CS209927B2 - Method of making the (dl)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto-prosthtriem acid derivatives - Google Patents
Method of making the (dl)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto-prosthtriem acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS209927B2 CS209927B2 CS794752A CS475279A CS209927B2 CS 209927 B2 CS209927 B2 CS 209927B2 CS 794752 A CS794752 A CS 794752A CS 475279 A CS475279 A CS 475279A CS 209927 B2 CS209927 B2 CS 209927B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- keto
- trans
- dihydroxy
- phenoxy
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 162
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- BHYSSXHXAAZJQV-JTHBVZDNSA-N O(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)=CC=CC=C[C@H]1C(CC[C@@H]1CCCCCCCC)=O Chemical class O(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)=CC=CC=C[C@H]1C(CC[C@@H]1CCCCCCCC)=O BHYSSXHXAAZJQV-JTHBVZDNSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 12
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 5
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRVPUKMQSAAFKI-OPEVTLNRSA-N (2R,3R)-2-hept-2-enyl-3-(4-phenoxyoct-1-enyl)cyclopentan-1-one Chemical class O=C1[C@H](CC=CCCCC)[C@H](CC1)C=CCC(CCCC)OC1=CC=CC=C1 NRVPUKMQSAAFKI-OPEVTLNRSA-N 0.000 description 1
- XVQRZUFFKHYAPA-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-iminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=N XVQRZUFFKHYAPA-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KJDGFQJCHFJTRH-YONAWACDSA-N 16-Ketoestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](C(=O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KJDGFQJCHFJTRH-YONAWACDSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVAWDPNAQAFRG-ZWKOTPCHSA-N 7-[(1s,2s)-2-octyl-5-oxocyclopentyl]hepta-2,4,6-trienoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1C=CC=CC=CC(O)=O CMVAWDPNAQAFRG-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000917703 Leia Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIABWYBVPNEJIM-RBUKOAKNSA-N O=C1[C@H](CCCC=CC=C)[C@H](CC1)CCCCCCCC Chemical class O=C1[C@H](CCCC=CC=C)[C@H](CC1)CCCCCCCC SIABWYBVPNEJIM-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových prostaglandinových · analog.
Detailněji se· tento vynález týká 16-fenoxy- a 16-(o-, m- nebo p-Jsubstituovaných fenoxyderivátů (dl)-9-ketodla,,15a-dihydroxy-17,18,11,22-t etranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, rovněž tak farmaceuticky přijatelných jejích netolických nižších alkylesterů a jejích solí a způsobů výroby takových sloučenin.
Prostaglandiny · jsou klasicky popisovány jako· chemicky podobné mastným hydroxykyselinám s 20í atomy uhlíku, které mají základní skelet prostanové kyseliny:
V
J A * Icooh
Prostaglandiny, které mají v poloze · 11 hydroxylovou skupinu · a v poloze 9 ketoskupinu, jsou známy jako· PGE-řada, prostaglandiny, které mají hydroxylovou skupinu na místě ket-oskupiny, jsou známy jako· PGF-řada. Další •označení příponu « nebo β označuje konfiguraci hydroxylové skupiny v uvedené · poloze. Přírodní sloučeniny jsou a-hydroxysubstituované sloučeniny.
Molekula může obsahovat různý stupeň nenasýcenosti, zvláště na C—5, C—13 a C—17. Nenasycenost se také označuje příponou. Tak například PGFl a PGEi řady označují prostanové kyseliny, které mají trans olefinickou vazbu v poloze C—13, zatímco PGFž a PGEa řady znamenají prostadienové kyseliny, které mají cis olefinickou vazbu v poloze· C—5 a trans olefinickou vazbu v poloze C—13. Pro· souhrn o prostaglandinech a definici primárních prostaglandinů viz například: S. Bergstrom: Recent Progress in Hormone Research 22, 153 (1966) a Science 157, 382 (1967) od stejného autoVýroba derivátů prostanové kyseliny · se stala velmi důležitou, neboť představuje vysoce zajímavou oblast biologických a farmakologických aktivit přírodních prostaglandinů. . /ЗИН
Velká většina těchto studií se zaměřuje na modifikaci dvou postranních řetězců nebo na modifikaci substituentů na pětičlenném kruhu [viz · například U. Acen a spol.: Synthesis, díl 1, John Wiley and Sons, lne., New York, N. Y. 1973 a P. H. Bently:· Chem. Soc. Reviews 2 29 (1973)]. Syntéza prostaglandinových analog, které mají diethyleinovou (alenovou) nenasycenost v řetězci karboxylové kyseliny, je popsána mime· jiné v USA' patentu č. 3 879 438. Syntéza několika prostaglandinových. analog, ve · kterých je alkylový řetězec připojený na C—15 přírodních sloučenin nahrazen aryloxymethyleinovou skupinou, je popsána například v USA patentech č. 3 864 387, 3 954 881 (9-keto-16-fenoxy-5,13-prostadienové sloučeniny),
985 791 (9a-hydroxy-16-fenoxy-4,5,13-prostatrienové sloučeniny) a v belgickém patentu č. 806 995.
Podle vynálezu se vyrábí jistá nová 16-fenoxy a 16, (-substituovaná) -fenoxy-9-keto-prostaglandinová · analoga obecného vzorce V
(V) v němž
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelné, netoxické so-li sloučeniny, kde· R znamená atom· vodíku a
X znamená atom vodíku, atom halogenu v poloze o-, m- nebo p- (atom fluoru, chloru · nebo· bromu), · o-, m- nebo p-methylovou skupinu nebo o-, m- nebo p-methoxylovou skupinu.
Čárky ve shora uvedeném vzorci a ve vzorcích následujících ( ,,,,,, ) znamenají, že substituenty mají «-konfiguraci, tj. že jsou pod rovinou cyklopentanového· kruhu.
Dvojná vazba na C—13 ve sloučeninách podle· vynálezu má stejnou konfiguraci jako v přírodních prostaglandinech řad PGE a PGF, to· znamená, že má trans-konfiguraci.
Tyto· nové sloučeniny · mají · asymetrická centra a mohou být tedy racemickými směsmi „(dl)“ nebo· individuálními 8R-aintimery (optickými antipody). Racemlcké směsi lze rozštěpit, jestliže je to žádoucí, v příslušných stupních metodami známými odborníkům, čímž se získají individuální antimery.
Termín „alkylové skupina“, jak je zde . · použit, pokud není jinak specifikováno, znamená přímé nebo· rozvětvené alkylové skupiny, které obsahují až 4 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou . a podobně.
Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ znamená soli, které jsou vyrobeny z farmaceuticky přijatelných netoxických· bází, a to jak anorganických tak organických. Mezi soli, které jsou odvozeny od anorganických bází, patří soli sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté, hořečnaté, železnaté, zinecnaté, soli mědi, soli manganaté, hlinité, železité, manganité · a podobné. Zvláště . výhodné jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté soli. Mezi soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných organických bází, patří soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících aminů, · cyklických aminů a bazických iontoměničů, jako jsou isopropylamin, tri209927 methylamin, diethylamln, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethylamin, lysin, -arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, oholin. betaln, ethylendiamin, glukosaimin, N-methylglukosamin, ' theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobně. Zvláště výhodnými organickými netoxickými bázemi jsou . isopropylamin, -diethylarnín, -ethanolamin, piperidin, tromethamin, cholin a kofein.
Nová 9-ketosloiJčenina podle vynálezu se může- vyrábět způsobem, který je ilustrován ' dále sledem- reakci:
OH
COOR.
У^сн--с-сн^^
(li)
T' CH CW_ st_terc( butyl ъ CHí-SL- terč.butyl s i CH3 l COOR.
‘‘CHCCCC''' * (lil)
O
CHr SL~ terč
CH butyl й CHe-Sč-terc.butyl
(V)
COOH kde X znamená jak shora uvedeno a Ri znamená alkylovou «skupinu, s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce - I se vyrábějí postupem, který je- uveden v USA patentu č. 3 985 791. Tyto postupy jsou zde uvedeny jako odkaz.
Sloučeniny obecného vzorce I, s výhodou ty, v -nichž Ri znamená methylovou skupinu, se zpracovávají s terc.butyldimethylsllylhalogemdem, -s výhodou s terc.butyldimethylsilylchloridem, za -přítomnosti imidazolu, N-methylimidazolu apo-d., s výhodou imidazolu, za -přítomnosti organického rozpouštědla, například dimethylformamidu, dimethylacetamidu, pyridnu apod., s výhodou dimethylformamidu nebo směsi, která obsahuje dimethylformamid, při teplotě asi od —40 °C do· —10 °C, s výhodou při teplotě asi od —30 °C -do —20 - °C, po dobu asi od 5 do 24 hodin, - s výhodou od 15 do 20 hodin, čímž se získají 9-keto-lla,15«-bis-terc.butyldimethyloxysloučeniny obecného- vzorce II. Kterékoliv mono- a/nebo trisllyloxysloučeniny, které lze hydrolyzovat, jak je podrobněji popsáno níže, poskytují sloučeniny obecného vzorce I pro recyklizaci jako výchozí materiály.
'Sloučeniny obecného vzorce - II se potom zpracovávají s -oxidačním činidlem, například kysličníkem chromovým, komplexem pyridinu s kysličníkem chromovým a podobnými oxidačními činidly, s výhodou s kysličníkem chromovým, -za přítomnosti pyridinu, hexamethylfosfortriami-du, 3,5-dl methylpyrazolu a podobnými, s výhodou v pyridinu, nebo- pyridiníumchlorchromanem s octanem -sodným - a -organickým rozpouštědlem, např. dichlormethanem, dichlorethanem a podobnými, s -výhodou dichlormethanem nebo směsí, která -obsahuje dichlorm-ethan, za teploty - asi od —10 °C do -j-30 °C, s výhodou od 15 °C do- 25 °C, po dobu asi -od 30 minut do 2 hodin, s výhodou od 15 -minut - -do 45 minut, čímž se vyrobí 9-keto--lltt,15«-bis-terc.butyldimethylsilyloxyslouče.niny obecného vzorce III. Tato -reakce se s výhodou provádí za bezvodých podmínek v inertní atmosféře, -například v dusíku.
Sloučeniny -obecného vzorce IV se vyrobí hydrolýzou sloučenin obecného- vzorce III, s výhodou kyselou hydrolýzou organickou nebo -minerální kyselinou, -například kyselinou -octovou, mcnochloroctovou kyselinou, propionovou kyselinou a podobnými kyselinami nebq jejich -směsmi, s výhodou kyselinou octovou, za teploty asi od 0 °C do- 35 °C, s výhodou od 15 °G do 25 °C, po dobu -asi od 10 do 24 hodin, -s - výhodou od 15 do- -20 hodin.
Další hydrolýza sloučenin -obecného vzorce IV, kterou se vyrobí volné kyseliny -obecného vzorce V, -volné 9-keto-llLa,15a-dihyd’ roxykyseliny, se provádí biologicky, s výhodou enzymaticky, za použití přípravku pankreatické lipázy, která štěpí -esterovou (s
výhodou methylesterovouj skupinu, čímž se vyrobí volná kyselina.
Sloučeniny obecného· vzorce V lze převést na jejich odpovídající alky es ter у metodami známými odborníkům, tj. zpracováním volné kyseliny s nadbytkem diazoalkanu, jako je diazomethan, diazoethan nebo ďazoprcpan, v etherickém nebo v methylenchlori-dovém roztoku konvenčním způsobem.
Soli 9-keto-prostatrienových vodných kyselin (obecného vzorce V] podle vynálezu se vyrábějí zpracováním odpovídající volné kyseliny asi s jedním molármm ekvivalentem farmaceuticky přijatelné báze, kam· patří jak anorganické báze, tak i báze organické, na molární ekvivalent zpracovávané volné kyseliny.
Mezi soli, které jsou odvozeny od anorganických bází patří sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté, horečnaté, železnaté a zinečnaté soli, sodi, mědi, soli manganaté, hlinité, železité, manganite soli a podobné. Zvláště výhodnými jsou soli amonné, draselné, sodné, vápenaté a horečnaté. Mezi soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných organických bází, patří soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů a bazických iontoměničů, jako je isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylam’n, lysin, arginin, Irstidin, ko-efin, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendianrn, glukosamln, m-ethylglukosamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpyperidin, póly aminové pryskyřice apod. Zvláště výhodnými organickými netoxickými bázemi jsou ísopropylam‘n, d’ethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, cholin a kofein.
Reakce se provádí ve vodě a to bud v samotné vodě, nebo ve směsi s inertním s vodou mísdelným organickým rozpouštědlem při teplotě asi od 0 C do· 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Mezi typická inertní s vodou mísitelná rozpouštědla patří methanol, ethano-l, isopropylalkohol, butanol, aceton, di-oxan nebo tetrahydrofuran. Molární poměr volné kyseluiy к použité bázi se zvolí tak, aby odpovídal podmínkám, které jsou žádoucí pro tu kterou sůl. Při výrobě například solí vápenatých nebo horečnatých se zpracovává výchozí volná kyselina s alespoň 0,5 molárního ekvivalentu farmaceut cky přijatelné báze, čímž poskytne neutrální sůl. Při výrobě hlinitých solí se použije alespoň jedna třetina molárního ekvivalentu farmaceuticky přijatelné báze, jestliže se má vyrobit neutrální sůl.
Ve výhodném provedení se vápenaté a horečnaté soli prostatrienových kyselin vyrábějí zpracováním odpovídajících sodných nebo draselných solí s alespoň 0,5 molárního ekvivalentu chloridu vápenatého nebo chloridu horečnatého· ve vodném roztoku samotném nebo v roztoku vody a inertního s vodou mísitelného organického· rozpouštědla, při teplotě asi od 20 °C do 100 °C. Hlinité soli prostatrienových 'kyselin podle vynálezu se s výhodou vyrábějí zpracováním odpovídajících volných kyselin s alespoň jednou třetinou molárního ekvivalentu alkoxidu hlinitého, jako* je například ethoxid hlinitý, prcpoxid hlinitý a podobné, v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako· je benzen, xylen, cyklohexan a podobné, při teplotě asi od 20 °C do 80 °C. Podobné postupy lze použít při výrobě solí anorganických bází, které nejsou pro· snadnou reakci dostatečně rozpustné.
Vyrobené soli se izolují konvenčními metodami.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují prostaglandinovou biologickou aktivitu. Používají se tedy při léčení savců tam, kde se používají prostaglandiny. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro kontrolu astmatického záchvatu, protože jsou to bronchidilatátory. Vykazují také antialerg:cké vlastnosti inh:bicí uvolnění mediátoru. Navíc jsou použitelné při léčení savců na bronchiáiní spasma (bronchiální křeč] nebo všude tam, kde se používají bronchidilatátory. Sloučeniny mají také vazodilatační vlastnosti. Jsou použitelné pro kontrolu nebo zmírňování hypertenze u savců. Dále vykazují depresivní účinnost na centrální nervový systém· savců a jsou použitelné jako sedativa.
Neočekávaně bylo nalezeno, že tyto· 9-keto-16-fe;noxy-4,5,13-prostatrienové kyseliny obecného· vzorce· V jsou silnějšími inhibitory sekrece žaludečních šťáv a inhibitory žaludečních vředů než odpovídající 9-keto-16-fenoxy-5,13-prostadienové sloučeniny.
Sloučeniny obecného· vzorce V jsou tedy nrmořádně užitečné při léčení a prevenci žaludečních a dvanácterníkových vředů.
Tyto sloučeniny se podávají rozmanitými způsoby, buď samotné, nebo v kombinaci s jinými farmaceuticky slučitelnými léčivy, ve formě farmaceutických prostředků vhodných pro orální nebo parenterální podávání nebo pro· inhalaci, pokud se používají jako bronchodilatátory. Typickým způsobem podávání je podávání ve formě farmaceuťckých prostředků, které sestávají v podstatě z volné kyseliny, soli nebo esteru podle vynálezu a farmaceutického nosiče. Farmaceutickým nosičem může být buď pevný mater!ál, kapalina nebo aero-sot, ve kterém je sloučenina (volná kyselina, sůl nebo ester) rozpuštěna, dispergována nebo suspendována. Může popřípadě obsahovat malá množství konzervačních činidel a/nebo· pufrů. Mezi vhodná konzervační činidla patří například benzylalkohol apod. Mezi vhodné pufry patří například octan sodný, farmaceutické fosfátové soli a podobné.
Kapalné prostředky mohou být například ve formě roztoků, emulzí, suspenzí, sirupů nebo· léčivých nápojů (elixírů). Pevné prostředky mohou být ve formě tablet, prášků, tobolek, pilulek nebo podobných, s výhodou jsou ve formě jednotkových dávek, aby bylo jejích podávání jednoduché nebo aby dávkování bylo přesné. Mezi vhodné pevné nosiče patří například škrob, laktóza, sodná sůl sacharinu, talek, hydro-gensiřičitan sodný apod.
Při podávání inhalováním ' se volné kyseliny, soli a estery mohou podávat například ve formě aerosolu, který sestává ze sloučenin nebo solí v Inertní hnací látce spolu s kosolventem, například methanolem, spolu s případnými konzervačními činidly a pufry. Další obecné informace, které se týkají inhalačního podávání aerosolů jsou uvedeny v USA patentech č. 2 868 691 a 3 095 355.
Sloučeniny podle vynálezu se typicky podávají v dávkách asi od 1 μξ do 103 μ§ na kg tělesné hmotnosti. Přesné efektivní dávkování však ovšem ' závisí na způsobu podávání, podmínkách léčení a na hostiteli. Tak například pro dosažení bronchodilatace se podává asi 1 μξ až 10 ,ug na kg tělesné hmotnosti ve formě aerosolu. K dosažení inhibice sekrece žaludečních šťáv se podává orálně asi 1 /zg . až 50 ^g na kg tělesné hmotnosti.
Následující specifický popJs, který je uveden níže v preparacích, a příkladech, je uveden proto, aby umožnil odborníkům jasněji pochopit vynález a uvést jej do praxe. Neměl by být chápán jako omezení rozsahu - vynálezu, ale pouze jako ilustrace a představa.
Je tomu třeba. rozumět tak, že popsané sloučeniny se mohou izolovat jakýmkoliv vhodným dělicím nebo čisticím· způsobem, jako je například extrakce, filtrace, odpařování, destilace, krystalizace, chromatografie na tenké vrstvě, vysokotlaká kapalinová chromatografle nebo chromatografie na koloně a .nebo kombinací těchto způsobů. Ilustrace vhodných dělicích a izolačních postupů lze· nalézt v preparacích . a příkladech níže zde popsaných. Lze však používat i jiné ekvivalentní .dělicí a izolační postupy.
Preparace 1 :
Tato preparace ilustruje metody přípravy přípravku pankreaťcké lipázy, která se používá pro převedení sloučenm obecného vzorce IV na sloučeniny obecného· vzorce V. V této preparaci se 10· g pankreatické lipázy [viz: Bi-ochem. Biophysds Acta 23, 264 (1957)] suspenduje · v 65 ml vody při 0 °C. Suspenze se míchá 1 hodinu při 0 °C. Přitom se suspenze centrifuguje 20 minut při 100 m. s-2 Supernatantní kapalina se oddělí a ponechá se při 0 °C pro pozdější použití. Sraženina se opět suspenduje v 65 ml vody při 0 °C a centrifuguje se jak shora uvedeno. Superiiatantní· kapalina se oddělí a spojí se se shora získanou · superuatantní kapalinou. Potom se přidá ke 130 ml vodného nasyceného roztoku síranu .amonného· při 0· °C za míchání a nechá se stát 5 minut. Výsledná .směs se opět-centrifuguje při 100 m. s-2. ' po dobu 20 minut. Supernatantní kapalina se dekantuje. Sraženina se spojí a rozpustí se v dostatečném· množství vody tak, aby se získalo 125 ml roztoku. K tomuto vodnému. roztoku se potom přidá 15 ml nasyceného vodného roztoku síranu amonného*. Získaná suspenze se poté centrifuguje 20 minut při 100 m.s~2. Supermatantní kapalina se spojí a zpracuje se. se 100 ml nasyceného vodného roztoku síranu .amonného, čímž poskytne druhou suspenzi, která se rozdělí na dvě stejné dávky. Každá dávka se opět centrifuguje . 20 minut při 100 m. s~2. Supernatantní kapalina se v obou případech odstraní (po dekantací) a sraženina se spojí. Každá sraženina se před použitím skladuje při 4 °C.
Přípravek pankreatické lipázy, který štěpí ester, se vyrábí bezprostředně před použitím tak, že se rozpustí jedna ze sraženin shora uvedených ve 25 ml vodného 0,1 M roztoku chloridu sodného· a 0,05 M roztoku chloridu vápenatého. Potom se pečlivým přidáváním· (tj. titrací) 0,1 M vodným ' roztokem hydroxidu sodného upraví pH na 7,0.
Příklad 1
K roztoku 0,50 g methylesteru (dl)-9a,11a, 15a-trihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20·-tetranorpro.sta-4,5,13-trans-trienové kyseliny (obecného vzorce I], který má tyto fyzikální konstanty:
UF-spektrum (A ^сон j
220, 265, 271, 278 nm (log ε: 3,99, 3,11, 3,2)3, 3,16) (ε: 9792, 1284, 1710, 1437],
1H-NMR spektrum (í, CDC13, TMS):
3.62 (s, 3H, OCH3),
3,89 (m, 1H, H—11],
3.92 (d, 2H, H—16, J = 6 Hz),
4,20 (m, 1H, H—9),
4,46 (m, 1H, H—15),
5,11 (m, 2Ή, H—4,6],
5.62 (m, 2H, H—13,14),
6,8 až 7,0 (m, 3H, aromatické protony),
7.15 až 7,25 (m, 2H, aromatické protony), 13C-NMR (í, ppm):
23,83, 24,06 (C—3],
27.15 (C—7],
33,22 (C—2),
42,59, 42,72 (C—10],
49,51, 49,77 (C—8],
51,72 (OCH3],
55,79 (C—12),
71,07 (C—15),
71,85 (C—16),
72,40, 72,53 (C—9],
77,70 (C—11),
89,92, 90,15 (C—6),
93,96 (C—4),
114,82 (C—18),
121,33 (C—20), z
129,68 (C—19),
130,36 (C—14),
135,14 (C—13),
158,71 (C—17), 173,80, 173,89 (C—l), 204,32 [C—5) a hmotové - spektrum (m/e): 402 (M +), a 0,45 g imidrzolu v 19 ml suchého dimethylformomidu se za míchání při —25 °C přidá 0,50 g terc.butyldimethylsilylchloridu. Reakční roztok se míchá 16 hodin při teplotě —30 °C až —20 °C; přidá se 250 ml diethyletheru. Dlethyletherový roztok se promyje dvěma 50 ml dávkami vody a vysuší se bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku se odpaří, čímž se získá methylester (dl) -9a-hydrO'Xy-lllal5a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-fenoxy-16-feno'xy-17,18,-
19,20-tetranorprosta-4,5,13ttranstéienové kyseliny (obecného vzorce II) a -malá množství jemu odpovídajících tri- a mono-terc.butyl·dim·ethylзilyloxyrnrlog.
Surová reakční směs se chromatografuje no . koloně se 100 g silikogelu, eluce směsí ethylncetát-heyoi (15:85]. Získá se methylester (dl) -9a-hydaoxy-lla,15o~bis-teac.butyldimethylsilyloyy-16-f enoyy-17,18,19, 20-Petrα1гaraoзtα-r,5,13-Paans-taienové kyseliny (.obecného -vzorce II], -který má tyto fyzikální konstanty:
íH-NMR (á, -CDC13, TMS):
0,85 (s, 9H, OSiC (CHsMerc.Bu),
0,89 (s, 9H, 0810(0^2^0.8^,
3,62 (s, 3H, OCH3),
3,81 (d, 2H, H—16, J = 16 Hz),
3,95 (m, 1H, H—11),
4,17 (m, 1H, H—9), ' 4,47 (m, 1H, H—15), 5.14(111,.221,11-4,6), 6,78 -až 7,0 (m, 3H, aromatické protony),
7.15 až- 7,35 (m, 2H, aromatické protony) -a hmotové spektrum (m/e): 645 (M+ — — C4Hg).
Polárnější moiosilylovaié a méně polární trisilylované -dhromatografické frakce lze převést zpět na výchozí trioly obecnéhovzorce I, které - se použijí pro následující konverzi na sloučeniny -obecného - vzorce- II, například následující hydrolýzou: Roztok -0,2 až 1,0 g -moiosilyl- -a trisilylderivátů, které jinak odpovídají sloučeninám shora uvedeným, ve 250- ml směsi kyselina octová — (65 : 35, -objemové -díly) se míchá 15 až 20 hodin při teplotě místnosti. Kyselina octová a voda se odstroií -oddestilováním z-a sníženého tlaku -a následující ozeotropic'kou vrkuovou destilací za použití 100 ml toluenu. Získá se trk regenerovaný triol (obecného vzorce I), který lze přímo- trnisformovrt na jeho- llo,15-^bi3tterc.butyldimethyllilyloxyderivát (obecného vzorce II) jak shora popsáno.
Jestliže se nahradí stechiometrickým množstvím methylesteru f enoyyt17,18,19,20-tetrr1oarroзtr-r,5,13t
-trrns-trienové kyseliny, '(dli-9α,ll«l,15r-trihydгoxy-16-mtfiuoaf 610X1-17,18,19,20-tetr a1orprosta-r,5,13t -trois-trienové kyseliny, (di]-9r,llα,15α-trihydroxy-16-p-flU’Oafenoyyt17,18,19,20·petra1oaprosta-r,5,13t -trais-trienové kyseliny, (dl)-9a,llo,15a-trihydroxy-16pO-chlorp f enoyyt17,18,19,20-tetra1oaraostr-r,5,13t ptransptrienové kyseliny, (dl) -9ο·,11(ι15ο^1ιΙιι^Τοχι t16-m-chlort f e.noyyt17,18,19,20-tetrr1orrroзtr-r,5,13t -traisptrieiové kyseliny, (dl) -9(r,ll«,15a-trihy droyy-16-p-chloat f enoyy-17,18,19,20-tetra1orproзtr-r,5,13t -trois-trie-iové kyseliny, (dl)-9a,laα,15αttrihydroχy-16-o-bromt f enoyyt17,18,19,20P:etran irpaostr-4,5,13p -trans-trienové kyseliny, (dl J -9ir,lla,15a-taihydroxy-16-m-bromt fenoyy-17,18,19,20-tetrr1гaprгstr-r,5,13p -trons-trienové kyseliny, (dl) -9a,llj-<,15nttrihydrr>yy-19tptbroiiit fenoxy-17,18,19,2ÍOtetean1гprosta-á.S,13p -trons-trieno^vé kyseliny,
Дdli-Pα,lln,15nptrihydroxy-1.6-opmethylfenoyyt17,18,19f204:e'tra1oaproзtr-tr,5,13p ptrans-trienové kyseliny, (dl)-9a,ll«15r‘-trihydaoyy-16tmtmethylt f enoyy-17,18,19,20-tetr r1oarroзtα-r,5,13t -tar1з-trle1^гté kyseliny, (di)t9n,lrα,15cptarihydгoxy-16-p-methylf enoyyt17,18,19,20--tetr r1гapaoзtrtr,5,13p ptransttfienové kyseliny, (dl) -9n, Γ-rt,15«ttaihydгyχp1l6-o-methO)xyfeIl·Oxyt17,18,19,2(^tetrrIlгt'rtгзtr-r,5,13p -trrns-triei.ové kyseliny, (dl) t9n,llα,15ottrihydoyχy-l&-πl-methoyyt f enoyy-17,18,19r20-tetrr1гaproзta-r,5,13p -taa1з-taienгvé kyseliny, (dl) -9a,llr,15.α-trihydaoxy-16-p-methoxyf e.noyy-17,18,19,204etrr1orrrostr.-r,5,13t -trans-taieiové kyseliny, z0 methylester (dl)-9a,l:^í,^/^5^r^-tiin^i^<^i^i^>^y-16-fenoyyp17,18-19,20-t(etr r1oapaгзtr-r,5,13p -trois-trl-eiové kyseliny, vyrobí se podobným způsobem methylestery (dl)-9n-hydroxy-llα,15oρbiз-teac.butyldimethylsil^yloxy-16pO-fluorfenoyypr7,18,p 19,2·0-Γeraanorpaos1a-4,5,13-taa1г-téienové kyseliny, ! (dl) t9«-hydaoxy-'llo-15a-bi3tter(:.butylp dimethylзilyΓoxy·-16-m-fluorf'e'noxy-17,18,19.20ptetaαnoaploзtra-4,5,13ptaansttaienové kyseliny, (dl) -9n-hydl'гxy-llα,15a-biз-teťc.butyldiInethylsИyOxxy-16-ppfhlOгfenc>xy-17,18,t 19.20ttetamoapгostr-r,5,13-Paanз-taienové kyseliny, (dl)-9r-hydlгxy-llα,1.5a-biз-teac.butyldiInethylsilyloxy-16to-chioafenгxyt 17,18, 19.20ptetronorpa(stra-4,5,13ttransttrienové kyseliny, (dl)-9a~hydroxy-ll^«,15«-bis-terc.butyldimetbylsilyloxy-16-m-chlorfenoxy-17,18,-
19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, •[cll]-9a4iydroxydlrťJ5«-bis-terc.butyldimethyls^ÍÍly^lc^x^y^-1b-p-chlc^id^e^i^c^x^y--1^7,18,-
19.20- tetr anorprosta-4,5,13-tr ans-trienové kyseliny, tdl)-9a-hydroxy7laf,15a-bis4erc.butyldimethylsilyloxy-16-o-bromfenoxy-17,18,-
19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trien'ové kyseliny, ;(dl)-9a-hy(^]^-o;x^-]Ll^«^,15a-bis-1:e.rc.butyldimethylsilyloxy-16-m-bromfenoxy-17,18,-
19.20- t'etϊ^t^r^c^l^p^]^<^6t^tl-4l,5,13-^rans-tI^i^er^c^vé kyseliny, [dlJ^a-hydroxy-llaU^a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-bromfenoxy-’17,18,-
19.20- tetranorprcstl-4,5,13-trans-trienσvé kyseliny, 1(dL]-9α-hydгo«y-lla,'L5a-bis-terc.b'dtyldimerУylsilyloxy-16to-methyrfenc>xy- 1^7,18,1^9^^O-tetΐ^l^r^^¢^Ί^I)rc^<tlaálS),lc^^^la^nsttL^innc^v^é kyseliny, ,(dl)-9a-hydroxy-l.ló,1^E^r^'-t)ií5-'^e.rc.butyldimethylsilyloxy-16-m-methylfenoxy-17,18, -
19.20- tetranorrгosta'-4,5,13-tt,ans-trienové kyseliny,
Adl)-9«-hydroxy-llIZ,15l'-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-methylfenoxy-17,18,-
19.20- t'etranorpprl·lda-4Д13-trans-trienΌvé kyseliny, ι(dl)-9i«-hydroxy-lll,15«-bis-terc.butyldimetУylsilyloxy-16-o-methoxyfenoxy-17,18,-
19.20- tetranorpcoβta-4,5,13-tгanstrгienотé kyseliny, ;dl)-9a-hydrOxy-^:ll^i^',15a-bis-terc.butyldimethyl^ i;ilyLlc^}^y^-16-pmet^l^l^}^y^f^6^ y--1^7,18,-
19.20- tetranorpгostl-4,5,13-transttгl·enιo,vé kyseliny, ^11-9£ι7^γοχυ-11ι,15ι-1^-1όιτ.Ιχ^1dimethylsilyloxy-16-m-methoxyfenoxy-17,18,
19.20- t-et^^rar^c^^^pr€Gt^a-4^;5;,1з_t1l^riStti^ii^n^ov^é kyseliny.
Podobným způsobem lze převést jiné estery jinak odpovídajících, shora uvedených sloučenin na odpovídající estery ll«,15i-bis-terc.butyldimethylsilyloxysloučenin.
Příklad 2
0,77 g bezvodého kysličníku chromového se přidá k míchanému roztoku 1,5 ml suchého pyridinu ve 20 ml suchého dichlormethanu. Směs se míchá 15 minut v atmosféře dusíku při 20· °C. Potom· se přidá roztok 305 miligramů methylester.u (dlJ-Sa-hydroxy-l:^az1^d^i^-^b^is-^e^ic?d^LiU/dimutd^yLbiiyio^ >^y^-^16-fenoxy-17,18,19,20-tetrlnorprcsta-4,5,13-trans-trienové kyseliny (obecného vzorce II ] v 10 ml suchého · dichlormethanu. Reakční směs se míchá 30 minut plát 20 °C. Roztok se dekantuje a zbytek se promyje dvěma 200 ml dávkami dmthyletheru.. Organické roztoky se spojí, promyjí se třemi 50 ml dávkami vody a vysuší sebezvodým síranem sodným.
Odpařením za sníženého tlaku se získá olejovi-tý odparek, který se chromatografuje na koloně sdiklgelu, eluce směsí , ethylacetát — hexan (15 ’ : 85), čímž se vyrobí methylester , (obecného vzorce III) (dl)-9keto-ll1l,15iilbis-terio.butyl·dimethylsilyloxy-16-fe.noxy-17,18,19,20-tetr anorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, který má tyto fyzikální vlastnosti:
UF spektrum (A ):
220, 245, 263, 270, 277 nm, (log ε 4,04, 3,33, 3,30, 3,33, 3,21) (ε 11 089, 2191, 1997, 2116, 1639).
1H-NMR spektrum (d, CDCls, TMS):
0,86 (s, 9H, OSi(CHs)2 terc.butyl), 0 89 (s, 9H, OSi (CH3)2terc.butyl), 3,62 (s, 3H, OCHs),
3,83 (d, 2H, H—16, J = 6 Hz), 4,08 (q, liH, H—11, J = 8 Hz), 4,54 , (m, 1H, H—15), 5,09 (m, 2H, H—4,6),
5,71 , (m, 2H, H—13,14),
6,78 až 7,0 (m, 3H, aromatické protony),
7,15 až,7,35 (m, 2H, aromatické a hmotové spektrum (m/e): 628 (M+).
Jestliže se nahradí stechiometricky ekvivalentním množstvím methylesterů (dl)-9'^'-l^yd:roxy'^tll^z,Д^5^tř-bls-terc.butyldimethylsllyloxy-16-o-fluorfenoxy-17,18,-
19.20- tetranorpr·osta-4,5,13-transtrienové kyseliny, (dl) -9«-hy Угoo:yltll,15<ltbis-terc.bιιtyldimetУyl·sllyloxy-16-m-fUuorfeooxy-17,18,-
19.20- tetranorplΌsta-4,5,13-tr.anstrienové kyseliny, (dl) -9бl-hydroxy-lla',15ltbis-terc.butyldimetУ.ylsilyloxy-16-p-f luorf enoxy-17,18,19,20ttetranorpг osta-4,5,13-transtrienové kyseliny, * (dl) -9«-hydroxy-lla,15i-bi.s-terc.butyld;m:ethylsllyloxy-16-o-chlorf enoxy-17,18,19,20ttetrlnorpr· osta-4,5,13-transtrienové kyseliny, (dl) -9a-’yydroxy-lla,15-i-bis-terc.butyldimethylsllyloχy-16-m-chOrfenoxy-17,18,19)20hteιtrancrprosta-4,5,13-transtrienové kyseliny, (dl) -9a-Уydro·xχlllα,15(l-bi.s-terc.butyldimet hyssUyloxy-16-p-c Μο^οο^ι-17,18,19,20htetгan·crpr osta-4 5;13--ranstrienové kyseliny, (dl) -9«thydroxy-Иl,15l-bi.s-terc.butyldimethyLsilyloxy-16-o-bromf enoxy-17,18,19i20-tetranorpгcstl-4. 5,13-transtrienové kyseliny, .(dl)-9i-liydroxy-llcf,15i-b.i.s-terc.butyldimethyli^ill^l·c^x^l^-Í^d-π^-t^lc^nrf(^ln^z'Уt1-l7,18^,19,2í^tl^trar^oiLvprcsta-4/5,13-^t^lIlnstrienové kyseliny, (dl ) -99-hydrO'Xy-lla,15a'-bis-terc.butylЬ1те1Ьу1зПу1'Оху-16-р-ЬгО'тГе.гюху-17,18,-
19.20- tetranorprosta-4,5,13-transtrieno'vé kyseliny, (dl) -9.a-hydroxy-lla,15a'-bi.s-terc.butylсите1Ьу1'зПу1оху-16-о-те1:Ьу1Ге'ПОху-17,18,l9,2O!4etra.rnorprosta-4.5,13-transtrienové kyseliny, (dl)-9a-hydro‘xy-lla,15a-bis-terc.butyldimethylisnyloxy-ie-m-methylfeinoxy-^,^,-
19.20- telrano?piiOsta-4 5,13úranstrieriové kyseliny, ('dlj-óa-tydroxy-lla.^a-bis-terc.butyldi.Iηethyl·зi-yl'Oxy-16-p-methylfe'nοxy-17,18,-
19.20- tetranorpi’9sta-4 , 5,13-transtrienové kyseliny, (ιdl)l9a-tydгoxy-llα,15α-bis-terc.butylcCiшethyisilyloxy-16-o-methoxy1ellt>xy-17,18,l
19.20- tetranorprosta-4, 5,13--ranstr iencvé kyseliny, (dl) -Oa-hydroxx-HaASa-bi.s-terc.butyldlmιethylsilyloxy-16-m-methoxy1enoxy-17,18,-
19.20- tetranorpro-t a-4.5,13-transtrienové kyseliny, (dl) -9a-hydrcxy-lla,15a-bi.s-terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-methoxylenoxy -17,18,19;20-tťtranorprosta-4.5,13-transtrienové kyseliny, methy tester (dl) -9a-hydroxy-lla,15«-bis-terc.butyldimethyteily1oxy-16-fenoxy-17,18,-
19.20- tetгanor,poO'S-í^-4,5,33-t-a,nstιrienové kyseliny, vyrobí se podobným způsobem methylestery (dl) l9-'ketO'-ll-!',15α-bis-terc.butyldimsthyisiiyloxyl16-o-1luorfenoxyl17,18,19,20ltetrarlorprosta-4,5,13-trans-trienO'Vé kyseliny, (dl ) -9-keto-ll «,15α-bís-terc.b utyldimethylsllyioxy-to-m-lluorfenoxy-n.to,^^-tetrano'rprosta-4,5,13-tra:ns-trienové kyseliny, (dl)-9-'keto-llα,15α-bis-terc'.butyldimel thyl·silytoxy-16-p-flюo‘rfenoxyl17,18,19,20l -te'tranorpoosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9-k’e:to-llα,15a-bit-ttrc.butyldimethylsilyloxyl16-o<hlor1enoxy-17,18,19,20-tetranorprosaa-4,5,13-trant-trte'nové kyseliny, (dl ) -9-keto-lУα,15a-bis-terc.butyldimtthylsilyloxyl16ι-m-cItlorfenoxy-17,18,19,20ttetгanoгpIossaa-4,5,13-tгans-trienové kyseliny, (di)-9-ketΌ-Уla,15α-bis-terc.butyidimethylsilyOx<y-16-p-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosa--4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dlpbťketo-Ha^a-bis-terc.bLityldmiethylsilýloxyll·6-9-bretnfenyl·17,18,19,20ltetτanorplΌ'Sta-4,5,13-trans-trielnové kyseliny, (dl)-9-'kei9-lУα,15α-biS”terc.butyldimethylsilyloxy-16-m-bгcln1tenιxxy-Γ7,-.8,-.9,00-tetranoT piosta—,5,13-tTans-tTienové kyseliny, (dl )-9Jkkio-llα,15α-bis-te.rc.butyldimethylsilyloxy-16-p-broml enoxy-17,18,19,20-te'tranorprosta-4,5,13-trans-trieno'vé kyseliny, (dl)-9-'ketO'-llα,15^--bis-terc.butyldimel thyls ilyloxy- 16-o-methylfe noxxy-17,18,19,20-tetranorprosta-é,2,ll-t-r·nltteienотé kyseliny, (dl) -9-keicolУα,15a-bis-terc.butyld'mel thylsilyloxy-16-m-m'ethyl1enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9-,leio-lla.l5α-bis-terc.butyid:methylS'lyl·oxy-16-p-methy1feιnoxy-17,18,19,20^^etrano'i'pi^«^l^a--l,5,13-t:rans-t-rie'no'vé kyseliny, (dl)-9-'kel·o-llα,15α-bis--erc.butyldimel thylsilylOxy-to-o-methoxy-lenoxy-^W, -
19.20- tei:ranoeprostal4,5,13-tra·Irs-tríenové kyseliny, (di)-9-keaoι-llα,15---bit-tt.rc.butyid;mtthylslly1oxy-66-m-meahoxyfenoxy-17,18,-
19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny a popřípadě (dl) -9-keto-lУft,15α-bis-terc.butyid;methylsilyloxy-to-p-methoxyfenoxy-17,18,-
19.20- tet'ra.norprosta-4,5,13-trans-itrienové kyseliny,
Podobným způsobem, lze převést jiné estery jinak , odpovídajících shora ' uvedených výchozích sloučenin na odpovídající estery 9-keto-llα,15α-bis-terc.butyldiInethyl·silyioxysloučenin.
Příklad 3
Roztok 2.30· mg methylesteru (dl)-9-ketoУlα,15α-bis-aerc--butyldimeahylsllyO>xyl16-fenoxy-17,18,l-),20-teeranoгprosta-4,5,l 13-trans-trienové kyseliny (obecného vzorce
III) ve 260 ml kyseliny octové, která obsahuje 140 ml vody, se míchá 15 až 20 hodin při 20 až 25 °C.
Kyselina · octová a voda se ddstraní oddestilováním za sníženého tlaku a následující azeotropickou destilací se 100 ml toluenu, Olejovitý odparek se chromatograluje na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetát — hexan (25 : 75 až 100 : 0), čímž se získá methylester (dl) -9-keto-laα,15-1e-dihydroxy-16i-1enoxy-17,18,19,20-t-ettanorprosta-4,5,13--rans-trtenové kyseliny (obecného vzorce
IV) , který má tyto lyzikální konstanty:
UF spektrum (A ):
220, 26)5, 271 a 277 nm [log ε 4,01, 3,14, 3,24, 3,16) (ε 10 218, 1388, 1732, 1440),
1H-NMR spektrum (ó, CDCh, TMS):
3,63 (s, 3H, OCHs),
3,85 až 4,2 (m, 3H, H—11, 16),
4,55 (m, 1H, H—15),
5,07 (m, 2H, H—13, 14),
6,8 až 7,05 (m, 3H, aromatické protony),
7,15 až 7,38 (m, 3H, aromatické protony) a hmotové spektrum (m/ej: 400 fM )·
Jestliže se nahradí stechiometrickým množstvím methylesterů (dlJ-Q-keto-llajlba-bis-terc.butyldímethylsilylo-xy-16-o-fluorf enoxy-17,18,19,20,-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieno‘vé kyseliny, (dl)-9’keto-lla,15a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-m-fluorf enoxy-17,18,19,20-1 e t r a nor pros t a - 4,5,13 -1 r an s - tr i en ο·ν é kyséPny, (dl)-9-koto-l.la,15a'bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-f luorf enoxy-17,18,19,20-tetr.anorprosta-4,5,.13-trans-trienc'vé kyseliny, (dl)-9-keto<-lla,15a~bis-terc.butyldimethylsily loxy-16-o-chlorfenoxy-17,18,19,20-1 et r an o г p r es t a - 4,5,13 -1 r a n s - t:r i en e v é kyseliny, (dl)-9-keto<-lla,15a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-m-chlorf enoxy-17,18,19,20-t etr anor prost a -4,5,13 - t r ans -t r i en ové kyseliny, (dl)-9-keto<-lla,15a-bis~terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-chlorfenoxy-17,1.8,19,20-tetrancrpr-osta-4,5,13-trans-trieno'vé kyseliny, (dl)-9-ketO’-lla,15a-bis-terc.butyld’methylisilyloxy-16-o-bromfenoxy-17,18,19,20-t etr a nor prost a - 4,5,13 -1 r a n s -1 r i en ov é kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-bis-terc.butyldimethylsily loxy-16-m-bromf enoxy-17,18,19,20-tetran'orpreista-4,5.13-transtrieno'vé kyseliny,
JdlJ-O-keto-llaJSa-bis-terc.butyldhneШу1з11у1оху-16-р-Ьгош1епоху-17,18,19,20-tetranOrpT'Cista-4,5;13-trcins-Írienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-bis-terc.butyld’methy l'Silyloxy-16-o-metliylf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 trans-trienové kyseliny, {dl) -9-ketc<-lla,1.5a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16.-m-methylfeuoxy-17,18,19,20-tetrain'crprcista-4,5í 13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto«-lla,15a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-methylfenoxy-17,18,19,20-tetr anor prosta-d,5 ДЗ-trans-trienové kyseliny, [ dl) -9-keto<-11 a,15a-biSterc.butyldimethylsilyloxy-16-o- me-thoxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5)13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-bis-te.rc.butyldjmethylsilyloxy-16-m-methoxyfeno'xy-17,18,19,20-teitraiiO'rprosta-4,5,13-trans-trienové kysePny a (dl)-9-ketO'-l.la,15abislere.butykPniethylsilyloxy-16-p-n№tlioxyfeno-xy-17,18,19,20-tetranorpwsta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, metliyWor 9-kelo-l1аДгш bis-terc.butyl18 dimothylsilyloxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetrano’rprosta-4,5,134ra,n3drienO'Vé kyseliny, vyrobí se podobným způsobem methylestery (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxyl6-o-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl]-9Jketo-lla,1.5a-dihydroxy-16-m-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorpros'ta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto^l<ť,15!a-dihydroxy-16-p-fluorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-ketO'-lla,15a-dihydroxy-16-o-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-m-chlorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-t r ans -1 r i enov é kyše líny, (dl)-9-keto-lla,15w-dihydroxy-16-p-chliorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (d 1). - 9 - к et o -11 a, 15a -d í h у d г ох у -16i-o- bro m f enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, ,(dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-m-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorpr osta-4,5,13-tr ans-tr lenové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-p-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, [ dl) -9-ketC‘-lla,15a-dihydroxy-16-o-methylfenoxy-17,18,19,2O-tetranorpros'ta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-ll.a‘,15a-dihydroxy-16-m-methylf enoxy-17,18,19,20-tetranorpr osta^^lS-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-p-methylf enoxy-17.18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, [dl]-9-keto-lla,15a-d;hydroxy-16-0'-methO'xyfenoxy-17,18,19,204etranorprosta-4,5,13-trains-trJe'mové kyseliny, (dl)-94keito-lla,15la-d'hydroxy-16-m-methoxy-17,18,19,20-tetrainorprosta-4,5,13-1 г ans -1 r i eno*v é к у s e 1 in у, popřípadě (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-p-mietb.oxyfeno'Xy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny.
Podobným způsobem lze převést jiné estery jinak odpovídajících shora uvedených sloučenin na odpovídající estery 9-keto-lla,15a -dihyd r oxy s louč e π in.
Příklad 4 mg methylesterů (dl)-9-keto-lla,15a-d:hy droxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny (obecného- vzorce IV) se smíchá za. teploty místností s 20 ml přípravku pankreatické lipázy, která se vyrobí podle preparace 1. Směs se emulguje zvukem pět minut. Potom se míchá třicet minut za teploty místnosti. Směs se vlije do 125 ml acetonu, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se extrahuje čtyřikrát 25 ml dávkami ethylacetátu. Extrakty se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Koncentrát se chromatografuje na deskách s tenkou vrstvou silikagelu, oluce směsí chloroform — methanol 1 : 1 (objemové díly). Produkt na silikagelu se z něj vymyje směsí ethylacetát — methane! (3:1, objemové díly). Po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá (dl)-9-keto-ll«,15^dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienová kyselina (obecného vzorce V) ve formě oleje.
Jestliže se nahradí stechio-metricky ekvivalentním množstvím methylesterů (d 1) - 9 !ke to-11«, 15 « -d i h у d rox у -16 - o - f 1 u or fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9-keito-117,15«-dihydroxy-16-m-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans -1 rienov é к у se 1 in у, (dl)-9-keto-ll«,15i«-dihydroxy-16i-p-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9-keto-lla,15ia-dihydroxy-16-o-chlorfenoxy-17;18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9-keto-117;15ia-dihydrO'Xy-16-m-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans -tni eno v é к у s e 1 in у, (dl) -9-keto-ll«',15«-dihydroxy-16-p-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorpr os ta-4,5,13-1 r ans - trienov é ky se lim у, (dl)-9-ketO'-lla,157-dihydroxy-16-o-bromfenoxy-17,18,19,29-tetranorprosta-4,5,13-trans-triieinové kyseliny, '(dl)-9-keto-ll«,15a-dihydroxy-16-m-bromfenoxy-17,18,19,20-tetrancrpro-S'ta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,157-dihydroxy-16-p-broin fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, '(dl)-9-keto-lla,15;a-dihydroxy-16-o-m'ethylfenjoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13^trans-trienové kyseliny, ;(idl)-9-keito-ll«,ll57-dihydroxy-16-m-methylfienoxy-17,18,19i20-tetranorprosita-4,5,13drans-ťrienové kyseliny, (dl) -9-keto-lla,15«-dihydroxy-16-p-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans - tnienov é к у s e 1 in у, (dl)-9-keťo-lla,157-dihydrO’xy-16-o-methoxyfeno<xy-17,18,19,20-tetranorpr oeta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15«-dihydroxy-16-m-methoxy-17,18,19,20-tetranrprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny a ·’( dl) -9Hketo-lla,15«-dihydroxy-16-p-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorpro'Sita-4,5,13-trans-trienové kyseliny methylester (dlj-g-keto-lladSa-dihydroxy-16'-fenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, vyrobí se podobně (dl) -9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-o-f luorfenoxy-17518,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tr;enová kyselina, (dl)-9-ketb-lla,15a-dih.ydroxy-16-m-fluo*rfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13- trans -tri eno-vá kyselina, (dlJ-O-keto-lladSa-dihydroxy-ie-p-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienová kyselina, (dl)-9-keto-lla,15«-dihydroxy-16-o-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tr zenová kyselina, (dl) -9-keto-ll«,15«-dihydroxy-16-m-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienová kyselina, (dl) -9-keto-lla,157-dihydroxy-16-p-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienová kyselina, (dl)-9-ke'to-lla,15«Hdihydroxy-16-o-brom’ fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienová kyselina, (dl)-9-keto-lla,15a-dlhydroxy-16-m’-bromr fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trains-trienová kyselina, (dl) -9-ketO'-lla,15a-dihydroxy-16-p-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trains-trienová kyselina, '(dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-0‘-methylfeinoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4-,5,13-trans-triienové kyseliny, (dl) -9-keto-lla,15«-dihyd*roxy-16-m-methylfeinoxy-17,18,19,20-te‘tranosprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9!keto-lla,15ia-dihydroxy-16-p-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorpr os t.a-4,5,13-trans-tnienové kyseliny, (dl]-9-keto-ll«,15a-dihydroxy-16-o-melhoxyfeno<xy-17?18,19(20-tetranorp'rosta-4,5,-
1.3-trans-trienová kyselina, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-m-methoxyfeno'xy-17,18,19,20-tetranoTprosta-4,5,13-itrans-trienová kyselina a popřípadě (dl ] -9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-p-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetrainorprcsta-4/5,13-trans-trienov á kyselina.
Podobným způsobem lze převést jiné estery jinak odpovídajících shora uvedených výchozích sloučenin na odpovídající volné kyseliny 9-keto-ll«,15«-dihydroxysloučenin.
Příklad 5
К roztoku 92 mg (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprostaf-4,5,13-trans-trienové kyseliny v 10* ml methanolu se přidá 1,0 molárního ekvivalentu 0,1 N roztoku hydrogenuhličitanu sodného·. Směs se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Reakční směs se potom za sníženého tlaku odpaří do- sucha. Získá se sodná sůl (dl)-9-lketo-lla,15of-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetra,norprosta-4,5,13-trans-1rienové kyseliny.
Jestliže se ve shora uvedeném postupu místo hydrogenuhličitanu sodného použije
1,0 molárního* ekvivalentu hydrogeinuhlicita209927 nu draselného· {jako- 0,1 N roztok), vyrobí se draselná sůl (dl)-9’keto-lla,15a-dihydroxy-17,18,19,204etranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny.
Podobně se vyrábějí soli sodné a draselné ) jiných 9-keto-proistatrienových sloučenin, které byly vyrobeny v příkladu 4, tj.
(dl)-9-keto-lla,15a-díhydroxy-16-o-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-m-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-tr ans - tni eno* v é к у s e 1 in у, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-p-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-o-chlorfenoxy-17,18,19,2’0-tetranorprosta-4,5,13-Ťrans-trieniové kyseliny, (dl)-9-keto~lla,l'5a-dihydroxy-16-m-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla?15<a-dihydroxy-16-p-chlorfenO’xy-17,18,19,2Ó-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans - trii еще v é к у s e 1 in у, (dl)-9Jketo-lla,15a-dihydroxy-16-o-bromfeno«xy-17,18,19,20-tetranorpro'Sta-4,5,13-trans-tnieiniové kyseliny, (dl )-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-m-brom fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-tr ans -1 riieniov é к у s e 1 in у, (dl)-9-keto-lla,15«-dihydroxy-16-p-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tnieníové kyseliny, (dl)-9:-keto-lla,15a-dlhydroxy-16-o-inethylfenoxy-17,18,19;2C-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans - t rienov é к у se 1 in у, (dl)-9-keto-lla.l5a-dihydroxy-16-m-methylf enoxy-17,18,19,23-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans -tneinov é ky še líny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydnoxy-16-p-methylfcnoxy-17,18,19,20-tetranorprcsta-4,5,13~
- tr ans - tr-ieno v é к уs e 1 in у, (dl) -9-.ketO’-lla,15a-dihydroxy-16-o--methoxyfe'noxy-17,18,19,20'tetranorprosta-4?5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihy droxy-16-m-methoxyfeno-xy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5.13-trans-trienové kyseliny a [dl)-9-keto-lla,15.a-dihydroxy-16-p-methoxyfeinoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tr;enové kyseliny.
Příklad 6
К roztdku 20 mg (dl)-9-keto-lla,15!a-dihyd roxy-16-feinoxy-17,18,19,20-tetranorprO‘Sta-4,5,134ranis-trienové kyseliny v 5 ml methanolu se přidá směs 1 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a 2 ml methanolu. Výsledná směs se dvě hodiny míchá za teploty místnosti a potom se odpaří do sucha. Vyrobí se amonná sůl (dlj-9-keto-lla,15!a-dihydroxy-1 (j-fenoxy-17,-
18,19,20-totra«(H’inOsta-4,5,V3-trans-trien-9- vé kyseliny.
Jestliže se ve shora uvedeném postupu místo hydroxidu amonného použije dimethylamin, diethylamin nebo- dipropylamin, vyrobí se odpovídající soli (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19>.20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny.
Podobným způsobem se vyrábějí soli amoniaku, dimethy laminu, diethylaminu a dipro-pylaminu jiných 9-keto-prosta.trienových kyselin z příkladu 4.
Příklad 7
Ke směsi 30,6 mg prokainu (1,0 molárního ekvivalentu) a 1,5 ml vodného methanolu se přidá 50 mg (dl]-9-keto-lla,15a-dihyd.roxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetr anorprosta-4,5,13-transtriemové kyseliny v 10 ml methanolu. Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Za sníženého tlaku se reakční směs odpaří do· sucha. Vyrobí se tak sůl prokainu s (dl)-9-keto-llia,15a-díhydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetra^ norprosta-4,5,13-trans-.trieno-vou kyselinou.
Podobně se vyrábějí soli shora uvedené kyseliny s lysinem, kofeinem,, tromethaminem a argininem.
Podobným způsobem se vyrábějí soli prokainu, lysinu, kofenu, tromethaminu a arghiinu s jinými 9-keto-prostatrienovým-i kyselinami, které byly vyrobeny v příkladu 4.
P ř í ík 1 a d 8
Zkouška s h.:staminem indukovaným vylučováním žaludeční kyseliny.
V této zkoušce byli použiti krysí samci Sprague-Dawley (Hilltop). Zvířata měla kolem krku upevněný plastický náhrdelník, který jim bránil v přístupu к potravě a fekáliím a který zaj šťoval vyprázdnění žaludku během 48 hodin hladovění. Testované sloučeniny .se podávaly orálně (hadičkou do žaludku) na počátku pokusu, 30 minut před chirurgickým zákrokem. Během této doby byla zvířata anestetizována etherem. Na dvanácter.níku u vrátníkového svěracího svalu byla umístěna jedna páska, druhá potom na zadní straně jícnu u hrtanu. Chirurgické· otevření břicha (laparotomie) bylo uzavřeno svěrkami na rány. Pro stimulaci vylučování žaludeční kyseliny byly podkožní injekcí podávány 2,5 mg histamiindifosfátu na kg v 15 nrnutových intervalech po dobu 3 hod:n. Po· těchto třech hodinách byly krysy zabity. Žaludeční šťáva obsažená v žaludku byla odebrána a byl zaznamenán její obsah. Část šťávy byla ztitrována 0,02 N hydroxidem sodným na pH = 7,0 + + 0,1 (na pH-metru). Množství vyloučené žaludeční kyseliny se potom počítá v miliekvivalentech na 100 g tělesné hmotnosti.
Zpracované skupiny byly statisticky srovnány s kontr o lu i ini. skupinami. V tomto testu bylo naloženo, že methylester (dl)-O-keto-lla,l:5a-dihyd;roxy-1.6-fenoxy-17,18,19,20209927
-tetranorprosta-'4,5,13-trans-trienové kyseliny při dávkování od 7,5 do 1000 ^g/kg má LDso = 21 ^g/kg.
Příklad 9
Myší samci pSTnonseu, 18 až 24 g) byli rozděleni do skupin po· 8 zvířatech. Každá dávka byla podána 8 myším. Injekce byly podávány ocasní žilou. Testované myši byly pozorovány během následujících 48 hodin.
| dávka | počet mrtvých/ /celkový počet zvířat |
| 0,25 mg/kg | 0/8 |
| 0,53 mg/kg | 3/8 |
| 0,75 mg/kg | 1/8 |
| .1,00 mg/kg | 0/8 |
| 1,50 mg/kg | 6/8 |
| 3,03 mg/kg | 5/8 |
| 6,00 mg/kg | 8/8 |
Výsledky:
V tomto· testu bylo pro methylester (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-feinoxy-17,18,19,20-tetra,norprosta-4,5,13-transtrienové kyseliny nalezeno, že LDsc má hodnotu 1,45 mg/kg.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby derivátů (dl)-lG-fenoxy- a 16-subst;tuované fenoxy-9-keto-prostatrienové kyseliny obecného vzorce V (dl) kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo· farmaceuticky přijatelné netox:cké soli sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, aX znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu v o-, m-, nebo p- po-lo-ze, o-, m- nebo p-methylovou skupinu nebo o-, m- nebo p-methoxylovou skupinu, vyznaču jící se tím, že se ve sloučenně obecného vzorce III (III) z/cOOR kde R а X mají význam uvedený výše, Y je chrámci skupina terc.butyldimethylsilyl, odstraní chránící skupiny v polohách 11a- a 15α-, vzniklý ester se popřípadě hydrolyzuje na. volnou karboxylovou kyselinu nebo její sůl, popřípadě se převede karboxylcvá kyselina na ester nebo netolickou farmaceut:ckou sůl, nebo se popřípadě sůl karboxylové kyseliny okyselením převede na sioučeiTnu obecného vzorce V, kde R znamená atom vodíku а X má význam uvedený výše.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/922,957 US4178457A (en) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209927B2 true CS209927B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=25447871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794752A CS209927B2 (en) | 1978-07-10 | 1979-07-05 | Method of making the (dl)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto-prosthtriem acid derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4178457A (cs) |
| EP (1) | EP0008003B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5513282A (cs) |
| KR (1) | KR890002773B1 (cs) |
| AT (1) | ATE2427T1 (cs) |
| AU (1) | AU527516B2 (cs) |
| CA (1) | CA1149802A (cs) |
| CS (1) | CS209927B2 (cs) |
| DD (1) | DD146179A5 (cs) |
| DE (2) | DE2927715A1 (cs) |
| DK (1) | DK157753C (cs) |
| ES (1) | ES482330A1 (cs) |
| FI (1) | FI69061C (cs) |
| FR (1) | FR2430939A1 (cs) |
| GB (1) | GB2025413B (cs) |
| HK (1) | HK41384A (cs) |
| HU (1) | HU184185B (cs) |
| IT (1) | IT1121462B (cs) |
| MY (1) | MY8500576A (cs) |
| NO (4) | NO150836C (cs) |
| NZ (1) | NZ190924A (cs) |
| PL (4) | PL120633B1 (cs) |
| SG (1) | SG82483G (cs) |
| SU (1) | SU1031407A3 (cs) |
| YU (3) | YU41870B (cs) |
| ZA (1) | ZA793293B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328245A (en) * | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4358603A (en) * | 1981-04-16 | 1982-11-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acetal stabilized prostaglandin compositions |
| US4409239A (en) * | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
| US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| DE3414509A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 9-halogen-prostaglandine |
| ES8607921A1 (es) * | 1984-07-31 | 1986-06-16 | Syntex Inc | Procedimiento para preparar derivados de acidos 11-sustitui-dos-16-fenoxi y 16-fenoxi sustituido-prostatrienoicos |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| US4792617A (en) * | 1984-07-31 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives |
| US5057621A (en) * | 1984-07-31 | 1991-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| JPS62267231A (ja) * | 1986-04-11 | 1987-11-19 | シンテツクス（ユ−・エス・エイ） インコ−ポレイテツド | 脂肪および炭水化物代謝調節剤エンプロスチル型プロスタグランジン類 |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US6103765A (en) * | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| JP2001509480A (ja) | 1997-07-09 | 2001-07-24 | アンドロソリューションズ，インク． | 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物 |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US8966971B2 (en) * | 2008-07-28 | 2015-03-03 | Ford Global Technologies, Llc | Vehicle engine with fluid measuring system |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| CA2739571A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-08-26 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES449162A1 (es) * | 1975-06-23 | 1977-12-16 | Syntex Inc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico. |
-
1978
- 1978-07-10 US US05/922,957 patent/US4178457A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-07-03 ZA ZA793293A patent/ZA793293B/xx unknown
- 1979-07-04 AU AU48641/79A patent/AU527516B2/en not_active Ceased
- 1979-07-05 CS CS794752A patent/CS209927B2/cs unknown
- 1979-07-05 NZ NZ190924A patent/NZ190924A/xx unknown
- 1979-07-06 CA CA000331348A patent/CA1149802A/en not_active Expired
- 1979-07-06 FI FI792149A patent/FI69061C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 JP JP8511679A patent/JPS5513282A/ja active Granted
- 1979-07-09 GB GB7923914A patent/GB2025413B/en not_active Expired
- 1979-07-09 FR FR7917796A patent/FR2430939A1/fr active Granted
- 1979-07-09 AT AT79102349T patent/ATE2427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 DE DE19792927715 patent/DE2927715A1/de active Granted
- 1979-07-09 SU SU792786000A patent/SU1031407A3/ru active
- 1979-07-09 IT IT68428/79A patent/IT1121462B/it active
- 1979-07-09 NO NO792283A patent/NO150836C/no unknown
- 1979-07-09 EP EP79102349A patent/EP0008003B1/en not_active Expired
- 1979-07-09 DK DK288879A patent/DK157753C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 DE DE7979102349T patent/DE2964709D1/de not_active Expired
- 1979-07-09 ES ES482330A patent/ES482330A1/es not_active Expired
- 1979-07-09 DD DD214202A patent/DD146179A5/de unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224556A patent/PL120633B1/pl unknown
- 1979-07-10 YU YU1685/79A patent/YU41870B/xx unknown
- 1979-07-10 HU HU79SI1706A patent/HU184185B/hu unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224555A patent/PL120604B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979217001A patent/PL121778B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224557A patent/PL120632B1/pl unknown
-
1982
- 1982-01-29 KR KR8200378A patent/KR890002773B1/ko active
-
1983
- 1983-12-27 SG SG824/83A patent/SG82483G/en unknown
-
1984
- 1984-01-24 NO NO840256A patent/NO152296C/no unknown
- 1984-01-24 NO NO840258A patent/NO152212C/no unknown
- 1984-01-24 NO NO840257A patent/NO152211C/no unknown
- 1984-05-10 HK HK413/84A patent/HK41384A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY576/85A patent/MY8500576A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-08 YU YU736/86A patent/YU44554B/xx unknown
- 1986-05-08 YU YU735/86A patent/YU44553B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS209927B2 (en) | Method of making the (dl)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto-prosthtriem acid derivatives | |
| EP0198829B1 (de) | 9-halogen-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CH637376A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostansaeurederivate. | |
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| JPS588059A (ja) | ９―フルオル―プロスタグランジン誘導体及びその製法 | |
| DE3510978A1 (de) | Neue 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2729960A1 (de) | Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPS60112782A (ja) | １６‐置換プロスタグランジンのフリル誘導体およびそれらの製法 | |
| PL154330B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 16-phenoxyprostatrienic acid | |
| EP0057660B1 (de) | Neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0015227A1 (de) | Neue Prostacyclin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0434833B1 (de) | 9-fluor-prostaglandin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| US3985798A (en) | 11α-HOMO-PROSTANOIC ACIDS AND ESTERS | |
| EP0434832B1 (de) | D8- und D9-PROSTAGLANDIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG | |
| KR830002899B1 (ko) | (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법 | |
| KR830000080B1 (ko) | (dl) -16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 유도체의 제조방법 | |
| EP0051597B1 (de) | Neue prostacyclinderivate und ihre herstellung | |
| IE48656B1 (en) | (di)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof | |
| HU192316B (en) | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5845420B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物およびその製造方法 | |
| HU190823B (en) | Process for preparing 9-bromo-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| CS226442B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu | |
| CH641447A5 (en) | Process for preparing prostanoic acid derivatives |