CS209927B2 - Method of making the (dl)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto-prosthtriem acid derivatives - Google Patents

Method of making the (dl)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto-prosthtriem acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS209927B2
CS209927B2 CS794752A CS475279A CS209927B2 CS 209927 B2 CS209927 B2 CS 209927B2 CS 794752 A CS794752 A CS 794752A CS 475279 A CS475279 A CS 475279A CS 209927 B2 CS209927 B2 CS 209927B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
keto
trans
dihydroxy
phenoxy
Prior art date
Application number
CS794752A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert R Van Horn
Gabriel Garay
John A Edwards
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of CS209927B2 publication Critical patent/CS209927B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových prostaglandinových · analog.
Detailněji se· tento vynález týká 16-fenoxy- a 16-(o-, m- nebo p-Jsubstituovaných fenoxyderivátů (dl)-9-ketodla,,15a-dihydroxy-17,18,11,22-t etranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, rovněž tak farmaceuticky přijatelných jejích netolických nižších alkylesterů a jejích solí a způsobů výroby takových sloučenin.
Prostaglandiny · jsou klasicky popisovány jako· chemicky podobné mastným hydroxykyselinám s 20í atomy uhlíku, které mají základní skelet prostanové kyseliny:
V
J A * Icooh
Prostaglandiny, které mají v poloze · 11 hydroxylovou skupinu · a v poloze 9 ketoskupinu, jsou známy jako· PGE-řada, prostaglandiny, které mají hydroxylovou skupinu na místě ket-oskupiny, jsou známy jako· PGF-řada. Další •označení příponu « nebo β označuje konfiguraci hydroxylové skupiny v uvedené · poloze. Přírodní sloučeniny jsou a-hydroxysubstituované sloučeniny.
Molekula může obsahovat různý stupeň nenasýcenosti, zvláště na C—5, C—13 a C—17. Nenasycenost se také označuje příponou. Tak například PGFl a PGEi řady označují prostanové kyseliny, které mají trans olefinickou vazbu v poloze C—13, zatímco PGFž a PGEa řady znamenají prostadienové kyseliny, které mají cis olefinickou vazbu v poloze· C—5 a trans olefinickou vazbu v poloze C—13. Pro· souhrn o prostaglandinech a definici primárních prostaglandinů viz například: S. Bergstrom: Recent Progress in Hormone Research 22, 153 (1966) a Science 157, 382 (1967) od stejného autoVýroba derivátů prostanové kyseliny · se stala velmi důležitou, neboť představuje vysoce zajímavou oblast biologických a farmakologických aktivit přírodních prostaglandinů. . /ЗИН
Velká většina těchto studií se zaměřuje na modifikaci dvou postranních řetězců nebo na modifikaci substituentů na pětičlenném kruhu [viz · například U. Acen a spol.: Synthesis, díl 1, John Wiley and Sons, lne., New York, N. Y. 1973 a P. H. Bently:· Chem. Soc. Reviews 2 29 (1973)]. Syntéza prostaglandinových analog, které mají diethyleinovou (alenovou) nenasycenost v řetězci karboxylové kyseliny, je popsána mime· jiné v USA' patentu č. 3 879 438. Syntéza několika prostaglandinových. analog, ve · kterých je alkylový řetězec připojený na C—15 přírodních sloučenin nahrazen aryloxymethyleinovou skupinou, je popsána například v USA patentech č. 3 864 387, 3 954 881 (9-keto-16-fenoxy-5,13-prostadienové sloučeniny),
985 791 (9a-hydroxy-16-fenoxy-4,5,13-prostatrienové sloučeniny) a v belgickém patentu č. 806 995.
Podle vynálezu se vyrábí jistá nová 16-fenoxy a 16, (-substituovaná) -fenoxy-9-keto-prostaglandinová · analoga obecného vzorce V
(V) v němž
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelné, netoxické so-li sloučeniny, kde· R znamená atom· vodíku a
X znamená atom vodíku, atom halogenu v poloze o-, m- nebo p- (atom fluoru, chloru · nebo· bromu), · o-, m- nebo p-methylovou skupinu nebo o-, m- nebo p-methoxylovou skupinu.
Čárky ve shora uvedeném vzorci a ve vzorcích následujících ( ,,,,,, ) znamenají, že substituenty mají «-konfiguraci, tj. že jsou pod rovinou cyklopentanového· kruhu.
Dvojná vazba na C—13 ve sloučeninách podle· vynálezu má stejnou konfiguraci jako v přírodních prostaglandinech řad PGE a PGF, to· znamená, že má trans-konfiguraci.
Tyto· nové sloučeniny · mají · asymetrická centra a mohou být tedy racemickými směsmi „(dl)“ nebo· individuálními 8R-aintimery (optickými antipody). Racemlcké směsi lze rozštěpit, jestliže je to žádoucí, v příslušných stupních metodami známými odborníkům, čímž se získají individuální antimery.
Termín „alkylové skupina“, jak je zde . · použit, pokud není jinak specifikováno, znamená přímé nebo· rozvětvené alkylové skupiny, které obsahují až 4 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou . a podobně.
Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ znamená soli, které jsou vyrobeny z farmaceuticky přijatelných netoxických· bází, a to jak anorganických tak organických. Mezi soli, které jsou odvozeny od anorganických bází, patří soli sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté, hořečnaté, železnaté, zinecnaté, soli mědi, soli manganaté, hlinité, železité, manganité · a podobné. Zvláště . výhodné jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté soli. Mezi soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných organických bází, patří soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících aminů, · cyklických aminů a bazických iontoměničů, jako jsou isopropylamin, tri209927 methylamin, diethylamln, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethylamin, lysin, -arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, oholin. betaln, ethylendiamin, glukosaimin, N-methylglukosamin, ' theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobně. Zvláště výhodnými organickými netoxickými bázemi jsou . isopropylamin, -diethylarnín, -ethanolamin, piperidin, tromethamin, cholin a kofein.
Nová 9-ketosloiJčenina podle vynálezu se může- vyrábět způsobem, který je ilustrován ' dále sledem- reakci:
OH
COOR.
У^сн--с-сн^^
(li)
T' CH CW_ st_terc( butyl ъ CHí-SL- terč.butyl s i CH3 l COOR.
‘‘CHCCCC''' * (lil)
O
CHr SL~ terč
CH butyl й CHe-Sč-terc.butyl
(V)
COOH kde X znamená jak shora uvedeno a Ri znamená alkylovou «skupinu, s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce - I se vyrábějí postupem, který je- uveden v USA patentu č. 3 985 791. Tyto postupy jsou zde uvedeny jako odkaz.
Sloučeniny obecného vzorce I, s výhodou ty, v -nichž Ri znamená methylovou skupinu, se zpracovávají s terc.butyldimethylsllylhalogemdem, -s výhodou s terc.butyldimethylsilylchloridem, za -přítomnosti imidazolu, N-methylimidazolu apo-d., s výhodou imidazolu, za -přítomnosti organického rozpouštědla, například dimethylformamidu, dimethylacetamidu, pyridnu apod., s výhodou dimethylformamidu nebo směsi, která obsahuje dimethylformamid, při teplotě asi od —40 °C do· —10 °C, s výhodou při teplotě asi od —30 °C -do —20 - °C, po dobu asi od 5 do 24 hodin, - s výhodou od 15 do 20 hodin, čímž se získají 9-keto-lla,15«-bis-terc.butyldimethyloxysloučeniny obecného- vzorce II. Kterékoliv mono- a/nebo trisllyloxysloučeniny, které lze hydrolyzovat, jak je podrobněji popsáno níže, poskytují sloučeniny obecného vzorce I pro recyklizaci jako výchozí materiály.
'Sloučeniny obecného vzorce - II se potom zpracovávají s -oxidačním činidlem, například kysličníkem chromovým, komplexem pyridinu s kysličníkem chromovým a podobnými oxidačními činidly, s výhodou s kysličníkem chromovým, -za přítomnosti pyridinu, hexamethylfosfortriami-du, 3,5-dl methylpyrazolu a podobnými, s výhodou v pyridinu, nebo- pyridiníumchlorchromanem s octanem -sodným - a -organickým rozpouštědlem, např. dichlormethanem, dichlorethanem a podobnými, s -výhodou dichlormethanem nebo směsí, která -obsahuje dichlorm-ethan, za teploty - asi od —10 °C do -j-30 °C, s výhodou od 15 °C do- 25 °C, po dobu asi -od 30 minut do 2 hodin, s výhodou od 15 -minut - -do 45 minut, čímž se vyrobí 9-keto--lltt,15«-bis-terc.butyldimethylsilyloxyslouče.niny obecného vzorce III. Tato -reakce se s výhodou provádí za bezvodých podmínek v inertní atmosféře, -například v dusíku.
Sloučeniny -obecného vzorce IV se vyrobí hydrolýzou sloučenin obecného- vzorce III, s výhodou kyselou hydrolýzou organickou nebo -minerální kyselinou, -například kyselinou -octovou, mcnochloroctovou kyselinou, propionovou kyselinou a podobnými kyselinami nebq jejich -směsmi, s výhodou kyselinou octovou, za teploty asi od 0 °C do- 35 °C, s výhodou od 15 °G do 25 °C, po dobu -asi od 10 do 24 hodin, -s - výhodou od 15 do- -20 hodin.
Další hydrolýza sloučenin -obecného vzorce IV, kterou se vyrobí volné kyseliny -obecného vzorce V, -volné 9-keto-llLa,15a-dihyd’ roxykyseliny, se provádí biologicky, s výhodou enzymaticky, za použití přípravku pankreatické lipázy, která štěpí -esterovou (s
výhodou methylesterovouj skupinu, čímž se vyrobí volná kyselina.
Sloučeniny obecného· vzorce V lze převést na jejich odpovídající alky es ter у metodami známými odborníkům, tj. zpracováním volné kyseliny s nadbytkem diazoalkanu, jako je diazomethan, diazoethan nebo ďazoprcpan, v etherickém nebo v methylenchlori-dovém roztoku konvenčním způsobem.
Soli 9-keto-prostatrienových vodných kyselin (obecného vzorce V] podle vynálezu se vyrábějí zpracováním odpovídající volné kyseliny asi s jedním molármm ekvivalentem farmaceuticky přijatelné báze, kam· patří jak anorganické báze, tak i báze organické, na molární ekvivalent zpracovávané volné kyseliny.
Mezi soli, které jsou odvozeny od anorganických bází patří sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté, horečnaté, železnaté a zinečnaté soli, sodi, mědi, soli manganaté, hlinité, železité, manganite soli a podobné. Zvláště výhodnými jsou soli amonné, draselné, sodné, vápenaté a horečnaté. Mezi soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných organických bází, patří soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů a bazických iontoměničů, jako je isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylam’n, lysin, arginin, Irstidin, ko-efin, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendianrn, glukosamln, m-ethylglukosamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpyperidin, póly aminové pryskyřice apod. Zvláště výhodnými organickými netoxickými bázemi jsou ísopropylam‘n, d’ethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, cholin a kofein.
Reakce se provádí ve vodě a to bud v samotné vodě, nebo ve směsi s inertním s vodou mísdelným organickým rozpouštědlem při teplotě asi od 0 C do· 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Mezi typická inertní s vodou mísitelná rozpouštědla patří methanol, ethano-l, isopropylalkohol, butanol, aceton, di-oxan nebo tetrahydrofuran. Molární poměr volné kyseluiy к použité bázi se zvolí tak, aby odpovídal podmínkám, které jsou žádoucí pro tu kterou sůl. Při výrobě například solí vápenatých nebo horečnatých se zpracovává výchozí volná kyselina s alespoň 0,5 molárního ekvivalentu farmaceut cky přijatelné báze, čímž poskytne neutrální sůl. Při výrobě hlinitých solí se použije alespoň jedna třetina molárního ekvivalentu farmaceuticky přijatelné báze, jestliže se má vyrobit neutrální sůl.
Ve výhodném provedení se vápenaté a horečnaté soli prostatrienových kyselin vyrábějí zpracováním odpovídajících sodných nebo draselných solí s alespoň 0,5 molárního ekvivalentu chloridu vápenatého nebo chloridu horečnatého· ve vodném roztoku samotném nebo v roztoku vody a inertního s vodou mísitelného organického· rozpouštědla, při teplotě asi od 20 °C do 100 °C. Hlinité soli prostatrienových 'kyselin podle vynálezu se s výhodou vyrábějí zpracováním odpovídajících volných kyselin s alespoň jednou třetinou molárního ekvivalentu alkoxidu hlinitého, jako* je například ethoxid hlinitý, prcpoxid hlinitý a podobné, v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako· je benzen, xylen, cyklohexan a podobné, při teplotě asi od 20 °C do 80 °C. Podobné postupy lze použít při výrobě solí anorganických bází, které nejsou pro· snadnou reakci dostatečně rozpustné.
Vyrobené soli se izolují konvenčními metodami.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují prostaglandinovou biologickou aktivitu. Používají se tedy při léčení savců tam, kde se používají prostaglandiny. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro kontrolu astmatického záchvatu, protože jsou to bronchidilatátory. Vykazují také antialerg:cké vlastnosti inh:bicí uvolnění mediátoru. Navíc jsou použitelné při léčení savců na bronchiáiní spasma (bronchiální křeč] nebo všude tam, kde se používají bronchidilatátory. Sloučeniny mají také vazodilatační vlastnosti. Jsou použitelné pro kontrolu nebo zmírňování hypertenze u savců. Dále vykazují depresivní účinnost na centrální nervový systém· savců a jsou použitelné jako sedativa.
Neočekávaně bylo nalezeno, že tyto· 9-keto-16-fe;noxy-4,5,13-prostatrienové kyseliny obecného· vzorce· V jsou silnějšími inhibitory sekrece žaludečních šťáv a inhibitory žaludečních vředů než odpovídající 9-keto-16-fenoxy-5,13-prostadienové sloučeniny.
Sloučeniny obecného· vzorce V jsou tedy nrmořádně užitečné při léčení a prevenci žaludečních a dvanácterníkových vředů.
Tyto sloučeniny se podávají rozmanitými způsoby, buď samotné, nebo v kombinaci s jinými farmaceuticky slučitelnými léčivy, ve formě farmaceutických prostředků vhodných pro orální nebo parenterální podávání nebo pro· inhalaci, pokud se používají jako bronchodilatátory. Typickým způsobem podávání je podávání ve formě farmaceuťckých prostředků, které sestávají v podstatě z volné kyseliny, soli nebo esteru podle vynálezu a farmaceutického nosiče. Farmaceutickým nosičem může být buď pevný mater!ál, kapalina nebo aero-sot, ve kterém je sloučenina (volná kyselina, sůl nebo ester) rozpuštěna, dispergována nebo suspendována. Může popřípadě obsahovat malá množství konzervačních činidel a/nebo· pufrů. Mezi vhodná konzervační činidla patří například benzylalkohol apod. Mezi vhodné pufry patří například octan sodný, farmaceutické fosfátové soli a podobné.
Kapalné prostředky mohou být například ve formě roztoků, emulzí, suspenzí, sirupů nebo· léčivých nápojů (elixírů). Pevné prostředky mohou být ve formě tablet, prášků, tobolek, pilulek nebo podobných, s výhodou jsou ve formě jednotkových dávek, aby bylo jejích podávání jednoduché nebo aby dávkování bylo přesné. Mezi vhodné pevné nosiče patří například škrob, laktóza, sodná sůl sacharinu, talek, hydro-gensiřičitan sodný apod.
Při podávání inhalováním ' se volné kyseliny, soli a estery mohou podávat například ve formě aerosolu, který sestává ze sloučenin nebo solí v Inertní hnací látce spolu s kosolventem, například methanolem, spolu s případnými konzervačními činidly a pufry. Další obecné informace, které se týkají inhalačního podávání aerosolů jsou uvedeny v USA patentech č. 2 868 691 a 3 095 355.
Sloučeniny podle vynálezu se typicky podávají v dávkách asi od 1 μξ do 103 μ§ na kg tělesné hmotnosti. Přesné efektivní dávkování však ovšem ' závisí na způsobu podávání, podmínkách léčení a na hostiteli. Tak například pro dosažení bronchodilatace se podává asi 1 μξ až 10 ,ug na kg tělesné hmotnosti ve formě aerosolu. K dosažení inhibice sekrece žaludečních šťáv se podává orálně asi 1 /zg . až 50 ^g na kg tělesné hmotnosti.
Následující specifický popJs, který je uveden níže v preparacích, a příkladech, je uveden proto, aby umožnil odborníkům jasněji pochopit vynález a uvést jej do praxe. Neměl by být chápán jako omezení rozsahu - vynálezu, ale pouze jako ilustrace a představa.
Je tomu třeba. rozumět tak, že popsané sloučeniny se mohou izolovat jakýmkoliv vhodným dělicím nebo čisticím· způsobem, jako je například extrakce, filtrace, odpařování, destilace, krystalizace, chromatografie na tenké vrstvě, vysokotlaká kapalinová chromatografle nebo chromatografie na koloně a .nebo kombinací těchto způsobů. Ilustrace vhodných dělicích a izolačních postupů lze· nalézt v preparacích . a příkladech níže zde popsaných. Lze však používat i jiné ekvivalentní .dělicí a izolační postupy.
Preparace 1 :
Tato preparace ilustruje metody přípravy přípravku pankreaťcké lipázy, která se používá pro převedení sloučenm obecného vzorce IV na sloučeniny obecného· vzorce V. V této preparaci se 10· g pankreatické lipázy [viz: Bi-ochem. Biophysds Acta 23, 264 (1957)] suspenduje · v 65 ml vody při 0 °C. Suspenze se míchá 1 hodinu při 0 °C. Přitom se suspenze centrifuguje 20 minut při 100 m. s-2 Supernatantní kapalina se oddělí a ponechá se při 0 °C pro pozdější použití. Sraženina se opět suspenduje v 65 ml vody při 0 °C a centrifuguje se jak shora uvedeno. Superiiatantní· kapalina se oddělí a spojí se se shora získanou · superuatantní kapalinou. Potom se přidá ke 130 ml vodného nasyceného roztoku síranu .amonného· při 0· °C za míchání a nechá se stát 5 minut. Výsledná .směs se opět-centrifuguje při 100 m. s-2. ' po dobu 20 minut. Supernatantní kapalina se dekantuje. Sraženina se spojí a rozpustí se v dostatečném· množství vody tak, aby se získalo 125 ml roztoku. K tomuto vodnému. roztoku se potom přidá 15 ml nasyceného vodného roztoku síranu amonného*. Získaná suspenze se poté centrifuguje 20 minut při 100 m.s~2. Supermatantní kapalina se spojí a zpracuje se. se 100 ml nasyceného vodného roztoku síranu .amonného, čímž poskytne druhou suspenzi, která se rozdělí na dvě stejné dávky. Každá dávka se opět centrifuguje . 20 minut při 100 m. s~2. Supernatantní kapalina se v obou případech odstraní (po dekantací) a sraženina se spojí. Každá sraženina se před použitím skladuje při 4 °C.
Přípravek pankreatické lipázy, který štěpí ester, se vyrábí bezprostředně před použitím tak, že se rozpustí jedna ze sraženin shora uvedených ve 25 ml vodného 0,1 M roztoku chloridu sodného· a 0,05 M roztoku chloridu vápenatého. Potom se pečlivým přidáváním· (tj. titrací) 0,1 M vodným ' roztokem hydroxidu sodného upraví pH na 7,0.
Příklad 1
K roztoku 0,50 g methylesteru (dl)-9a,11a, 15a-trihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20·-tetranorpro.sta-4,5,13-trans-trienové kyseliny (obecného vzorce I], který má tyto fyzikální konstanty:
UF-spektrum (A ^сон j
220, 265, 271, 278 nm (log ε: 3,99, 3,11, 3,2)3, 3,16) (ε: 9792, 1284, 1710, 1437],
1H-NMR spektrum (í, CDC13, TMS):
3.62 (s, 3H, OCH3),
3,89 (m, 1H, H—11],
3.92 (d, 2H, H—16, J = 6 Hz),
4,20 (m, 1H, H—9),
4,46 (m, 1H, H—15),
5,11 (m, 2Ή, H—4,6],
5.62 (m, 2H, H—13,14),
6,8 až 7,0 (m, 3H, aromatické protony),
7.15 až 7,25 (m, 2H, aromatické protony), 13C-NMR (í, ppm):
23,83, 24,06 (C—3],
27.15 (C—7],
33,22 (C—2),
42,59, 42,72 (C—10],
49,51, 49,77 (C—8],
51,72 (OCH3],
55,79 (C—12),
71,07 (C—15),
71,85 (C—16),
72,40, 72,53 (C—9],
77,70 (C—11),
89,92, 90,15 (C—6),
93,96 (C—4),
114,82 (C—18),
121,33 (C—20), z
129,68 (C—19),
130,36 (C—14),
135,14 (C—13),
158,71 (C—17), 173,80, 173,89 (C—l), 204,32 [C—5) a hmotové - spektrum (m/e): 402 (M +), a 0,45 g imidrzolu v 19 ml suchého dimethylformomidu se za míchání při —25 °C přidá 0,50 g terc.butyldimethylsilylchloridu. Reakční roztok se míchá 16 hodin při teplotě —30 °C až —20 °C; přidá se 250 ml diethyletheru. Dlethyletherový roztok se promyje dvěma 50 ml dávkami vody a vysuší se bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku se odpaří, čímž se získá methylester (dl) -9a-hydrO'Xy-lllal5a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-fenoxy-16-feno'xy-17,18,-
19,20-tetranorprosta-4,5,13ttranstéienové kyseliny (obecného vzorce II) a -malá množství jemu odpovídajících tri- a mono-terc.butyl·dim·ethylзilyloxyrnrlog.
Surová reakční směs se chromatografuje no . koloně se 100 g silikogelu, eluce směsí ethylncetát-heyoi (15:85]. Získá se methylester (dl) -9a-hydaoxy-lla,15o~bis-teac.butyldimethylsilyloyy-16-f enoyy-17,18,19, 20-Petrα1гaraoзtα-r,5,13-Paans-taienové kyseliny (.obecného -vzorce II], -který má tyto fyzikální konstanty:
íH-NMR (á, -CDC13, TMS):
0,85 (s, 9H, OSiC (CHsMerc.Bu),
0,89 (s, 9H, 0810(0^2^0.8^,
3,62 (s, 3H, OCH3),
3,81 (d, 2H, H—16, J = 16 Hz),
3,95 (m, 1H, H—11),
4,17 (m, 1H, H—9), ' 4,47 (m, 1H, H—15), 5.14(111,.221,11-4,6), 6,78 -až 7,0 (m, 3H, aromatické protony),
7.15 až- 7,35 (m, 2H, aromatické protony) -a hmotové spektrum (m/e): 645 (M+ — — C4Hg).
Polárnější moiosilylovaié a méně polární trisilylované -dhromatografické frakce lze převést zpět na výchozí trioly obecnéhovzorce I, které - se použijí pro následující konverzi na sloučeniny -obecného - vzorce- II, například následující hydrolýzou: Roztok -0,2 až 1,0 g -moiosilyl- -a trisilylderivátů, které jinak odpovídají sloučeninám shora uvedeným, ve 250- ml směsi kyselina octová — (65 : 35, -objemové -díly) se míchá 15 až 20 hodin při teplotě místnosti. Kyselina octová a voda se odstroií -oddestilováním z-a sníženého tlaku -a následující ozeotropic'kou vrkuovou destilací za použití 100 ml toluenu. Získá se trk regenerovaný triol (obecného vzorce I), který lze přímo- trnisformovrt na jeho- llo,15-^bi3tterc.butyldimethyllilyloxyderivát (obecného vzorce II) jak shora popsáno.
Jestliže se nahradí stechiometrickým množstvím methylesteru f enoyyt17,18,19,20-tetrr1oarroзtr-r,5,13t
-trrns-trienové kyseliny, '(dli-9α,ll«l,15r-trihydгoxy-16-mtfiuoaf 610X1-17,18,19,20-tetr a1orprosta-r,5,13t -trois-trienové kyseliny, (di]-9r,llα,15α-trihydroxy-16-p-flU’Oafenoyyt17,18,19,20·petra1oaprosta-r,5,13t -trais-trienové kyseliny, (dl)-9a,llo,15a-trihydroxy-16pO-chlorp f enoyyt17,18,19,20-tetra1oaraostr-r,5,13t ptransptrienové kyseliny, (dl) -9ο·,11(ι15ο^1ιΙιι^Τοχι t16-m-chlort f e.noyyt17,18,19,20-tetrr1orrroзtr-r,5,13t -traisptrieiové kyseliny, (dl) -9(r,ll«,15a-trihy droyy-16-p-chloat f enoyy-17,18,19,20-tetra1orproзtr-r,5,13t -trois-trie-iové kyseliny, (dl)-9a,laα,15αttrihydroχy-16-o-bromt f enoyyt17,18,19,20P:etran irpaostr-4,5,13p -trans-trienové kyseliny, (dl J -9ir,lla,15a-taihydroxy-16-m-bromt fenoyy-17,18,19,20-tetrr1гaprгstr-r,5,13p -trons-trienové kyseliny, (dl) -9a,llj-<,15nttrihydrr>yy-19tptbroiiit fenoxy-17,18,19,2ÍOtetean1гprosta-á.S,13p -trons-trieno^vé kyseliny,
Дdli-Pα,lln,15nptrihydroxy-1.6-opmethylfenoyyt17,18,19f204:e'tra1oaproзtr-tr,5,13p ptrans-trienové kyseliny, (dl)-9a,ll«15r‘-trihydaoyy-16tmtmethylt f enoyy-17,18,19,20-tetr r1oarroзtα-r,5,13t -tar1з-trle1^гté kyseliny, (di)t9n,lrα,15cptarihydгoxy-16-p-methylf enoyyt17,18,19,20--tetr r1гapaoзtrtr,5,13p ptransttfienové kyseliny, (dl) -9n, Γ-rt,15«ttaihydгyχp1l6-o-methO)xyfeIl·Oxyt17,18,19,2(^tetrrIlгt'rtгзtr-r,5,13p -trrns-triei.ové kyseliny, (dl) t9n,llα,15ottrihydoyχy-l&-πl-methoyyt f enoyy-17,18,19r20-tetrr1гaproзta-r,5,13p -taa1з-taienгvé kyseliny, (dl) -9a,llr,15.α-trihydaoxy-16-p-methoxyf e.noyy-17,18,19,204etrr1orrrostr.-r,5,13t -trans-taieiové kyseliny, z0 methylester (dl)-9a,l:^í,^/^5^r^-tiin^i^<^i^i^>^y-16-fenoyyp17,18-19,20-t(etr r1oapaгзtr-r,5,13p -trois-trl-eiové kyseliny, vyrobí se podobným způsobem methylestery (dl)-9n-hydroxy-llα,15oρbiз-teac.butyldimethylsil^yloxy-16pO-fluorfenoyypr7,18,p 19,2·0-Γeraanorpaos1a-4,5,13-taa1г-téienové kyseliny, ! (dl) t9«-hydaoxy-'llo-15a-bi3tter(:.butylp dimethylзilyΓoxy·-16-m-fluorf'e'noxy-17,18,19.20ptetaαnoaploзtra-4,5,13ptaansttaienové kyseliny, (dl) -9n-hydl'гxy-llα,15a-biз-teťc.butyldiInethylsИyOxxy-16-ppfhlOгfenc>xy-17,18,t 19.20ttetamoapгostr-r,5,13-Paanз-taienové kyseliny, (dl)-9r-hydlгxy-llα,1.5a-biз-teac.butyldiInethylsilyloxy-16to-chioafenгxyt 17,18, 19.20ptetronorpa(stra-4,5,13ttransttrienové kyseliny, (dl)-9a~hydroxy-ll^«,15«-bis-terc.butyldimetbylsilyloxy-16-m-chlorfenoxy-17,18,-
19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, •[cll]-9a4iydroxydlrťJ5«-bis-terc.butyldimethyls^ÍÍly^lc^x^y^-1b-p-chlc^id^e^i^c^x^y--1^7,18,-
19.20- tetr anorprosta-4,5,13-tr ans-trienové kyseliny, tdl)-9a-hydroxy7laf,15a-bis4erc.butyldimethylsilyloxy-16-o-bromfenoxy-17,18,-
19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trien'ové kyseliny, ;(dl)-9a-hy(^]^-o;x^-]Ll^«^,15a-bis-1:e.rc.butyldimethylsilyloxy-16-m-bromfenoxy-17,18,-
19.20- t'etϊ^t^r^c^l^p^]^<^6t^tl-4l,5,13-^rans-tI^i^er^c^vé kyseliny, [dlJ^a-hydroxy-llaU^a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-bromfenoxy-’17,18,-
19.20- tetranorprcstl-4,5,13-trans-trienσvé kyseliny, 1(dL]-9α-hydгo«y-lla,'L5a-bis-terc.b'dtyldimerУylsilyloxy-16to-methyrfenc>xy- 1^7,18,1^9^^O-tetΐ^l^r^^¢^Ί^I)rc^<tlaálS),lc^^^la^nsttL^innc^v^é kyseliny, ,(dl)-9a-hydroxy-l.ló,1^E^r^'-t)ií5-'^e.rc.butyldimethylsilyloxy-16-m-methylfenoxy-17,18, -
19.20- tetranorrгosta'-4,5,13-tt,ans-trienové kyseliny,
Adl)-9«-hydroxy-llIZ,15l'-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-methylfenoxy-17,18,-
19.20- t'etranorpprl·lda-4Д13-trans-trienΌvé kyseliny, ι(dl)-9i«-hydroxy-lll,15«-bis-terc.butyldimetУylsilyloxy-16-o-methoxyfenoxy-17,18,-
19.20- tetranorpcoβta-4,5,13-tгanstrгienотé kyseliny, ;dl)-9a-hydrOxy-^:ll^i^',15a-bis-terc.butyldimethyl^ i;ilyLlc^}^y^-16-pmet^l^l^}^y^f^6^ y--1^7,18,-
19.20- tetranorpгostl-4,5,13-transttгl·enιo,vé kyseliny, ^11-9£ι7^γοχυ-11ι,15ι-1^-1όιτ.Ιχ^1dimethylsilyloxy-16-m-methoxyfenoxy-17,18,
19.20- t-et^^rar^c^^^pr€Gt^a-4^;5;,1з_t1l^riStti^ii^n^ov^é kyseliny.
Podobným způsobem lze převést jiné estery jinak odpovídajících, shora uvedených sloučenin na odpovídající estery ll«,15i-bis-terc.butyldimethylsilyloxysloučenin.
Příklad 2
0,77 g bezvodého kysličníku chromového se přidá k míchanému roztoku 1,5 ml suchého pyridinu ve 20 ml suchého dichlormethanu. Směs se míchá 15 minut v atmosféře dusíku při 20· °C. Potom· se přidá roztok 305 miligramů methylester.u (dlJ-Sa-hydroxy-l:^az1^d^i^-^b^is-^e^ic?d^LiU/dimutd^yLbiiyio^ >^y^-^16-fenoxy-17,18,19,20-tetrlnorprcsta-4,5,13-trans-trienové kyseliny (obecného vzorce II ] v 10 ml suchého · dichlormethanu. Reakční směs se míchá 30 minut plát 20 °C. Roztok se dekantuje a zbytek se promyje dvěma 200 ml dávkami dmthyletheru.. Organické roztoky se spojí, promyjí se třemi 50 ml dávkami vody a vysuší sebezvodým síranem sodným.
Odpařením za sníženého tlaku se získá olejovi-tý odparek, který se chromatografuje na koloně sdiklgelu, eluce směsí , ethylacetát — hexan (15 ’ : 85), čímž se vyrobí methylester , (obecného vzorce III) (dl)-9keto-ll1l,15iilbis-terio.butyl·dimethylsilyloxy-16-fe.noxy-17,18,19,20-tetr anorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, který má tyto fyzikální vlastnosti:
UF spektrum (A ):
220, 245, 263, 270, 277 nm, (log ε 4,04, 3,33, 3,30, 3,33, 3,21) (ε 11 089, 2191, 1997, 2116, 1639).
1H-NMR spektrum (d, CDCls, TMS):
0,86 (s, 9H, OSi(CHs)2 terc.butyl), 0 89 (s, 9H, OSi (CH3)2terc.butyl), 3,62 (s, 3H, OCHs),
3,83 (d, 2H, H—16, J = 6 Hz), 4,08 (q, liH, H—11, J = 8 Hz), 4,54 , (m, 1H, H—15), 5,09 (m, 2H, H—4,6),
5,71 , (m, 2H, H—13,14),
6,78 až 7,0 (m, 3H, aromatické protony),
7,15 až,7,35 (m, 2H, aromatické a hmotové spektrum (m/e): 628 (M+).
Jestliže se nahradí stechiometricky ekvivalentním množstvím methylesterů (dl)-9'^'-l^yd:roxy'^tll^z,Д^5^tř-bls-terc.butyldimethylsllyloxy-16-o-fluorfenoxy-17,18,-
19.20- tetranorpr·osta-4,5,13-transtrienové kyseliny, (dl) -9«-hy Угoo:yltll,15<ltbis-terc.bιιtyldimetУyl·sllyloxy-16-m-fUuorfeooxy-17,18,-
19.20- tetranorplΌsta-4,5,13-tr.anstrienové kyseliny, (dl) -9бl-hydroxy-lla',15ltbis-terc.butyldimetУ.ylsilyloxy-16-p-f luorf enoxy-17,18,19,20ttetranorpг osta-4,5,13-transtrienové kyseliny, * (dl) -9«-hydroxy-lla,15i-bi.s-terc.butyld;m:ethylsllyloxy-16-o-chlorf enoxy-17,18,19,20ttetrlnorpr· osta-4,5,13-transtrienové kyseliny, (dl) -9a-’yydroxy-lla,15-i-bis-terc.butyldimethylsllyloχy-16-m-chOrfenoxy-17,18,19)20hteιtrancrprosta-4,5,13-transtrienové kyseliny, (dl) -9a-Уydro·xχlllα,15(l-bi.s-terc.butyldimet hyssUyloxy-16-p-c Μο^οο^ι-17,18,19,20htetгan·crpr osta-4 5;13--ranstrienové kyseliny, (dl) -9«thydroxy-Иl,15l-bi.s-terc.butyldimethyLsilyloxy-16-o-bromf enoxy-17,18,19i20-tetranorpгcstl-4. 5,13-transtrienové kyseliny, .(dl)-9i-liydroxy-llcf,15i-b.i.s-terc.butyldimethyli^ill^l·c^x^l^-Í^d-π^-t^lc^nrf(^ln^z'Уt1-l7,18^,19,2í^tl^trar^oiLvprcsta-4/5,13-^t^lIlnstrienové kyseliny, (dl ) -99-hydrO'Xy-lla,15a'-bis-terc.butylЬ1те1Ьу1зПу1'Оху-16-р-ЬгО'тГе.гюху-17,18,-
19.20- tetranorprosta-4,5,13-transtrieno'vé kyseliny, (dl) -9.a-hydroxy-lla,15a'-bi.s-terc.butylсите1Ьу1'зПу1оху-16-о-те1:Ьу1Ге'ПОху-17,18,l9,2O!4etra.rnorprosta-4.5,13-transtrienové kyseliny, (dl)-9a-hydro‘xy-lla,15a-bis-terc.butyldimethylisnyloxy-ie-m-methylfeinoxy-^,^,-
19.20- telrano?piiOsta-4 5,13úranstrieriové kyseliny, ('dlj-óa-tydroxy-lla.^a-bis-terc.butyldi.Iηethyl·зi-yl'Oxy-16-p-methylfe'nοxy-17,18,-
19.20- tetranorpi’9sta-4 , 5,13-transtrienové kyseliny, (ιdl)l9a-tydгoxy-llα,15α-bis-terc.butylcCiшethyisilyloxy-16-o-methoxy1ellt>xy-17,18,l
19.20- tetranorprosta-4, 5,13--ranstr iencvé kyseliny, (dl) -Oa-hydroxx-HaASa-bi.s-terc.butyldlmιethylsilyloxy-16-m-methoxy1enoxy-17,18,-
19.20- tetranorpro-t a-4.5,13-transtrienové kyseliny, (dl) -9a-hydrcxy-lla,15a-bi.s-terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-methoxylenoxy -17,18,19;20-tťtranorprosta-4.5,13-transtrienové kyseliny, methy tester (dl) -9a-hydroxy-lla,15«-bis-terc.butyldimethyteily1oxy-16-fenoxy-17,18,-
19.20- tetгanor,poO'S-í^-4,5,33-t-a,nstιrienové kyseliny, vyrobí se podobným způsobem methylestery (dl) l9-'ketO'-ll-!',15α-bis-terc.butyldimsthyisiiyloxyl16-o-1luorfenoxyl17,18,19,20ltetrarlorprosta-4,5,13-trans-trienO'Vé kyseliny, (dl ) -9-keto-ll «,15α-bís-terc.b utyldimethylsllyioxy-to-m-lluorfenoxy-n.to,^^-tetrano'rprosta-4,5,13-tra:ns-trienové kyseliny, (dl)-9-'keto-llα,15α-bis-terc'.butyldimel thyl·silytoxy-16-p-flюo‘rfenoxyl17,18,19,20l -te'tranorpoosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9-k’e:to-llα,15a-bit-ttrc.butyldimethylsilyloxyl16-o<hlor1enoxy-17,18,19,20-tetranorprosaa-4,5,13-trant-trte'nové kyseliny, (dl ) -9-keto-lУα,15a-bis-terc.butyldimtthylsilyloxyl16ι-m-cItlorfenoxy-17,18,19,20ttetгanoгpIossaa-4,5,13-tгans-trienové kyseliny, (di)-9-ketΌ-Уla,15α-bis-terc.butyidimethylsilyOx<y-16-p-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosa--4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dlpbťketo-Ha^a-bis-terc.bLityldmiethylsilýloxyll·6-9-bretnfenyl·17,18,19,20ltetτanorplΌ'Sta-4,5,13-trans-trielnové kyseliny, (dl)-9-'kei9-lУα,15α-biS”terc.butyldimethylsilyloxy-16-m-bгcln1tenιxxy-Γ7,-.8,-.9,00-tetranoT piosta—,5,13-tTans-tTienové kyseliny, (dl )-9Jkkio-llα,15α-bis-te.rc.butyldimethylsilyloxy-16-p-broml enoxy-17,18,19,20-te'tranorprosta-4,5,13-trans-trieno'vé kyseliny, (dl)-9-'ketO'-llα,15^--bis-terc.butyldimel thyls ilyloxy- 16-o-methylfe noxxy-17,18,19,20-tetranorprosta-é,2,ll-t-r·nltteienотé kyseliny, (dl) -9-keicolУα,15a-bis-terc.butyld'mel thylsilyloxy-16-m-m'ethyl1enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9-,leio-lla.l5α-bis-terc.butyid:methylS'lyl·oxy-16-p-methy1feιnoxy-17,18,19,20^^etrano'i'pi^«^l^a--l,5,13-t:rans-t-rie'no'vé kyseliny, (dl)-9-'kel·o-llα,15α-bis--erc.butyldimel thylsilylOxy-to-o-methoxy-lenoxy-^W, -
19.20- tei:ranoeprostal4,5,13-tra·Irs-tríenové kyseliny, (di)-9-keaoι-llα,15---bit-tt.rc.butyid;mtthylslly1oxy-66-m-meahoxyfenoxy-17,18,-
19.20- tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny a popřípadě (dl) -9-keto-lУft,15α-bis-terc.butyid;methylsilyloxy-to-p-methoxyfenoxy-17,18,-
19.20- tet'ra.norprosta-4,5,13-trans-itrienové kyseliny,
Podobným způsobem, lze převést jiné estery jinak , odpovídajících shora ' uvedených výchozích sloučenin na odpovídající estery 9-keto-llα,15α-bis-terc.butyldiInethyl·silyioxysloučenin.
Příklad 3
Roztok 2.30· mg methylesteru (dl)-9-ketoУlα,15α-bis-aerc--butyldimeahylsllyO>xyl16-fenoxy-17,18,l-),20-teeranoгprosta-4,5,l 13-trans-trienové kyseliny (obecného vzorce
III) ve 260 ml kyseliny octové, která obsahuje 140 ml vody, se míchá 15 až 20 hodin při 20 až 25 °C.
Kyselina · octová a voda se ddstraní oddestilováním za sníženého tlaku a následující azeotropickou destilací se 100 ml toluenu, Olejovitý odparek se chromatograluje na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetát — hexan (25 : 75 až 100 : 0), čímž se získá methylester (dl) -9-keto-laα,15-1e-dihydroxy-16i-1enoxy-17,18,19,20-t-ettanorprosta-4,5,13--rans-trtenové kyseliny (obecného vzorce
IV) , který má tyto lyzikální konstanty:
UF spektrum (A ):
220, 26)5, 271 a 277 nm [log ε 4,01, 3,14, 3,24, 3,16) (ε 10 218, 1388, 1732, 1440),
1H-NMR spektrum (ó, CDCh, TMS):
3,63 (s, 3H, OCHs),
3,85 až 4,2 (m, 3H, H—11, 16),
4,55 (m, 1H, H—15),
5,07 (m, 2H, H—13, 14),
6,8 až 7,05 (m, 3H, aromatické protony),
7,15 až 7,38 (m, 3H, aromatické protony) a hmotové spektrum (m/ej: 400 fM )·
Jestliže se nahradí stechiometrickým množstvím methylesterů (dlJ-Q-keto-llajlba-bis-terc.butyldímethylsilylo-xy-16-o-fluorf enoxy-17,18,19,20,-tetranorprosta-4,5,13-trans-trieno‘vé kyseliny, (dl)-9’keto-lla,15a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-m-fluorf enoxy-17,18,19,20-1 e t r a nor pros t a - 4,5,13 -1 r an s - tr i en ο·ν é kyséPny, (dl)-9-koto-l.la,15a'bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-f luorf enoxy-17,18,19,20-tetr.anorprosta-4,5,.13-trans-trienc'vé kyseliny, (dl)-9-keto<-lla,15a~bis-terc.butyldimethylsily loxy-16-o-chlorfenoxy-17,18,19,20-1 et r an o г p r es t a - 4,5,13 -1 r a n s - t:r i en e v é kyseliny, (dl)-9-keto<-lla,15a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-m-chlorf enoxy-17,18,19,20-t etr anor prost a -4,5,13 - t r ans -t r i en ové kyseliny, (dl)-9-keto<-lla,15a-bis~terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-chlorfenoxy-17,1.8,19,20-tetrancrpr-osta-4,5,13-trans-trieno'vé kyseliny, (dl)-9-ketO’-lla,15a-bis-terc.butyld’methylisilyloxy-16-o-bromfenoxy-17,18,19,20-t etr a nor prost a - 4,5,13 -1 r a n s -1 r i en ov é kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-bis-terc.butyldimethylsily loxy-16-m-bromf enoxy-17,18,19,20-tetran'orpreista-4,5.13-transtrieno'vé kyseliny,
JdlJ-O-keto-llaJSa-bis-terc.butyldhneШу1з11у1оху-16-р-Ьгош1епоху-17,18,19,20-tetranOrpT'Cista-4,5;13-trcins-Írienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-bis-terc.butyld’methy l'Silyloxy-16-o-metliylf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 trans-trienové kyseliny, {dl) -9-ketc<-lla,1.5a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16.-m-methylfeuoxy-17,18,19,20-tetrain'crprcista-4,5í 13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto«-lla,15a-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-16-p-methylfenoxy-17,18,19,20-tetr anor prosta-d,5 ДЗ-trans-trienové kyseliny, [ dl) -9-keto<-11 a,15a-biSterc.butyldimethylsilyloxy-16-o- me-thoxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5)13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-bis-te.rc.butyldjmethylsilyloxy-16-m-methoxyfeno'xy-17,18,19,20-teitraiiO'rprosta-4,5,13-trans-trienové kysePny a (dl)-9-ketO'-l.la,15abislere.butykPniethylsilyloxy-16-p-n№tlioxyfeno-xy-17,18,19,20-tetranorpwsta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, metliyWor 9-kelo-l1аДгш bis-terc.butyl18 dimothylsilyloxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetrano’rprosta-4,5,134ra,n3drienO'Vé kyseliny, vyrobí se podobným způsobem methylestery (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxyl6-o-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl]-9Jketo-lla,1.5a-dihydroxy-16-m-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorpros'ta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto^l<ť,15!a-dihydroxy-16-p-fluorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-ketO'-lla,15a-dihydroxy-16-o-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-m-chlorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-t r ans -1 r i enov é kyše líny, (dl)-9-keto-lla,15w-dihydroxy-16-p-chliorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (d 1). - 9 - к et o -11 a, 15a -d í h у d г ох у -16i-o- bro m f enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, ,(dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-m-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorpr osta-4,5,13-tr ans-tr lenové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-p-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, [ dl) -9-ketC‘-lla,15a-dihydroxy-16-o-methylfenoxy-17,18,19,2O-tetranorpros'ta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-ll.a‘,15a-dihydroxy-16-m-methylf enoxy-17,18,19,20-tetranorpr osta^^lS-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-p-methylf enoxy-17.18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, [dl]-9-keto-lla,15a-d;hydroxy-16-0'-methO'xyfenoxy-17,18,19,204etranorprosta-4,5,13-trains-trJe'mové kyseliny, (dl)-94keito-lla,15la-d'hydroxy-16-m-methoxy-17,18,19,20-tetrainorprosta-4,5,13-1 г ans -1 r i eno*v é к у s e 1 in у, popřípadě (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-p-mietb.oxyfeno'Xy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny.
Podobným způsobem lze převést jiné estery jinak odpovídajících shora uvedených sloučenin na odpovídající estery 9-keto-lla,15a -dihyd r oxy s louč e π in.
Příklad 4 mg methylesterů (dl)-9-keto-lla,15a-d:hy droxy-16-f enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny (obecného- vzorce IV) se smíchá za. teploty místností s 20 ml přípravku pankreatické lipázy, která se vyrobí podle preparace 1. Směs se emulguje zvukem pět minut. Potom se míchá třicet minut za teploty místnosti. Směs se vlije do 125 ml acetonu, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se extrahuje čtyřikrát 25 ml dávkami ethylacetátu. Extrakty se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Koncentrát se chromatografuje na deskách s tenkou vrstvou silikagelu, oluce směsí chloroform — methanol 1 : 1 (objemové díly). Produkt na silikagelu se z něj vymyje směsí ethylacetát — methane! (3:1, objemové díly). Po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá (dl)-9-keto-ll«,15^dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienová kyselina (obecného vzorce V) ve formě oleje.
Jestliže se nahradí stechio-metricky ekvivalentním množstvím methylesterů (d 1) - 9 !ke to-11«, 15 « -d i h у d rox у -16 - o - f 1 u or fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9-keito-117,15«-dihydroxy-16-m-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans -1 rienov é к у se 1 in у, (dl)-9-keto-ll«,15i«-dihydroxy-16i-p-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9-keto-lla,15ia-dihydroxy-16-o-chlorfenoxy-17;18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9-keto-117;15ia-dihydrO'Xy-16-m-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans -tni eno v é к у s e 1 in у, (dl) -9-keto-ll«',15«-dihydroxy-16-p-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorpr os ta-4,5,13-1 r ans - trienov é ky se lim у, (dl)-9-ketO'-lla,157-dihydroxy-16-o-bromfenoxy-17,18,19,29-tetranorprosta-4,5,13-trans-triieinové kyseliny, '(dl)-9-keto-ll«,15a-dihydroxy-16-m-bromfenoxy-17,18,19,20-tetrancrpro-S'ta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,157-dihydroxy-16-p-broin fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, '(dl)-9-keto-lla,15;a-dihydroxy-16-o-m'ethylfenjoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13^trans-trienové kyseliny, ;(idl)-9-keito-ll«,ll57-dihydroxy-16-m-methylfienoxy-17,18,19i20-tetranorprosita-4,5,13drans-ťrienové kyseliny, (dl) -9-keto-lla,15«-dihydroxy-16-p-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans - tnienov é к у s e 1 in у, (dl)-9-keťo-lla,157-dihydrO’xy-16-o-methoxyfeno<xy-17,18,19,20-tetranorpr oeta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15«-dihydroxy-16-m-methoxy-17,18,19,20-tetranrprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny a ·’( dl) -9Hketo-lla,15«-dihydroxy-16-p-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorpro'Sita-4,5,13-trans-trienové kyseliny methylester (dlj-g-keto-lladSa-dihydroxy-16'-fenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, vyrobí se podobně (dl) -9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-o-f luorfenoxy-17518,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tr;enová kyselina, (dl)-9-ketb-lla,15a-dih.ydroxy-16-m-fluo*rfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13- trans -tri eno-vá kyselina, (dlJ-O-keto-lladSa-dihydroxy-ie-p-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienová kyselina, (dl)-9-keto-lla,15«-dihydroxy-16-o-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tr zenová kyselina, (dl) -9-keto-ll«,15«-dihydroxy-16-m-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienová kyselina, (dl) -9-keto-lla,157-dihydroxy-16-p-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienová kyselina, (dl)-9-ke'to-lla,15«Hdihydroxy-16-o-brom’ fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienová kyselina, (dl)-9-keto-lla,15a-dlhydroxy-16-m’-bromr fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trains-trienová kyselina, (dl) -9-ketO'-lla,15a-dihydroxy-16-p-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trains-trienová kyselina, '(dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-0‘-methylfeinoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4-,5,13-trans-triienové kyseliny, (dl) -9-keto-lla,15«-dihyd*roxy-16-m-methylfeinoxy-17,18,19,20-te‘tranosprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl) -9!keto-lla,15ia-dihydroxy-16-p-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorpr os t.a-4,5,13-trans-tnienové kyseliny, (dl]-9-keto-ll«,15a-dihydroxy-16-o-melhoxyfeno<xy-17?18,19(20-tetranorp'rosta-4,5,-
1.3-trans-trienová kyselina, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-m-methoxyfeno'xy-17,18,19,20-tetranoTprosta-4,5,13-itrans-trienová kyselina a popřípadě (dl ] -9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-p-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetrainorprcsta-4/5,13-trans-trienov á kyselina.
Podobným způsobem lze převést jiné estery jinak odpovídajících shora uvedených výchozích sloučenin na odpovídající volné kyseliny 9-keto-ll«,15«-dihydroxysloučenin.
Příklad 5
К roztoku 92 mg (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprostaf-4,5,13-trans-trienové kyseliny v 10* ml methanolu se přidá 1,0 molárního ekvivalentu 0,1 N roztoku hydrogenuhličitanu sodného·. Směs se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Reakční směs se potom za sníženého tlaku odpaří do- sucha. Získá se sodná sůl (dl)-9-lketo-lla,15of-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetra,norprosta-4,5,13-trans-1rienové kyseliny.
Jestliže se ve shora uvedeném postupu místo hydrogenuhličitanu sodného použije
1,0 molárního* ekvivalentu hydrogeinuhlicita209927 nu draselného· {jako- 0,1 N roztok), vyrobí se draselná sůl (dl)-9’keto-lla,15a-dihydroxy-17,18,19,204etranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny.
Podobně se vyrábějí soli sodné a draselné ) jiných 9-keto-proistatrienových sloučenin, které byly vyrobeny v příkladu 4, tj.
(dl)-9-keto-lla,15a-díhydroxy-16-o-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-m-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-tr ans - tni eno* v é к у s e 1 in у, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-p-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-o-chlorfenoxy-17,18,19,2’0-tetranorprosta-4,5,13-Ťrans-trieniové kyseliny, (dl)-9-keto~lla,l'5a-dihydroxy-16-m-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla?15<a-dihydroxy-16-p-chlorfenO’xy-17,18,19,2Ó-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans - trii еще v é к у s e 1 in у, (dl)-9Jketo-lla,15a-dihydroxy-16-o-bromfeno«xy-17,18,19,20-tetranorpro'Sta-4,5,13-trans-tnieiniové kyseliny, (dl )-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-m-brom fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-tr ans -1 riieniov é к у s e 1 in у, (dl)-9-keto-lla,15«-dihydroxy-16-p-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tnieníové kyseliny, (dl)-9:-keto-lla,15a-dlhydroxy-16-o-inethylfenoxy-17,18,19;2C-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans - t rienov é к у se 1 in у, (dl)-9-keto-lla.l5a-dihydroxy-16-m-methylf enoxy-17,18,19,23-tetranorprosta-4,5,13-
- tr ans -tneinov é ky še líny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihydnoxy-16-p-methylfcnoxy-17,18,19,20-tetranorprcsta-4,5,13~
- tr ans - tr-ieno v é к уs e 1 in у, (dl) -9-.ketO’-lla,15a-dihydroxy-16-o--methoxyfe'noxy-17,18,19,20'tetranorprosta-4?5,13-trans-trienové kyseliny, (dl)-9-keto-lla,15a-dihy droxy-16-m-methoxyfeno-xy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5.13-trans-trienové kyseliny a [dl)-9-keto-lla,15.a-dihydroxy-16-p-methoxyfeinoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-tr;enové kyseliny.
Příklad 6
К roztdku 20 mg (dl)-9-keto-lla,15!a-dihyd roxy-16-feinoxy-17,18,19,20-tetranorprO‘Sta-4,5,134ranis-trienové kyseliny v 5 ml methanolu se přidá směs 1 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a 2 ml methanolu. Výsledná směs se dvě hodiny míchá za teploty místnosti a potom se odpaří do sucha. Vyrobí se amonná sůl (dlj-9-keto-lla,15!a-dihydroxy-1 (j-fenoxy-17,-
18,19,20-totra«(H’inOsta-4,5,V3-trans-trien-9- vé kyseliny.
Jestliže se ve shora uvedeném postupu místo hydroxidu amonného použije dimethylamin, diethylamin nebo- dipropylamin, vyrobí se odpovídající soli (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19>.20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trienové kyseliny.
Podobným způsobem se vyrábějí soli amoniaku, dimethy laminu, diethylaminu a dipro-pylaminu jiných 9-keto-prosta.trienových kyselin z příkladu 4.
Příklad 7
Ke směsi 30,6 mg prokainu (1,0 molárního ekvivalentu) a 1,5 ml vodného methanolu se přidá 50 mg (dl]-9-keto-lla,15a-dihyd.roxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetr anorprosta-4,5,13-transtriemové kyseliny v 10 ml methanolu. Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Za sníženého tlaku se reakční směs odpaří do· sucha. Vyrobí se tak sůl prokainu s (dl)-9-keto-llia,15a-díhydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetra^ norprosta-4,5,13-trans-.trieno-vou kyselinou.
Podobně se vyrábějí soli shora uvedené kyseliny s lysinem, kofeinem,, tromethaminem a argininem.
Podobným způsobem se vyrábějí soli prokainu, lysinu, kofenu, tromethaminu a arghiinu s jinými 9-keto-prostatrienovým-i kyselinami, které byly vyrobeny v příkladu 4.
P ř í ík 1 a d 8
Zkouška s h.:staminem indukovaným vylučováním žaludeční kyseliny.
V této zkoušce byli použiti krysí samci Sprague-Dawley (Hilltop). Zvířata měla kolem krku upevněný plastický náhrdelník, který jim bránil v přístupu к potravě a fekáliím a který zaj šťoval vyprázdnění žaludku během 48 hodin hladovění. Testované sloučeniny .se podávaly orálně (hadičkou do žaludku) na počátku pokusu, 30 minut před chirurgickým zákrokem. Během této doby byla zvířata anestetizována etherem. Na dvanácter.níku u vrátníkového svěracího svalu byla umístěna jedna páska, druhá potom na zadní straně jícnu u hrtanu. Chirurgické· otevření břicha (laparotomie) bylo uzavřeno svěrkami na rány. Pro stimulaci vylučování žaludeční kyseliny byly podkožní injekcí podávány 2,5 mg histamiindifosfátu na kg v 15 nrnutových intervalech po dobu 3 hod:n. Po· těchto třech hodinách byly krysy zabity. Žaludeční šťáva obsažená v žaludku byla odebrána a byl zaznamenán její obsah. Část šťávy byla ztitrována 0,02 N hydroxidem sodným na pH = 7,0 + + 0,1 (na pH-metru). Množství vyloučené žaludeční kyseliny se potom počítá v miliekvivalentech na 100 g tělesné hmotnosti.
Zpracované skupiny byly statisticky srovnány s kontr o lu i ini. skupinami. V tomto testu bylo naloženo, že methylester (dl)-O-keto-lla,l:5a-dihyd;roxy-1.6-fenoxy-17,18,19,20209927
-tetranorprosta-'4,5,13-trans-trienové kyseliny při dávkování od 7,5 do 1000 ^g/kg má LDso = 21 ^g/kg.
Příklad 9
Myší samci pSTnonseu, 18 až 24 g) byli rozděleni do skupin po· 8 zvířatech. Každá dávka byla podána 8 myším. Injekce byly podávány ocasní žilou. Testované myši byly pozorovány během následujících 48 hodin.
dávka počet mrtvých/ /celkový počet zvířat
0,25 mg/kg 0/8
0,53 mg/kg 3/8
0,75 mg/kg 1/8
.1,00 mg/kg 0/8
1,50 mg/kg 6/8
3,03 mg/kg 5/8
6,00 mg/kg 8/8
Výsledky:
V tomto· testu bylo pro methylester (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroxy-16-feinoxy-17,18,19,20-tetra,norprosta-4,5,13-transtrienové kyseliny nalezeno, že LDsc má hodnotu 1,45 mg/kg.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby derivátů (dl)-lG-fenoxy- a 16-subst;tuované fenoxy-9-keto-prostatrienové kyseliny obecného vzorce V (dl) kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo· farmaceuticky přijatelné netox:cké soli sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, a
    X znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu v o-, m-, nebo p- po-lo-ze, o-, m- nebo p-methylovou skupinu nebo o-, m- nebo p-methoxylovou skupinu, vyznaču jící se tím, že se ve sloučenně obecného vzorce III (III) z/cOOR kde R а X mají význam uvedený výše, Y je chrámci skupina terc.butyldimethylsilyl, odstraní chránící skupiny v polohách 11a- a 15α-, vzniklý ester se popřípadě hydrolyzuje na. volnou karboxylovou kyselinu nebo její sůl, popřípadě se převede karboxylcvá kyselina na ester nebo netolickou farmaceut:ckou sůl, nebo se popřípadě sůl karboxylové kyseliny okyselením převede na sioučeiTnu obecného vzorce V, kde R znamená atom vodíku а X má význam uvedený výše.
CS794752A 1978-07-10 1979-07-05 Method of making the (dl)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto-prosthtriem acid derivatives CS209927B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/922,957 US4178457A (en) 1978-07-10 1978-07-10 (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209927B2 true CS209927B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=25447871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794752A CS209927B2 (en) 1978-07-10 1979-07-05 Method of making the (dl)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto-prosthtriem acid derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4178457A (cs)
EP (1) EP0008003B1 (cs)
JP (1) JPS5513282A (cs)
KR (1) KR890002773B1 (cs)
AT (1) ATE2427T1 (cs)
AU (1) AU527516B2 (cs)
CA (1) CA1149802A (cs)
CS (1) CS209927B2 (cs)
DD (1) DD146179A5 (cs)
DE (2) DE2927715A1 (cs)
DK (1) DK157753C (cs)
ES (1) ES482330A1 (cs)
FI (1) FI69061C (cs)
FR (1) FR2430939A1 (cs)
GB (1) GB2025413B (cs)
HK (1) HK41384A (cs)
HU (1) HU184185B (cs)
IT (1) IT1121462B (cs)
MY (1) MY8500576A (cs)
NO (4) NO150836C (cs)
NZ (1) NZ190924A (cs)
PL (4) PL120633B1 (cs)
SG (1) SG82483G (cs)
SU (1) SU1031407A3 (cs)
YU (3) YU41870B (cs)
ZA (1) ZA793293B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4328245A (en) * 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) * 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
US4409239A (en) * 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4600785A (en) * 1983-12-22 1986-07-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
US4912235A (en) * 1983-12-22 1990-03-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers
US4804787A (en) * 1983-12-22 1989-02-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
DE3414509A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 9-halogen-prostaglandine
ES8607921A1 (es) * 1984-07-31 1986-06-16 Syntex Inc Procedimiento para preparar derivados de acidos 11-sustitui-dos-16-fenoxi y 16-fenoxi sustituido-prostatrienoicos
US4618696A (en) * 1984-07-31 1986-10-21 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates
US4792617A (en) * 1984-07-31 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives
US5057621A (en) * 1984-07-31 1991-10-15 Syntex (U.S.A.) Inc. 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
US4778904A (en) * 1985-09-13 1988-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives
JPS62267231A (ja) * 1986-04-11 1987-11-19 シンテツクス(ユ−・エス・エイ) インコ−ポレイテツド 脂肪および炭水化物代謝調節剤エンプロスチル型プロスタグランジン類
US4755531A (en) * 1986-08-11 1988-07-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents
GB8625321D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4689419A (en) * 1986-11-14 1987-08-25 G. D. Searle & Co. Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives
US6103765A (en) * 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
JP2001509480A (ja) 1997-07-09 2001-07-24 アンドロソリューションズ,インク. 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US8966971B2 (en) * 2008-07-28 2015-03-03 Ford Global Technologies, Llc Vehicle engine with fluid measuring system
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
CA2739571A1 (en) * 2008-10-29 2010-08-26 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES449162A1 (es) * 1975-06-23 1977-12-16 Syntex Inc Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico.

Also Published As

Publication number Publication date
DD146179A5 (de) 1981-01-28
GB2025413A (en) 1980-01-23
PL120632B1 (en) 1982-03-31
IT7968428A0 (it) 1979-07-09
HK41384A (en) 1984-05-18
US4178457A (en) 1979-12-11
EP0008003B1 (en) 1983-02-09
NO150836B (no) 1984-09-17
NO150836C (no) 1985-01-09
NO152211B (no) 1985-05-13
DE2964709D1 (en) 1983-03-17
FR2430939A1 (fr) 1980-02-08
NO152296C (no) 1985-09-04
JPS6210227B2 (cs) 1987-03-05
MY8500576A (en) 1985-12-31
CA1149802A (en) 1983-07-12
JPS5513282A (en) 1980-01-30
NO792283L (no) 1980-01-11
DE2927715A1 (de) 1980-01-24
FI69061B (fi) 1985-08-30
PL121778B1 (en) 1982-05-31
SU1031407A3 (ru) 1983-07-23
NZ190924A (en) 1980-11-28
NO152296B (no) 1985-05-28
NO840256L (no) 1980-01-11
DK288879A (da) 1980-01-11
IT1121462B (it) 1986-04-02
ES482330A1 (es) 1980-08-16
HU184185B (en) 1984-07-30
PL120633B1 (en) 1982-03-31
NO152212C (no) 1985-08-21
DK157753C (da) 1990-07-09
DE2927715C2 (cs) 1987-08-27
KR890002773B1 (ko) 1989-07-28
AU527516B2 (en) 1983-03-10
ZA793293B (en) 1981-02-25
NO152211C (no) 1985-08-21
YU73686A (en) 1986-12-31
NO840257L (no) 1980-01-11
YU41870B (en) 1988-02-29
YU73586A (en) 1986-12-31
YU44553B (en) 1990-08-31
DK157753B (da) 1990-02-12
ATE2427T1 (de) 1983-03-15
YU44554B (en) 1990-08-31
FI792149A (fi) 1980-01-11
PL120604B1 (en) 1982-03-31
EP0008003A1 (en) 1980-02-20
GB2025413B (en) 1982-07-28
FR2430939B1 (cs) 1981-08-14
NO152212B (no) 1985-05-13
PL217001A1 (cs) 1980-03-24
FI69061C (fi) 1985-12-10
NO840258L (no) 1980-01-11
SG82483G (en) 1984-08-03
YU168579A (en) 1983-02-28
AU4864179A (en) 1980-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS209927B2 (en) Method of making the (dl)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto-prosthtriem acid derivatives
EP0198829B1 (de) 9-halogen-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CH637376A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostansaeurederivate.
NO155537B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner.
JPS588059A (ja) 9―フルオル―プロスタグランジン誘導体及びその製法
DE3510978A1 (de) Neue 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2729960A1 (de) Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60112782A (ja) 16‐置換プロスタグランジンのフリル誘導体およびそれらの製法
PL154330B1 (en) Method of obtaining derivatives of 16-phenoxyprostatrienic acid
EP0057660B1 (de) Neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0015227A1 (de) Neue Prostacyclin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0434833B1 (de) 9-fluor-prostaglandin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
US3985798A (en) 11α-HOMO-PROSTANOIC ACIDS AND ESTERS
EP0434832B1 (de) D8- und D9-PROSTAGLANDIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG
KR830002899B1 (ko) (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법
KR830000080B1 (ko) (dl) -16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 유도체의 제조방법
EP0051597B1 (de) Neue prostacyclinderivate und ihre herstellung
IE48656B1 (en) (di)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof
HU192316B (en) Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS5845420B2 (ja) プロスタグランジン類似化合物およびその製造方法
HU190823B (en) Process for preparing 9-bromo-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CS226442B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu
CH641447A5 (en) Process for preparing prostanoic acid derivatives