NO152211B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO152211B NO152211B NO840257A NO840257A NO152211B NO 152211 B NO152211 B NO 152211B NO 840257 A NO840257 A NO 840257A NO 840257 A NO840257 A NO 840257A NO 152211 B NO152211 B NO 152211B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenoxy
- keto
- compounds
- acid
- tetranorprosta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 43
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 17
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- -1 hydroxy fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 5
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- NRVPUKMQSAAFKI-OPEVTLNRSA-N (2R,3R)-2-hept-2-enyl-3-(4-phenoxyoct-1-enyl)cyclopentan-1-one Chemical class O=C1[C@H](CC=CCCCC)[C@H](CC1)C=CCC(CCCC)OC1=CC=CC=C1 NRVPUKMQSAAFKI-OPEVTLNRSA-N 0.000 description 1
- LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 1-diazopropane Chemical compound CCC=[N+]=[N-] BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVAWDPNAQAFRG-ZWKOTPCHSA-N 7-[(1s,2s)-2-octyl-5-oxocyclopentyl]hepta-2,4,6-trienoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1C=CC=CC=CC(O)=O CMVAWDPNAQAFRG-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;pyridine Chemical compound OC(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk aktive 16-fenoksy- og 16-(o, m eller p)-substituerte fenoksyderivater av (dl)-9-keto-lla, 15a-dihydroksyd-17, 18, 19, 20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyrederivater, dvs. farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske lavere alkylestere og salter.
Prostaglandinger er klassisk blitt beskrevet som kjemisk nærstående 20 karbonkjedede hydroksyfettsyrer med et basis-skjelett slik man finner det i prostansyre:
Prostaglandiner som har en hydroksylgruppe i C-ll stillingen og en ketogruppe i C-9 stillingen, er kjent som PGE-seriene, mens de som har en hydroksylgruppe istedet for ketogruppen, er kjent som PGF-seriene, og blir ytterligere betegnet med et a- eller B-suffiks for å angi konfigura-sjonen på hydroksylgruppen i nevnte stilling. De naturlige forbindelser er a-hydroksysubstituerte forbindelser.
Det kan være forskjellige grader av umettethet i molekylet, da spesielt ved C-5, C-13 og C-17, og umettetheten blir også angitt ved hjelp av et suffiks. Således vil f.eks. PGF^ og PGE^ seriene referere seg til prostansyre med
en transolefinbinding ved C-13 stillingen, mens PGF2 og PGE2 seriene refererer seg til prostadiensyrer med en cis-olefinbinding i C-5 stillingen og en transolefinbinding ved C-13 stillingen. For en nærmere oversikt over prostaglandiner og definisjonen av primære sådanne, se f.eks. S. Bergstrøm, "Rescent Progress in Hormone Research 22," pp. 153-175 (1966) og "Science" 157, side 382 (1967)
av samme forfatter.
Fremstillingen av derivater av prostansyre har vist seg å bli stadig viktigere ettersom man har kunnet påvise at naturlige prostaglandiner- har en rekke interessante biologiske og farmakologiske aktiviteter.
Størstedelen av undersøkelsene er blitt fokusert på modi-fikasjonen av de to sidekjedene, eller modifikasjoner av substituentene knyttet til cyklopentangruppen (se f.eks. U.Axen et al., "Synthesis" Vol. 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N.Y., 1973 og P.H.Bently, "Chem. Soc. Reviews" 2, 29 (1973)). Det er bl.a. beskrevet syntesen
av prostaglandinanaloger med en dietylenisk (allenisk) umettethet i karboksylsyrekjeden, se f.eks. US-patent nr. 3.879.438 utstedt 22. april 1975 til Crabbe og Fried. Syntesen av flere prostaglandinanaloger hvor alkylkjeden knyttet til C-15 stillingen i de naturlige forbindelsene er blitt erstattet med en aryloksymetylengruppe, er bl.a. angitt i US-patentene nr. 3.864.387, 3.954.881 (9-keto-16-fenoksy-5,13-prostadienforbindelser), 3.985.791 (9a-hydroksy-16-fenoksy-4,5,13-prostatrienforbindelser) og belgisk patent nr. 806.995.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles nye, terapeutisk virksomme (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater med formelen:
hvor R er en laverealkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller et kation, og X er hydrogen, o-, m- eller p-halogen (fluor, klor eller brom), o-, m- eller p-metyl, eller o-, m- eller
p-metoksy.
Linjene som er vist i ovennevnte formel og i dei etter-følgende formler som "" indikerer at substituentene er i en a-konfigurasjon, dvs. under planet i cyklopentanringen.
Dobbeltbindingen i C-13 i forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har samme konfigurasjon som i naturlige prostaglandiner av PGE og PGF-seriene,
dvs. i transkonfigurasjon.
De nye forbindelsene har asymmetriske sentra og kan således fremstilles som racemiske (dl) blandinger eller som individuelle 8R-antimerer. De racemiske blandinger kan oppløses hvis dette er ønskelig på passende syntesetrinn ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente, hvorved man får fremstilt de respektive individuelle antimerer.
Alkylengruppen omfatter rette eller forgrenede alkylgrupper som, som nevnt, har opptil 4 karbonatomer, dvs. metyl,
etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl o.l.
I US-patent 3.985.791 beskrives beslektede prostatriensyre-derivater og hovedforskj-ellen mellom disse og de som fremstilles ifølge oppfinnelsen finnes ved 9-stillingen, idet de sistnevnte forbindelsene har en ketogruppe, mens forbindelsene i nevnte US-patent har en hydroksylgruppe. Videre anvendes forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hovedsakelig for behandling og hindring av sår i magesekken og i tolvfingertarmen, mens forbindelsene i nevnte US-patent er særlig egnet som luteolytiske midler hos pattedyr av hunnkjønn.
Forbindelsene med den ovenfor angitte formel fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, ved at man qmsetter en forbindelse med formelen:
hvor X har den ovenfor angitte betydning, med en diazoalkan-forbindelse med 1-4 karbonatomer eller en kationdannende base.
Med begrepet "farmasøytisk akseptable salter" forstås salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baser, så som uorganiske baser og organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser innbefatter natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, toverdig jern-, sink-, kobber-, mangan-, aluminium-, treverdig jern-, mangansalter o.l. Spesielt foretrukne er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsaltene. Salter avledet fra farmasøy-tisk akseptable organiske, ikke-toksiske baser innbefatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, således naturlig forekommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ioneutbytningsharpikser, så som isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietyl-amin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trometamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, etylendiamin, glukoseamin, N-metylglukamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, polyaminharpikser o.l. Spesielt foretrukne organiske, ikke-toksiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, piperidin, trometamin, cholin og kaffein.
En reaksjonssekvens for oppnåelse av utgangsmaterialet
som anvendes i foreliggende fremgangsmåte kan illustreres som følger:
hvor X har samme betydning som angitt ovenfor; og R., er lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
Utgangsforbindelsene med formelen (1) kan fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er angitt i US-patent 3.985.791 som her inngår som en referanse.
Forbindelser med formel (1), fortrinnsvis de hvor R^ er metyl, behandles med T-butyldimetylsilylhalogenoid, fortrinnsvis t-butyldimetylsilylklorid, i nærvær av imidazol, N-metylimidazol o.l., fortrinnsvis imidazol, i nærvær av
et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, pyridin o.l., fortrinnsvis dimetylformamid eller blandinger av disse, ved temperaturer fra -40° til -10°C, fortrinnsvis fra -30° til -20°C, i 5-24 timer, fortrinnsvis 15-20 timer, hvorved man får fremstilt 9-keto-11a,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksyforbindelser med formel (2). Eventuelle mono- og/eller trisilyloksyforbindelser som eventuelt blir dannet, kan hydrolyseres slik det mer detaljert er beskrevet i det etterfølgende, hvorved man får fremstilt forbindelser med formel (1) som så kan resir-kulere som utgangsforbindelser.
Forbindelsene med formel (2) blir så behandlet med et oksy-dasjonsmiddel, f.eks. kromtrioksyd, pyridindikromat o.l., fortrinnsvis kromtrioksyd, i nærvær av pyridin, heksametyl-fosfortriamid, 3,5-dimetylpyrazol o.l., fortrinnsvis pyridin eller pyridiniumklorformat med natriumacetat, og et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan, dikloretan o.l., fortrinnsvis diklormetan eller blandinger av disse, ved temperaturer fra -10° til +30°C, fortrinnsvis 15° til 25°C, i fra 30 minutter til 2 timer, fortrinnsvis fra 15 til 45 minutter, hvorved man får fremstilt 9-keto-lla,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksyforbindelser med formel (3). Fordel-aktig kan denne reaksjonen utføres under vannfrie betingel-ser i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogengass.
Forbindelser med formel (4) kan fremstilles ved hydrolyse
av forbindelser med formel (3), fortrinnsvis syrehydrolyse med en organisk syre eller mineralsyre, f.eks. eddiksyre, monokloreddiksyre, propionsyre o.l., eller blandinger av slike syrer, fortrinnsvis eddiksyre, ved temperaturer på 0-35°, fortrinnsvis 15°-25°C, i 10-24 timer, fortrinnsvis 15-20 timer.
En ytterligere hydrolyse av forbindelsene med formel (4)
for å oppnå de frie syreforbindelsene med formel (5), dvs. frie 9-keto-lla,15a-dihydroksysyrer, kan utføres biologisk, fortrinnsvis enzymatisk, idet man bruker pankreatisk lipase for å spalte esteren (fortrinnsvis metylester) gruppen, hvorved man får den frie syren.
Forbindelser med formel (5) omdannes til sine tilsvarende alkylestere ved ifølge oppfinnelsen å behandle den frie syren med et overskudd av diazoalkan slik som diazometan, diazoetan eller diazopropan i eter eller metylenklorid,
noe som skjer på vanlig kjent måte.
Saltderivatene " av de nevnte frie 9-keto-prostatriensyrer slik disse er vist ved formel (5), fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å behandle de tilsvarende frie syrer med en farmasøytisk akseptabel kationdannende base som angitt ovenfor, (ca. 1 mol ekvivalent). Reaksjonen utføres i vann, enten alene eller i kombinasjon med et inert, vannblandbart organisk oppløsningsmiddel, ved temperaturer på 0°-100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte, vannblandbare, organiske oppløsningsmidler innbefatter metanol, etanol, isopropanol, butanol, aceton, dioksan eller tetrahydrofuran. Molforholdet mellom den frie syren og basen velges slik at man får det forhold som er ønskelig for et eventuelt spesielt salt. F.eks. vil man, når man fremstiller kalsium- eller magnesiumsalter, så kan den frie syren behandles med minst 0,5 mol ekvivalenter av en farmasøytisk akseptabel base for å få et nøytralt salt. Når f.eks. aluminiumsalter skal fremstilles, så må man bruke minst 1/3 mol ekvivalent av den farmasøytisk akseptable basen, hvis man ønsker et nøytralt saltprodukt.
Det er foretrukket at kalsium- eller magnesiumsaltene av prostatrienoinsyreutgangsforbindelsene blir fremstilt ved at man behandler de tilsvarende natrium- eller kaliumsalter med minst 0,5 mol ekvivalenter av kalsiumklorid eller mag-nesiumklorid henholdsvis, i en vandig oppløsning, enten alene eller i kombinasjon med et inert, vannblandbart, organisk oppløsningsmiddel, noe som skjer ved temperaturer på 20°-100°C. Fortrinnsvis kan aluminiumsaltene av prostatriensyrer fremstilles ved at man behandler de tilsvarende frie syrer med minst 1/3 mol ekvivalent av et aluminium-alkoksyd, så som aluminiumtrietoksyd, aluminiumtripropoksyd o.l., i et hydrokarbonoppløsningsmiddel, så som benzen, xylen, cykloheksan o.l., ved temperaturer på 20°-80°C. Lignende fremgangsmåter kan brukes for å fremstille salter av uorganiske baser som ikke er tilstrekkelig oppløselige for å få en lett reaksjon.
Saltproduktene isoleres på vanlig kjent måte.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse
har prostaglandin-lignende biologiske aktiviteter, og kan således brukes ved behandlingen av pattedyr, hvor det er ønskelig med bruk av prostaglandiner. Således kan forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen brukes for kontroll av astma-anfall, fordi de er bronkodilatorer og fordi at de dessuten viser anti-allergiske egenskaper ved at de hemmer en mediatorfrigjøring. I tillegg til dette kan de brukes for behandling av bronkierkramper hos pattedyr, eller alle de steder hvor det er ønskelig med bronkodilatorer. Forbindelsene viser også vasodilaterende egenskaper, og kan derfor brukes for å kontrollere eller å lindre for høyt blodtrykk hos pattedyr, foruten at de har en sentral-nervesystemdepressiv aktivitet hos pattedyr, og kan således brukes som beroligende midler.
Mer spesielt og overraskende har det vist seg at de fremstilte 9-keto-16-fenoksy-4,5,13-prostatrienoinforbindelser er sterkere hemmere for magesaftutskillelse og følgelig sterkere midler mot magesårdannelse, enn de tilsvarende 9-keto-16-fenoksy-5,13-prostadienforbindelser. Således er de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser meget verdifulle ved behandlingen av, og å hindre magesår, både i magesekken og i tolvfingertarmen.
De fremstilte forbindelser kan tilføres i en rekke forskjellige doseringsformer, enten alene eller i kombinasjon med andre farmasøytisk forenlige preparater, og kan brukes i form av farmasøytiske preparater som er regnet for oral eller parenteral tilførsel eller som innhalering i forbindelse med bronkodilatorer. Typisk vil de tilføres som farma-søytiske preparater innholdende i alt vesentlig en fri syre, et salt eller en ester av forbindelsen og en farmasøy-tisk bærer. Den farmasøytiske bærer kan enten være et fast materiale, en væske eller en aerosol, hvor forbindelsen er oppløst, dispergert eller suspendert, og kan dessuten inneholde mindre mengder av konserverende midler og/eller buffermidler for justering av pH. Som egnede konserverings-midler kan man f.eks. bruke benzylalkohol o.l. Egnede buffere innbefatter f.eks. natriumacetat og farmasøytiske fosfatsalter o.l.
De flytende preparatene kan f.eks. være i form av oppløsnin-ger, emulsjoner, suspensjoner, siruper o.l. De faste preparatene kan være i form av tabletter, pulvere, kapsler, piller o.l., fortrinnsvis i enhetsdoseringsfiorm for enkel tilførsel eller mer nøyaktig dosering. Egnede faste bærere innbefatter f.eks. farmasøytisk kvalitet av stivelse, lak-tose, natriumsakkarin, talkum, natriumbisulfit o.l.
For innhalering kan de frie syrene, saltene eller esterene tilføres som en aerosol som innbefatter forbindelsene eller saltene i et inert drivmiddel sammen med et samoppløsnings-middel, f.eks. metanol, sammen med eventuelle konserverings-midler og buffere. Ytterligere informasjon angående inn-haleringstilførsel av «erosoler kan finnes i US-patentene 2.868.691 og 3.095.355.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen Vil typisk tilføres i doser på l-lOO^g pr. kg kroppsvekt. Den presise effektive dose vil selvsagt være avhengig av tilførselsmå-ten, den tilstand som skal behandles, samt pasientens.
For f.eks. å oppnå en bronkodilatering vil man måtte til-føre l-10(ag pr. kg kroppsvekt i en aerosol, og for å hemme magesyreutskillelse må man tilføre l-50ng pr. kg kroppsvekt oralt.
Det er underforstått at isolering av de her beskrevne forbindelser kan utføres på mange egnede måter hva angår ut-separering og rensing, f.eks. ekstraksjon, fordampning, filtrering, destillasjon, krystallisering, tynnsjiktkroma-tografi, høytrykks væskekromatografi eller kolonnekroma-tografi eller ved en kombinasjon av disse fremgangsmåter. Illustrasjoner på egnet separasjons- eller isolasjonsteknikk fremgår av de fremstillinger og eksempler som er beskrevet nedenfor. Man kan selvsagt også bruke andre fremgangsmåter for separasjon og rensing.
Fremstilling 1
Denne fremstilling illustrerer fremgangsmåten for fremstilling av pankreatisk lipasepreparat som kan brukes for å omdanne forbindelser med formel (4) til forbindelser med formel (5). I denne metode blir 10 g uren pankreatisk lipase ("Biochem. Biophysics Acta.", v. 23, s. 264 (1957)) suspendert i 65 ml vann ved 0°C. Suspensjonen ble omrørt i 1 time ved 0°C og så sentrifugert i 20 minutter ved 10.000 x g. Den overliggende væske ble utskilt og holdt på 0°C for senere bruk. Bunnfallet ble igjen suspendert i 65 ml vann og ved 0°C, og sentrifugert nok en gang.
Den overliggende væske ble tatt ut og kombinert med den tidligere uttatte væske og så tilsatt 130 ml mettet, vandig ammoniumsulfatoppløsning ved 0°C under røring, og så hensatt i 5 minutter. Den resulterende blanding ble så sentrifugert ved 10.000 x g i 20 minutter. Den overliggende væske ble helt av, og bunnfallet oppsamlet, deretter oppløst med tilstrekkelig vann til at man fikk 125 ml oppløsning.
15 ml av en mettet, vandig ammoniumsulfatoppløsning ble så tilsatt vannoppløsningen, hvorved man fikk en suspen-sjon som så ble sentrifugert ved 10.000 x g i 20 minutter. Den overliggende væske ble samlet opp og behandlet med
100 ml mettet ammoniumsulfat, hvorved man fikk en ny sus-pensjon som ble delt i to like deler. Hver del ble igjen sentrifugert i 20 minutter ved 10.000 x g, og i hvert til-felle ble den overliggende væske kastet, og bunnfallet oppsamlet. Hvert bunnfall ble lagret ved 4°C før bruk.
Det pankreatiske lipaseesterspaltende preparat ble fremstilt umiddelbart før bruk ved å oppløse et av ovennevnte bunnfall i 25 ml av en vandig 0,IM natriumkloridoppløsning og 0,05M kalsiumkloridoppløsning og så justert til pH 7,0 ved forsik-tig tilsetning (dvs. filtrering) av en 0,IM vandig natrium-hydroksydoppløsning.
Nedenstående reaksjoner A-D illustrerer en sekvens for oppnåelse av utgangsmaterialet for anvendelse i foreliggende fremgangsmåte.
A. En oppløsning av 0,50 g (dl)-9a-lla,15a-trihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transtrien-syre metylester (1= med følgende fysikalske konstanter: U.V. X ^ 220, 265, 271, 278 nm (log e 3,99,
3,11, 3,23, 2,16) ( 9792, 1284, 1710, 1437);
CDC1
N.M.R. 6 3 , 62 (s, 3H, OCH3)
3,87 (m, 1H, H-ll)
3,92 (d, 2H, H-16, J=6)
4,20 (m, 1H, H-9)
4,46 (m, 1H, H-15)
5,11 (m. 2H, H-4,6)
5,62 (m, 2H, H-13,14)
6,8-7,0 (m, 3H, aromatisk-H)
7,15-7,25 (m, 2H, aromatisk-H);
C-13 N.M.R. 6(ppm) 23,83, 24,06 (C-3), 27,15 (C-7), 33,22 (C-2), 42,59, 42,72 (C-10), 49,51, 49,77 (C-8), 51,72 (OCH3) 55,79 (C-12), 71,07 (C-15), 71,85 (C-16), 72,40, 72,53
(C-), 77,70 (C-ll), 89,92, 90,15 (C-6), 90,96 (C-4), 114,82 (C-18), 121,33 (C-20), 129,68 (C-19), 130,36 (C-14), 135,14 (C-13), 158,71 (C-17), 173,80, 173,89 (C-l), 204,32 (C-5); og M.S. m/e 402 (M+) og 0,45 g imidazol i 10 ml tørr dimetylformamid ble under omrøring ved -25°C tilsatt 0,50
g t-butyldimetylsilylklorid. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -30°C - -20°C i 16 timer, hvoretter 250 ml dietyleter ble tilsatt, og eteroppløsningen vasket med to 50
ml porsjoner av vann. Dietyleteroppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk (dl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (2) og en mindre mengde av tri- og mono-t-butyldimetylsilyloksyanalogene tilsvarende denne forbindelse.
Den urene reaksjonsblandingen ble kromatografert på en kolonne inneholdende 100 g silisiumdioksydgel og eluert med etylacetat-heksan (15:85), hvorved man fikk (dl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksy-16-fenoksy-17 , 18 , 19 , 20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester
(2) med følgende fysikalske konstanter:
N.M.R..6 ^g"^ 0,85 (s, 9H, OSiC (CH3) 2t-Bu)
0,89 (s, 9H, OSiC(CH3)2t-Bu) 3,62 (s, 3H, OCH3)
3,81 (d, 2H, H-16, J=16)
3,95 (m, 1H, H-ll)
4,17 (m, 1H, H-9)
4,47 (m. 1H, H-15)
5,14 (m, 2H, H-4,6)
6,78-7,0 (m, 3H, aromatisk-H) 7,15-7,35 (m, 2H, aromatisk-H);
og M.S. m/e 645 (M+ - C4Hg).
De mere polare monosilylerte og de mindre polare trisily-lerte kromatografiske fraksjoner kan omdannes til utgangs-forbindelsen med formel I for deretter å omdanne dette igjen til forbindelse med formel 2, ved f.eks. å bruke følgende hydrolysefremgangsmåte: En oppløsning av 0,2-1,0 g av nevnte mono- og trisilyl-derivatene som ellers tilsvarer de forbindelser som er beskrevet ovenfor, i 250 ml eddiksyre-vann (65/35; vol./ vol.) ble ved romtemperatur omrørt i 15-20 timer. Eddiksyrevannet ble fjernet under redusert trykk fulgt av en azeotropisk vakuum destillasjon, idet man brukte 100 ml toluen. Den således oppnådde regenererte triol (1) kan så direkte omdannes til sitt lia,15a-bis-t-butyl-. dimetylsilyloksyderivat (2) slik dette er beskrevet ovenfor.
B. 0,77 g vannfritt kromtrioksyd ble tilsatt en rørt opp-løsning av 1,5 ml tørr pyridin i 20 ml tørr diklormetan og omrørt under en tørr nitrogenatmosfære ved 20°C i 15 minutter, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 305 mg (dl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis-t-butyl-dimetylsilyloksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (2) i 10 ml tørr diklormetan, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i en halv time ved 20°C. Oppløs-ningen ble avhelt fra resten og dette ble vasket med to 200 ml porsjoner av dietyleter. De organiske oppløsninger ble kombinert, vasket suksessivt med tre 50 ml porsjoner med vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Fordampning under redusert^trykk gir en oljeaktig rest som ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, idet man utførte en eluering med etylacetat-heksan (15:85), hvorved man fikk (dl)-9-keto-lla,15a-bis-t-butyl-dimetyl-silyloksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4 , 5 ,13-trans-triensyremetylester (3) med de følgende fysikalske konstanter:
MeOH
U.V. x mak, s.220, 245, 263, 270, 277 nm
(Ioge4,04, 3,34, 3,30, 3,33, 3,21) (e 11089, 2191, 1997, 2116, 1639);
CDC1
N.M.R. 6 ^^3 0 , 86 (s, 9H, OSi (CH-,) _t-Bu)
TMS i 2.
0,89 (s, 9H, OSi(CH3)2t-Bu)
3,62 (s, 3H, OCH3)
3,83 (d, 2H, H-16, J=6)
4.08 (q, 1H, H-ll, J=8)
4,54 (m, 1H, H-15)
5.09 (m, 2H, H-4,6)
5,71 (m, 2H, H-13, 14)
6,78-7,0 (m, 3H, aromatisk-H)
7,15-7,35 (m, 2H, aromatisk-H),
og M.S. m/e 628 (M+).
C. En oppløsning av 230 mg (dl)-9-keto-lla,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksy-16-fenoksy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (3) i 260 ml eddiksyre inneholdende 140 ml vann ble omrørt ved 20° - 25°C i 15-
20 timer.
Eddiksyrevannet ble fjernet under redusert trykk fulgt
av en azeotrop destillasjon ved redusert trykk, idet man brukte 100 ml toluen. Den oljeaktige rest ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne og eluert med etylacetat-heksan (25/75:100/10), hvorved man fikk (dl)-9-keto-
lla-15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (4) med følgende fysikalske konstanter:
MeOH
U.V. X™^g 220, 265, 271, 277 nm (log e 4,01, 3,14, 3,24, 3,16) (e 10,218, 1388, 1732, 1440);
CDC1
N.M.R. «rrøs 3 3,63 (s, 3H, OCH3)
3,85-4,2 (m, 3H, H-ll, 16)
4,55 (m, 1H, H-15)
5,07 (m, 2H, H-13, 14)
6,08-7,05 (m, 3H, aromatisk-H)
7,15-7,38 (m, 3H, aromatisk-H);
og M.S. m/e 400 (M+).
D. 50 mg (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18, 19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (4) ble blandet med 20 ml av et pankreatisk lipasepreparat fremstilt som beskrevet under fremstilling 1, ved romtemperatur. Blandingen ble emulgert ved hjelp av lydbehandling i 5 minutter og så omrørt ved romtemperatur i en halv time. Blandingen ble helt over i 125 ml aceton, filtrert og fordampet under vakuum, og den resulterende rest ble ekstrahert med fire 25 ml porsjoner av etylacetat. Ekstraktene ble kombinert og konsentrert ved vakuumfordampning. Konsentra-tet ble kromatografert på silisiumdioksydgel tynnsjikts-kromatografiplater ved å bruke en 1:1 (volumdeler) av kloro-form og metanol. Produktet ble fjernet fra silisiumdioksyd-gelen ved en 3:1 (volumdeler) blanding av etylacetat og metanol. Etter filtrering og vakuumfordampning av oppløs-ningsmiddel, fikk man (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyre (5) som en olje, med følgende fysikalske konstanter:
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1.
En oppløsning av 92 mg av (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13-trans-trien-
syre i 10 ml metanol ble tilsatt 1,0 mol ekvivalenter av en 0,IN oppløsning av natriumbikarbonat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så fordampet til tørrhet under redusert trykk, hvorved man fikk natriumsaltet av (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13-transtrien-syre, med følgende fysikalske konstanter: N.M.R. (300 MHz, DMSO) 3,87 6 (m, 2H);
3,986 (m, 1H);
4,34 6 (m, 1H);
4,88-5,23 6 (allene);
5,70 6 (m, 2H);
6,93 6 (d, 3H);
7,26 6 (t, 2H).
IR (KBr) 3410, sl965 (allene), 1741 (keton C=0),
1575, 1410, 1250, 1040, 975, 758, 695
-1
cm
Ved å bruke 1,0 mol ekvivalenter av kaliumkarbonat (i form av en 0,IN oppløsning) i stedet for natriumbikarbonat i ovennevnte fremgangsmåte, kan man fremstille kaliumsaltet av (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4 , 5 ,13-trans-triensy.re..
Eksempel 2.
En oppløsning av 20 mg av (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyre i 5 ml metanol ble tilsatt en blanding av 1 ml konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning og 2 ml metanol. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og så fordampet til tørrhet, hvorved man fikk ammoniumsaltet av (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyre.■ : Ved å bruke dimetylamin, dietylamin eller dipropylamin istedet for ammoniumhydroksyd i ovennevnte fremgangsmåte, kan man få fremstilt de tilsvarende salter av (dl)-9-keto-11a,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyre
Eksempel 3.
En blanding av 30,6 mg prokain (1,0 mol ekvivalent) og
1,5 ml vandig metanol ble tilsatt 50 m (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyre i 10 ml metanol, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter fordampning ved redusert trykk, fikk man prokainsaltet av (dl)-9-keto-lla ,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyre.
På lignende måte kan man fremstille lysin, kaffein, trometamin og argininsaltene.
Eksempel 4.
Til en oppløsning av 100 ml (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transtriensyre i 5 ml eter tilsettes 1 ml av en eteroppløsning av diazometan, og reaksjonsblandingen holdes ved romtemperatur i 10 minutter. Oppløsningsmidlene og overskudd reagens fjer-nes ved vakuumdestillasjon og resten renses ved tynnsjikts-kromatografi for derved å gi (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-3,4,13-trans-triensyremetylester (4) med følgende fysikalske konstanter:
MeOH
U.V. X mak, s. 220, 265, 271, 277 nm (log ^e 4,01,
3,14, 3,24, 2,16) (e 10,218, 1388, 1732, 1440);
CDC1
N.M.R. 3 3 , 63 (s, 3H, OCH3)
3,85-4,2 (m, 3H, H-ll, 16)
4,55 (m, 1H, H-15)
5,07 (m, 2H, H-13,14)
6,8-7,05 (m, 3H, aromatisk H)
7,15-7,38 (m, 3H, aromatisk H);
og M.S. m/e 400 (M+).
Forsøk A.
Histaminindusert magesyresekresjonsprøve.
Sprague-Dawley (Hilltop) hannrotter ble brukt i dette forsø-ket. Dyrene hadde en sirkelformet plastkrage festet omkring nakken for å hindre adgang til mat eller avføring, og for å sikre en tømming av magen i løpet av 48 timers sulte-periode. Prøveforbindelsene ble tilført oralt ved hjelp av et rør den morgenen eksperimentet skulle utføres, og 30 minutter før operasjonen. Under denne fremgangsmåten ble dyrene eterbedøvet, og en ombinding ble plassert på tolvfingertarmen nær den pyloriske ringmuskelen, og en annen på spiserøret bak strupehodet. Lapratomien ble lukket med treklyper, og 2,5 mg pr. kg kroppsvekt av histamindi-fosfat ble injisert subkutant og ved 15 minutters inter-valler deretter i 3 timer for stimulering av magesyresekre-sjonen. Ved slutten av 3 timers perioden ble rottene obdu-sert, og magesyreinnholdet i magen tatt ut og dets volum målt. En mengde av magesyren ble titrert med 0,02N NaOH til pH = 7,0 + 0,1 sluttpunkt på et pH-meter. Magesyre utskilt ble så beregnet som milli-ekvivalenter pr. 100
g kroppsvekt. Behandlede grupper ble så sammenlignet sta-tistisk for kontroll. I denne prøven ble (dl)-9-keto-lla-15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13-(t)-triensyremetylester gitt i doser på fra 7,5-1000 |ig/kg, og man fant at forbindelsen hadde ID^q på 21 ug/kg.
Forsøk B
Simonsen hannmus (18-24 g) ble oppdelt i to grupper på
8 dyr. Hver dose ble gitt til 8 mus. Injeksjoner ble utført via halevenen. Prøvede mus ble observert i løpet av de neste 48 timer.
Resultat:
I denne prøven fant man at (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13(t)-triensyremetylester hadde en LD..Q på 1,45 mg/kg kroppsvekt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:hvor R er en laverealkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller et kation, og X er hydrogen, o-, m- eller p-halogen (fluor, klor eller brom), o-, m- eller p-metyl, eller o-, m- eller p-metoksy, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:hvor X har den ovenfor angitte betydning, med en diazoalkan-forbindelse med 1-4 karbonatomer eller en kationdannende base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/922,957 US4178457A (en) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840257L NO840257L (no) | 1980-01-11 |
| NO152211B true NO152211B (no) | 1985-05-13 |
| NO152211C NO152211C (no) | 1985-08-21 |
Family
ID=25447871
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792283A NO150836C (no) | 1978-07-10 | 1979-07-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840256A NO152296C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyre-derivater |
| NO840258A NO152212C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840257A NO152211C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792283A NO150836C (no) | 1978-07-10 | 1979-07-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840256A NO152296C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyre-derivater |
| NO840258A NO152212C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4178457A (no) |
| EP (1) | EP0008003B1 (no) |
| JP (1) | JPS5513282A (no) |
| KR (1) | KR890002773B1 (no) |
| AT (1) | ATE2427T1 (no) |
| AU (1) | AU527516B2 (no) |
| CA (1) | CA1149802A (no) |
| CS (1) | CS209927B2 (no) |
| DD (1) | DD146179A5 (no) |
| DE (2) | DE2964709D1 (no) |
| DK (1) | DK157753C (no) |
| ES (1) | ES482330A1 (no) |
| FI (1) | FI69061C (no) |
| FR (1) | FR2430939A1 (no) |
| GB (1) | GB2025413B (no) |
| HK (1) | HK41384A (no) |
| HU (1) | HU184185B (no) |
| IT (1) | IT1121462B (no) |
| MY (1) | MY8500576A (no) |
| NO (4) | NO150836C (no) |
| NZ (1) | NZ190924A (no) |
| PL (4) | PL120632B1 (no) |
| SG (1) | SG82483G (no) |
| SU (1) | SU1031407A3 (no) |
| YU (3) | YU41870B (no) |
| ZA (1) | ZA793293B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328245A (en) * | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4358603A (en) * | 1981-04-16 | 1982-11-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acetal stabilized prostaglandin compositions |
| US4409239A (en) * | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
| US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
| DE3414509A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 9-halogen-prostaglandine |
| US4792617A (en) * | 1984-07-31 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives |
| EP0170258B1 (en) * | 1984-07-31 | 1989-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US5057621A (en) * | 1984-07-31 | 1991-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| AU7139887A (en) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Enprostil-type prostaglandins to regulate fat and carbohydrate metabolism |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| JP2001509480A (ja) | 1997-07-09 | 2001-07-24 | アンドロソリューションズ，インク． | 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物 |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US8966971B2 (en) * | 2008-07-28 | 2015-03-03 | Ford Global Technologies, Llc | Vehicle engine with fluid measuring system |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| CA2739571A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-08-26 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES449162A1 (es) * | 1975-06-23 | 1977-12-16 | Syntex Inc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico. |
-
1978
- 1978-07-10 US US05/922,957 patent/US4178457A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-07-03 ZA ZA793293A patent/ZA793293B/xx unknown
- 1979-07-04 AU AU48641/79A patent/AU527516B2/en not_active Ceased
- 1979-07-05 NZ NZ190924A patent/NZ190924A/xx unknown
- 1979-07-05 CS CS794752A patent/CS209927B2/cs unknown
- 1979-07-06 JP JP8511679A patent/JPS5513282A/ja active Granted
- 1979-07-06 FI FI792149A patent/FI69061C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 CA CA000331348A patent/CA1149802A/en not_active Expired
- 1979-07-09 DE DE7979102349T patent/DE2964709D1/de not_active Expired
- 1979-07-09 EP EP79102349A patent/EP0008003B1/en not_active Expired
- 1979-07-09 GB GB7923914A patent/GB2025413B/en not_active Expired
- 1979-07-09 DE DE19792927715 patent/DE2927715A1/de active Granted
- 1979-07-09 DK DK288879A patent/DK157753C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 AT AT79102349T patent/ATE2427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 SU SU792786000A patent/SU1031407A3/ru active
- 1979-07-09 NO NO792283A patent/NO150836C/no unknown
- 1979-07-09 DD DD214202A patent/DD146179A5/de unknown
- 1979-07-09 ES ES482330A patent/ES482330A1/es not_active Expired
- 1979-07-09 IT IT68428/79A patent/IT1121462B/it active
- 1979-07-09 FR FR7917796A patent/FR2430939A1/fr active Granted
- 1979-07-10 PL PL1979224557A patent/PL120632B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979217001A patent/PL121778B1/pl unknown
- 1979-07-10 YU YU1685/79A patent/YU41870B/xx unknown
- 1979-07-10 HU HU79SI1706A patent/HU184185B/hu unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224556A patent/PL120633B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224555A patent/PL120604B1/pl unknown
-
1982
- 1982-01-29 KR KR8200378A patent/KR890002773B1/ko active
-
1983
- 1983-12-27 SG SG824/83A patent/SG82483G/en unknown
-
1984
- 1984-01-24 NO NO840256A patent/NO152296C/no unknown
- 1984-01-24 NO NO840258A patent/NO152212C/no unknown
- 1984-01-24 NO NO840257A patent/NO152211C/no unknown
- 1984-05-10 HK HK413/84A patent/HK41384A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY576/85A patent/MY8500576A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-08 YU YU735/86A patent/YU44553B/xx unknown
- 1986-05-08 YU YU736/86A patent/YU44554B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO152211B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater | |
| EP0170258B1 (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| NO763451L (no) | ||
| US4154950A (en) | 15-Epi-15-methyl-16-phenoxy-PGE compounds | |
| EP0146935B1 (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy- prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers | |
| US4618696A (en) | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates | |
| US4418206A (en) | 9-Deoxy-9-methylene derivatives of (dl)-16-phenoxy and 16-phenoxy substituted prostatriene compounds | |
| US4001300A (en) | 2,2-Difluoro-16-phenoxy-PGF2 analogs | |
| KR830002899B1 (ko) | (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법 | |
| IE52511B1 (en) | Novel 6alpha-methylhydrocortisone derivatives and their manufacture and use | |
| KR830000080B1 (ko) | (dl) -16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 유도체의 제조방법 | |
| US2853497A (en) | 6, 8-bis (hydrocarbon substituted mercapto) 5-hydroxycaprylic acids and delta-lactones thereof | |
| IE48656B1 (en) | (di)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof | |
| KR870000370B1 (ko) | (dl)-16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 에스테르의 제조 방법 | |
| US4792617A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| JPS6216A (ja) | カルバサイクリン類及びこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| NO751974L (no) | ||
| PL80110B1 (en) | Halogen-pregnadienes[us3641070a] | |
| JPH0124147B2 (no) | ||
| Axen et al. | 2, 2-Difluoro-16-phenoxy-PGF 2 analogs | |
| JPH026755B2 (no) |