nastepujacych stalych fizycznych: *n CDCI3 50 Widmo NMR H-l S TMS 0,85 (s, 9H, OSiC(CH3)2 mrz.-butyl), 0,89 (s, 9H, OSiC(CH3)2 mrz.-butyl), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,81 (d, 2H, H-16, J = 16), 3,95 (m, 1H, H-ll), 4,17 (m, 1H, H-9), 4,47 (m, 1H, H-15), 5,14 (m, 55 2H, H-4,6), 6,78—7,0 (m, 3H, aromatyczne-H), 7,15— —7,35 (m2H, aromatyczne-H), widmo masowe m/e 645 (M+ — C4H,) Frakcjechromatograficzne z bardziej polarnymzwiazkiem monosililowym i mniej polarnym zwiazkiem trójsililowym 50 mozna ponownie przeprowadzic w wyjsciowy triol o wzo¬ rze 1, dla dalszej konwersji w zwiazek o wzorze 2. W tym celu stosuje sie np. nastepujaca procedure hydrolizy: Roztwór 0,2—1,0 g mono- i trójsililowych analogów zwiaz¬ ku o wzorze 2 w 250 ml kwasu octowego i wody (65/35, 65 objetosciowo) miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu121 778 8 15—20 godzin. Pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie przez prózniowa destylacja azeotropowa, odpedza sie kwas octowy i wode, stosujac w tym celu 100 ml toluenu. Zre¬ generowany triól o wzorze 1 mozna nastepnie bezposrednio przeprowadzic w pochodna lla, 15a-bis-IIIrz.-butylodwu- metylosilikoksy o wzorze 2, jak wyzej podano.W podobny sposób, mozna równiez inne estry o wzorze 1 przeprowadzic w odpowiednie estry zwiazków lla, 15a- -bis-IIIrz.-butylodwumetylosililokbylowych o wzorze 2.Przyklad II. 0,77 g bezwodnego trójtlenku chromu dodaje sie do mieszanego roztworu 1,5 ml suchej pirydyny w 20 ml suchego dwuchlorometanu, calosc miesza w atmo¬ sferze suchego azotu, w temperaturze 20°C, w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie roztwór 305 mg estru metylo¬ wego kwasu (d,l)-9a-hydroksy-lla, 15a-bis-IIIrz.-buty- Iodwumetylosililoksy-16-fenoksy-17, 18, 19, 20-tetranor- prosta-trans-trienowego-4, 5, 13 (zwiazek o wzorze 2) w 10 ml suchego dwuchlorometanu i calosc miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 20 °C. Roztwór dekantuje sie znad pozostalosci, a pozostalosc przemywa sie dwiema 200 ml porcjami eteru dwuetylowego. Organiczne roztwory laczy sie, przemywa kolejno trzema 50 ml porcjami wody i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem daje oleista pozostalosc, która poddaje sie chromatografii na kolumnie z zelem krze¬ mionkowym, eluujac mieszanina octan etylu-heksan (15 : : 85). Otrzymuje sie ester metylowykwasu (d,l)-9-keto-lla, 15a-bis-IIIrz.-butylometylosiliIoksy-16-fenoksy-17, 18, 19,- 20-tctranorprosta-trans-trienowego-4,5,13 (zwiazek o wzo¬ rze 3) o nastepujacych stalych fizycznych: MeOH Widmo U.V. X mQV 220, 245, 263, 270, 277 nm/log m.aX e 4,04, 3,34, 3,30, 3,33, 3,21) (e 11089, 2191, 1997, 2116, 1639), CDCh Widmo NMR d TMS 0,86 (s, 9H, OSi(CH3)2 Illrz.- -butyl), 0,89 (s, 9H, OSi(CH3)2 Illrz.-butyl), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,83 (d, 2H, H-16, J = 6), 4,08 (q, 1H, H-ll, J = 8), 4,54 (m, 1H, H-15), 5,09 (m, 2H, H-4,6), 5,71 (m, 2H, H-13,14), 6,78—7,0 (m, 3H, aromatyczne-H) 7,15—7,35 (m, 2H, aromatyczne-H) oraz widmo masowe m/e 628 (M+).W podobny sposób mozna równiez inne, analogiczne zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 przeprowadzac w odpowied¬ nie estry zwiazków 94ceto-lla, 15a-bis-ilIrz.-butylodwu- metylosililoksylowych o wzorze 3. 5 Przyklad III. Roztwór 230 mg estru metylowego kwasu (d,l)-9-keto-lla, 15a-bis-IHrz.-butylodwumetylo- sililoksy-16-fenoksy-17, 18, 19, 20-tetranorprosta-trans- ^trienowego-4, 5, 13 (zwiazek o wzorze 3) w 260 ml kwasu N octowego, zawierajacego 140 ml wody miesza sie w tempe¬ raturze 20—25 °C, w ciagu 15—20 godzin. Pod zmniej¬ szonym cisnieniem, z nastepna azeotropowa destylacja, odpedza sie kwas octowy-wode, stosujac w tym celu 100 m toluenu. Oleista pozostalosc poddaje sie chromatografii na 15 kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac mieszanina octan etylu-heksan (25/75 :100 : 0), otrzymuje sie ester metylowy kwasu (d,l)-9-keto-lla, 15a-dwuhydroksy-16- -fenoksy-17, 18, 19, 20-tetranorprosta-trans-trienowego- -4,5,13 zwiazek o wzorze 4 o nastepujacych stalych fizycz- 20 nych: MeOH widmo UVA, max 220, 265, 271, 277 nm (log e 4,01, 3,14, 3,24, 3,16) (e 10218, 1388, 1732, 1440), CDCh 25 widmo NMR S TMS 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,85—4,2 (m, SH, H-11,16), 4,55 (m, 1H, H/15), 5,07 (m 2H. H-13. 14), 6,8—7,05 (m, 3H, aromatyczne-H), 7,15—7,38 (m 3H, aromatyczne-H) oraz widmo masowe m/e 400 (M+)« 30 \y podobny sposób mozna równiez inne, analogiczne zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 przeprowadzac w odpowied¬ nie estry zwiazków 9-keto-llct, 15a-dwuhydroksy o wzo¬ rze 4. 35 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu (d,l)- -9-keto-prostatrienowego o wzorze ogólnym 4, w którym Rj oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie poddaje sie hydrolizie z usunieciem grup ochronnych w polozeniu lla i 15a. #121778 OH OH .^CHOCH-^ , -o-O OH wzór z -C00R, OH oN' \ CH=c=CH--^^COORi CH,-S-I«-buV CH, CH3-Si-^Z-- bu¥ CH3 ***2 \CH=C=CH^^C00Rl ° 0~O *— •^CH-C-CH' ,C00Rt Schemat CH3 — Si-iH n-bulyl| wzir 3 I CH»-S-i«.-bu*,l CH CH O OH XCH=C = CH •COOH OH wzor 5 h/zor 6 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL