JPS60112782A - １６‐置換プロスタグランジンのフリル誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明け１６−置換プロスタグランジンの新規フリル銹
導体、それらの製法およびそれらを含有する医薬上およ
び獣医学上の組成物に関する本発明の新規化合物は下記
式（１） を有する光学活性のまたはラセミ形のプロスタグランジ
ンである。ここで上式中Ｒは （１）　−ＯＨまたは−ＯＲ’（ここでＫは場合により
フェニルによってまたはモノシクロアルキル基によって
またはＯ，ＳおよびＮから選択される少くとも１個のへ
テロ原子を含有する５員または６員の複素式単環により
置換されていてもよい０１〜Ｃ６アルキルである）であ
るか。

立して水素であるか、０１〜Ｃ６アルキルであるか。

フェニルであるか、またはＯ，ＳおよびＮから選択され
る少くとも１個のへテロ原子を含有する５員または６員
の複素式単環であるか、ｔたは！およびＲ＃′がそれら
が結合している窒素原子と一緒になって場合によりＯ，
ＳおよびＮから選択されるもう一つのへテロ原子をさら
に含有していてもよい５員または６員の複素式単環を構
成する）であるか、まだは （３）　−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ（式中ｗｌ″ｉ−〇−
または−ＮＨ−であり、ｎは１〜４の整数でありそして
びＲ“′は前記定義のとおりである）を表わす）であり
。

Ｒ４およびＲ２の一方は水素でめりそしてもう一方はヒ
ドロキシであるかまたはＲ１およびＲ２が−緒になりて
オキソ基を構成し、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり
そしてもう一方はとドロキシであり、Ｒ５およびＲ６の
一方はヒドロキシでありそしてもう一方は水素、ｃ、〜
ｃ６アルキル％ｃ２〜ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キニルまたはフェニルであり、Ｒ７およびＲ８の一方は
水素でありそしてもう一方は０１〜Ｃ４アルキルまたは
トリハロー０１〜Ｃ４アルキル基であり１ｍけ１〜６の
整数であり、Ｒ，は場合により０１〜ｃ４アルキル、ｃ
、〜ｃ４アルコキシ、トリハロー０１〜ｃ４アルキルお
よびハロゲンからなる群から選択される１個またはそれ
以上の置換基によって置換されていてもよい２−フリル
または６−フリル基であり、そして記号＝には単結合首
たけシスニ重結合を表わすものとする。

本発明にはまた式（１）の化合物の医薬上または獣医学
上受容しうる塩ならびに式（１）のすべてのありうる異
性体１例えば光学対掌体すなわち鏡像異性体、および光
学対掌体のラセミ混合物。

幾可異性体およびそれらの混合物、エピマーおよびそれ
らの混合物、およびジアステレオ異性体の混合物も包含
される。

本明細書においてアルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル基、ならびにアルコキシ基の脂肪族部分は分枝まだは
直鎖状でありうる。

０１〜Ｃ６アルキル基は好ましくはメチル、エチル、ｎ
−プロピルまたは第三ブチルでるる。

Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は好ましくはメチルまたはエチル
である。

Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は好ましくけビニルまたはアリ
ルでるる。

０２〜Ｃ６アルキニル基は好ましくはエチニルまたはプ
ロパルギルである。

Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基は好ましくけメトキシまたはエ
トキシである。

トリハローＣ７〜Ｃ４アルキル基は好ましくはトリハロ
ーメチル基、特にトリフルオロメチルである。

ハロゲンは好ましくけ塩素または臭素である。

式（１）の置換基について前記された定義に関し。

Ｒ′がモノシクロアルキル基によって置換されたＣ１〜
Ｃ６アルキルである場合、これは好ましくは０５〜Ｃ７
モノシクロアルキル特にシクロはメチルまたはシクロヘ
キシルである。

Ｒ／、またはＲ“およびＲ“′の一方が前記した５員ま
たけ６員の複素式単環基により置換されたＣ４〜Ｃ６ア
ルキル基を表わす場合は、その複素式単環基は例えばフ
リル、テトラヒドロフリルまたはピリジルである。

Ｒ″およびｆ′がそれらが結合している窒素原子と一緒
になって前記定義の５員または６員の複素式単環基を形
成する場合、これは好ましくけモルホリノ、チオモルホ
リノ、ビにリジノまたけピペラジノである。

Ｒ７またはＲ８がＣ４〜Ｃ４アルキル基である場合。

これは好ましくけメチルオたけエチルである。

Ｒ７またはＲ８がトリハローＣ１〜ｃ４アルキル基であ
る場合、これは好ましくけトリフルオロメチルである。

Ｒ７が０３〜Ｃ７モノシクロアルキル基である場合。

これは好ましくけＣ５〜Ｃ７モノシクロアルキル特にシ
クロペンチルまたはシクロヘキシルである。

前記式（１）において好ましくはＲは（１）ＯＨまたは
ＯＲ′（ここでＷけ未置換の０１〜Ｃ６アルキル特にメ
チルまたはエチルである）であるか、　（２）−Ｒ＜５
・（式中Ｒ′′およびｗ′はそれぞれ独立して水素また
はＣ４〜Ｃ６アルキル特にメチルまたはエチルである）
であるかまたは（３）　−Ｗ−（Ｃ）（２）ｎ−Ｘ　（
式中Ｗは−〇−であり、ｎは２でありそしてＸけ一〇Ｒ
′（ここでＲ′は前記定義のとおりである）である）で
ある。

好ましくけＲ１はヒドロキシでありそしてＲ２は水素で
あるか、またけＲ１およびＲ２が一緒になってオキソ基
を構成し、Ｒ３けヒドロキシでありそしてＲ４け水素で
ありそしてＲ５およびＲ６の一方はヒドロキシでありそ
してもう一方は水素である。

好ましくはＲ７およびＲ８の一方は水素でありそしても
う一方はＣ７〜Ｃ４アルキルであり１ｍは１でありそし
てＲ９は場合により前記のようにして置換されていても
よい２−フリル基である。

式（璽）の化合物の医薬上または獣医学上受容しうる塩
は無機および有機の医薬上または獣医学上受容しうる塩
基との塩、または無機および有機の医薬上または獣医学
上受容しうる酸との塩である。無機塩基は１例えば、ア
ルカリ金属例えはナトリウムまたはカリウム、またはア
ルカリ土類金属例えばカルシウムまたはマグネシウムの
水酸化物である。

有機塩基は０例えば、水酸化アンモニウムおよび脂肪族
または芳香族アミン例えばトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、アニリンおよびトルイジンである。無機酸は
１例えば、塩酸。

臭化水素酸、硫酸および燐酸であり、そして有機酸は例
えばグリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、りんご酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、桂皮酸、マ
ンデル酸、サリチル酸、メタンスルホン酸およびｐ−ト
ルエンスルホン酸である。

本明細書中の弐においてダッシュで示した線（％％％Ｓ
ｔ）はα−配置にある環置換基、すなわち環の平面より
下にある置換基を指し、そしてくさび形の線（−）はβ
−配置にある環置換基すなわち環の平面より上にある置
換基を指す。同様にダッシュで示した線（い情）および
くさび形の＃（Ｗ！Ｉｋ−）はそれぞれα−およびβ−
配置にある鏡上置換基を指す。波線（−〜も）は置換基
がα−またはβ−またはそのどちらの配置でもよいこと
を示す。従って式が波線結合を有する置換基を有する場
合、その式はα−配置のみまたはβ−配置のみの置換基
を有する化合物を表わしうるかまたはその式はα−配置
をした置換基を有する化合物およびβ−配置をした置換
基を有する化合物の混合物を表わしうる。さらに、キラ
ール中心の絶対「ＲＪまたは「Ｓ」配置は有機化学の命
名法についてのｒ　ＩＵＰＡＣｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｎｏｍ
ｅｎｃｌａｔｕｒｅｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　Ｊの法則操作に従い割り尚てらｆＬる（　ｒ
、ｒ、ｏ、ｃ、Ｊ第３５．９巻第２８４９頁（１９７０
年）参照〕。

本発明の化合物の好ましい種類はＲが（１）ヒドロキシ
またはＯＲ’（ここでプはＣ４〜ｃ６アルキルである）
であるか、または 立して水素または自〜ｃ６アルキルである）であるか、
または （３）　−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ　（式中Ｗは一〇−で
あり。

ｎは２でありそしてＸはｏＲ′でありここでＲ′はＣ４
〜Ｃ６アルキルである）であり。

Ｒ１およびＲ２の一方が水素でありそしてもう一方がヒ
ドロキシであるかまたはＲ１およびＲ２が一緒になって
オキソ基を構成し、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり
そしてもう一方がヒドロキシであり、Ｒ５およびＲ６の
一方が水素でありそしてもう一方がヒドロキシであり６
ｍが１であり、Ｒ７およびＲ８の一方が水素でありそし
てもう一方がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ９が場合に
よりＣ１〜ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシま
たはトリハｔｙ−Ｃ，〜Ｃ４アルキルＭＫよって置換さ
れていてもよい２−フリル基でありそして記号＝が単結
合またけシスニ軍結合を表わす式（１）の化合物および
それらの医薬上または獣医学上受容しうる塩である。

本発明の化合物の特Ｋｇましい種類ｔｉＲが−ＯＨまた
はｏＲ′（ここでＲ′はＣ７〜Ｃ４アルキルである）で
６り、Ｒ１およびＲ２が一緒になってオキソ基を宿成し
、Ｒ３がヒドロキシでありそしてＲ４が水素であり、Ｒ
６およびＲ６の一方が水素でア勺そしてもう一方がヒド
ロキシであり０ｍが１であり、Ｒ７およびＲ８の一方が
水素であ妙そしてもう一方がＣ４〜Ｃ４アルキルであり
、Ｒ９が不飽和２−フリルでありそして記号＝＝が単結
合まだはシスニ重結合を表わす式（ｆ）の化合物および
それらの医薬上または獣医学上受容しうる塩である。

本発明の化合物の前記した特に好ましい種類において、
Ｒが基ＯＲ’である場合とれは好ましくは一０ＣＲ，ま
たは−ＱＣ２Ｈ，であ抄、そしてＲ７およびＲ８の一方
により表わされるＣ１〜Ｃ４アルキル基は好ましくはメ
チルである。

本発明の好ましい化合物の詳細な例をあげれば次のとお
りである。すなわち ５Ｚ、１３Ｅ−９α、１１α、１５８−）ジヒドロキシ
−１６８−メチル−ｊ８．１９．２０−　）リノルー１
７−（２’−フリル）−プロスタ−５，１３−ジエン酸
。

５Ｚ、１３ｇ−９α、１１α、１５Ｓ−トリヒドロキシ
−１６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７
−（２′−フリル）−プロスタ−５，１３−ジエン酸。

５Ｚ、１３に一９α、１１ａ、１５Ｓ　−）ジヒドロキ
シ−１６８−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１
７−（３’−フリル）−プロスタ−５，１６−ジエン酸
。

５ｚ、１３Ｅ−９α、１１α、１５８−トリヒドロキシ
−１６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７
−（３’−７リル）−プロスタ−５，１３−ジエン酸。

５２．１３Ｅ−９−オキソ−１１（Ｅ、１５Ｓ−ジヒド
ロキシ−１６Ｂ−メチル−１８，１９，２０−）リノル
ー１７−（２’−フリル）−フロスター５．１３−ジエ
ン酸。

５２．１３Ｂ−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロ
キシ−１６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー
１７−（２’−フリル）−プロスタ−５，１３−ジエン
酸。

１３Ｅ−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
１６８−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７−
（２’−フリル）−プロスタ−１３−エン酸。

１５Ｅ−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
１６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７−
（２’−フリル）−プロスタ−１６−エン酸。

相当する１５Ｒエピマーおよび１５Ｂ８混合物、Ｃ１〜
Ｃ６アルキ′ルエステルおよびエトキシエチルエステル
および遊離の酸の医薬上または獣医学上受容しうる塩で
ある。

本発明の特に好ましい詳細な化合物は次のとおシである
。すなわち ５Ｚ、　１３Ｅ　−９−オキ７−１１（１，１５８−ジ
ヒドロキシ−１６８−メチル−１８，１９，２０−）リ
ノルー１７−（２’−フリル）−フロスター５．１３−
ジエン酸。

５Ｚ、１３Ｅ−９−オキソ−１ｉａ、１ｓｓ−ジヒドロ
キシ−１６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−トリ／ルー
１７−（２’−フリル）−フロスター５．１３−ジエン
酸。

１３ｇ　−９−オキシー１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６８−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７
−（２’−フリル）−ヲ′ロスター１３−工ン酸、５Ｚ
、１５ｇ−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６Ｓ−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７
−（２’−フリル）−フロスター５．１５−ジエン酸メ
チルエステル。

５Ｚ、１３ｇ−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロ
キシ−１６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−１−リノル
ー１７−（２’−フリル）−フロスター５，１６−ジエ
ン酸メチルエステル。

１３Ｅ　−９−オ＊　ン−１１（Ｚ、１５Ｓ−ジヒドロ
キシ−１６８−メチ／Ｌ’　−１８，１９，２０−トリ
／　／Ｉ／　−１７−（２”フリル）−フロスター１３
−エン酸メチルエステル。

相当する１５Ｒエピマーおよび１５Ｅ８混合物、および
遊離の酸の医薬上またけ獣医学上受容しうる塩である。

式（１）の化合物は下記の項からなる方法にょシ調製さ
れる。すなわち ａ）式（Ｈ） （式中Ｒ７，Ｐ８　、　Ｒ９およびｍは前記定義のとお
りであシ、Ｒａは前記定義された基Ｒであるかまたは基
−０Ｑ（式中Ｑけカルボキシル官能基の保護基である）
であり、Ｒ′、およびＲ′２の一方は水素でありそして
もう一方は遊離のまたは保護されたヒドロキシであるか
またはＲ′１およびＲ′２が一緒になって保護されたオ
キソ基を構成し　ＲＳおよびＲ′４の一方が水素であり
そしてもう一方が遊離のまたは保護されたヒドロキシで
ある）を有する化合物の０１５カルボニル基を還元また
はグリニヤール反応にかけ、そして場合により存在する
保護基を任意の順序で除去し、そして所望の場合は得ら
れる１５Ｒおよび１５Ｓアルコールのエピマー混合物を
単一のエピマーに分離するか、または ｂ）式（ＩＩＩ） （式中Ｒ、Ｒ，、Ｒ８，Ｒ，およびｍはｌｉｌ記定義の
とおりであり、梢およびＲ＃！の一方は水素でありそし
てもう一方は遊離のヒドロキシであり、鵬およびＲ”ｌ
の一方は水素でありそしてもう一方は保護されたヒドロ
キシであり、Ｒ′５およびＲ′６の一方は水ＩＬｃ、〜
Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル。

０２〜Ｃ６アルキニルまたはフェニルでありそしてもう
一方が保峻されたヒドロキシである）を有する化合物を
酸化し、そして保護基を除去して式（■）（式中Ｒ１お
よびＲ２は一緒になってオキソ基を構成する）を有する
化合物となすか、またはＣ）式（ＩＶ） （式中Ｒ′５．　Ｒ’、、　Ｒ，、Ｒ８，Ｒ，およびｍ
は前記定義のとおりであり、Ｒ′５およびＲ／、の一方
は遊離のまたは採機されたヒドロキシでありそしてもう
一方は水素、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ
ル。

Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはフェニルである）を有する
化合物を式−（ＣＨ２）、　−ＣＯＲ（式中Ｒは前記定
義のとおりである）を有する基を包含するウイテツヒ試
薬と反応させ、そして場合により存在する保穫基を除去
して式（Ｉ）（式中記号＝けシスニ重結合を表わし、Ｒ
１はヒドロキシであり。

そしてＲ２は水素である）を有する化合物となし。

そして所望の場合は得られる化合物を相当する式（１）
（式中Ｒ４け水素でありそしてＲ２けヒドロキシである
）を有する化合物に、まだは相当する式（Ｉ）（式中Ｒ
５およびＲ２は一緒になってオキソ基を構成する）を有
する化合物に変換し、そして所望の場合は弐〇）（式中
Ｒは−ＯＨでありそして存在するヒドロキシ基は遊離で
あるかまたは保護されているかまたはその反応性銹導体
でありうる）を有する化合物をエステル化またはアミド
化反応続いて場合により存在する保護基を除去すること
Ｋより式（Ｉ）（式中Ｒは−ＯＨ以外のものである）を
有する化合物に変換し、そして／または所望の場合は式
（１）の化合物を塩形成させるかまたはその塩から式０
）を有する遊離の化合物を得、そして／または所望の場
合は式（１）の異性体の混合物を単一の異性体に分離す
る。

前記式（Ｉｔ）〜（ＩＶ）において保護されたヒドロキ
シ基は緩和な、酸性または塩基性いずれかの条件下に容
易に遊離のヒドロキシ基に変換されうるエーテル化され
たかまたはエステル化されたヒドロキシ基である。

エーテル化されたヒドロキシ基の斜はシリルエーテル例
えばトリメチル−、ジメチル第三ブチル−、ジメチル−
イソプロピル−またはジメチルエチル−シリルエーテル
のようなトリアルキルシリルエーテル、およびまたアセ
タールおｊ　ヒ：ｒ−／−ルｘ−チル例えばテトラヒド
ロピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル。

ジオキサールエーテル、オキザチアニルエーテル、また
は下記の基すなわち （式中Ａｌｋは０１〜ｃ６アルキルである）の−っであ
る。

エステル化されたヒドロキシ基の例は０２〜Ｃ１゜脂肪
族または芳香族カルボン酸アシルオキシ基。

例えば、アセトキシ、ベンゾイルオキシまたは置換ベン
ゾイルオキシ例えばｐ−ニトロベンゾイルオキシまたは
ｐ−フェニルベンゾイルオキシである。

保護されたオキソ基は例えばアセタール、チオアセター
ル、ケタールまたはチオケタール特に例えばジメトキシ
アセタール、ジメチルチオアセタール、エチレンジオキ
シケタールまたはエチレンジチオケタールとして保護さ
れたオキソ基である。

カルボキシル官能基の保護基（Ｑ）は例えはテトラヒド
ロピラニルまだはトリメチルシリルのような、緩和な条
件下に容易に除去されうる任意の知られたカルボキシ保
獲基でありうる。

式（ＩＩ）の化合物のＣｔｓ位のカルボニル基の還元は
ケトンをアルコールに還元するのに適当な任意の還元剤
特に１例えば、硼素寸たけアルミニウムの複合水素化物
例えば水素化硼素す）　ＩＪウム、水素化硼素リチウム
、水素化硼素亜鉛、水素化硼素トリインブチル、水素化
硼素カリウムトリインブチル、またはトリー０１〜Ｃ６
アルコキシーアルミニウム水素化物例えばトリ第三ブト
キシ−アルミニウム水素化物を用いて実施されうる。

任意の適当な無水または水性有機溶媒例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、メタノール、またはそれらの混合物が還元に使
用されうる。約−４０℃および溶媒の沸点の間の任意の
福１度、好ましくけ約−２５℃〜約＋２５℃の温度が用
いられうる。得られる１５８および１５Ｒエピマー第ニ
アルコールの混合物の場合により行われる分割は分別結
晶またはクロマトグラフィー、例えば好ましくけメチレ
ンク四ライド、：）エチノνエーテル。

酢酸エチル％ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンからな
る群から選択される溶媒の適当な混合物を溶離剤として
使用してカラムクロマトグラフィー、例えばシリカゲル
クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ調製用クロマトグラ
フィーまたは刺製用ＴＬＣにより行われうる。

１５Ｒおよび１５８アルコールの混合物または分離され
た１５Ｒ１たは１５Ｓアルコールにおいて場合により存
在する保護基の除去は常法により実施されうる。

従って１例えばエーテル保腹基＃′ｉ緩和な酸加水分解
１例えば水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンまたは低分子量アルコールのような溶媒中酢酸
、蟻酸、クエン酸、蓚酸または酒石酸のようなモノまた
はポリカルボン酸を用いて、または無水エタノールまた
はメタノールのような低分子量アルコール中ｐ−トルエ
ンスルホン酸のようなスルホン酸を用いて。

またはポリスチレンスルホン酸樹脂を用いてヒドロキシ
ル官能基から除去されうる。

例えば、０．１〜０．２５　Ｎポリカルボン酸（蓚酸ま
たはクエン酸のような）が水混和性でかつ反応終了時に
真空下に容易に除去されうる適当な低沸点溶媒と共に使
用される。

シリ〜ルエーテル残基はまたテトラヒドロフランおよび
ジメチルホルムアミドのような溶媒中Ｆ−イオンを用い
て除去されることもできる。

カルボキシ保ｍ基を含むエステル保ｍ基は例えば一般的
に緩和な塩基性条件下に既知のけん化操作に従い除去さ
れうる。

ヒドロキシ官能基のエステル保護基の除去がエステル化
されたカルボキシ基を含有する化合物について実施され
る場合、後者も同時に脱エステル化されうる。

ケタールおよびチオケタール保護基は一般にＡｉｌ記し
た緩和な酸加水分解にょシ除去されうる。

式（Ｉｔ）の化合物のｃ、５位のカルボニル基に対する
グリニヤール反応は式（ｆｌ）の化合物を式ＲＢＪＹ（
式中Ｒ８はＣ４〜ｃ６アルキル、ｃ２〜ｃ６アルケニル
。

Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはフェニルであシそしてＹは
塩素、臭素または沃素である）を有するグリニヤール試
薬と反応させることにょシ実施されうる。

反応は好ましくは例えばジエチルエーテル。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、ベンセンまたはトルエンのような無水溶媒巾約−７
０℃から溶媒の沸点まで変動しうる温度、好ましくは約
−６０℃〜約＋２０℃で遂行される。

最初に形成される有機金属複合物は慣用の操作に従い例
えば飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて加水分解する
ことによシ分解されうる。

得られる１５８および１５Ｒエピマー第三アルコールの
混合物の場合により行われてもよい分離。

および場合により存在する保護基の除去は式（Ｉｆ）の
化合物の還元に関して前記されたようにして遂行されう
る。

式（Ｉｌｌ）の化合物の酸化は例えはアセトン、：）オ
キサン、ベンゼンまたはジメチルスルホキシドでありう
る適当な溶媒中室温から使用される溶媒の沸点まで変動
しうる温度て操作して１例えばＣｒＯ３またはジョーン
ズ（Ｊｏｎｅｓ　）試薬（Ｇ、　Ｌ　Ｐｏｏｓ氏他のｒ
　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ第７５巻第
４２２頁（１９５３年））ｔたはモノァット（Ｍｏｆｆ
ａｔｔ　）試薬（ｒ　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ
、　Ｊ第８７巻第５６６１頁（１９６５年））のような
酸化剤を用いて実施されうる。

酸化には、　ｒ　Ｔｅｔｒ、　Ｌ＋ｅｔｔ、　Ｊ第２２
３５頁（１９７４年）記載の操作も実施されうる。

再び続く保護基の除去が前記したようにして遂行されう
る。式（ＩＶ）の化合物との反応に使用されるウィティ
ッヒ（Ｗｊ、ｔｔｉｇ　）試薬は式（） ％式％） （式中Ｒは１１（記定義のとおりであり、　Ｈａｌは臭
素または塩素でありそしてＲｂはｃ１〜ｃ６アルキルま
たはフェニルである）を有する化合物でありうる。

ウイティッヒ試薬の調製はＴｒｉｐｅｔｔ氏によりｒ　
Ｑｕａｒｔ、　Ｒｅｖ、　Ｊ第ＸＶＩ工巻第４号第４０
６頁（１９６３年）に詳細に論議されている。式（ＩＶ
）の化合物とウイテイッヒ試薬との反応は１例えば水素
化ナトリウムまたはカリウム第三ブトキサイドでありう
る塩基の存在下に例えばジエチルエーテル。

テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミドまたはへキサメチルホスホ
ルアミドのような不活性有機溶媒中で操作してラクトー
ル（■）１モル轟り少過剰のクイティッヒ試薬を用いて
遂行されうる。

温度は約０℃と反応混合物の還流温度との間を変動でき
るが６反応は好ましくは室温またはそれ以下で遂行され
る。

続く場合により存在する保護基の除去は先に記載された
ようにして実施されうる。

得られる式（Ｉ）（式中Ｒ４はヒドロキシでありそして
Ｒ２は水素である）を有する化合物のＲ１が水素であシ
そしてＲ２がヒドロキシである化合物への場合により行
われてもよい変換は例えば英国特許第１，４９８，１０
５号記載の操作に従い遂行でき、一方同じ化合物の、　
ＲｌＬよびＲ２が一緒になってオキソ基を構成する化合
物への場合により行われてもよい変換は式（Ｉ［Ｉ）の
化合物の酸化にっいて先に記載されたのと同様の条件を
用いて実施されうる。式（１）（式中ＲはＯＨである）
の化合物の反応性誘導体は例えば、そのエステル例えば
０１〜Ｃ６アルキルエステル、またはアシルハライド例
えばクロライド、または無水物または混合無水物であり
うる。

式ＣＩ）（式中ＲはＯＨまたはその反応性誘導体である
）を有する化合物のエステル化およびアミド化反応によ
るＲがＯＨ以外である相当する化合物への場合により行
われてもよい変換は常法により遂行されうる。

例えば、式（Ｉ）（式中ＲはＯＨである）を有する化合
物はカルボン酸のエステル化について有機化学に報告さ
れた既知操作により式（■）（式中Ｒは−ＯＲ’であり
ここでＲ′は前記定義のとおりである）を有する化合物
に変換されうる。カルボン酸ま７ｃけ例えば、アシルハ
ライド例えばクロライド、または無水物または混合鉢水
物、まだは相当するアジドのようなその反応性誘導体は
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、クロロホルム、メチレンクロライド、ジメチル
ホルムアミドのような適当な溶媒中で、そして必要な場
合は使用される出発物質に従い例えば、カルボジイミド
例えはジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール等のような縮合剤の存在下に、または例え
ば重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム。

炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム、有機アミン例えば
トリエチルアミンでありうる塩基、またけ例えば陰イオ
ン交換樹脂のような他の酸受体の存在下に室温または冷
却下に操作して式Ｒ’ＯＨ（式中には前記定義のとおり
である）を有するアルコールと反応させることができる
。

同様の様式で式（１）（式中ＲばＯＨであるンを有する
化合物は式（■）（式中Ｒは−ｗ　−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ
であり、ここでＷ、ｎおよびＸ　Ｉｄ　ｉｊｌ記定義の
とおりである）を有する化合物に変換されうる。特に２
例えば、この変換は例えばクロロホルム。

メチレンクロライド、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、
ｎ−、、、＋ンタン、ｎ−へキサン等のような不活性溶
媒中でそして所望の場合は適当なアシル化触媒例えばピ
リジンまたは４−ジメテルアミノピリジン（ＤＭＡＰ　
）の存在下に操作して脱水剤例えば先に記載されたもの
の一種類の存在下に式ＣＩ）（式中ＲはＯＨである）を
有する化合物を式Ｈ−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘを有する化
合物と反応させることＫより実施されうる。

この反応はその第一段階が式■） （式中Ｗ、ｎおよびＸは１１１記定義のとおりでありそ
してＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して場合により置換
されていてもよい自〜Ｃ６アルキル例えばエチル、イソ
プロピル、３−ジメチルアミノゾロビル、またはシクロ
アルキル例えばシクロヘキシルである）を有する置換イ
ソ尿素誘導体の調製でありそして第二段階がこの化合物
と式（１）の化合物との反応である２段階で行われるの
が好都合である。

式（Ｉ）（式中ＲはＯＨである）を有する化合物の式（
■）（式中ＲけＯＲ”’ｔ’、ｌｉリココテＲ′ｒ／ｉ
Ｃ４〜Ｃ６アルキルである）を有する化合物への変換は
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジ
オキサ／からなる群から選択される無水有機溶媒中で、
好ましくは室温または冷却下に操作して適当なジアゾ−
Ｃ１〜Ｃ６アルカン例えばジアゾメタン、ジアゾエタン
等と反応させることによっても遂行されうる。

式（１）（式中ＲはＯＨである）を有する化合物の式（
１）（式中Ｒは−Ｎ　＜ｙｔｔでありここでビおよびＲ
“′は前記定義のとおりである）を有する化合物への変
換は式（１）の化合物の反応性誘導体例えば。

その０１〜Ｃ６アルキルエステル例えばメチルまたはエ
チルエステル、またはアシルハライド例えＲ“ はクロライドを弐　□ｗ＞　Ｎ　Ｈを有する適当なアミ
ンと反応させることにより実施されうる。この反応は例
えばベンセン、トルエン、メタノール。

エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランま
たはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、室
温と溶媒の沸点との間の任意の適当な温度で実施されう
る。

式（１）（式中ＲｉｊＯＨである）を有する化合物のア
シルハライド例えばクロライドがアミンとの反応に使用
される場合は、塩基好ましくは例えば炭酸ナトリウムま
たは重炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在が必要と
されそして好ましい溶媒は、この場合にンゼン捷たけト
ルエンである。

およびＲ“′はいずれも水素である）を有する化合物は
式（１）（式中Ｒ（ｄＯＨである）を有する化合物の０
１〜Ｃ６アルキルエステル例えばメチルまたはエチルエ
ステルからこれを常法により低級脂肪族アルコール中で
気体状アンモニアと反応させることにより得られうる。

式（Ｔ）の化合物の場合により行われてもよい塩形成お
よびその塩からの遊離の式（１）の化合物の調製は標準
的操作により実施されうる。

式（１）の異性体の混合物の単一の異性体への場合によ
り行われてもよい分離は慣用の方法１例えば本明細書に
おいて先に記載された分別結晶またはクロマトグラフィ
ーにより遂行されうる。

式（Ｉｔ＞の化合物は式（■） （式中Ｒａ、　Ｒ’４．　Ｒ’２．　Ｒ’、およびＲ／
４は前記定義のとおりである）を有する化合物を式（ｖ
ｎ）（式中ｍ　、　Ｒ７、Ｒ８およびＲ７は＾１１記定
義のとおり（ト） でおりそしてＥは基（Ｃ６Ｈｓ）３Ｐ−または基（Ｒｅ
Ｏ）２　Ｐ　−（でありここでＲｅはそれぞれ独立して
０１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである）を有する化
合物と反応させ、そして所望の場合は得られる化合物中
に場合により存在する保誦基を除去することにより得ら
れうる。

式（ＩＩＩ）の化合物は式（■） （式中Ｒ、ｍ　、　Ｒ５，Ｒ４，Ｒ７，ＲＢおよびＲ２
は前記定義のとおりであり、楕および弓の一方は水素で
ありそしてもう一方は一エステル化されたヒドロキシ基
例えば前記定義された０２〜ＣＩＯカルボキシルアシル
オキシ基特にアセトキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−ニト
ロ−ベンゾイルオキシまだＩｄｐ−フェニル−ベンゾイ
ルオキシであす、Ｒτおよび８％の一方は水素でありそ
してもう一方は遊離のまたはエーテル化されたヒドロキ
シ例えばシリルオキシ基またはテトラヒドロピラニルオ
キシ基である）を有する化合物をエーテル化して式（Ｉ
Ｘ） Ｒ’４　Ｒ７ （式中Ｒ，Ｒ’、’、　ｆ；、　ｐ、、、　Ｒ８，Ｒ９
およびｍは前１定義のとおりであ！、Ｒ，ＩＶおよびＲ
４１Ｖの一方は水素でありそしてもう一方はエーテル化
されたヒドロキシ例えばシリルオキシまたはテトラヒド
ロピラニルオキシであり、そしてＲ″５およびＲＺの一
方はエーテル化されたヒドロキシ例えばシリルオキシま
たはテトラヒドロピラニルオキシ基でありそしてもう一
方は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニルまたはフェニルである）を有する化合
物となし、そして次にこの得られた式（ＩＸ）の化合物
の０９位で脱エステル１シ。

例えば脱アシル化することにより得ら第１）４）前記し
たエーテル化方法は既知方法で，例えばシリルエーテル
を得るためには塩基，例えばイミダゾールまたはトリア
ルキルアミン例えばトリエチルアミンの存在下にクロロ
シラ／と反応させることにより，またはテトラヒドロピ
ラニルエーテルを得るためには触媒量の例えばｐ−トル
エンスルホン酸の存在下にジヒドロビラ／と反応させる
ことにより実施されうる。

前記の脱エステル化例えば脱アシル化方法は一般的に緩
和な塩基性条件下に操作して．例えば水性−アルコール
性媒体中アルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム
と反応させるととＫより．または室温で窒素気流の下例
えばアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸す）　ＩＪウムのよ
うな塩基性触媒の存在下に適当な乾燥アルコール中で１
，″・１・交換することによりこれも知られた方法ｅ遂
ｆ５。ノ［うり。

式（ＩＶ）の化合物は式（Ｘ） ０ （式中Ｒ’５．　Ｒ’４．　ｇ、　Ｒ’、、　Ｒ，、Ｒ
８ｍ　Ｒ？およびｍは前記定義のとおりである）を有す
る化合物を還元することＫよシ調袈されうる。還元は例
えば。

不活性溶媒例えばトルエン５ｎ−へブタン、ｎ−へキサ
ンまたははンゼンまたはそれらの混合物中３０℃以下で
ジイソブチルアルミニウム水素化物またはナトリウムビ
ス−（２−メトキシ−エトキシ）−アルミニウム水素化
物で処理することにより遂行されうる。

式（Ｖｌ）＋７）化合物は既知化合物であるかｒＴ、ｓ
。

Ｂｉｎｄｒａおよび孔Ｂｉｎｄｒａ、氏のｒ　Ｐｒ、ｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　Ａｃａ
ｄ、　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７７年
第２３６頁参照」、またｔｉ既知化合物から既知方法に
よシ調製されうる。

式（Ｖｌ）のカルボアニオン化合物は式（ＸＩ）Ｏ （式中Ｒ、Ｒ，、Ｒ８，Ｒ，およびｎ］はが１記定義の
とおりである）を有する化合物を好ましくは水素化ナト
リウム、水素化リチウム、水素化カルシタム。Ｃ４〜ｃ
６アルキル例えばメチルリチウム紡導体、またはアルカ
リ金＾例えばナトリウムメチルスルホニルメチドから選
択される等側波の塩基で処理することにより調製されう
る。式α■）の化合物は既知化合物であるがまたは例え
ば弐■） （式中Ｒ５，は分枝状まだは直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル
基である）を有するα−置換カルボキシ化合物から出発
して当業者によく知られた反応条件に従い知られた方法
により得られうる。

式（Ｘｌｌ）の化合物は例えばＰ、　Ｌａｍｂｅｒｔ氏
により　ｒＲｅｖ。

Ｎ１ｃｋｅｌ　Ｊ第２１巻第７９頁（１９５５年）およ
びり、　Ａ、　Ｙａｎｏｖｓｋａｙａ氏他により「Ｔｅ
ｔｒ、　Ｊ第２３巻第１３１１頁（１９６７年）に記載
されるラセミ形のまたは光学活性形態をした既知化合物
から既知方法により調製されうる。

例えば式（知）（式中Ｒ７けメチルであり、Ｒ８は水素
であり１ｍは１でありそしてＲ９は未置換２−フリルで
るる）を有する光学活性化合物は式（Ｘ［［ｌ）〔これ
は知られたα−，メチル−β−（２−フリル）−アクロ
レインの酵母発酵において光学的に純粋な形態で得られ
る（　Ｃ，ＦｕｇａｎｔｉおよびＰ、　Ｇｒａｓｓ−ｅ
ｌｌｉ氏のｒ　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｃｏｍｍ、　Ｊ第２０５頁１９８２年）〕を有する
化合物を第一番目にフィツツナーモファット（Ｐｆｉｔ
ｚｎｅｒ　Ｍｏｆｆａｔｔ　）試薬（Ｘ。

Ｒ，ＰｆｉｔｚｎｅｒおよびＪ、　Ｇ、　Ｍｏｆｆａｔ
ｔ氏のｒ　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

８０ＣＪ第８７巻第５６６１頁（１９６５年）と、そし
て第二番目にＣａｍｐａｉｇｎｅおよびＰｅａｒ１氏の
方法（Ｅ。

ｃａｍｐａｉｇｎｅ、　Ｗ、　Ｍ、　Ｌｅ　５ｕｅｒ氏
のｒ　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔ、　Ｃａ１１．　Ｊ第４巻第
９１９頁（１９６５年）、Ｌ　Ａ、　Ｐｅａｒ１氏の同
上第４巻第９７２頁（１９６３年））と同様にしてＴＨ
Ｆ水溶液中人ｇ２０と反応させる二段階酸化工程、そし
て次に得られるカルボン酸をエステル化することにより
調製されうる。

式（■）を有する化合物はプロスタグランジン化学に通
常の操作に従い、　ｆ！Ｉえば相当する式（１）の化合
物について実施されるエステル化およびエーテル化反応
により、または式（Ｖｌ）（Ｌかしながら式中Ｒ’、　
、Ｒ′２．　Ｒ′５オよび鴎は式（Ｖｌｌ）　Ｋおける
相当する置換基に対して示される意味を有する）の一つ
に相当するアルデヒドと式（■）の化合物との反応によ
り調製されうる。

式（■）の化合物もプロスタグランジン化学においてよ
く知られた操作１例えば類似化合物の合成についての英
国特許第１，４９３，５５７号記載の操作に従い調製さ
れうる。

式（１）の化合物は天然のプロスタグランジンが指示さ
れるすべての状況において哺乳動物に使用でき、そして
例えば知られているように、天然のプロスタグランジン
を速か忙不活性化する酵素１５−プロスタグランジンデ
ヒドロゲナーゼに関して酵素に誘発された代謝的崩壊に
対し優れた抵抗性を有する利点を以って１通常の径路例
えば経口、非経口、直腸から、膣内に、またはエーロゾ
ルにより投与されうる。

式（１）の化合物はまた通常の経路で投与された場合そ
して％に経口経路で投与された場合に天然のプロスタグ
ランジンより長期持続性治療活性をも有する。

さらに式（１）のプロスタグランジンは生物学的応答に
おいてよシ強力であ、りそして既知プロスタグランジン
より狭い生物学的効力範囲を有しており、それらの活性
においてより特異性を有しそして望ましからぬ副作用を
惹起することがより少なく小さい。

従って１例えば１式（■）（式中Ｒ１およびＲ５けヒド
ロキシである）を有する化合物は卓越した黄体分解活性
を有する。本発明の化合物５Ｚ、１３Ｅ−９α、１１α
、１５Ｓ−）ジヒドロキシ−１６８−メチル−１８゜１
９．２０−）リノルー１７−（２’−７リル）−プロス
タ−５，１３−ジエン酸メチルエステルは１例えば。

ハムスターの黄体分解活性において天然のＦ’ＧＦ２α
より１０〜２０倍強力であることが見出され、一方相当
する１６−未置換誘導体５Ｚ　、　１３ｇ　−９α、　
１１（ｔ１５８−）リヒドロキシ−１８，１９，２０−
）リノルー１７−　（２’−フリル）−プロスタ−５，
１３−ジエン酸メチルエステルｌｄ　ＰＧＦ２αと同じ
効力のみであることが見出された。ハムスターにおける
黄体分解活性はＡ、　Ｂ、　Ｌａｂｂｓｔｗａｒ氏のｒ
　Ｎａｔｕｒｅ　Ｊ第２３０巻第５２８頁（１９７１年
）記載の操作に従い評価された。

さらに式（１）の化合物特にＲ４およびＲ２が一緒にな
ってオキソ基を構成しそしてＲ３がヒドロキシである化
合物は本発明の化合物である５Ｚ、１３Ｆ−９−オキシ
ー１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６８−メチル−１
８，１９，２０−トリノル〜１７−（２’−フリル）−
プロスター５，１３−ジエン酸メチルエステル（化合物
Ａ）および参照化合物５２．１３Ｅ　−９−オキソ−１
１（Ｅ、１５８−ジヒドｏ　＃　シー　１Ｂ＋１９．２
０−トリノル−１７−（２’−フリル）−プロスタ−５
，１３−ジエン酸メチルエステル（化合物Ｂ）の比較に
ついて報告している下記第１表に示されるように著明な
流産活性を有する。

第１表に報告される流産データはＷ、　Ｅ１ｇｅｒ氏の
ｒＡｎｉｍａｌ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　５ｃｉｅ
ｎｃｅ　Ｊ第２巻第１３３頁（１９７９年）記載の操作
に従い得られた。高い流産活性はＰＧＪ系列の類似化合
物、すなわち式（１）（式中記号＝は単結合を表わす）
を有する化合物によっても示される１例えば、化合物１
３Ｅ−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−１
，６８−メチル−１８，１９，２叶トリノ、ルー１７−
（２’−フリル）−フロスター１３−エン酸メチルエス
テルは同じ前記した操作によシモルモットで流産につい
て試駆された場合、有効量ＥＤ５ｏ値０．５μｍ１／に
９ｓ、ｃ、が見出された。

前記の報告された結果により１本発明化合物を明確に特
性化しているＣ４６位キラール中心でのアルキル置換基
の存在が黄体分解および人工妊娠中絶活性の両方の改良
を生ずることが示される。

黄体分解′またけ人工妊娠中絶剤として使用するために
は式（夏）の化合物は、例えば、経口、非経口または静
脈または子宮内に投与でき、非経口、静脈および子宮内
径路が好ましい。

例えばこれらは哺乳動物の体重１　ｋｌｉ’当り毎分的
０．００１〜５好ましくは０．００５〜１μＩの蓋で滅
菌等張食塩溶液の静脈内注入によυ投与でき。

正確な量は処置される予定の患者の状態の如何による。

式（１）の化合物特に９−オキシ銹導体のもう一つの有
用な薬理学的性質は、それらがエタノールによ）、スト
レスによシまたはＡＳＡにより誘発された胃潰瘍および
インドメタシンにより誘発された腸の潰瘍の防止に活性
であり（ｒＧａｓｔｒ−ｏｅｎｔｅｒ、Ｊ第７７巻第７
６１〜７６７負（１９８０年）、ｒ　Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄ１ｎ８　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｊ第５巻第
１５１〜１３９頁（１９８０年）〕そして５ｈａｙ氏他
の方法（ｒＧａａｔｒｏｅｎｔｅｒ、　Ｊ第２６巻第９
０６頁（１９５４）］による胃分泌抑制に活性であるこ
とが見出された事実により証明されるようにそれらの潰
瘍誘発防止活性である。

特に本発明の化合物は潰瘍誘発性の胃の病変形成を予防
できそして積率化合物として採用さｈ　ｋ　ＰＧＥ２と
異なり例えばモルモットの回腸ノような平滑筋への刺激
作用が全くな、い。

従って、例えば第１表に示される同じ化合物囚および（
Ｂ）をエタノールおよびインドメタシンにより誘発され
た胃演効の抑制に関しおよびまたモルモットの回腸収縮
活性に関し標準物として採用されたＰＧＥ２の活性と比
較した。

以下の第６表に報告される得られた結果は本発明の化合
物囚では細胞保護活性および抗潰瘍活性の著明な増大が
得られ一方ＰＧＥ２標準物および１６−未置換参照化合
物（Ｂ）と比較して回腸への刺激活性減少が保たれるこ
とが示され、このことは望ましからぬ副作用の出現が低
いことを示している。

既に記載されたとおり、ラットにおいてエタノールによ
シ誘発された胃潰瘍の抑制は「Ｇａ５ｔ−ｒｏｅｎｔｅ
ｒ、　Ｊ　７７巻第７６１〜７６７頁（１９５０年）記
載の操作に従い評価されそしてラットにおけるインドメ
タシンにより誘発された胃潰瘍の抑制はｒ　Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｊ第
５巻第１３１〜１３９頁（１９８０年）記載の操作によ
プ評価された。

モルモットの回腸収縮活性は下記の操作に従い測定され
た。すなわち、雄のモルモットから得られた回腸区分を
０２およびＣＯ２の混合物を通気されたタイロード（Ｔ
ｙｒｏｄｅ■）溜液を含有する６５℃に保持された恒温
浴１０−中に０．５．９加えた。この組数を化合物を試
験する前に３０分間放置して安定化させた。感応は等張
トランスデユーサ−を用いて記録した。試験された化合
物の対数−薬湯曲線を比較した。

この活性ゆえに式（１）の化合物は哺乳動物における過
剰の胃分泌を減少させそして制御するのに有用でありそ
してそれゆえ胃腸潰瘍の形成を減少または除去するのに
有用であり、そして同時にこれらは胃腸管に既に存在す
るすべての潰瘍の治癒過程を促進させうる。従って式（
１）の化合物はまた消炎性プロスタグランジンシンセタ
ーゼ抑制剤の全身投与から生ずる望ましからぬ胃腸の副
作用の減少にも有用でありそしてそれゆえこの目的にそ
れらと一緒に使用されうる。

式（１）の化合物はこれらの目的に従い例えば経口によ
り、または非経口例えば静脈内注射または注入によりま
たは筋肉内注射によりまたは吸入によりまたけ直腸から
投与でき、経口ルートが特に好ましい。経口投与された
場合１本発明の化合物は約１〜約ｉｏｍｇ好ましくは５
１ｎ９の量で１日１回または３回使用されうる。静脈内
注入においては、投薬潴−は体重１　ｋｇ当り毎分的０
．０１〜α０５μｇを変動する。注射または注入による
総−日量は約０．１〜約２０ｍ９を変動しうる。勿論。

前記状態の治療においては正確な処置レベルは処置され
る予定の患者の病歴の如何による。式（＋）の化合物特
に９−オキソ誘導体は降圧および血管拡張活性および血
小板抗集合および分離性質に関し天然の°ｐＧｇ、およ
びＰＧＩ、と競合する。

特に１例えばこれらはモルモットの血小板に富んだ血漿
において０．４μＩ／−のＡＤＰにより生体外で誘発さ
れる血小板集合を低い薬量で抑制することが見出された
。この試験において１例えば化合物１３Ｅ−９−オキソ
−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６Ｓ−メチル−１
８，１９，２０−トリノル−１７−（２′−フリル）−
プロスタ−１３−エン酸は天然のｐｏｇ、より６倍強力
である。前記した活性ゆえに本発明の化合物は降圧剤お
よび血管拡張剤として使用でき、そして特に血小板集合
抑制、粘着減少、凝塊形成防止および血栓溶解および、
より一般的には１例えばアテローム性動脈硬化症および
動脈硬化症のような高脂血症状態の治療に使用されうる
。式（１）の化合物特に９−オキソ誘導体は１例えばそ
れらが生体外および生体内試験においてＢ−１６黒色腫
の生長を抑制するのに活性であることが判明した事実に
より証明されるように抗新生物剤としても有用である。

従って１例えば、　Ｈｏｆｅｒ氏他のｒ　Ｊ、　Ｓｕｒ
ｇ、　Ｒｅｓ、Ｊ第６２巻第５５２頁（１９８２年）記
載の方法に従い本発明化合物０．２５〜５ｍ９／に９の
一日蓄で４日連続して腹腔内処置されたマウスについて
実施された生体内実験では明白でかつ有意な腫瘍生長抑
制が示された。

本発明化合物の毒性は全く無視できへことが判明しそし
てそれゆえこれらは安全に治療に使用されつる。

本発明の医薬組成物は通常慣用の方法に従い調製されそ
して薬剤的に適当な形態で投与される。例えば、固形経
口形態物は活性化合物と共に希釈剤例えば乳糖、葡萄糖
、蔗糖、セルロース、コーンスターチおよびバレイショ
澱粉、潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウムまたはカルシウムおよび／また
はポリエチレングリコール、結合剤例えば澱粉、アラビ
アゴム、七うチン、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、分離剤例えば澱
粉、アルギニン酸、アルキネート、澱粉グリコール酸ナ
トリウム、起泡性混合物、染料、甘味剤、湿潤剤例えば
レシチン、クリツルベート、ラウリル硫酸、および一般
に＠薬製剤中に使用される無毒性かつ薬理学的に活性な
物質を含有しうる。これら医薬製剤は既知方法例えば混
合、顆粒形成。

錠剤形成、糖衣被覆またはフィルムコーティング工程に
より製造されうる。経口投与のだめの液体分散物は例え
ばシロップ、乳剤および懸濁液であシうる。

シロップは担体として例えば蔗糖、またはグリセリンお
よび／またはマンニトールおよび／を光はソルビトール
と一緒の蔗糖を含有しうる。

特に糖尿病患者に投与すべきシロップはグルコースに代
謝されないかまたは非常に少量にしかグルコースに代謝
されないソルビトールのような製品のみを担体として含
有しうる。

懸濁液および乳剤は担体として例えば天然ゴム、寒天、
アルギニン酸ナトリウム、ペクチン。

メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、また
はポリビニルアルコールを含有しうる。

筋肉内注射用の懸濁液または溶液は活性化合物と共に医
薬上受容しうる担体１例えば滅菌水。

オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類例えばプ
ロピレングリコール、および所望の場合は適当量のりド
カイン塩酸塩を含有しうる。

静脈内注射または注入用の溶液は担体として例えば滅菌
水を含有でき、または好ましくはこれらは滅菌等張食塩
水溶液の形態でありうる。

生薬および膣内錠は、活性化合物と共に、医薬上受容し
うる担体１例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性
剤またはレシチ／を含有しうる。

組成物はまた加圧された容器すなわちエーロゾル投薬器
から投与されるべき、ジクロロジフルオロメタンまたは
ジクロロテトラフルオ四エタンのような慣用の液化推進
薬中の活性成分の懸濁液まだは溶液をも包含しうる。薬
剤が推進薬中に溶解しない場合は、エタノール、ジプロ
ピレングリコ−／Ｌ／、ミリスチン酸インプロピルのよ
うな共溶媒および／または界面活性剤を推進薬媒体中に
添加することが必要であ抄うるしそしてかかる界面活性
剤は非イオン系界面活性剤例えばレシチンのようなこの
目的に普通に使用されるいずれのものでもよい。他の適
当な薬剤形態は例えば粉剤でありうる。粉剤は適尚な吹
込み装置によシ投与できそしてこの場合活性成分の微細
な粒子寸法をした粉末は乳糖のような希釈剤物質と混合
されうる。

本発明を以下の実施例により説明するが本発明明はそれ
らに限定されるものではない。ＤＨＰ　、　ＴＨＦ　。

ＴＨＰ、　ＤＭＳＯ，ＤＩＢＡ、　ＤＣＣおよびＨＰＬ
Ｃなる略語はそれぞれジヒドロビラン、テトラヒドロフ
ラン。

テトラヒドロビラン、ジメチルスルホキシド。

ジインブチルアルミニウム水素化物、ジシクロへキシル
カルボジイミドおよび高圧液体クロマトグラフィーを表
わすものとする。

実施例　１ 乾燥アルゴン１１囲気下において５　ｔａｇの乾燥ベン
ゼン中における０、５７８ｒのジメチル（〔２−オキシ
ー３Ｓ−３−メチル−４−（５−メチル−２−フリル）
〕−ブチル）ホスホネートの浴数を水分を除去しながら
５ｄの乾燥ベンゼン中におけるｒｉａ４ａｔの８０％Ｎ
ａＨ（鉱油中の分散液）の攪拌スラリーに満願した。水
素の発生が止むまでｙｔ件を続け、ついで乾燥ベンゼン
（５ｄ）中における１α−〔７′−（メトキシカルボニ
ノリーへキス−５’（ＺＪ−エニル〕−２β−ホルミル
ー３α−ヒドロキシ−５α−アセトキシ−シクロペンタ
ン（０，５１１）ｒ）の浴液を一度に加えた。この混合
物を２５℃で１時間攪拌しついで酢酸で中和し一５０分
間攪拌を続けた。有機相全中性になる−まで水洗し、乾
燥させついで溶媒ｋＪｉ−９中での蒸発によシ除去した
。粗生成物を浴ｍ刑としテ’、；　−１−ｆルエーテル
：エチルアルコール混合物（９５：５）を使用してクロ
マトグラフィーにょシ精製して０．５１　ｆの、１９ｕ
枠７ｉ　５Ｚ、１３Ｅ−９ｆｆ、１１ｆｆ　−ジヒドロ
キシ−１５−オキシー１６８−メチル−１８，１９，２
０−トリノル−１７−（５’−メチル−２′−フリル）
−フロスター５．１３−ジエン酸メチルエステル、９−
アセチ−トラ得た。（ロ）ゎ−＋３６．２″（Ｃに１、
ｃＨｃＬ５）。

上記と同じ操作全使用し、飽和１α−〔７′−（メトキ
シカルボニル）−ヘキシル〕−２β−ホルミル−３α−
ヒドロキシ−５α−アセトキシ−シクロペンタンからｔ
５兄して対応する１６Ｆ、−９α、１１α−ジヒドロキ
シ−１５−オキソ−１６Ｂ−メチル−１８、１９，２０
−）リノルー１７−（５’−メチル−２′−フリル）−
フロスター１３−エン赦メチルニスフルー９−アセテー
トｔ−得、そして１α−〔７′−（メトキシカルボニル
）−へキス−ｓ　’（ｚ）−エニル〕−２β−ホルミル
ー５α−アセトキシ−シクロペンタンおよび１α−（７
’−（メトキシカルボニル）−ヘキシル）−２β−ホル
ミル−５α−７セトキシーシクロペンタンから出発して
それぞれ５Ｚ、１５Ｆｉ−９α−ヒトｏ４シー１５−オ
キ７−１６ｓ　−メチル−１８，１９，２０−トリノル
−１７−（５’−メチル−２′コフリル）−プロスタ−
５，ｊ３−９エン酸メチルエステル−９−アセテートお
よび１３Ｅ−９α−ヒドロキシ−１５−オキシー１６Ｆ
３−メチル−１８，１９ｉ−２０−トリノル−１７−（
５’−メチル−２′−フリルクーフロスター１３−二ン
赦メチルエステル、９−アセテートを製造した。

実施例　２ 外部冷却浴で一３０℃に冷却されたメタノ−＃　（５０
ｍｌ　）中におけるＮａＢＨ４（０，３１５ｆ　）の攪
拌溶液中にメタノール（２５ｍ）中における５Ｚ、ｉ６
′Ｅ、−９ｆｆ、１１α−ジヒドロキシ−１５−オキソ
−１６Ｓ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７
−（５’−メチル−２′−フリル）−プロスタ−５，１
３−ジエン酸メチルエステル、９−アセテート（１，２
６））の溶液を満願した。添加終了後温度全２０分間−
２５℃〜−３０℃に維持した。ついでその浴液ｔｍ酸で
中和し、混合物を放置して置部に昇温させしめた。その
溶液を５０ｍの酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、乾
燥させそして溶媒ｔ−蒸発によシ除去した。５Ｚ、　１
３ｇ−９ｆｆ、　１１ｒ、　１５（Ｒ８）−トリヒドロ
キシー１６８−メチル−１８，１９，２０−トリノル−
１７−（５’−ノアルー２′−フリル〕−フｏ　スｐ　
−５１１３−９工／ぽメチルエステル、９−アセテート
の粗エピマー混合物ｔ％溶廃剤として酢酸エチル：ｎ−
へキサン＜９：１）　ｆｔ、使用してのシリカゲル上の
クロマトグラフィーによる精製で２棟の１５８エピマー
および１５Ｒエピマーに分離して０．４９　ｆの５Ｚ、
１３Ｅ−９（Ｚ、１１ｆｆ、１５ｓ　−トリヒドロキシ
−１６８−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７
−（５’−メチル−２′−フリル）−プロスｌ’　−５
＋　１３−　ジエン酸ノナルエステル、９−アセテート
、（ロ）、−＋３２．７°（Ｃ−１、ａｍａｔ５　）お
よび０．５１１の対応Ｔルｊ５Ｒｘ−ビ？　−Ｏ５Ｚ、
　１．５Ｆｉ−９α、１１α、１５Ｒ−トリヒドロキシ
−１６８−メチル−１ａ、１９，２ｏ−）リノル囁７−
（５’−メチル−２′−フリル）−フロスター５．１５
−ジエン毅メチルエステル、９−アセテート、ＣＤ日日
ソ９８°（Ｃ−１、ａｍｏｔ５　）を得た。

実施例　３ メタノール（Ｉ　Ｄｍｌ）中における［１．２５　Ｆの
５Ｚ、１３Ｊｌ！ｔ−９α、１１α、１５８−）リヒド
ロキシ−１６８−メチル−１８，ＩＳ’、２０−　トリ
ノル−１７−（５’−メチル−２′−フリルクープロス
ター５，１６−ジエン醒メチルエステル、９−アセテー
トの攪拌溶液を水（１ｄ）中における０、　１０　ｔの
水数化リチウムの溶液で処理した。この混合物を６時間
室碑で攪拌し、ついで１０％ＮａＨ２ＰＯ４水浴液で中
和してＩ）Ｈ６，２にし、酢酸エチルで抽出し、塩水で
洗浄し、乾燥させ、溶媒全除去して０．２２　ｔの５Ｚ
、ｊ−５Ｂ４−９α、１１α、１５Ｂ　−）ジヒドロキ
シ−１６８−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１
７−（５’−メチル−２′−フリル）−プロスタ−５，
１３−ジエン酸を得た。［（Ｚ）、＝−＋２６．８’（
ｃ＝１、エタノール）。

上記操作にしたがって５２，１３に一９α、１１α、１
５Ｒ−トリヒドロキシ−１６８−メチル−１８，１９，
２０−）リノルー１７−（５’−メチル−２′−フリル
〕−プロスタ−５，１３−’、３エン威メチルエステル
、９−アセテートから出発して純粋な５Ｚ、１６ｍ−９
α、１１α。

１５Ｒ−トリヒドロキシ−１６８−メチル−１８，１９
，２０−トリノル−１７−（５’−メチル−２′−フリ
ル）−プロスター５．１３−ジエンｒ麓を得た。（ロ）
、−＋５．５゜（ｃ−１、エタノール） 類似操作により以下の化合物が製造された。

（〔α〕Ｄ値はエタノール中の濃度Ｃ二１に関するもの
である）。

５Ｚ、１３Ｂ　−９α、１１α、１５Ｓ−トリヒドロキ
シ−１６Ｓ゛−メチル−１８，１９，２０−）リノルー
１７−、　（２’　−フリル）−プロスタ−５，１６−
ジエン酸、〔α］Ｄ＝＋２８．２°、 ５ｚ、１３ｇ　−９＝、１１α、１５８−　）リヒドＩ
’＃シー１．６８−メチル−１８，１９，２０−）リノ
ルー１７−（３’−フリル）−プルスター５，１３−ジ
エン酸、〔α］ｎ＝＋２７．５°、５Ｚ、１３Ｅ−９α
、１１α、１５ｓ　−トリヒドロキシ−１７ＳＳ−エチ
ル−１８，１９，２０−）リノルー１７−（２’−フリ
ル）−プロスタ−５，１３−ジエン酸、（”ＩＤ　＝　
＋　２９°、５Ｚ、１１−９α、１１α、１５８−　）
リヒドロキシー１６８−エチル、−１８，１９，２０−
トリノル−１７−（３’−フリル）−ゾロスター５，１
３−ジエン酸、（α）Ｄ＝＋２４．８°、５Ｚ、　１３
Ｋ　−９α、１１α、１５Ｓ−トリヒドロキシ−１６８
−エチル−１８，１９，２０−）　リノル−１７−（５
’−メチル−２′−フリル）−プロスタ−５，１６−ジ
エン酸、（ロ）Ｄ−＋２７°、 ５Ｚ、１ｌ−９ｆｆ、１１α１１５ＥＩ　−ト　リ　ヒ
　ト　口　キー７−１６８−メチル−１８，１９，２０
−トリノル−１７−（５’−エチル−２′−フリル）−
プロスタ−ｂ、１６−ジエン酸、（ロ）、−＋５１．６
°、 および対応する１６Ｒ−エピマー、特に５Ｚ、ｊ３に一
９α、１１α、１５Ｓ−トリヒドロキシ−１６Ｒ−メチ
ル−１８，１９，２０−１−リノルー１７−（２’−フ
リル）−プロスタ−５，１６−ジエン１設％１■Ｄ＝＋
３０．６″。

５Ｚ、１６に一９α、１１α、１５Ｓ　−）リヒドｏ　
−ｙ−シー　１ａＲ−メチル−１８，１９，２０−トリ
ノル−１−（３’−フリル）−プロスタ−５，１３−ジ
エンＥ夜、（ロ）Ｂ−＋５１°、およびすべての前記化
付物の１５Ｒ−エピマー。

芙施例　４ １５ｍ７！の乾蝶ジエチルエーテル中ＩＣお・ける５Ｚ
、１１−９α、１１α−ジヒドロキ７−１５−、ｔキシ
　−１６８−メチル−［，１９，２０−トリノル−１７
−（２’−フリル）−ノロスター５．１３−ジエン酸−
１−トリメチルシリルエステル−９，１１−ビス−トリ
メチルシリルエーテル（０，８６Ｆ）の俗液中にジエチ
ルニーデル中における○Ｈ５Ｍ９Ｊのｇ、１ｓｒｇｅ。

を満願した。反応混合物（ｒ　１１ｉｉｆｔ’ａ’ｌ攪
拌し、酢散水溶液で処理し、飽和（ｈＨ４）Ｏ１水浴液
で洗浄し１ジエナルエーテルで抽出しついで水洗しそし
てその４ｆ磯相ｔ−＆後に乾燥させついで蒸発乾固させ
た。

１５−エピマーアルコールのｍ混合物全溶離剤としてメ
チレンクロライド：エタノール（９０：１０　）ｔ−１
更用してシリカゲルカラムに二ｐ分離してα２８１のｐ
ｕ枠１５ｚ、　１３＝−ｑａ、　１１ａ、　１５Ｂ−ト
リヒドロキシ−１５，１６８−ジメチル−１８，１９，
２０−トリノル−１７−（２’−７リル）−プロスタ−
５，１３−ジエンａｃｉｉスペクトル（テトラトリメチ
ルシリル鰐導体）　：　Ｍ／ｅ　６９４．６０５，５１
６．４２７〕および０．２１　ｆ　ノ純粋な５Ｚ、　１
３に一％、１１α、１５Ｒ−トリヒドロキシ−１５，１
６８−ジノナル−１８，１９，２０−トリノル−１７−
（２′−７リル）−プロスター５．１６−ジエンｆＲ（
＊　ｊｔ、スＲクトル（テトラトリメチルシリル鰐導体
）二Ｍ／θ６９４．６０５，５１６．４２７、ｋＪＭＲ
ｃＯＤＯｔ５）δ１）ｌ）Ｉｎ：１．００　（３Ｈ，ｄ
、０Ｈ３−０，、）、４、４３　（２１（、ｍ、Δ５．
６）、５．５８　（２Ｈ，ｍ、Δ１５．１４　）、６．
０１．６．２７．７．２８Ｃ５Ｈ，フ　リル）〕？侍た
。

上記と同一の操作を使用して以トーの化上゛物が製造さ
れた。

５Ｚ、１ｌ−９ｆｆ、１１α、１５８−　）リヒドロキ
シー１５．１６８−ジメチル−１８，ｉ９．２０−　）
リノルー１７−　（２’−７リル）−プロスタ−５，１
６−ジエン酸、５Ｚ、１６ＢＪ−９α、１１αｉ５Ｓ　
−）リヒドｌ：’−Ｐ：ｌ／−１５，１６８−ジメチル
−ｉｓ、ｉ９．ノロ−トリノル−１７−（３′−フリル
）−プロスター５．１６−ジエン酸、５ｚ、１６ｓ−９
ａ、１１ａ、１５ｓ　−）ジヒドロキシ−１５−メチル
−１６８−エチル−１８，１９，２０−トリノル−１７
−（２’−７リル）−プロスター５，１３−ジエン酸、 ５Ｚ、１１−９α、１１α、１５Ｓ−）リヒド０＊シー
　１５−メチル−１＜ＳＳ−エチル−１８，１９，２０
−）リノル−１７−＜５’−フリル）−プロスタ−５，
１６−ジエン酸、 ５Ｚ、１６１−９９，１ｔα、１５Ｅ３−　）リヒドｏ
　キン１５，１６８−ジメチル−１１ｊ、　１９．２０
−　）リノルー１７−（５’−メチル−２′−フリル）
−プロスタ−５＃１６−ジエン酸、 ５Ｚ、　１６に一９α、　Ｉ　Ｉα、　１５８−トリヒ
トｏ＃シー　１５−メチル−１６８−エチル−１８，１
９，２１Ｊ　−）リノル−１７−（５’−メチル−２′
−フリルクーブロスター　５．１６−ジエン酸、 ５Ｚ、１．５Ｅｉ−９ｆｆ、１１α、１５Ｓ−）リヒ）
−ｏ　キシ−１５，１６８−ジメチル−ｉｓ、　１ｑ、
２０−　トリノル−１７−（５’−エチル−２′−フリ
ル）−プロスタ−５，１３−ジエン酸および対応する１
５Ｒ−エピマー分よび１６Ｒ−エピマー。

実施例　５ ８ゴの乾燥ａＨ２ｃｔ２中における０、２６Ｏｒの父、
１６に一９α、１１α、１５Ｂ−トリヒドロキシ−１６
８−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７−（５
’−メチル−２′−フリル）−フロスター　５．１６−
シエン威、メチルエステル、９−アセテートの浴故に０
．１２６＃１１！のＤＩＰ　＞よび口、ｏｉｏｒのｐ−
トルエンスルホンバーを加えた。この溶液を２時聞至漏
（２５Ｃ）で環１半し、ついで５０ｍ１のジエチルエー
テル釈し、５％ＮａＨＯＯ５水浴液で２回、水で２回洗
汐しついで乾燥させた。溶媒＊ｘｑ中で除去し、粗生成
物を１０ｄのメタノールに溶層しついでこれにα１２の
に２ａｏ５を加えた。この溶液を６時間室温で攪拌し、
ついで５０％ＮａＨ２Ｐｏ　４水溶液（３５ｍ）で処理
し、４回分、２０−ずつの酢酸エチルで抽出した。有機
相１に洗浄し、乾燥させ、Ｉ＠媒ｔ−Ａ窒蒸留した。残
留物會溶囁剤としての酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（４０
：６０　）を用いてのシリカゲル上クロマトグラフィー
によυ精製して０．２６５ｆ１７１１１粋な５Ｚ、１３
Ｂ−９ｆｆ、１１ｆｆ、１５８−トリヒドロキシ−１６
８−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７−（５
’−メチル−２′−フリル）−プロスター５．１６−ジ
エン酸メチルエステル−ビスＴ）ＩＰエーテルを得た。

この生成物ｉ３ｍの乾燥ベンゼンおよび１−の転線ＤＭ
８０中に浴解しついでこれを触妹として数滴のｅ　！ｊ
　シニ＋７　Ａトリフルオロアセテート溶液（　１１　
６　ＩｋｔのヒＩＪ　’）ンｈ−よひ０．　２　５　ｒ
ｄのトリフルオロ酢酸）２よびピリジンｔ−［用してａ
１４４ｆのＤＯＯと反応させた。反応混合物全攪拌しな
がら１時間３５℃に加温し、２５ｄのベンゼンで希釈し
ついでこれに２Ｍｔの６係ＮａＨ２ＰＯ４水溶液金加え
た。このスラリー金−過しそして固体を５　ｂシのベン
ゼンで洗浄し、その臂砿相を分離し、２ｄの水で４回洗
浄しついで乾燥させ，峙妹を具債中で除去して０．　２
　５　０　ｔの粗５Ｚ，　１３１Ｃ　−　９−オキシー
１１α＃１５Ｓージヒドロキシー１６８−メチル−１８
．１９．２０−トリノル−１７−（５’−メチル−２′
−フリル）−プロスタ−５．１３−ジエン酸メチルエス
テル、１１．１５−ビスＴＨＥエーテルを侍た。この粗
生成物を酢酸、水およびＴＲＩＰ　（　４　ｍｌ　）の
４：２：１混合物に溶解し、３時間４０℃で１Ｊｔ伴し
そしてその混合物ｔ５０−の氷および水で急冷しついで
２０ｍの酢酸エチルで４回抽出した。４＃憎相ｋ　１　
０　ｄの５％封ａｌ（００５水溶液、水（　１　０ｄ）
で洗浄しついで乾燥させ，浴ｍをＡ９中で除去し′そし
て粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し
て０．　１　２　８　ｆの純粋な５Ｚ．１１−９−オキ
ソ−１１α．１５８−ジヒドロキシ−１６８−メチル−
１８、　１９．２０　−　）リノルー１−（５’−メチ
ル−２′−フリル）−フロスター５．１３−ジエン酸メ
チルエステルを得た。＠）ｐ　−　５　９．　２”　（
　０　−　’、ＯＨＯｔ５　）。

実施例　６ ４、　５　ｍｌの乾燥ベンゼンおよび１．５−の乾燥Ｄ
ＭＳＯ中における１１−９α，１１α，１５Ｓ４リヒド
ロキシ−１６８−メチル−１８．１９．２０　−　トリ
ノル−１７−（２′−フリル）−プロスタ−１３−エン
敵ｊ１．１５ービスＴＨＰエーテル（０．５３Ｆ）の溶
液に触森としての数滴のピリジニウムトリフルオロアセ
テート溶液（０．６ｄのピリジンおよび０．　２　５　
ｍのトリフルオロ酢酸から得られた）およびピリジンと
共に０．　２　８　５　ｔのＤＯＯ　ｉ加えた。反応混
合物ｋ（宛ゴ半しながら１時間６０℃に刀１１温し．２
Ｑｍｌのベンゼンで希釈しついでこれに５；ｄの６％Ｎ
ａＨ２ＰＯ４水溶ｇを加えた。スラリーｆ　ｆｐ遇しぞ
して固体’ｔ　２　０　ｍｌのベンゼンで洗浄し、その
Ｍ慎相全分離し、水洗し、乾燥させついで溶ＩＢ．′！
！Ｉ−真全中で除去して０．６４Ｏｒの黄色油状りを得
た。

この粗生成物を溶離剤として酢酸エチル：ｎーヘキサン
および数滴のトリエチルアミンを使用して、シリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーに付してａ４８０ｆ［）
　１３ＪＣ　−　９　−オー１／−１１ａ，１５ＥＪ−
ジヒドロキシ−１６８−メチル−１８．　１９．２０　
−　）リノルー１７−（２’−フリル）−プロスター１
３−エン１．１　１１．１５−ビスーＴＨＰエーテル’
ｋ　ＩＲんだ油状物として得た。回Ｄ−−８５°（Ｃ＝
１、ＯＨＣｔ５　）。

生成物を酢酸と水（１０ｍ）との２二１混合物に溶解し
ついで３時間４０℃で撹拌した。混合物音５０−の氷お
よび水で急耐しそして２０Ｉｎｌの酢酸エテルで４回抽
出した。−ｂ−　機箱を７に仇し、乾燥させついで溶媒
を真を蒸留した。その粗生成物を溶離剤として酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン８：２を使用して、シリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーに付して（Ｌ２３０ｔの純粋な
１１−９−オキシー１１α＃１５Ｂ−ジヒドロキシ−１
６８−メチル−１８，１９，２［ｊ　−）リノルー１７
−（２’−７リル）−ゾロスター１３−エン酸を油状物
として得た。［＠１）−５３’（ｃ−１、ＩＣｔＯＨ）
。

同一操作にしたがってエピマー１３ｍ　−９−オキソ−
１１α、１５Ｒ−ジヒドロキシ−１６Ｂ−メチル−１８
，１９，２０−トリノル−１７−（２’−７リル）−ゾ
ロスター１３−エン酸が製造された。回、−−７２゜（
０口１．１ｔｏａ）。

類似操作によシ以下の化合物が得られた（＠１０Ａｆｉ
はエタノール中の濃度ａｍ１に関するものでおる）。

５２．１１−９−オキソ−１１ｆｆ、１５Ｂ−ジヒドロ
キシ−１６Ｅｌ−メチル−１８，１９，２０−）リノル
ー１７−（２′−フリル）−プロスタ−５，１３−ジエ
ン酸、（＠ｎ−−５ｅ％ ５Ｚ、　１６Ｂ　−９−オキソ−ｉ１α、１ｓｓ−ジヒ
ドロキシ−１６Ｂ−メチル−１８，１９，２０−トリノ
ル−１７−（３’−７リル）−ゾロスター５．１５−ジ
エン酸、＠ＩＤ−５５，４°、 ５Ｚ、　１３１３−９−オキソ−１１（ｌｒ、１５ｓ−
ジヒドロキシ−１６Ｓ−エチル−１８，１９，２０−ト
リノル−１７−（２′−フリル）−プロスタ−５，１３
−ジエン酸、ｈ戸−５５，８”、 ５Ｚ、　１５ｍ　−９−オキソ−１１ｆｆ、１５８−ジ
ヒドロキシ−１６Ｓ−エチル−１８，１９，２０−トリ
ノル−１７−（３’−７リル）−プロスタ−５，１３−
ジエン酸、＠Ｄセー５６＠、 ５Ｚ、　１５Ｅ　−９−オキソ−１１（ｒ、１５８−ジ
ヒドロキシ−１６８−メチル−１４３，１９，２０−１
−リノルー１７−（５′−メチル−２′−フリル）−プ
ロスタ−５，１３一ジエンａ％＠ｎ”’　６１”、 ５２．１１−９−オキソ−１１ｆｆ、１５Ｂ−ジヒドロ
キシ−１６Ｓ−エチル−１８，１９，２０−トリノル−
１７−（５′−メチル−２′−フリル）−プロスタ−５
，１３−ジエン酸、（ロ）Ｄ＝−−６０，４＠、５２．
１１−９−オキ７−１１ｆｆ、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
１６８−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７−
（５′−エチル−２′−フリル）−プロスター５．１３
−ジエン醒、回。−−６８’、 １３に、−９−オキシー１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６Ｓ−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７
−（３′−フリル）−プロスタ−１６−エン酸、＾＝−
５６６， １６Ｍ　−９−オキシー１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６Ｓ−エチル−１８，１９，２０−トリノル−１７
−（２／−フリル）−プロスター１３−エン酸、（ロ）
Ｄ−−５０’。

１１−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−１
６Ｓ−エチル−１８，１９，２０−）リノルー１７−（
３′−フリル）−フロスター１３−工ンｆｆ１ｓ＠Ｊｐ
−−５８’。

１３Ｅ　−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６Ｓ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７
−（５′−メチル−２′−フリル）−プロスタ−１３−
工７ｒＲ％ｈ−−６０，５’、 １３Ｂ　−９−オキシー１１α、１５Ｓ−ジヒドロ千シ
ー１６Ｓ−エチル−１８，１９，２１３−）ソノルー１
ノー（５′−メチル−２′−フリル）−プロスタ−１６
−エン酸、＠Ｉｎ”−６４°、 ｉ３Ｅ　−９−オキシー１１α、１５８−ジヒドロキシ
−１６８−メチル−１８，１９，２０−１−リノルー１
７−（５′−エチル−２′−フリル）−ブロスター１３
−エン酸、（ロ）Ｄ−−６ａ７°、 およびすべての前記化合物の１５Ｒ−エピマーおよび１
６Ｒ−エピマー、特に １３Ｅ　−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒ）−Ｃ１
キシ−１６Ｒ−メナルー１８．１９．２ｕ　−トリノル
−１７−（２′−フリル）−プロスタ−１３−エン版、
（ロ）Ｄ−−６８，５°および ５Ｚ、　１３Ｋ　−９−オキソ−１１α、１５ｓ−ジヒ
ドロキシ−１６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−トリノ
ル−１７−（２′−フリル）−プロスタ−５，１３−ジ
エン酸、（ロ）Ｄ＝−７１°。

実施ｔタリフ 窒紫雰囲気下で水分を除去しながら、１００ｒｎｌの乾
燥ベンゼン中における０、５７６　ｆ　（Ｄ　ＮａＨ（
鉱油中の分散液）のツＪ′ｔ、拌懸濁液中に４０−の乾
燥ベンセン中におけるジメチル（〔２−オキソ−６Ｓ−
６−メチル−４−（２−フリル）〕−ブチル）ホスホネ
ート（５，００ｒ）の浴液を満願した。

温度を約２０〜２５℃ＶＣ維持し、水素の発生が止むま
でその黄色−橙色溶液を攪拌しついでこれに１００−の
乾燥ベンゼン中における〔（２β−ホルミル−６α、５
α−ジヒドロキシ−６−ベンゾエート）−フク酔鍍ント
−１α−イル〕−酢鍍−ｒ−２クトン（７，９５Ｆ　）
の溶′ｔｉｋ直ちに加えた。この混合物を６０分間攪拌
しついで１０〇−の６％（ｗ／ｖ）　ＮａＨ２ＰＯ４水
溶液で希釈し、その有機相を分離し、中性になるまで塩
水で洗浄し、乾燥させそして溶媒ｔ−蒸発によシ除去し
た。粗生Ｊｊ）Ａ’／１１　（１１，８３ｆ　）−２，
浴畦剤として酢酸エテル：ｎ−ヘキサン６：４を使用し
てシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによｐ積装
して純粋な１α−（〔２β−（６−オキソ−４Ｓ−４−
メチル−５−（２−フリ／し）−ば／）　−ＩＥ−工二
ル）−３α、５α−ジヒドロキシ−６−ペングエート〕
−／クロベント−１−イル１−ｍ赦−ｒ−ラクトン（７
，９１Ｆ）を油状物として得た。

＠Ｉｎ−６７，１７°（ｃ＝１、ａＨａｔ３）。

類似方法で操作することによシ以下のｄ４体が製造され
た。

１α−（〔２β−（６−オキソ−４８−４−メチル−６
−（２−７リル）−へキス−１Ｅ−エニノリー３αＩ５
α−ジヒドロキシ−３−ベンゾエート〕−シクロＲント
ー１−イルＩ−ｍＷ−ｒ−ンクトン、 １α−（〔２β−（３−オキソ−４８−４−エチル−６
−＜２−７リル）−ベント−ＩＥ−ユニノリ−３α、５
α−ジヒドロキシ−３−ベンゾエートツーシクロはシト
−１−イル）−酊ｗ−ｒ−ｔクトン、 １α−（〔２β−（６−オキソ−４８−４−エチル−６
−（２−フリル）−へキス−１Ｅ−ユニノリ−６α、５
α−ジヒドロキシ−６−ベンゾエートクーシクロベント
−１−イル）−ｍｖ−ｒ−ラクトン、 １α−（〔２β−（５−オキソ−４８−４−メチル−５
−（２−フリル−５−メチル）−ベント−１ｉ−エニル
）−３α、５α−ジヒドロキシ−６−ベンゾエートツー
シクロはシト−１−イルＩ−酢酸−ｒ−ラクトン、 １α−（〔２β−（５−オキシー４Ｓ−４−エチル−５
−（２−フリル−５−メチル）−ベント−１Ｅ−エニル
）−５α、５α−ジヒドロキシ−３−ベンゾエートクー
シクロベント−１−イル）−酢ｎＦ−γ−ラクトン およびこれらの対応す／ｂ４Ｒエピマー。

夾施例　８ 外部耐却袷で一５０℃に冷却した１６υｄのメタノール
に水素化硼素ナトリウム（１，７５１Ｆ）を償伴しなが
ら加えた。光音にｍＮＬ、た抜この混合物中に約３０分
かけて一５℃〜−１０℃に冷却した６０ｍ１のメタノー
ル中における１α−（〔２β−（３−オキソ−４８−４
−メチル−５−（２−フリル〕−ペントーＩＥ−エニル
）−３α、５α−ジヒドロキシ−３−ベンゾエート〕−
シクロＲント−１−イルノー酢咳−γ−ラクトン（７，
ｏｏｒ）の溶液を満願し、内部の容器温度を一２５℃に
保持した。この温度で３０分間攪拌した後に４−の酢酸
を加えて過剰の試薬を分解し、混合物を室温に昇温させ
てついで溶媒を真壁中で蒸発させた。残留物を酢酸エチ
ル：水（２５０：８０）と−緒にし、その反応混合物を
１時間撹拌し、水性層を酢酸エチルで抽出しそして集め
た有機相は中性になるまで５％ＮａＨＯＯ３水溶液一つ
いで塩水で洗浄しそして蒸発乾固させた。２種のエピマ
ーアルコールの混合物である粗生成ｖｌＪを浴離剤とし
てメチレンクロライド：酢酸エチル：メタノール８０：
２０：１全用いるｔＡ製用ＨＰＬＯ装置を使用してシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーに付して３．４２
２の純粋なより小さな極性で速かに移動するエピマー、
１α−（〔２β−（３Ｓ、４Ｓ　−３−ヒドロキシ−４
−メチル−５−（２−フリル）−はシト−１Ｅ−エニル
）−６α、５α−、Ｂヒドロキシ−６−ベンゾエートク
ーフクロペント−１−イル〕−酢酸−ｒ−ラクトン、＠
ｎ＝　ｔｂα０４°（Ｃ−１，０ＨＯ４５）および２．
９６　ｔの純粋なよシ大きな極性のエピマー、１α−（
〔２β−（３Ｒ，４日−３−ヒドロキシ−４−メチル−
５−（２−フリル〕−インドー１Ｅ−エニル）−３α、
５α−ジヒドロキシ−６−ベンゾエート〕−シクロにシ
ト−１−イルｊ−酢酸−ｒ−ラクトン、（ロ）９セー９
１．６°（Ｃ＝１．０ＲＯＬ５　）　ｋ得た。

実施例　９ １α−（〔２β−（３８，４８−３−ヒドロキシ−４−
メチル−５−（２−フリル）−ペント−１Ｅ−ｘ＝ル）
−３α１５α−ジヒドロキシ−６−ベンゾエートツーシ
クロ投ントー１−イルＪ−酢酸−ｒ−２クト−／（１，
１０ｆ）’ｔ１００ｍの乾ｆｉ／タノールＶＣｍ１ｍし
ついでこれｉ　０．４２　ｔの粉末状乾燥ｘ’２ａｏ５
で処理し、この混合物を２時問屋温で攪拌した。沈殿し
た塩を濾過にょシ除去しそして真空中で濃縮しτ小容址
化したｖ５液奮２００−の３０％ＩＪ　ａ　Ｈ２ＰＯ４
水溶液と一緒にし、５０　ｒｔｌの酢酸エチルで３回抽
出しついで溶媒ｔＡ：全中で除去して１．１４　ｔの粗
油性の１α−（〔２β−（３１Ｆ、４Ｓ−３−ヒドロキ
シ−４−メチル−５−（２−フリル）−ペント−１Ｅ−
エニル）−３α１５α−ジヒドロキシクーシクロベント
−１−イルノー酢ｆ亥−ｒ−ラクトンを得た。２０−の
乾燥メチレンクロンイド中におけるこの生成物の溶液を
０．５４１Ｆのジヒドロキシンおよび６　ｊＩＮの無水
ｐ−）ルエンスルホンばと反応させついで室温で１時間
攪拌した。反応混合物’ｉ”　０．１　ｔｉｔのピリジ
ンで処理し、ジエチルエーテル（６０ｄ）で希釈しつい
で中性になるまで５％ＲａＨＯＯ５水浴液および水で洗
浄した。ｍ＆ｒ除去して１、６２　Ｆの粗生成物を得、
これ金７リカダルカジムに移しついで浴離剤として酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン：トリエチルアミン５０：５０１
（ｉ−使用してクロマトグラフィーに付して１．４７　
ｆの純粋な１α−（〔２β−（３Ｓ、４Ｓ　−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−５−（２−７リル〕−ペント−１
Ｅ−エニル）−３α、５α−ジヒドロキシクーシクロベ
ント−１−イルノー酢ｒｇ　−ｒ　−ｉクト／−６＃３
α−ビスＴＨＰエーテルを得た。

実施例　１０ ２０−の再蒸留したメチレンクロ２イド中における１、
　０４　ｔの１α−（〔２β−（５Ｂ、４Ｂ　−５−ヒ
ドロキシ−４−メチル−５−（２−フリル）−ベントー
１Ｅ−エニル）−３α、５ａ−ジヒドロキシ−６−ベン
ゾエートクーシクロはシト−１−イルＩ−酢酸−ｒ−２
クトンの溶液を触媒として１５ｔｄの４−ジメチルアミ
ノピリジンを使用してｉ、　０２６　Ｆのトリエチルア
ミンおよび０．５５１？のトリメチルクロロシランと反
応させた。混合物を３０分間室温で攪拌しついで４０ば
のｎ−ヘキサンで希釈し、沈殿した＠をＰ去しそしてＰ
液を緩衝液のｐＨ７，５水溶液で洗浄した。溶媒ヲ真孕
中で除去して１．２３　ｔの油状の１α−（〔２β−（
３８，４８−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−
７リル）−インド−１Ｅ−工二ル）−６α、５α−ジヒ
ドロキシ−３α−ベンゾエート〕−ククロＲントー１−
イルノー酢酸−ｒ−２クトン〜６−ドリメチルシリルエ
ーテルを得た。

実施例　１１ 外部冷却浴で一６０＃に冷却した２　０　ｍｌの乾燥ト
ルエン中における１α１〔２β−（３Ｓ、４Ｂ　−５−
ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−フリル）−にシト
−１Ｅ−エニル）−３α１５α−ジヒドロキシシーシク
ロインド−１−イル］−酢酸−ｒ−ラクトン、３，５α
−ビスＴＨＰエーテル（１，０７Ｆ）の攪拌溶液に２０
分かかつてトルエン中におけるＤよりＡＨ（２，８２ｍ
ｌ　）の１．２Ｍ溶液を加えた。

５０分間攪拌を続けついで反応混合物を１−の酢酸エチ
ルで処理し、１０分佼０〜２℃に加温しついで１−の水
、２２の無水４ｋＫナトリウムおよび２．５ｆのセライ
ト＠で処理しついでＰ虐した。ろ液を真空下で蒸発乾固
させて１．３７　Ｆの１α−１〔２β−（３８，４８−
３〜ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−フリル）−ベ
ント−１Ｅ−エニル）−３α、５（ｌ−’）ヒドロキシ
クーシクロはントー１−イル１−アセトアルデヒド−ｒ
−ヘミアセタール６．３α−ビスＴＨＰエーテルを得り
。

実施例　１２ Ｍ素雰囲下において一６５℃に冷却した１５ｍ１の乾燥
トルエン中における１α−１〔２β−（３日、４Ｂ　−
３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（２−７リルーベン
トー１Ｅ−エニル）−３α、５α−ジヒドロキシ−６−
ベンゾエート〕−シクロベント−１−イル）−酢改−γ
−２クトンー６一トリメチルシリルエーテル（１，２６
ｆ）の溶液にトルエン中の１．２　Ｍ　ＤよりＡＨｔ：
　６．３５　ｒｄ　ｉ１８加し１１０分かけてその１ｉ
＝ｏ物ｔ−６５Ｃ〜−７Ｑ′ｃＫ？’ｉｊｒ却した。反
応混合物を３０分間攪拌し−これに酢酸エチル（２ｄ）
ｔ−加え、１０分後にその溶液を０〜２℃に加温しつい
でその混合物中に１−の水を満願した。１時間攪拌を続
けてから２Ｖのノ１１（水硫改ナトリウムおよび２．５
１のセライト■を加えｆｃｏ固体を戸去し、ｐ液を真空
下で蒸発乾固させて１．６υ２の油状物を得、これを溶
離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：トリエチルアミ
ン９０：１０：０．２に使用して７す力ゲルフラッシュ
クロマドグ２フイーによシ梢製して０．８３０ｆｔ７）
純粋なＩ　Ｅｌ　−（［２β−（３ｓ、４ｓ　−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−５−（２−フリル）−ベント−
１Ｅ−エニル）−６α、５α−ジヒドロキシクーシクロ
投ントー１−イル）−アセトアルデヒド−γ−へミアセ
タールー６−トリメチルシリルエーデルｔ４罠。

実施例　１６ 窒素芥囲気下において一２０℃Ｋ　／？却し、攪拌しな
から１５！ｎｔの乾ＩＨＤＭｓＯ中における１、５１４
Ｖのカリウム第６級ブトキシドの溶液に２．９９０２の
結晶性トリフェニル（４−カルボキシブチル）−ホスホ
ニウムブロマイドｔ／１ｌｌｉ加してしてこの化合物が
完全に溶解するまで攪拌を続けた。

ついでこのイリドの磯橙色〜赤色溶液を７−の乾燥ＤＭ
８０中の１１２−　（（２β−（３Ｂ、４Ｓ　−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−５−（２−フリル）−ペン）−
ＩＥｊ−エニル）−３α、５α−ジヒドロキシ〕、−シ
クロベント−１−イル）−アセトアルデヒド−７−ヘミ
アセタール−３，３α−ビＸ　ＴＨＰ　ｘ　−チル（１
，３７Ｆ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後に反
応混合物を２００４の氷冷水で急冷し、その溶液ｔ５０
ｍＡのジエチルエーテルで抽出しそしてそれｔ除去しそ
の水性相１ｐＨ５，５の酸性にしついでジエチルエーテ
ル：ｎ−Ｓンタン１：１容嵐で数回抽出した。有機抽出
物全台し、それを飽和（ＮＨ４）２８０４水浴液で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させついで蒸発乾固させて１
．６５１の粗５Ｚ、、１３に一９ｆｆ、１１ｆｆ１１５
Ｓ　−）リヒドロキ′シー１６８−メチル−１８，１９
，２０−）リノルー１７−（２’−フリルコープロスタ
ー５，１３−ジエン奢１１，１５−ビスＴＨＰエーテル
を得た。仁の生成物を実施例５に記載の操作にしたがっ
て水性酢順で処理することによシ１１位置於よび１５位
置で脱抹砿し−（５Ｚ、１３Ｅ−９α、１１α、１５８
−トリヒドロキシ−１６１３−／チルー　１８．１９．
２０−トリ／ルー１７−（２’−フリル）−プロスタ−
５，１６−ジエン酸を得た。

（”ＩＤ−＋２８．２＠（ａ＝＝１、エタノール）。

実施例　１４ ２υｄのジエチルエーテル申ｒｃおける１、６５１の５
Ｚ、１．５１Ｄ−９α１１１α１１５Ｂ　−トリヒトａ
キ／−１６８−／　ｆ　ルー　１８．１９．２０−　）
す／ルー１７−（２’−フリル）−プロスタ−５，１６
−ジエン戚１１．１５−ビスＴＨＩＩエーテルの浴液全
黄色が持続するまでジアゾメタンの１Ｎ浴液と反応させ
た。治媒をＡ空中で除去して１．６７　Ｆの租メチルエ
ステルを得た。これを酢酸エチル：ｒ１−ヘキサン：ト
リエチルアミン５０：５０１で溶離させながらシリカゲ
ルクロマドグラフイーにょシ梢製してｔ　４８　ｆの純
粋な５２．’Ｆｘ−９ａ、ｊ１ａ、１５ｓ　−）リヒト
ｏキ’ｉ　−１６８−／　ｆルー　１Ｂ、１９．２０−
）リノル−１７−（２’−７リル）−プロスター５，１
５−ジエン酸メチルエステル月、１Ｓ−ヒスＴＨＰエー
テルを得だ。＠ｎ−＋３６．２＠（ｃ−１，０ＨＯ１５
）。

ｅノ１１．１５−　ヒスＴｌ（Ｐエーテル保績基金笑施
例５に記載の操作にしたがって水性酢酸で処理すること
によシ除去して５Ｚ、１ｌ−９ａ、１１α、１５Ｓ　−
トリヒドロキシ−１６８−メチル−１８，１９，２１Ｊ
　−）リノルー１７−（２’−フリル）−プロスタ−５
，１３−ジエン殴メチルエステルを得り。（ロ）Ｄ　−
＋２５．０４゜（Ｃ−１％エタノール）。

実施例　１５ ２０　ｔｄノア　七トン中における５Ｚ、　１３ｉｃ−
９α、１１α、１５Ｂ−トリヒドロキシ−１６Ｅ＋−メ
チル−１８，１９−２０−トリノル−１７−（２’−フ
リル）−プロスクー５，１５−ジエン酸メチルエステル
１ち１５−ビスＴＨＰエーテル（１，１２Ｆ）のｍ液を
一２５℃に耐却しついで温度を一２５°〜−３ＤＣに維
持しながら１０分がかつて１．２７９ｍ／のジョーンズ
試某を刃口えた。反応混θ物全−１０℃にまで温度を上
昇させてイしてこの温度で６０分間保持した。過＠のジ
ョーンズ試桑を１１ｎｔのインプロパツールを添加して
分解した後に混合物’ｔ６Ｄ−のベンゼンで希釈し１そ
の有機相を中性になるまで繰シ返し飽オｌ　（ＮＨ４）
２８０４水溶液で洗ｌすし、転球ざぜつぃでＨ’ｔｌ乾
固させて１．０１の租５Ｚ、１ｌ−９−オキソ。

１１ｆｆ、１５８−ジヒドロキシ−１６８−／デルー１
８．１９．２０−トリノル−１７−（２’−フリル）−
プロスター５、　ｉ３−’；エン酸メチルエステル１１
．１５−　ヒスＴＨＥエーテルｔ−得た。この祖底物の
４１ｎｌＶ水酢戚ふ−よ　ｒメ　’）ｒｄｙｋ　中Ｗ　
ｉ’　Ｊ−１’　２　ｆｆＱ　ｉ２ｆ　６　Ｑ　ｎ　４
　＋Ｌ！ｌ　Ａ　ｆｌ　ｒ’に加温しついで１００ｄの
氷冷水で急冷し、２００−の酢酸エチルで抽出しそして
そのＭ様相全５係ＮａＨＯＯ３水溶液および水で洗浄し
た。溶媒全真空中で除去し、粗生成物を酢酸エチル：ｎ
−ヘキサｙ８　：　２に使用してシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーに付して０．３５７ｆのＮｅな５Ｚ
、　１３Ｍ　−９−オキソ、　１１α、１５ｓ−ジヒド
ロキシ−１６８−メチル−１８，１９，２０−）リノル
ー１７−（２′−フリル）−フロスタル５，１５−ジエ
ン販メチルエステル全得た。回。＝−５３，４°、口５
６５　３ヌ、３゜（Ｃ−１、エタノール９５’）　、　
ＮＭＲ（ｏＤｏｔ３）σｐｐｍ：０．８７　（６Ｈ，ｄ
、０Ｈ３−０１７）、５．５５　（２Ｈ，ｍ、Δ５．６
　＞　、　５．６０（２Ｈ＋ｍ＋Δ１３＋１４）、％　
６．Ｑ　Ｏ１６，２７，７，２８（６１（、フリル）。

類似操作によシ以−Ｆの化合物が製造された（（ロ）１
）ｌｉｕはエタノール中の磯度ｃ−１に関するものでる
る）。

５Ｚ、１３に−９−）１″キン−１１α、　１５８−ジ
ヒドロキシ−１６Ｓ−メチル−１８，１９，２０−）リ
ノルー１７−（５′−フリル）−プロスタ−５，１３−
ジエン酸メチルエステル、＠ＩＤ−５２°、 ５Ｚ、　１３１−９−オキ７−１１（Ｚ、１５８−ジヒ
ドロキシ−１６８−エチル−１８，１９，２０−トリノ
ル−１７−（２′−フリル）−プロスタ−５，１６−ジ
エン酸メチルエステル、鵡）”’　５３’％ ５Ｚ、１１−９−オキシー１１α、１５８−　）ヒドロ
キシ−１６Ｂ−エチル−１８，１９，２０−）リノルー
１７−　（３’−７リル）−プロスタ−５，１３−ジエ
ン酸メチルエステル、回Ｄ＝−５２，５″、５Ｚ、　１
３Ｋ　−９−オキソ−１１ｆｆ、　１５Ｂ−ジヒドロキ
シ−１６８−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１
７−（５′−メチル−２′−フリル）−プロスタ−５，
１３−ジエン酸メチルエステル、＠１Ｄ−−５９．２°
、５Ｚ、　１５Ｂ−９−オキソ−１１α、１５Ｂ　−’
；　ヒドロキシ−１６Ｂ−エチル−１８，１９ｊ２υ−
トリノル−１７−（５′−メチル−２′−フリル）−プ
ロスタ−５，１３−シ：Ｌ　ン（ｆｌｌメチルエステル
、（ロ）Ｄ−−５７°、５Ｚ、　１３Ｋ　−９−オキ７
−１１ｆｆ、１５８−ジヒドロキシ−１６Ｓ−メチル−
１８，１９，２０−トリノル−１７−（５′−エチル−
２′−フリル）−プロスタ−５，１６−ジエン酸メチル
エステル、（ロ）Ｄ−−６７”、５Ｚ、　１３ＪＩＣ−
９−オキ／　−１１ｆｆ、１５８−ジヒドロキシ−１６
Ｒ−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７−（２
′−フリル）−プロスタ−５，１６−ジエン酸メチルエ
ステル、（ロ）、ｗ−６５°、１３Ｐｉ　−９−オキソ
−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６日−メチル−１
８，１９，２０−トリノル−１７−（２’−フリル）−
フロスター１６−エンｄメチルエステル、（ロ）Ｄ−−
５１，８′％ １ｉ　−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
１６８−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７−
（１’−フリル）−フロスター１６−エンばメチルエス
テル、（ロ）、−−５４°、 １３Ｂ！−９−オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ
−１６Ｓ−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７
−（５′−メチル−２′−フリル）−ゾロスター１３＋
　ｘ　ｙ　（ｇ　／　ｆルエステル、回Ｄ−ｂ９°。

および対応する１５Ｒエピマー寂よび１６Ｒエピマー。

実施例　１６ ５Ｉｎｔの乾燥−ＤＭＳ　Ｏ中における（１．８３０１
の１α−（〔２β−（３Ｂ、４Ｓ−３−ヒドロキシ−４
−メチル−５−（２−フリル）−ベント−１Ｅ−ユニノ
リ−６α、５α−ジヒドロキ７〕−シクロベント−１−
イル）−アセトアルデヒドーγ−へミアセタール−３−
トリメチルシリルエーテル 以ｒのようにして得られたイリドの浴液（窒素ｊ囲気Ｆ
において乾％　ＤＭＳＯ　（　１　５　ｍｌ　）中にお
ける０．３９５ｒの８０％ＮａＨ　（鉱油ｒ４”　）＋
，ｔ　Ｉｄ　？ｌｔ　）　Ｏ懸濁液を水素の発生が止ｔ
ｒまで（ＳＯＣで攪伴しながら加熱しそして生成された
ナトリウムメチルスルフィニルメチド−ｔ２．９１３Ｆ
のトリ７エ二ルー（４−カルボキシブチル）−ホスホニ
ウムブロマイドと反応させた）と反応させた。反応混８
物を２０℃に冷却し％麓素雰囲気下で２０分間攪拌しつ
いでそれを１５０−の氷／水混合物中に滴〃口した。そ
のアルカリ相をジエチルエーテルで抽出してトリフェニ
ルホスフィ／オキシドを除云しそしてエーテル抽出ｖＩ
Ｊｋ　Ｏ，５Ｎ　ＮａＯＨで洗７１　Ｌついで除云した
。合アルカリ相を合し、それｋ　３　’０　％　ＮａＨ
２ＰＯ４水ｒａｗでｐＨ−５，９の酸性にしついでジエ
チルエーテルで数回抽出した。Ｍ機抽出物を合し、それ
を飽和（ＮＨ４）２Ｓ０４水１６液で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で転線させついで蒸発乾固させて１．０５　ｒ（
１）５Ｚ、１ｌ−９ｆｆ、１１ｆｆ、１５Ｓ−）ジヒド
ロキシ−１６８−メチル−１８，１９，２０−）リノル
−１７−（２’−フリル）−ゾロスター５，１６−ジエ
ン酸を倚た。（ロ）Ｄ＝＋２８．２°（Ｃ−１、エタノ
ール）。

この遊離Ｒ（０，５ｒ）ｋ８ｍのジエチルエーテルに溶
解し、実施例１４にｈ己１成の操作にしたがってエステ
ル化しついで＋（ｊ　１１７ｆ′Ｍ’Ｊとしてノチレン
クロライド：メタノール９：１を使用してシリカゲル上
でクロマトグツフィーに付してＭＮｌ＆して０．４１　
ｆの純粋１５ｚ、　１５に一９ａ、　１　ｊａ、　１５
ｓ−トリヒドロキシ−１６Ｓ−メチル−１８，１’／、
２０７　）リノルー１７−（２’−フリル）−プロスタ
ー５．１３−ジエン酸メチルエステル（ｉｌ−侍た。５
ａ３　ｎ　＝＋　２５．１２６１（ロ）３６５−＋７７
．５２″（Ｃつ１、エタノール）。

類似操作にしたがって以トの肪専体が得られた。

５Ｚ、１ｌ−９ｆｆ、１１α、１５Ｅｌ　−）　ＩＪ　
ヒトｏキノー１６Ｅ３−メチル−１８，１９，２０−）
リノル〜１７−（３’−フリル）−フロスター５．１３
−”エン藏メチルエステル、回Ｄ−＋２６°、 ５Ｚ、　１３Ｅ−９ｆｆ、　１１α、　１５Ｂ−トリヒ
）−ロキ７−１６８−エチル−１８，１９，２０−トリ
ノル−１７−（２’−７リル）−ｆロスター５．１３−
ジエンばメチルエステル、回Ｄ−＋２７．５°、 ５ｚ、１１−９α、１１α、１５ｓ　−ト！Ｊ　ヒＦ　
Ｃｆｆ　キシ−１６８−エチル−１８，１９，２０−）
リノルー１７−（３’−７！ｊ　ル）　−１０スター５
．１３−ジエン酸メチルエステル、（ロ）Ｄ＝＝＋２６
，８°、 ５Ｚ、１ｌ−９ａ、１１ｆｆ、１５Ｂ　−トリヒｌ’＊
キシー１６８−メチル−１８，１９，２Ｌｌ　−）リノ
ルー１７−（５’−フチルー２′−フリル）−プロスタ
ー５，１６−ジエン酸メチルエステル、（ロ）、＝＋２
７．２°、５２．１ｌ−９ａｌＮα、１５ｓ　−）リヒ
Ｆ　ｏ　ｄｔフシ−１６８−エチル−１８，１シー２０
−トリノル−１７−（５’−メチル−２′−フリル）−
プロスタ−５，１６−ジエン畝メチルエステル、＠Ｊ、
＝＋２６″′、５Ｚ、１１−９α、１１α、１５８−　
）ジヒドロキシ−１６８−メチル−１８，１９，２０−
トリノル−１７−（５’−エチル−２′−フリル）−ゾ
ロスター５，１３−ジエン敵メチルエステル回、）−＋
５０”ｓ およびすべての上ｄ己化合物の１５Ｒエピマーおよび１
６Ｒエビ・７−０ 実施例　１７ ０℃に冷却した０、６６１ｆの２−エトイノエタノール
中における１、　３７３　Ｆのシンクロへキ／ル力ルポ
ジイミド（ＤＣＣ）の溶液に０．０１７２の０ｕＣｔを
加え、混合物で０℃でボラ１時間）ｊｔ住しついで至温
に昇温させて％２４１町間この扁贋で（覧イ半した。つ
いで混合物（Ｉ−ｎ−ヘキサン（５１，ｄ　）で希釈し
、シリカゲル上でｔＰＡしついでｎ−へキサンで洗浄し
た。溶妹を除去してｉ、　ｏ　ｏ　ｙの純粋なジシクロ
へキシル−２−エトキンエチルイソ尿素を得、これ全１
Ｑｒｎｌ！のＴｋｌＦＶＣ浴屑しついで１０−の乾燥’
ｊＨＰ　中における５Ｚ、　１３に一９ｆｆ、　１ｌｆ
ｆ、１５Ｂ−トリヒドロキシ−１６８−メチル−１８，
１９，２０−トリノル−１７−（２’−フリル）−プロ
スタ−５，１３−ジエン酸（１ｔ）の溶ＱＫ加えた。混
合＊を６０℃に加温しそしてるＶｊ間この温度に保持し
た。溶媒を真壁下で除去し、得られた粗生成物全溶離剤
として酢酸エチルとｎ−ヘキサン（７０：５０　）との
混合物を使用してシリカゲル上で精製した。Ｎ粋な５Ｚ
ｓｌｌ−９”＊１１”＊１５Ｓ−）ジヒドロキシ−１６
Ｂ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７−（２
’−フリル）−プロスター５．１３−ジエン１ｍＧ！２
−エトキシエチルエステル（０，８５６２が集められた
。＠）Ｄ−＋　１９．６”、（（！　−１，０ＨＯ４）
。

類似の操作によシ以下のエステルが得られた（＠Ｄ値は
ａｍａｔＢ中における両度ｃ−１に間するものでる。６
）。

５Ｚ、　１５Ｈ−９（１，１１ｆｆ、　１５Ｂ−トリヒ
ドロキシ−１６ｓ−メチル−１８，１９，２０−）リノ
ルー１７−（３’−フリル）−プロスタ−５，１３−ジ
エン戚２−エトキシエチルエステル％＠ｌＤ社＋２３°
、５Ｚ、１５Ｂ−９ｔｘ、１１ｔｔ、１５Ｂ　−トリヒ
ドロキン−１６ｓ−エチル−ＩＢ、　１９．２０−　）
リノルー１７−＜２’−７リル）−プロスター５，１３
−ジエン戚２−エトキシエチルエステル、＠）ｎ−＋２
０．５°、５Ｚ、１１−９α、１１α、１５Ｅｌ　−）
ジヒドロキシ−１６８−エチル−１８，１９−２０−）
リノルー１７−＜５’−ｙリル〕−ソ四スター５ａ１５
−’；エン敞２−エトキシエチルエステル、ｈ−＋　２
２°、 ５Ｚ、　１５Ｂ−９α、　１１ｆｆ、　１５Ｂ−トリヒ
）−ｏキシ−１６Ｅｌ−メチル−１８，１９，２０−ト
リノル−１’７−（５’−メチル−２′−フリルコープ
ロスター５．１６−ジエン敞２−エトキシエチルエステ
ル、口Ｄ−＋２４．５°、５Ｚ、１３Ｊｉ！−９α、１
１０，１５８−　）替ヒドロキシー１６８−エチル−１
８，１９，２０−）リノルー１７−（５’−メチル−２
′−フリル）−プロスタ−５，１３−ジエン盾２−エト
キ７エチルエステル、（ロ）Ｄ−＋、２５．９°、５Ｚ
、１３］ＩＧ−９ｆｆ、１１α、１５８−　）ジヒドロ
キシ−１６８−メチル−１８，１９，２０−トリノル−
１７−（５’−エチル−２′−フリル）−プロスタ−５
，１３−ジエン醒２−エトキシエチルエステル、＠ｌＤ
−＋　２７％５Ｚ、１５に一９α、１１ｆｆ、１５Ｓ−
）リヒ）−ＣＩキシ−１６８、メチル−１８，１９，２
０−）リノルー１７−（２’−フリル）−フロスＩ−５
，１６−’）エン酸エチルエステル、に）Ｄ＝＋２５’
、 ５Ｚ、　１ｌ−９ａ、　１１ａ、　１５Ｂ−トリヒＦａ
キンー１６８−メチル−１８，１９，２υ−トリノル−
１７−（３’−７リル）−フロスター５．１３−ジエン
酸エテルエステル、（ロ）Ｄ−＋２６″％ ５Ｚ＊１１−９α、１１α、１５Ｓ　−トリヒ）−ｏ−
？シー１６Ｓ−エチルー１８，１ν、２０−トリノル−
１７−（２’−フリル）−フロスター５＋１３−ジエン
酸エテルエステル、＠Ｄ−＋　２６．９°、 ５Ｚ、１ｌ−９ｆｆ、１１ｆｆ、１５８−　）リヒドロ
キ’／−１６８−エチル−１８，１９，２０−）リノル
ー１７−（３’−７リル）−フロスター５．１３−ｕエ
ン酸エチルエステル、＠Ｄ−＋２０　’、 ５Ｚ、１ｌ−９ｆｆ、１１ｆｆ、１５８−）リヒドａ　
キシ−１６８−メチル−１８，１９，２０−）リノルー
１７−（５’−メチル−２′−フリル）−プロスタ−５
，１３−ジエン酸エテルエステル、（ロ）Ｄ−＋２８°
、５Ｚ、１５Ｊｌｉ！−９（１，１１（１，１５８−）
リヒドロキシーｊ６Ｂ−エチル−１８，１９，２０−）
ソノルー１フーＣ５’−メチル−２′−フリル）−プロ
スター５，１３−ジエンぼエチルエステル、（ロ）Ｄ−
＋２ａ４°、５Ｚ、１５ｍ！！−９ｆｆ、１１ｆｆ、１
５８−　トリヒドロキシ−１６８−メチル−１８，１９
，２０−）リノルー１７−（５’−エチル−２′−フリ
ル）−プロスタ−５，１６−ジエンばエチルエステル、
（ロ）Ｄ＝＋３０．２″、５２、１３１−９ｆｆ、　１
　ｉｆｆ、　１５Ｂ−トリヒＦｏ＋シー１６Ｂ−メチル
−１８，１９，２０−トリノル−１７−（２’−７リル
）−プロスタ−５，１３−ジエン酸モルホリノエチルエ
ステル、（勺Ｄ−＋２０．５＠、５２．１３３−９α、
１１ｆｆ、１５Ｂ　−トリヒトＩ：ｌ−？７−１６５−
メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７−（３’−
フリル）−／ロスター５，１３−ジエンはモルホリノエ
チルエステル、鴻、−＋１ａ７”、 ５２、１５Ｂ−９（１，１１＆、　１５Ｂ−トリヒトｌ
ニア−＋シー１６Ｂ−エチルー１８．１９．２υ−トリ
ノル−１７−（２’−７リル）−プロスタ−５，１６−
シエンＩ浚モルホリノエチルエステル、（ロ）Ｄ−＋２
１°、 ５Ｚ、１５ｎ−９α、１１ｎ、１ｂ８−トリヒト＊キシ
ー１６８−エチル−１８，１９，２０−）リノルー１−
（３’−７リル）−フロスター５．１３−ジエン酸モル
ホリノエチルエステル、←〕Ｄ−＋２２．７＠、５Ｚ、
ｌ１ｍ−９ａ、１１α、１５Ｓ−）　’）　ヒト（ｆｆ
　キク−Ｌ６ｓ−メチル−１８，１９，２０−）リノル
ー１７−（５’−メチル−２′−フリル）−プロスタ−
５，１３−：）エン酸モルホリノエチルエステル、回。

−十２４．２＠、５Ｚ、１３に一９α、１１α、１５８
−　ト！ｊ　ヒ）−ｏ　＃　７−１６８−エチル−１８
Ａ９．２０−　）リノルー１７−（５’−メチル−２′
−フリル）−プロスタ−５，１３−ジエン酸モルホリノ
エチルエステル、（ロ）Ｄ−＋２５＠、５２．１５Ｍ−
９ａ、ｊｌａ、１５Ｂ　−ト’）　ヒＦ　ｏ　ｄｔ　シ
ー　１６８−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１
７−（５’−エチル−２′−フリル）−プロスタ−５，
１５−ジエン酸モルホリノエチルエステル、Ｌ”ＪＤ＝
＋２１．８°、５Ｚ、１１−９−　、ｔ　４７−１１ｃ
ｒ、１５ｓ−ジＩ：　Ｆｏキシ−１６８−メチル−１８
，１９，２０−）リノルー１７−　（２’−７リル）−
プロスタ−５，１３−ジエン酸２−エトキシエチルエス
テル、（ロ）Ｄ＝　５ａ７’、５２、１３１−９−オ’
Ｆ　’／　−ｊｌｔｒ、１５８−ジヒドロキシ−１６８
−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７−（３′
−フリル）−プロスタ−５，１６−ジエン酸２−エトキ
シエテルエステル％＠Ｄ−−４７，８°％５Ｚ、　１３
ｋｉ　−９−オキソ−１１ｆｆ、１５Ｂ−ジヒドロキシ
−１６８−エチル−１８，１’／、２０−　）リノルー
１７−（２′−フリル）−プロスタ−５，１６−ジエン
ば２−エトキシエテルエステル％口。−−５２，４０１
５Ｚ、１１−９−オキシー１１ｆｆ、１５Ｂ−ジヒドロ
キシ−１６Ｂ−エチル−１８，１９，２０−）リノルー
１７（３’−７リル）−プロスター５，１６−ジエン酸
２−エトキシエチルエステル、（ロ）Ｂ−り１”、５Ｚ
、１６Ｂ−９−オキシー１１ｆｆ、１ｂＳ−ジヒドロキ
シ−１６８−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１
７−（５′−メチル−２′−フリル）−プロスタ−５，
１５−ジエン緻２−エトキシエチルエステル、＠ｎ　−
−５５，４６， ５２，１６に−９−オ’ｅノー１１α、　１５Ｓ−ジヒ
ドロキシ−１６８−エチル−１８，１９，２υ−トリノ
ル−１７−（５′−メチル−２′−フリル）−プロスタ
−５，１５−Ｑ　ｘ　ン酸２−　：Ｌ　）　キンエチル
エステル、＠Ｄ”＝　５４″′、 ５Ｚ、１ｌ−９−オキソ−１１ａ、１５ｓ−ジヒドｏキ
シー１６８−メチル−１８，１９，２０−）す／ルー１
７−（５′−エチル−２′−フリル）−プロスタ−５，
１３−ジエン酸２−エトキシエテルエステル、１：”Ｉ
Ｄ−５３，４°、 ５２．１５に−９−、ｔ−ギン−１１α、１５ｓ−ジヒ
ドロキシ−１６８−メチｔｂ　−１８，１９，２０−ト
リ／ルー１７−　（２’−７リル）−ゾロスター５．１
６−シエンボエチルエステル、回Ｄｒｘ　−５５，７°
、５Ｚ、　１３Ｋ　−９−オキ：／　−１１ｆｆ、１５
Ｓ−ジヒドロキシ−１６８−メチル−１８，１９，２０
−）リノルー１７−（３′−フリル）−プロスタ−５，
１５−ジエン戚エチルエステル、回ｏ＝−５１，９＠、
５Ｚ、　１３Ｋ　−９−オキソ−１１ｆｆ、　１５ｓ−
ジヒドロキシー１６８−エチル−１８，、１９，２１］
　−トリノル−１７−（２′−フリル）−プロスター５
，１６−ジエン酸エチルエステル、（ロ）Ｄ−−５２”
％５Ｚ、１６凡−９−オキシー１１α、１５ｓ−ジヒド
ロキシ−１６８−エチル−ＩＬ　１９，２υ−トリノル
−１７−（３′−フリル）−プロスター５，１３−ジエ
ン酸エチルエステル、回Ｄ−−５０’、 ５Ｚ、　１６Ｊｉ！−９−オキソ−１１α、　１５８−
ジヒＦＯキシー１６８−メチル−１８，１９，２０−ト
リノル−１７−（５′−メチル−２′−フリル）−プロ
スタ−５，１６−ジエン酸エチルエステル、回Ｄ＝　６
０．５°、５Ｚ、　１３Ｋ　−９−オキソ−１１α、１
５Ｓ−ジヒドロキソ−１６Ｅ！−エチル−１ａ、１９．
ｚｕ−トリノル−１７−（５′−メチル−２′−フリル
クーブロスター５．１６−ジエン酸エチルエステル、＠
ＩＤ−−５９．９°、５Ｚ、１ｊＪ！ニー９−　、ｔ　
キ７−１１α、１５８−ジヒドロキシ−１６８−メチル
−１８，１ソ、２１）−）リノルー１７−（５′−エチ
ル−２′−フリル）−プロスタ−５，１３−ジエン酸エ
チルエステル、＠ＩＤ−＝ｙ２°、５Ｚ、　１３Ｆ！　
−９−オキソ−１１α、１５ｓ−ジヒドロキシ−１６８
−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７−〔２′
−フリルクーブロスター５，１３−ジエン−モルホリノ
エチルエステル、（ロ）、ｗ−４ａ２”、５Ｚ、ｊ５Ｅ
−９−：ｔキン−１’１２，１５Ｓ−シヒ）−ｏキシ−
１６８−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７−
（６′−フリル）−プロスタ−５，１５−ジエン酸モル
ホリノエチルエステルｓ　１Ｊｐ−−４ａｓ９．５Ｚ、
　１３Ｂ−９−オキソ−１１ｆｆ、１５Ｂ−ジヒドロキ
シ−１６８−エチル−１８，１９，２０−トリノル−１
７−（２′−フリル）−プロスタ−５ｊ１３−ジエン酸
モルホリノエチルエステル、回ｎ　−−４７，ｑ″、５
２．１１−９−オｄｒ　７−１１ｆｆ、１５Ｂ−ジヒド
ロキシ−１６８−エチル−１８，１９，２０−トリノル
−１７−（３′−フリル）−プロスタ−５，１６−ジエ
ン酸モルホリノエチルエステル、回ｎ＝−４ｓ、６″、
５２．１１−９−オキソ−１ｉα、１ｓｓ−ジヒドロキ
７−１６Ｓ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１
７−（５′−ノナルー２′−フリル）−プロスタ−５、
１５−’）エン１ヨモルホリノエチルエステル、（ロ）
Ｄ−４０，７”ｓ ５Ｚ、１１−９−メキンー１１α、１５Ｓ−ジヒドロキ
ソ−１６８−エチル−１８，１９，２０−）リノルー１
７−（５′−メチル−２′−フリル）−プロスタ−５，
１６−シエン鹸そルホリノエチルエステル、（）ｒ４２
．６６．５Ｚ、　１６ｇ　−９−オキソ−１１０，１５
Ｓ−ジヒドロキシ−１６ｓ−メチル−１８，１９，２０
−トリノル−１７−（ｂ′−エテル−２′−フリル）−
プロスタ−５，１６−シエン赦モルホリノエテルエステ
ル、１ＦＪＤ＝４５．７４ｊ°、 および刈地シーる１５１（エピマーおよび１６Ｒエピマ
ーＯ 実施例　１８ メチルアルコール（１０１ｄ！、）中における５ｚ、１
馴−９α、１１α、１５Ｓ−）ジヒドロキシ−１＋ＳＳ
−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７−（２’
−フリル）−ブロスＩ’　−５，１３−ジエンｒｌｌメ
チルエステルＣＯ，７３？）の溶液全冷却浴で冷却し、
その浴液中に一乾燥ＮＨ５を飽和するまで泡立たせた。

反応容器を閉じて混合物ｉ２４時間厘温に維持しついで
アンモニアヲ窒素で除去しそしてメタノールを除去した
。粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（６０：４０　
）ｔ−ｆｆ用してブリカゲル力うム上の調製用クロマト
グラフィーの）ＩＰＬＯ技術で４３製して純粋な５ｚ、
１ルー９α、１１α、１５Ｓ−）ジヒドロキシ−１６８
−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７−（２′
−フリル）−プロスクー５，１３−ジエン改アミド（０
，４２Ｐン全傅た。ＯＤ＝＋　３１．２’　（０′−１
５ａＨｏｔ５）。

類似操作にしたがって以下のアミドが得られた。

５Ｚ、１１−９α、１１（Ｘ、１５８−トリヒドロキシ
−１６ｓ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７
−（３’−７リルンープロスター５，１３−ジエン酸ア
ミド、〔α）ｐ＝＋２６．２°、 ５Ｚ、　１３Ｅ−Ｍ、　１１α、　１５８−トリヒドロ
キシ−１６ｓ−エチル−１８，１９，２０−）リノルー
１７−（２′−フリル）−プロスタ−５，１３−ジエン
酸アミド、〔すＤ＝＋２７°、 ５Ｚ、１１Ｆｉ−９α、１１α、１５８−、　）ジヒド
ロキシ−１６８−エチル−１８，１９，２０−トリノル
−１７−（６′−フリル）−プロスタ−５，１３−ジエ
ン酸アミド、〔α）Ｄ＝＋３０°、 ５Ｚ、１３ｇ−９α−１１（１，１５８−）ジヒドロキ
シ−１６８−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１
７−　（５’−メチル−２′−フリル）−プロスタ−５
，１３−ジエン酸アミド、〔すＤ＝＋５２°、 ５Ｚ、１３に一９α、１に、１５Ｂ　−）ジヒドロキシ
−１６Ｂ−エチルー１８．１９．２０−　）リノルー１
７−（５’−メチル−２′−フリル）−プロスタ−５，
１３−ジエン酸アミド、鴻−＋　３０．５°、 ５Ｚ、１３に一９ｆｆ、１１ｆｆ、１５Ｂ　−トリヒド
ロキシ−１６８−メチル−１８，１９，２υ−トリノル
−１７−（５’−エチル−２′−フリル）−プロスタ−
５，１６−ジエン酸アミド％＠ｏ　＝＋　２９．６°。

および同族の１５Ｒエピマーおよび１６Ｒ−エピマーＯ 実施例　１９ ５ｍ１のエタノール中における５Ｚ、１１−５’α、１
１α、１５ｓ−トリヒドロキシ−１６８−メチル−１８
，１９，２［１−トリノル−１７−（２’−フリル）−
プロスタ−５，１３−ジエン酸（０，２０３Ｆ　）の溶
液全５−の０．１Ｎ　ＮａＯＨ溶液で処理した。アルコ
ールを真夕中で除去し、水ｍｅｔ凍結乾床きせて０．２
１Ｃ１の、５Ｚ、　１１−９α、　１　［α、　１５８
−　）リヒドｏキシー１６８−メチル−１８，１９，２
０−）リノルー１７−（２’−７リル）−プロスタ−５
，１３−ジエンばの乾燥ナトリウム塩を白色粉末として
得た。（ロ）、＝＋２８．７°（Ｃ＝１、エタノール〕
。

類似方法により以下のナトリウム塩が製造された。

５２．１ｉ−９α、ｌｌα、１５Ｓ　−トリヒドロキソ
−１６８−メチル−１８，１９，，ｌ’Ｕ−トリノル−
１７−（３’−フリル）−プロスｆｉ　−５，１３−ジ
エン酸ナトリウム塩１ 、５ｚ、１１−９α、１ｂｒ、１５Ｂ　−）リヒドｃ＋
−ｔ−７−１６８−エチル−１８，１９，２０−）リノ
ルー１７−（２’−フリル）−ゾロスター５，１６−ジ
エンばナトリウム塩、 ５２．１ｌ−９ｆｆ、１１ｆｆ、１５５１−　トリヒド
ロキ：／−１６８−エチル−１８，１９，２０−トリノ
ル−１７−（３’−７リル〕−プロスタ−５，１６−ジ
エン酸すトリウム塩− ５２，１５Ｆ！−９ｆｆ、１１ｆｆ、１５８−　トリヒ
ＦＯキシー１６１９−メチル−１８，１９，２０−１リ
ノルー１７−（５’−メチル−２′−フリル）−ブロス
クー５，１６−ジエン酸ナトリウム塩、 ５２、１ｎ−９α、　１１ａ、　１５８−トリヒトｏ　
キ／−１６８−エチル−１８，１９，２０−トリノル−
１７７（５’−メチル−２′〜フリルンーノ口スター５
．１５−’、；エン酸ナトリウム頃、 ５Ｚ　、　１５ｇ−９ｃｘ、　１１　ｄ、１５Ｓ　−）
リヒ）’０キ／−１６８−ノナルー１８．１９．２０−
トリノル−１７−（５’−エチル−２′−フリル）−プ
ロスタ−５，１３−ジエン鷹ナトリウム塩 とよび同族の１５Ｒエピマーυよび１６Ｒエビマ０ 実施例　２０ エタノール（６，４）中における５２．１３ｇ　−９−
オキソ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシ−１６Ｂ−メチ
ル−１８，１９，２０−トリノル−１７−（２’−フリ
ル）−ブｏｘター５．１３−ジエン敗メチルエステル（
５００μｇ）の＝　ｖ＝　ｔバクテリア保持フィルター
に通過ざぜ°Ｃ誠−した。Ｑ、’　ｌ　ｒＭずつｔｌ−
のアンプル中に入れついでそれを密閉した。アンプルの
内容物ｆ　ｐＨ８，６’ｔ　□Ｍする１ｔａｌのトリス
−ＨＣｔバッファー浴液で４択して注射ｒＣよる投与用
の１６液を・爵１こ。

特許出願人　ファーミタリア・カル口・エルバ・ンシエ
タ・ベル・アソイオ一二 第１頁の続き ０発　明　者　エンリコ・ディ・サル　イタリア国；し ０発　明　者　ロベルト・チェセラー　イタリア国；：
ラノ、ヴイアーレアンドレアドリア５、ラノ、ヴイアビ
ントウリッキ第２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式＜１＞ を有する光学活性またはラセミ化合物およびそれらの医
   薬上または獣医学上受容しうる塩。 ここで上式中Ｒは （１）　−ＯＨまたは−ＯＲ’にむでＲ′は場合により
   ７　ｚ　＝ルニヨってまたはモノシクロアルキル基によ
   ってまたはＯ，ＳおよびＮから選択される少くとも１個
   のへテロ原子を含有する５員または６員の複素式単環に
   よって置換されていてもよいＣ４〜Ｃ６アルキルである
   ）であるか。 （２）　−Ｎ＜Ｒ′（え、、、−およりＲ”ｔｒｉ＋□
   。 ビ′ 立して水素であるか、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、フ
   ェニルであるか、または０．８およびＮから選択される
   少くとも１個のへテロ原子を含有する５員または６員の
   複素式単環であるか、またはＲ“およびＢ“′がそれら
   が結合している窒素原子と一緒になって場合によりＯ，
   ＳおよびＮから選択されるもう一つのへテロ原子をさら
   に含有していてもよい５員または６員の複索式単環を構
   成する）であるか、または（！ｌ）　−Ｗ−（ａＨ２）
   ｎ−ｘ　（式中Ｗは一〇−または−ＮＨ−であシ５ｎは
   １〜４の整数でありそして又は−ＯＲ’基または−Ｎく
   暑；ｌ　基（ここで、Ｒ′。 Ｒ′および２′は前記定義のとおシである）を表わす）
   であり。 Ｒ１およびＲ２の一方は水素でありそしてもう−方はヒ
   ドロキシであるかまたはＲ２およびＲ２が一緒になって
   オキソ基を構成し、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり
   そしてもう一方はヒドロキシで６ｂ、Ｒ５およびＲ６の
   一方はヒドロキシでありそしてもう一方は水素、Ｃ４〜
   Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
   キニルまたはフェニルであり、Ｒ７およびＲ８の一方は
   水素でｓｂそしてもう一方は０１〜Ｃ４アルキルまだは
   トリハローＣ１〜Ｃ４アルキル基であり１ｍは１〜３の
   整数であり、Ｒ２は場合によりＣ４〜Ｃ４アルキル、０
   １〜Ｃ４アルコキシ、トリハローＣ４〜Ｃ４アルキルお
   よびハロゲンからなる群から選択される１個またはそれ
   以上の置換基によって置換されていてもよい２−フリル
   または３−フリル基であり、そして記号＝は単結合また
   はシスニ重結合を表わすものとする。 ２）　Ｒが （１）　ヒドロキシまたはＯＨ２（ここでＷは０１〜ｃ
   ６アルキルである）であるが、または （２）　−Ｎ＜、’／（式中Ｒ′およびＲ“′はそれぞ
   れ独立して水素または０１〜ｃ６アルキルである）であ
   るか、または （３）　−ｗ−（ａＨ２）ｎ−ｘ（式中Ｗは一〇−であ
   り。 ｎは２であシそしてＸはＯＨ２でありここでＲ′は０１
   〜Ｃ６アルキルである）でアシ。 Ｒ１およびＲ２の一方が水素でありそしてもう一方がヒ
   ドロキシであるかまたはＲ４およびＲ２が一緒になりて
   オキソ基を構成し、Ｒ３およびＲ４の一方が水素で６．
   ？そしてもう一方がヒドロキシであシ、Ｒ５およびＲ６
   の一方が水素であシそしてもう一方がヒドロキシであり
   １ｍが１で６．９．Ｒ，およびＲ８の一方が水素であり
   そしてもう一方がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ９が場
   合によりＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜ｃ４アルコキ
   シまたはトリハローＣ４〜ｃ４アルキル基にょ　４つて
   置換されていてもよい２−フリル基でありそして記号二
   ＝が単結合またはシスニ重結合を表わす前記第１項記載
   の式（１）を有する化合物およびそれらの医薬上または
   獣医学上受容しうる塩。 ３）　Ｒが一〇ＨまたはＯＲ’（コと−ｔ’Ｒ’はｃ、
   〜ｃ４アルキルである）であり、Ｒ４およびＲ２が一緒
   になってオキソ基を構成し、Ｒ３がヒドロキシでありそ
   してＲ４が水素であり、Ｒ５およびＲ６の一方が水素で
   ありそしてもう一方がヒドロキシであり、ｍが１であシ
   、Ｒ７およびＲ８の一方が水素でありそしてもう一方が
   ０１〜ｃ４アルキルであり、Ｒ２が不飽和２−フリルで
   ありそして記号８二が単結合またけシスニ重結合を表わ
   す前記第１項記載の式（１）を有する化合物および　と
   それらの医薬上または獣医学上受容しうる塩。 、）　５Ｚ１１３ｇ−９ｃｚ、１１（Ｚ、　１５８−）
   ジヒドロキシ−１６８−メチル−１８，１９，２０”　
   ）リノルー１７−（２′−フリル）−プロスタ−５，１
   ３−ジエン酸。 ５Ｚ、１３Ｅ−９α、１１α、１５Ｓ−トリヒドロキシ
   −１６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７
   −（２’−７リル）−プロスタ−５，１５−ジエン酸。 ５Ｚ、　１３に−９（Ｅ、　１１１１．１５８−　）リ
   ヒドＯキシー１６８−メチル−１８，１９，２０−トリ
   ノル−１７−（３′−フリル）−プロスタ−５，１３−
   ジエン酸。 ５ｚ、１１Ｅ−９ａ、１１α、１５８−）ジヒドロキシ
   −１６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７
   −（３′−フリル）−プロスタ−５，１３−ジエン酸。 からなる群から選択される化合物、それらのＣ１〜Ｃ６
   アルキルエステル、および遊離の酸の医薬上または獣医
   学上受容しうる塩。 ）　５Ｚ、１３］１ｃｍ９−オキ：／−１１α、１５Ｓ
   −ジヒドロキシ−１６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−
   トリノルー１７−（２’−フリル）−プロスタ−５＋１
   ３−：）エン酸。 １３Ｆ−９−オ＃７−１１ａ、１５Ｓ−ジヒドロキシ−
   １６８−メチル−１８，１９，２０−）リノルー１７−
   （２′−フリル）−プロスタ−１３−エン酸。 ｊ３ｇ−９−オキソ−ＩＢＫ、１５８−ジヒドロキシ−
   １６Ｒ−メチル−１８，１９，２０−トリノル−１７−
   （２′−フリル）−プロスタ−１５−−Ｘ−ン酸。 からなる群から選択される化合物、それらの０１〜Ｃ６
   アルキルエステル、および遊離の酸の医薬上または獣医
   学上受容しうる塩。 ６）化合物５Ｚ、１５Ｅ−９−オキソ−１１（１，１５
   ８−ジヒド０　＊　シー　ｉｔｓ　−メｆルー　１８．
   １９．２０−トリノル−１７−（２’−フリル）−プロ
   スタ−５，１３−ジエン酸およびそのＣ４〜ｃ６アルキ
   ルエステルおよびそれらの医薬上または獣医学上受容し
   うる塩。 ７）エステルがメチルエステルである前記第６項記載の
   化合物のＣ４〜Ｃ６アルキルエステル。 ８）前記第１項記載の式（１）を有する化合物またはそ
   れらの医薬上または獣医学上受容しうる塩を調製するに
   当り。 ａ）式（１） （式中Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびｍは的記第１項に定義さ
   れたとおりであり、　Ｒａけ前記第１項に定義された基
   Ｒであるかまたは基−Ｏｑ　（式中Ｑはカルボキシル官
   能基の保映基である）であり　＊　Ｒ′、および鵬の一
   方は水素でありそしてもう一方は遊離のまたは保映され
   たヒドロキシであるかまたはＲ１およびＲ５が一緒にな
   って保護されたオキソ基を構成し　ＲＳおよびＲ−の一
   方が水素でありそしてもう一方が遊離のまたは保護され
   たヒドロキシである）を有する化合物のＣｔｓ位カルボ
   ニル基を還元またはグリニヤール反応にかけ、そして場
   合により存在する保護基を任意の順序で除去し、そして
   所望の場合は得られた１５Ｒおよび１５Ｂアルコールの
   エピマー混合物を単一のエピマーに分離するか、または ｂ）式（ＩＩＩ） （式中Ｒ、Ｒ，、Ｒ８，Ｒ，およびｍは前記第１項に定
   義されたとおりであり、￥および４の一方は水素であり
   そしてもう一方は遊離のヒドロキシであり、槍および縞
   の一方は水素であシそしてもう一方は保蹟されたヒドロ
   キシであり　ＲＳおよびＲ−の一方は水素、ｃ、〜ｃ６
   アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜ｃ６アルキニ
   ルまたはフェニルでありそしてもう一方が保護されたヒ
   ドロキシである）を有する化合物を酸化し、そして保り
   基を除去して式（■）（式中Ｒ７およびＲ２は一緒にな
   ってオキソ基を構成する）を有する化合物となすか、ま
   たけ Ｃ）式（荀 （式中ＲＳおよびＲ′４け前記定義のとおシでありそし
   てＲ，、Ｒ８，Ｒ，およびｍは前記第１項に定義された
   とおりであシ、￥およびＲ″６の一方は遊離のまたは保
   瞳されたヒドロキシでありそしてもう一方は水素１”＋
   〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ア
   ルキニルまたはフェニルである）を有する化合物を式−
   （ＣＨ２）４−ＣＯＲ（式中Ｒは前記定義のとおりであ
   る）を有する基を包倉するウイテッヒ試薬と反応させ、
   そして場合により存在する保饅基を除去して式（１）（
   式中記号−、：はシスニ重結合を表わし、Ｒ４はヒドロ
   キシであり、そしてＲ２は水素である）を有する化合物
   となし、そして所望の場合は得られる化合物を相当する
   式０）＠。 中Ｒ１は水素でありそしてＲ２はヒドロキシである）を
   有する化合物に、または相当する式（１）（式中Ｒ１お
   よびＲ２は一緒になってオキソ基を構成する）を有する
   化合物に変換し、そして所望の場合は式（Ｉ）（式中Ｒ
   は−ＯＨでありそして存在するヒドロキシ基は遊離であ
   るかまたは保護されているかまたはその反応性誘導体で
   ありうる）を有する化合物をエステル化またはアミド化
   反応続いて場合により存在する保獲基を除去することに
   よシ式（Ｉ）（式中Ｒは−ＯＨ以外のものである）を有
   する化合物に変換し、そして／または所望の場合は式（
   １）の化合物を塩形成させるかまたはその塩から式（１
   ）を有する遊離の化合物を得、そして／−！、たは所望
   の場合は式（【）の異性体の混合物を単一の異性体に分
   離する。 ことからなる方法。 ９）前記第１〜７項のいずれかの項に記載の式（１）を
   有する化合物および医薬上または獣医学上受容しうる担
   体または希釈剤を含有する医薬上のまたは獣医学上の組
   成物。