NL8403307A

NL8403307A - Furylderivaten van op plaats 16 gesubstitueerde prostaglandinen, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutisch of veterinair preparaat, dat dergelijke derivaten bevat.

Info

Publication number: NL8403307A
Application number: NL8403307A
Authority: NL
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1983-11-04
Filing date: 1984-10-31
Publication date: 1985-06-03
Also published as: FR2554448B1; BE900959A; SU1489582A3; SE8405514L; CH663413A5; IL73395A0; GB8329559D0; HU193708B; DK524484A; US4585791A; AU3494584A; SE8405514D0; IT8423390A1; GB8427678D0; IT8423390A0; JPS60112782A; DE3439863A1; FI844273A0; GB2149788B; HUT35637A

Description

N.0. 32794 ^ 1 "= • — Furylderivaten van op plaats 16 gesubstitueerde prostaglandinen, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutisch of veterinair pre-paraat, dat dergelijke derivaten bevat»__

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe furylderivaten van op plaats 16 gesubstitueerde prostaglandinen, op een werkwijze ter bereiding daarvan en op farmaceutische en veterinaire preparaten, die deze derivaten bevatten.

5 De nieuwe verbindingen van de uitvinding zijn optisch actieve of

racemische prostaglandinen met de formule 1, waarin R

1) -OH of -0R', waarin R' C^-Cg alkyl eventueel gesubstitueerd 10 met fenyl of met een monocycloalkylgroep of met een heteromonocyclische vijf- of zes-ring, die tenminste één heteroatoom gekozen uit 0, S en N bevat; -.R" 15 2) -N , waarin elk van R" en R'M onafhankelijk waterstof;

R

C^-Cg alkyl; fenyl of een heteromonocyclische vijf- of zes-ring, die tenminste één heteroatoom gekozen uit 0, S en N bevat; of R” en R”1 20 tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een heteromonocyclische vijf- of zes-ring vormen, die eventueel een andèr heteroatoom gekozen uit 0, S en N bevat: 3) -W-(CH2)n-X, waarin W -0- of -NH- is, n een geheel getal van 1 tot 4 is en X een groep -0R' of een groep 25 ^R” -Ns voorstelt, waarin R', R" en R"’ zo als boven gedefinieerd zijn; R” * 30 is, een van R^ en R£ waterstof is en de andere hydroxy is of R]_ en R2 tezamen genomen een oxogroep vormen; een van R3 en R4 waterstof is en de andere hydroxy is; een van R5 en Rg hydroxy is en de andere waterstof, C^-Cg 35 alkyl, C2-Cg alkenyl, C2_Cg alkynyl of fenyl is; een van R7 en Rg waterstof is en de andere een 0^-04 alkyl- of tri-halogeen-C^-C4 alkylgroep is; m een geheel getal van 1 tot 3 is; a < Λ T T fi 7 $ 4 v O v * / v 4 s 6 , 2 R.9 een 2-furyl- of 3-furylgroep is, eventueel gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit C^-C^ alkyl, C1-C4 alkoxy, tri-halogeen-C^-C^ alkyl en halogeen; en het symbool --- een enkel voudige binding of een cis-dubbele binding voorstelt.

5 De uitvinding omvat eveneens de farmaceutisch of veterinair aan vaardbare zouten van de verbindingen met de formule 1, alsmede alle mogelijke isomeren met de formule 1, bijv. de optische antipoden, d.w.z. de enantiomeren en de racemische mengsels van de optische antipoden, de geometrische isomeren en hun mengsels, de epimeren en hun mengsels en 10 de mengsels van de diastereo-isomeren. In de onderhavige beschrijving kunnen de alkyl-, alkenyl- en alkynylgroepen, alsmede de alifatische delen van de alkoxygroepen recht of vertakt zijn.

Een C]_—Cg alkylgroep is, bij voorkeur methyl, ethyl, n-propyl of tert.butyl.

15 Een C1-C4 alkylgroep is, bij voorkeur methyl of ethyl.

Een C2~Cg alkenylgroep is, bij voorkeur vinyl of allyl.

Een C2“Cg alkynylgroep is, bij voorkeur ethynyl of propargyl.

Een C1-C4 alkoxygroep is, bij voorkeur methoxy of ethoxy.

Een tri-halogeen-Ci~C4 alkylgroep is, bij voorkeur een tri-halo-20 geenmethylgroep, in het bijzonder trifluormethyl.

Een halogeen is bij voorkeur chloor of broom.

Wanneer onder verwijzing naar de bovenvermelde definities voor de substituenten voor de formule 1 R' een C^-Cg alkylgroep gesubstitueerd met een monocycloalkylgroep voorstelt, is deze bij voorkeur een 25 C3-C7 monocycloalkyl, in het bijzonder cyclopentyl of cyclohexyl.

Wanneer R', of een van R" en R"’ een C^-Cg alkylgroep voorstelt gesubstitueerd met een heteromonocyclische vijf- of zes-ring zoals boven vermeld, is het heteromonocyclische deel bijvoorbeeld furyl, tetrahydrofuryl*of pyridyl.

30 Wanneer R" en R”' tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een heteromonocyclische vijf- of zes-ring vormen zoals hiervoor gedefinieerd, is deze bij voorkeur morfolino, thiomorfolino, pipe-ridino of piperazino.

Wanneer R7 of Rg een C1-C4 alkylgroep is, is deze bij 35 voorkeur methyl of ethyl.

Wanneer R7 of Rg een tri-halogeen-C^-C4-alkylgroep is, is deze bij voorkeur trifluormethyl.

Wanneer R7 een C3-C7 monocycloalkylgroep is, is deze bij voorkeur een C5-C7 monocycloalkyl, in het bijzonder cyclopentyl of 40 cyclohexyl.

84 0 3 3 0 7 3 \ * 4 %

In de bovengenoemde formule 1 is R bij voorkeur 1) -OH; -OR', waarin R’ niet gesubstitueerd C^-Cg alkyl, in het bijzonder methyl of ^ R" 5 ethyl is; 2) -N^ waarin elk van R" en R" ’ onafhankelijk waterstof of C^-Cg alkyl, in het bijzonder methyl of ethyl is; of 3) -W-(CH2)n“X» waarin W -0- is, n 2 is en X -OR' is, met R’ zoals 10 hiervoor gedefinieerd.

Bij voorkeur is R]_ hydroxy en is R2 waterstof, of vormen R^ en R2 tezamen genomen een oxogroep; is R3 hydroxy en R4 waterstof en een van R5 en Rg hydroxy en de andere waterstof.

Bij voorkeur is een van R7 en Rg waterstof en de andere 15 Ci~C4 alkyl, is m 1 en is Rg een 2-furylgroep, eventueel gesubstitueerd zoals hiervoor vermeld.

Farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule 1 zijn hetzij de zouten met zowel anorganische als organische farmaceutisch of veterinair aanvaardbare basen, hetzij de 20 zouten met zowel anorganische als organische, farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zuren. Anorganische basen zijn bijvoorbeeld alkalime-taal-, bijvoorbeeld natrium- of kalium-, of aardalkalimetaal-, bijv.. calcium- of magnesiumhydroxiden.

Organische basen zijn bijvoorbeeld ammoniumhydroxide en alifati-25 sche of aromatische aminen zoals bijvoorbeeld triëthylamine, trimethyl-amine, aniline en toluïdine.

Anorganische zuren zijn bijvoorbeeld waterstofchloride, waterstof-broraide, zwavelzuur en fosforzuur en organische zuren zijn bijvoorbeeld glycolzuur, melkzuur, oxaalzuur, malonzuur, appelzuur, maleïnezuur, 30 wijnsteenzuur, citroenzuur, fumaarzuur, kaneelzuur, amandelzuur, sali-cylzuur, methaansulfonzuur en p-tolueensulfonzuur.

In de formules van de onderhavige beschrijving verwijst een gestreepte lijn ') naar een ringsubstituent in de α-configuratie, d.w.z. naar een substituent beneden het vlak van de ring, en een wig-35 lijn (**) verwijst naar een ringsubstituent in de 0-configuratie, d.w.z. naar een substituent boven het vlak van de ring. Op soortgelijke wijze geven gestreepte lijnen (,,,;) en wiglijnen (—·*) ketensubstituen-ten aan in de a- en respectievelijk in de 0-configuratie. Een golflijn (λλ>·) geeft aan, dat een substituent in de a- of in de 0-configuratie 40 of beide kan zijn. Dientengevolge kan, wanneer een formule een substituent heeft met een golflijnbinding, de formule een verbinding voor- 84 0 33 0 7 *’ > i 4 stellen met de substituent alleen in de a-configuratie of alleen in de β-configuratie, of kan de formule een mengsel van beide verbindingen voorstellen met de substituent in de α-configuratie en verbindingen met de substituent in de β-configuratie. Voorts worden de absolute "R" of 5 "S” configuraties van de chirale centra aangeduid volgens de volgorde- regelmethode van IUPAC voor de nomenclatuur van de organische chemie (J.O.C. 35.9 2849, 1970).

Een groep verbindingen van de uitvinding, die de voorkeur verdient, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin R 10 1) hydroxy of 0R’ is, waarin R’ C]_-Cg alkyl is, of .R" 2) -N<^ i( is, waarin elk van R" en R"’ onafhankelijk waterstof of

R

15 C^-Cg alkyl is, of 3) -W-(CH2)n-X is, waarin W -0- is, n 2 is en X 0R’ is waarin R’ C^-Cg alkyl is.

een van R^ en R2 waterstof is en de andere hydroxy is of R^ en 20 R2 tezamen genomen een oxogroep vormen, een van R3 en R4 waterstof is en de andere hydroxy is; een van Rg en Rg waterstof is en de andere hydroxy is, m 1 is, een van R7 en Rg waterstof is en de andere C1-C4 alkyl is, 25 Rg 2-furyl is, eventueel gesubstitueerd met een C1-C4 alkyl- of C1-C4 alkoxy- of tri-halogeen-C]_-C4-alkylgroep, en het symbool --- een enkelvoudige binding of een cis-dubbele binding voorstelt, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.

Een groep verbindingen van de uitvinding, die bijzonder de voor-30 keur verdient, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin R -OH of OR' is, waarin R' C1-C4 alkyl is, R^ en R2 tezamen genomen een oxogroep vormen, R3 hydroxy is en R4 waterstof is, een van R5 en Rg waterstof is en de andere hydroxy is, 35 ml is, een van R7 en Rg waterstof is en de andere C1-C4 alkyl is, R9 niet gesubstitueerd 2-furyl is, en het symbool --- een enkelvoudige binding of een cis-dubbele binding voorstelt en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daar-40 van.

In de bovenvermelde groep verbindingen van de uitvinding, die bij- 84 0 33 0 7 5 zonder de voorkeur verdienen, is, wanneer R een groep OR* is, deze bij voorkeur -OCH3 of -O-C2H5 en is de C1-C4 alkylgroep voorgesteld door een van R7 en Rg bij voorkeur methyl.

Specifieke voorbeelden van voorkeursverbindingen van de uitvinding 5 zijn: 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-l7-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 10 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)- prosta-5,13-dieenzuur; 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2 *-fu-15 ryl)-prosta-5,13-dieenzuur; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl )-pros ta-5,13-dieenzuur; l3E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-13-eenzuur; 20 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-13-eenzuur, de overeenkomstige 15R epimeren en 15RS mengsels, de C^-Cg alkyl-esters en ethoxyethylesters en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten van de vrije zuren.

25 Specifieke verbindingen van de uitvinding, die bijzonder de voor keur verdienen, zijn: 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl )-prosta-5, 13-dieenzuur; 5Z,13Ε-9-ΟΧΟ-1la,15S-dihydroxy-l6R-methyl-18,19,20-trinor-l7-(2’-fu-30 ryl)-prosta-5,13-dieenzuur; 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-l7-(2’-furyl)-prosta-13-eenzuur; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-fu-ryl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester; 35 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-l7-(2'-fu ry l)-pr os ta-5, 13-dieenzuur methylester; 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-mêthyl-18,19,20-trinor-l7-(2'-furyl)-prosta-13-eenzuur methylester, de overeenkomstige 15R epimeren en 15RS mengsels en de farmaceutisch of 40 veterinair aanvaardbare zouten van de vrije zuren.

840 33 0 7 6

De verbindingen met de formule 1 worden bereid volgens een werkwijze bestaande uit: a) het onderwerpen aan reductie of een Grignard-reactie van de carbonylgroep van een verbinding met de formule 2 5 waarin R7, Rg, Rg en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn; Ra de groep R zoals hiervoor gedefinieerd of een groep -0Q is, waarin Q een beschermende groep van de carbonylgroep is, een van R^’ en Rg' waterstof is en de andere vrij of beschermd hydroxy is, of R]_' en Rg* tezamen genomen een beschermde oxogroep vormen, een van Rg’ en R^ 10 waterstof is en de andere vrij of beschermd hydroxy is en, in willekeurige volgorde, verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen en desgewenst scheiding van het verkregen epimere mengsel van de 15R- en 15S-alcoholen tot de afzonderlijke epimeren, of b) oxydatie van een verbinding met de formule 3 15 waarin R, R7, Rg, R9 en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, een van R]_" en Rg" waterstof is en de andere vrij hydroxy is, een van R3” en R4" waterstof is en de andere beschermd hydroxy is, een van Rg' en Rg' waterstof, C^-Cg alkyl, Cg-Cg alkenyl, 20 Cg-Cg alkynyl of fenyl is en de andere beschermd hydroxy is, en verwijdering van de beschermende groepen, onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en Rg tezamen genomen een oxogroep vormen, of c) reactie van een verbinding met de formule 4 25 waarin

Rg’, R4’, R7, Rg, Rg en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, een van R5" en Rg" vrij of beschermd hydroxy is en de andere waterstof, C^-Cg alkyl, Cg-Cg alkenyl, Cg-Cg alkynyl of fenyl is, met een Wittig reagens, dat een groep met de formule 30 -(CHg)4-C0R bevat, waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is, en ver wijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen, onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin het symbool --- een cis-dubbele binding voorstelt, R^ hydroxy is en Rg waterstof is, en desgewenst omzetting van de verkregen verbinding tot de overeenkomstige 35 verbinding met de formule 1, waarin R^ waterstof is en Rg hydroxy is, of tot de overeenkomstige verbinding met de fomule 1, waarin R^ en Rg tezamen genomen een oxogroep vormen, en desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 1, waarin R -OH is en waarin de aanwezige hydroxylgroepen vrij of beschermd kunnen zijn, of een reactief 40 derivaat daarvan, tot een verbinding met de formule 1, waarin R anders 84 0 3 3 0 7 7 dan -OH is, door veresterings- of amideringsreacties gevolgd door verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen, en/of desgewenst het in zoutvorm brengen van een verbinding met de formule 1 of het verkrijgen van een vrije verbinding met de formule 1 uit een zout 5 daarvan, en/of desgewenst het scheiden van een mengsel van isomeren met de formule 1 tot de afzonderlijke isomeren. In de bovengenoemde formules 2 tot 4 is een beschermde hydroxyIgroep een veretherde of verester-de hydroxyIgroep, die gemakkelijk om te zetten is tot een vrije hydro-xylgroep onder voorzichtige, hetzij zure hetzij basische omstandighe-10 den.

Voorbeelden van veretherde hydroxylgroepen zijn silylethers; bijvoorbeeld tri-alkylsilylethers, zoals trimethyl-, dimethyl-tert.butyl-, dimethyl-isopropyl- of dimethylethyl-silylether; en eveneens acetaal-en enolethers: bijvoorbeeld tetrahydropyranylether, tetrahydrofuranyl-15 ether, dioxanylether, oxathianylether of een van de ethers met de formule 14, 15 of 16, waarin Alk C^-Cg alkyl is.

Voorbeelden van veresterde hydroxylgroepen zijn alifatische of aromatische carboxyl-C2"C]_o~acyloxygroepen zoals bijvoorbeeld acetoxy, benzoyloxy of gesubstitueerd benzoyloxy, bijv. p-nitrobenzoyl-20 oxy of p-fenylbenzoyloxy.

Een beschermde oxogroep is een oxogroep, die beschermd is als bijvoorbeeld acetaal, thioacetaal, ketaal of thioketaal, in het bijzonder bijvoorbeeld als dimethoxy-acetaal, dimethylthioacetaal, ethyleendioxy-ketaal of ethyleendithioketaal.

25 Een beschermende groep (Q) voor de carboxylgroep kan elke bekende carboxylgroep beschermende groep zijn, die onder voorzichtige omstandigheden gemakkelijk verwijderd kan worden, zoals bijvoorbeeld tetrahy-dropyranyl of trimethylsilyl.

De reductie van de 0^5 carbonylgroep van een verbinding met de 30 formule 2 kan uitgevoerd worden met elk reductiemiddel, dat geschikt is voor het reduceren van ketonen tot alcoholen in het bijzonder bijvoorbeeld een boor- of aluminiumhydridecomplex zoals bijvoorbeeld natrium-boorhydride, lithiumboorhydride, zinkboorhydride, tri-isobutylboorhy-dride, tri-isobutylkaliumboorhydride of een tri-C^-Cg-alkoxyalumi-35 niurahydride, bijvoorbeeld tri-tert.butoxyaluminiumhydride.

Elk geschikt watervrij of water bevattend organisch oplosmiddel kan voor de reductie gebruikt worden, bijvoorbeeld diëthylether, tetra-hydrofuran, dioxaan, dimethoxyethaan, methanol of mengsels daarvan; elke temperatuur tussen ongeveer -40eC en het kookpunt van het oplosmid-40 del kan toegepast worden, waarbij temperaturen, die de voorkeur verdie- 840 33 D7

!* S

8 nen, tussen ongeveer -25°C en ongeveer +25°C zijn. De eventuele scheiding van het verkregen mengsel van de 15S en 15R epimere secundaire alcoholen kan uitgevoerd worden door fractionele kristallisatie of door chromatografie, bijvoorbeeld kolomchromatografie, bijvoorbeeld silica-5 gelchromatografie of HPLC preparatieve chromatografie of preparatieve TLC, onder toepassing als elueermiddel van een geschikt mengsel van oplosmiddelen, bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit dichloor-methaan, diëthylether, ethylacetaat, n-hexaan en cyclohexaan.

De verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen, 10 hetzij bij het mengsel van de 15R en 15S alcoholen, hetzij bij een gescheiden 15R of 15S-alcohol kan op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. Dus kunnen bijvoorbeeld de beschermende ethergroepen van de hy-droxylgroepen verwijderd worden door voorzichtige zure hydrolyse, bijvoorbeeld met mono- of polycarbonzuren zoals azijnzuur, mierezuur, ci-15 troenzuur, oxaalzuur of wijnsteenzuur in een oplosmiddel zoals water, aceton, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan of een kleinmoleculige alcohol of met een sulfonzuur zoals p-tolueensulfonzuur in een kleinmoleculige alcohol, zoals water bevattende ethanol of methanol, of met een poly-styreen-sulfonzuurhars. Bijvoorbeeld wordt een 0,1-0,25 N polycarbon-20 zuur (zoals oxaalzuur of citroenzuur) gebruikt met een geschikt laagko-kend oplosmiddel, dat met water mengbaar is en gemakkelijk onder een verminderde druk aan het einde van de reactie verwijderd kan worden.

Silyletherresten kunnen eveneens verwijderd worden met F” ionen in oplosmiddelen zoals tetrahydrofuran en dimethylformamide. Bescher-25 mende estergroepen, met inbegrip van carboxygroepen beschermende groepen, kunnen bijvoorbeeld verwijderd worden volgens bekende verzepings-methoden, in het algemeen onder zwak alkalische omstandigheden. Wanneer de verwijdering van de beschermende estergroepen van hydroxylgroepen wordt uitgevoerd bij een verbinding, die een veresterde carboxylgroep 30 bevat, kan de laatstgenoemde ook gelijktijdig van ester bevrijd worden.

Beschermende ketaal- en thioketaalgroepen worden in het algemeen verwijderd door zwakzure hydrolyse zoals hiervoor beschreven.

De Grignard reactie op de C^5 carbonylgroep van een verbinding 35 met de formule 2 kan worden uitgevoerd door de verbinding met de formule 2 om te zetten met een Grignard reagens met de formule Rg Mg Y, waarin Rg C]_-Cg alkyl, C2-C5 alkenyl, C2-Cg alkynyl of fenyl is en Y chloor, broom of jood is.

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een watervrij oplos-40 middel, zoals bijvoorbeeld diëthylether, tetrahydrofuran, dioxaan, di- 840 33 0 7 V i Λ « 9 methylsulfoxide, benzeen of tolueen, bij een temperatuur, die kan variëren van -70°C tot het kookpunt van het oplosmiddel, waarbij de voor-keurstemperaturen van ongeveer -60eC tot ongeveer +20°C zijn.

Het aanvankelijk gevormde organometaalcomplex kan ontleed worden 5 door hydrolyse onder toepassing van bijvoorbeeld een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water volgens de gebruikelijke methoden.

De eventuele scheiding van het verkregen mengsel van de 15S en 15R epi-mere tertiaire alcoholen en de verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen kan uitgevoerd worden zoals hiervoor aangegeven 10 met betrekking tot de reductie van de verbinding met de formule 2.

De oxydatie van een verbinding met de formule 3 kan worden uitgevoerd door middel van oxydatiemiddelen zoals bijvoorbeeld CrOg of het Jones reagens (G.I. Poos c.s., J.Am.Chem.Soc. 75, 422, 1953) of het Moffatt reagens (J.Am.Chem.Soc. 87, 5661, 1965), door in een geschikt 15 oplosmiddel te werk te gaan, dat bijvoorbeeld aceton, dioxaan, benzeen of dimethylsulfoxide kan zijn bij een temperatuur, die kan variëren van kamertemperatuur tot het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel. Voor de oxydatie kan de methode beschreven in Tetr. Lett. 2235, 1974, eveneens gevolgd worden.

20 Opnieuw kan de achtereenvolgende verwijdering van de beschermende groepen zoals hiervoor vermeld uitgevoerd worden. Het voor de reactie met een verbinding met de formule 4 gebruikte Wittig reagens-kan een verbinding met de formule 17 zijn, waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is, Hal broom of chloor is en Rjj C1-C5 alkyl of fenyl is.

25 De bereiding van het Wittig reagens wordt in detail besproken door

Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, nr. 4, 406. De reactie tussen een verbinding met de formule 4 en het Wittig reagens kan worden uitgevoerd onder toepassing van een geringe overmaat Wittig reagens per mol lactol met de formule 4, door te werk te gaan in een inert organisch oplosmid-30 del zoals bijvoorbeeld diëthylether, tetrahydrofuran, n-hexaan, dimethylsulf oxide, dimethylformamide of hexamethylfosforamide, bij aanwezigheid van een base, die bijvoorbeeld natriumhydride of kalium-tert.-butanolaat kan zijn.

De temperatuur kan variëren tussen ongeveer 0°C en de temperatuur 35 waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt, hoewel de reactie bij voorkeur wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur of lager.

De daarop volgende verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen kan zoals hiervoor aangegeven worden uitgevoerd. De eventuele omzetting van een verkregen verbinding met de formule 1, 40 waarin R^ hydroxy is en R2 waterstof is, tot een verbinding, waarin 84 0 33 0 7 10 Β·1 waterstof is en R2 hydroxy is, kan uitgevoerd worden volgens de methoden zoals bijvoorbeeld beschreven in het Britse octrooischrift 1.498.105, terwijl de eventuele omzetting van dezelfde verbinding tot een verbinding, waarin R^ en R2 tezamen genomen een oxogroep vor-5 men, uitgevoerd kan worden onder toepassing van analoge omstandigheden, zoals die hiervoor vermeld voor de oxydatie van een verbinding met de formule 3. Een reactief derivaat van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, kan bijvoorbeeld een ester daarvan zijn, bijvoorbeeld een C^-Cg alkylester, of een zuurhalogenide, bijvoorbeeld het chlo-10 ride, of het anhydride of een gemengd anhydride daarvan.

De eventuele omzetting van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, of een reactief derivaat daarvan, tot een overeenkomstige verbinding, waarin R anders is dan OH door veresterings- en amiderings-reacties kan volgens gebruikelijke methoden worden uitgevoerd.

15 Bijvoorbeeld kan een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin R -0R' is, waarin R' zoals hiervoor gedefinieerd is, volgens bekende methoden vermeld in de organische chemie voor de verestering van een carbonzuur.

Het carbonzuur of een reactief derivaat daarvan, zoals bijvoorbeeld een 20 zuurhalogenide, bijvoorbeeld het chloride, of het anhydride of het gemengde anhydride, of het overeenkomstige azide, kan bijvoorbeeld worden omgezet met een alcohol met de formule R'OH, waarin R’ zoals hiervoor gedefinieerd is, door te werk te gaan bij hetzij kamertemperatuur hetzij onder koeling in een geschikt oplosmiddel zoals bijvoorbeeld di-25 oxaan, tetrahydrofuran, benzeen, tolueen, chloroform, dichloormethaan, dimethylformamide en indien noodzakelijk afhankelijk van het gebruikte uitgangsprodukt, hetzij bij aanwezigheid van een condensatiemiddel zoals bijvoorbeeld een carbodiimide, bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiimi-de, carbonyldiimidazool en dergelijke, hetzij bij aanwezigheid van een 30 base, die bijvoorbeeld natriumwaterstofcarbonaat of -carbonaat, kalium-carbonaat of -waterstofcarbonaat, een organisch amine, bijvoorbeeld triëthylamine of een ander zuurbindend middel, zoals bijvoorbeeld een anionogene uitwisselingshars kan zijn.

Op analoge wijze kan een verbinding met de formule 1, waarin R OH 35 is, worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin R -W-(CH2)n-X is, waarin W, n en X zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

In het bijzonder kan bijvoorbeeld deze omzetting worden uitgevoerd door reactie van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is met een verbinding met de formule H-W-(CH2)n-X bij aanwezigheid van een de-40 hydrateringsmiddel, bijvoorbeeld een van die hiervoor aangegeven, door 840 33 0 7 +- if 11 ^ te werk te gaan in een inert oplosmiddel zoals bijvoorbeeld chloroform, dichloormethaan, diëthylether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzeen, tolueen, n-pentaan, n-hexaan en dergelijke en desgewenst bij aanwezigheid van een geschikte acyleringskatalysator, bijvoorbeeld pyridi-5 ne of 4-dimethylaminopyridine (DMAP).

De reactie wordt doelmatig in twee trappen uitgevoerd, waarbij de eerste trap de bereiding is van het gesubstitueerde iso-ureumderivaat met de formule 5, waarin W, n en X zoals hiervoor gedefinieerd zijn en elk van Rc en R^ onafhankelijk een eventueel gesubstitueerde 10 C]_-Cg alkylgroep, bijvoorbeeld ethyl, isopropyl, 3-dimethylamino- propyl of een cycloalkylgroep, bijvoorbeeld cyclohexyl is en waarbij de tweede trap de reactie is van deze verbinding met de verbinding met de formule 1.

De omzetting van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, 15 tot een verbinding met de formule 1, waarin R OR' is, waarin R' C]_—Cg alkyl is, kan ook worden uitgevoerd door reactie met het geschikte diazo-C^-Cg alkaan, bijvoorbeeld diazomethaan, diazoëthaan en dergelijke, bij voorkeur door te werk te gaan bij kamertemperatuur of onder koelen, in een watervrij organisch oplosmiddel gekozen bij-20 voorbeeld uit de groep diëthylether, tetrahydrofuran of dioxaan.

De omzetting van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, tot een verbinding met de formule 1 waarin R

.R” 25 -N is, waarin R" en R"’ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, kan

R

worden uitgevoerd door reactie van een reactief derivaat van de verbinding met de formule 1, bijvoorbeeld een C^-Cg alkylester daarvan, 30 bijvoorbeeld de methyl- of ethylester, of een acylhalogenide, bijvoorbeeld het chloride, met het geschikte amine met de formule R"\ ✓ KH« De reactie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd in een inert 35 R"x oplosmiddel zoals bijvoorbeeld benzeen, tolueen, methanol, ethanol, di-ethylether, tetrahydrofuran of dimethylformamide, bij elke geschikte temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het oplosmid-40 del.

Wanneer een acylhalogenide, bijvoorbeeld het chloride, van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, wordt gebruikt voor de 840 33 0 7 12 reactie met het amine, dan is de aanwezigheid van een base, bij voorkeur een anorganische base zoals bijvoorbeeld natriumcarbonaat of -waterstofcarbonaat vereist en oplosmiddelen, die in dit geval de voorkeur verdienen, zijn benzeen of tolueen.

5 In het bijzonder kan een verbinding met de formule 1, waarin R

^R" -N is, waarin R" en R"' beide waterstof zijn, verkregen worden R" * 10 uit een C]^-Cg alkylester, bijvoorbeeld de methyl- of ethylester, van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, door reactie van de ester met gasvormig ammoniak in een kleinmoleculige alifatische alcohol op een gebruikelijke wijze.

15 Het eventueel in zoutvorm brengen van een verbinding met de formu le 1 en de bereiding van een vrije verbinding met de formule 1 uit een zout daarvan, kunnen volgens standaardmethoden worden uitgevoerd.

Ook de eventuele scheiding van een mengsel van isomeren met de formule 1 tot de afzonderlijke isomeren kan op gebruikelijke wijze wor-20 den uitgevoerd, bijvoorbeeld door fractionele kristallisatie of door chromatografie, zoals hiervoor in de onderhavige uitvinding vermeld.

De verbindingen met de formule 2 kunnen verkregen worden door reactie van de verbinding met de formule 6 waarin Ra, R^', Rg’, R3* en R4* zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met 25 de formule 7, waarin m, R7, Rg en R9 zoals hiervoor gedefinieerd zijn en E een (+) 0 (CgH5)3 P-groep of een (Re0)2 P-groep is, waarin elke Re 30 onafhankelijk C^-Cg alkyl of fenyl is, en desgewenst verwijdering van de eventueel in de verkregen verbinding aanwezige beschermende groepen.

Een verbinding met de formule 3 kan verkregen worden door verethe-35 ring van een verbinding met de formule 8, waarin R, m, R5, Rg, R7, Rg en R9 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, een van R]_"* en Rg"' waterstof is en de andere een veresterde hydroxylgroep is, bijvoorbeeld een Cg-C^o carboxylacyloxygroep zoals hiervoor gedefinieerd, in het bijzonder acetoxy, benzoyloxy, p-nitrobenzoyloxy of 40 p-fenylbenzoyloxy, een van Rg"’ en R^"1 waterstof is en de andere vrij of veretherd hydroxy is, bijv. een silyloxygroep of tetrahydropy- 8 ,f i\ “7 fi =» 4 u o o 0 7 '•A * 13 ? ranyloxygroep, onder vorming van een verbinding met de formule 9, waarin R, Ri”1 , R2"’) r7» %’ R9 en m zoals hiervoor'gedefinieerd zijn, een van R3*v en waterstof is en de andere een veretherde hydroxy is, bijvoorbeeld een silyloxy- of tetrahydropyranyl-5 oxygroep, en een van R5” en Rg" veretherd hydroxy is, bijvoorbeeld een silyloxy- of tetrahydropyranyloxygroep, en de andere waterstof,

CrC6 alkyl, C2”Cg alkenyl, C2“Cg alkynyl of fenyl is, en vervolgens de-esterificatie, bijvoorbeeld deacylering op de plaats Cg van de verkregen verbinding met de formule 9, 10 Het hiervoor vermelde veretheringsproces kan op bekende wijze wor den uitgevoerd, bijvoorbeeld door reactie met een chloorsilaan bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld imidazool of een trialkylamine, bijvoorbeeld tri'èthylamine, teneinde een silylether te verkrijgen, of door reactie met dihydropyran bij aanwezigheid van een katalytische 15 hoeveelheid van bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, teneinde een tetrahy-dropyranylether te verkrijgen. Hst bovengenoemde de-esterificatie, bijvoorbeeld de-acyleringsproces, kan ook op bekende wijze worden uitgevoerd, in het algemeen door onder zwak alkalische omstandigheden te werk te gaan, bijvoorbeeld door reactie met een alkalimetaalhydroxide, 20 bijvoorbeeld natriumhydroxide, in een water bevattend alcoholisch milieu of herestering in een geschikte droge alcohol bij aanwezigheid van een basische katalysator zoals bijvoorbeeld een alkalimetaalcarbonaat, bijvoorbeeld natriumcarbonaat, onder een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur.

25 Een verbinding met de formule 4 kan bereid worden door reductie van een verbinding met de formule 10, waarin Rg’, R^’, E5",

Rg", Ry, Rgj Rg en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn. De reductie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met diisobu-tylaluminiumhydride of natriumbis-(2-methoxy-ethoxy)-alurniniumhydride 30 in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, n-heptaan, n-hexaan of benzeen of mengsels daarvan beneden 30°C.

De verbindingen met de formule 6 zijn bekende verbindingen [T.S.

Bindra en R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press. New York, 1977, 236] of kunnen volgens bekende methoden voor bekende verbindingen 35 bereid worden.

Een carbanionverbinding met de formule 7 kan bereid worden door behandeling van een verbinding met de formule 11, waarin E, R7,

Rg, Rg en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een equivalente hoeveelheid van een base, die bij voorkeur gekozen wordt uit natriumhy-40 dride, lithiumhydride, calciumhydride, een C^-Cg alkyl, bijv. me- O Λ f177 n 7

ö “i ïJ \J ij 'j J

14 thyl, lithiumderivaat of een alkalimetaal-, bijvoorbeeld natriummethyl-sulfonylmethide. De verbindingen met de formule 11 zijn bekende verbindingen of kunnen verkregen worden volgens bekende methoden volgens reactieomstandigheden die aan de deskundigen bekend zijn, uitgaande van 5 bijvoorbeeld een α-gesubstitueerde carboxylverbinding met de formule 12, waarin R]_q een C^-Cö alkylgroep met rechte of vertakte keten is.

De verbindingen met de formule 12 kunnen volgens bekende methoden uit bekende verbindingen bereid worden, hetzij in racemische hetzij op-10 tisch actieve vorm, bijvoorbeeld zoals beschreven door P. Lambert in Rev. Nickel 21, (1955) 79 en door L.A. Yanovskaya c.s. in Tetr. 23, (1967) 1311.

Bijvoorbeeld kan een optisch actieve verbinding met de formule 12, waarin R7 methyl is, Rg waterstof is, m 1 is en R9 niet gesubsti-15 tueerd 2-furyl is, bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 13 [op zijn beurt in optisch zuivere vorm verkregen bij de gistfermentatie van bekend a-methyl-g-(2-furyl)-acroleïne (C. Fuganti en P. Grasselli, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 205, 1982)] in een twee-traps-oxydatieproces, eerst met Pfitzner Moffatt reagens (K.E. Pfitzner 20 en, J.G. Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 87, (1965) 5661 en vervolgens met Ag20 in water bevattende THF oplossing in analogie met de methoden van Campaigne en Pearl (E. Campaigne, W.M. Le Suer, Org. Synt. Coll. 4^ 1963, 919; I.A. Pearl ibid. _4, 1963, 972), en daarop volgende vereste-ring van het verkregen carbonzuur.

25 De verbinding met de formule 8 kan bereid worden volgens methoden, die gebruikelijk zijn in de prostaglandinechemie, bijvoorbeeld door veresterings- en veretheringsreacties uitgevoerd bij een overeenkomstige verbinding met de formule 1, of door reactie tussen een aldehyd, dat overeenkomt met een met de formule 6, waarin echter Rx', R21» R3' 30 en R^’ betekenissen hebben, die gegeven zijn voor de overeenkomstige substituenten in de formule 8, en een verbinding met de formule 7.

De verbinding met de formule' 8 kan ook bereid worden volgens in de prostaglandinechemie goed bekende methoden, bijvoorbeeld die beschreven in het Britse octrooischrift 1.493.557 voor de synthese van analoge 35 verbindingen.

De verbindingen met de formule 1 kunnen bij zoogdieren gebruikt worden bij alle omstandigheden, waar natuurlijke prostaglandinen geïndiceerd zijn, en kunnen langs de gebruikelijke wegen worden toegediend, bijvoorbeeld oraal, parenteraal, rectaal, intravaginaal of met een 40 aerosol, met de voordelen van een betere bestandheid tegen met enzym Ö . V W 1 * *» m 15 - teweeggebrachte metabolische afbraak, bijvoorbeeld met betrekking tot het enzym 15-prostaglandinedehydrogenase dat, zoals bekend is, snel natuurlijke prostaglandinen inactiveert.

De verbinding met de formule 1 zijn eveneens begiftigd met een 5 langer durende therapeutische activiteit dan natuurlijke prostaglandinen bij toediening langs gebruikelijke wegen en in het bijzonder bij toediening langs orale weg.

Voorts zijn de prostaglandinen met de formule 1 krachtiger in biologische reacties en hebben een nauwer spectrum van biologische poten-10 tie dan de bekende prostaglandinen, laten meer specificiteit in hun activiteit zien en veroorzaken geringere en minder ongewenste bijwerkingen.

Zo zijn bijvoorbeeld de verbindingen met de formule 1, waarin R]_ en R3 hydroxy zijn, voorzien van een buitengewone luteolytische acti-15 viteit: de verbinding van de uitvinding 5Z,13E-9a,lla,15S~trihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-17-(2 *-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methyl-ester bleek bijvoorbeeld 10-20 maal krachtiger dan natuurlijk PGF2a bij de luteolytische activiteit bij hamsters, terwijl het overeenkomstige op plaats 16 niet gesubstitueerde derivaat 5Z,13E,9a,lla,15S-tri-20 hydroxy-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester slechts even krachtig bleek te zijn als PGF20· De luteolytische activiteit bij hamsters werd gewaardeerd volgens de methode vermeld door A.B. Labhstwar in Nature 230, (1971), 528.

Voorts zijn de verbindingen met de formule 1, in het bijzonder 25 die, waarbij en R2 tezamen genomen een oxogroep vormen en R3 hydroxy is, begiftigd met een opmerkelijke aborterende activiteit, zoals blijkt uit de volgende tabel A, die de vergelijking vermeldt tussen de verbinding van de uitvinding 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-me-thyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester 30 (verbinding A) en de referentieverbinding 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydro-xy-18,19,20-trinor-17-(2 *-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester (verbinding B).

34 0 3 3 0 7 16

Tabel A

abortus bij de cavia 5 ED50 yg/kg s.c.

10 2 30 15

De abortusgegevens vermeld in tabel A werden verkregen volgens de methode vermeld door W. Eiger in Animal Reproduction Science dl. 2, 133, 1979. Een hoge aborterende activiteit wordt ook vertoond door de 20 analoge verbindingen van de PGE^ reeks, d.w.z. verbindingen met de formule 1, waarin het symbool -- een enkelvoudige binding voorstelt; bijvoorbeeld wanneer de verbinding 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-me-thyl-18,19,20-trinor-17-(2 *-furyl)-prosta-13-eenzuur methylester beproefd werd op abortus bij de cavia volgens dezelfde boven aangegeven 25 methode, werd een effectieve dosis ED50 waarde van 0,5 yg/kg s.c. gevonden.

De bovenvermelde resultaten geven aan, dat de aanwezigheid van een alkylsubstituent bij het C]_g chirale centrum, dat specifiek de verbindingen van de uitvinding kenmerkt, leidt tot een verbetering van zo-30 wel de luteolytische als de abortus opwekkende activiteit.

Voor het gebruik als luteolytische of abortus opwekkende middelen kunnen de verbindingen met de formule 1 bijvoorbeeld oraal, parenteraal of langs intraveneuze of intra-uterine weg worden toegediend, waarbij de parenterale, intraveneuze en intra-uterine wegen, de wegen zijn die 35 de voorkeur verdienen.

Zij kunnen bijvoorbeeld worden toegediend door intraveneus infuus van een steriele isotone zoutoplossing met een dosis van ongeveer 0,001 tot 5, bij voorkeur 0,005 tot 1 yg/kg lichaamsgewicht van het zoogdier per minuut, waarbij de juiste dosis afhangt van de toestand van de te 40 behandelen patiënt.

84 0 33 0 7 i * 17

Een andere geschikte farmacologische eigenschap van de verbindingen met de formule 1, in het bijzonder de 9-oxoderivaten, is hun anti-ulcerogene activiteit, zoals bewezen is door het feit, dat zij actief zijn gebleken bij het voorkomen met door ethanol teweeggebrachte, door 5 spanning teweeggebrachte of ASA teweeggebrachte maagzweren en met indo-methacine teweeggebrachte darmzweren [Gastroenter. 77, (1980) 761-767; Prostaglandins and Medicine dl. 5, (1980) 131-139], en bij het remmen van de maagzuurafscheiding volgens de methode van Shay c.s.

[Gastroenter. 26_, (1954) 906].

10 In het bijzonder zijn de verbindingen van de uitvinding in staat vorming van ulcerogene maagkwetsuren te voorkomen en, verschillend van PGE2, gekozen als de standaardverbinding, vrij zijn van een stimulerend effect op de gladde spieren, zoals bijvoorbeeld het ileum van cavia’s.

15 Derhalve werden bijvoorbeeld dezelfde verbindingen (A) en (E) ver meld in tabel A vergeleken met de activiteit van PGE2, gekozen als standaard, met betrekking tot de remming van de met ethanol en indome-thacine opgewekte maagzweren en ook met betrekking tot de contractie-activiteit van het ileum van de cavia.

20 De verkregen resultaten, vermeld in de volgende tabel B, laten zien, dat een opmerkelijke toename van de cytoprotectiève en anti-zweeractiviteit bereikt wordt met de verbinding (A) van de uitvinding, terwijl een verminderde stimulerende activiteit op het ileum wordt gehandhaafd zowel met betrekking tot de PGE2 standaard en met betrek- 25 king tot de op plaats 16 niet gesubstitueerde referentieverbinding (B), hetgeen een laag voorkomen van de ongewenste bijwerkingen aangeeft.

8 i ö 3 3 0 7 18

Tabel B

In vivo_In vitro_ remming van maag- ileumcontrac-5 zweren bij ratten tie-activiteit (os) - sterkte- bij de cavia - _verhouding_ sterkteverhou- ethanol indome- ding _thacine_ 10 PGE2 11 1 79 12 0,04 15 1,3 0,16 0,07 20

Zoals reeds vermeld, werd de remming van de met ethanol teweeggebrachte maagzweren bij ratten gewaardeerd volgens de methode beschreven 25 in Gastroenter. 77, (1950), 761-767 en de remming van de met indometha-cine opgewekte maagzweren bij ratten werd gewaardeerd volgens de methode beschreven in Prostaglandins and Medicine _5, (1980), 131-139.

De contraherende activiteit van het ileum van de cavia werd bepaald volgens de volgende methode: ileumsegmenten verkregen van manne-30 lijke cavia's werden onder een spanning van 0,5 g geplaatst in een op 35°C gehouden thermostatisch bad van 10 ml, dat Tyrode® oplossing be-gast met een mengsel van 02 en C02 bevatte. Het weefsel liet men 30 minuten stabiliseren voordat de verbindingen werden onderzocht. De reactie werd geregistreerd onder toepassing van een isotone overdrager. 35 Log-dosis reactiekrommen van de onderzochte verbindingen werden vergeleken.

Met het oog op deze activiteit zijn de verbindingen met de formule 1 geschikt om overmatige maagzuurafscheiding bij zoogdieren te verminderen en te regelen en daarom de vorming van maag-darmzweren te vermin-40 deren of te elimineren en tegelijkertijd zijn zij in staat het gene- 84 0 33 0 7 19 zingsproces van eventuele reeds in het maag-darmkanaal aanwezige zweren te versnellen. De verbindingen met de formule 1 zijn dientengevolge eveneens geschikt voor het verminderen van de ongewenste bijwerkingen in het maag-darmkanaal, die resulteren uit de systemische toevoeging 5 van anti-inflammatoire prostaglandine synthetaseremmers en kunnen daarom voor dit doel gebruikt worden in samenhang daarmee. De verbindingen met de formule 1 kunnen in overeenstemming met deze doeleinden bijvoorbeeld oraal, parenteraal, bijvoorbeeld door intraveneuze injectie of infuus of door intramusculaire injectie, door inhaleren of rectaal wor-10 den toegediend, waarbij de orale weg in het bijzonder de voorkeur verdient. Bij orale toediening kunnen de verbindingen van de uitvinding gebruikt worden met een dosering, die varieert van ongeveer 1 mg tot ongeveer 10 mg, bij voorkeur 5 mg eenmaal of driemaal per dag. Bij intraveneus infuus varieert de dosering van ongeveer 0,01 yg tot 0,05 yg 15 per kg lichaamsgewicht per minuut. De totale dagelijkse dosis, zowel door injectie als door infuus, kan variëren van ongeveer 0,1 tot ongeveer 20 mg. Vanzelfsprekend hangt bij de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen het juiste behandelniveau af van de ziektegeschiedenis van de te behandelen patiënt. De verbindingen met de formule 1, 20 in het bijzonder de 9-oxoderivaten, concurreren met natuurlijk PGE^ en PGI2 met betrekking tot de hypotensieve en vasodilaterende activiteit en blooedplaatjes anti-aggregatie- en desaggregatie-eigenschappen. In het bijzonder bleken zij bijvoorbeeld bij lage doses de plaatjes-aggregatie, teweeggebracht in vitro te remmen met 0,4 yg/ml ADP in 25 plaatjesrijk plasma van de cavia; bij deze proef was bijvoorbeeld de verbinding 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-13-eenzuur zesmaal krachtiger dan natuurlijk PGE^.

Met het oog op de boven aangegeven activiteiten kunnen de verbindingen van de uitvinding gebruikt worden als hypotensieve en vasodilaterende 30 middelen en in het bijzonder voor de remming van plaatjesaggregatie, het afnemen van de adhesie, het voorkomen van klontvorming en het oplossen van trombi en meer in het algemeen voor de behandeling van hy-perlipidemie-aandoeningen zoals bijvoorbeeld atherosclerose en arterio-sclerose. De verbindingen met de formule 1, in het bijzonder de 9-oxo-35 derivaten, zijn eveneens geschikt als antineoplastische middelen, zoals bijvoorbeeld bewezen is door het feit, dat zij actief blijken te zijn bij het remmen van de B-16 melanomagroei bij proeven in vitro en in vivo. Zo lieten bijvoorbeeld in vivo experimenten uitgevoerd bij muizen, intraperitoneaal behandeld gedurende vier opeenvolgende dagen met de 40 verbindingen van de uitvinding met dagelijkse doses, die variëren van 840 33 0 7 20 0,25 tot 5 mg/kg volgens Hofer c.s. J. Surg. Res. 32, (1982), 552 een duidelijke en aanzienlijke remming van de tumorgroei zien.

De toxiciteit van de verbindingen van de uitvinding bleek vrijwel verwaarloosbaar en daarom kunnen zij veilig voor therapie gebruikt wor-5 den.

De farmaceutische preparaten van de uitvinding worden gewoonlijk bereid volgens gebruikelijke methoden en worden in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend. Bijvoorbeeld kunnen de vaste orale vormen tezamen met de actieve verbinding verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld 10 lactose, dextrose, saccharose, cellulose, maïszetmeel en aardappelzet-

•SF

meel, glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumdioxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calciumstearaat en/of polyethyleenglycolen, bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeelsoorten, arabische gommen, gelatine, methylcellulo-se, carboxymethylcellulose of polyvinylpyrrolidon, middelen voor het 15 doen uiteenvallen, bijvoorbeeld een zetmeel, alginezuur, alginaten, na-triumzetmeelglycolaat, bruismengsels, kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtiging smiddelen, bijvoorbeeld lecithine, polysorbaten, laurylsulfa-ten en in het algemeen niet toxische en farmacologische inactieve stoffen gebruikt in farmaceutische formuleringen, bevatten. Deze farmaceu-20 tische preparaten kunnen op bekende wijze bereid worden, bijvoorbeeld door middel van meng-, granuleer-, tabletteer-, suikerbekledings- of filmbekledingsprocessen. De vloeibare dispersies voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld siropen, emulsies en suspensies zijn.

De siropen kunnen als drager bijvoorbeeld saccharose of saccharose 25 met glycerol en/of mannitol en/of sorbitol bevatten; in het bijzonder kan een siroop, toe te dienen aan diabetische patiënten, als dragers slechts produkten bevatten, die niet tot glucose metaboliseerbaar zijn, of in zeer geringe hoeveelheid tot glucose metaboliseren, zoals sorbitol.

30 De suspensies en de emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een natuurlijke gom, agar, natriumalginaat, pectine, methylcellulose, carboxymethylcellulose of polyvinylalcohol bevatten.

De suspensies of oplossingen voor intramusculaire injecties kunnen tezamen met de actieve verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager 35 bevatten, bijvoorbeeld steriel water, olijfolie, ethyloleaat, glycolen, bijvoorbeeld propyleenglycol en desgewenst een geschikte hoeveelheid lidocaïnehydrochloride.

De oplossingen voor intraveneuze injecties of infusen kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevatten of zij kunnen bij voorkeur 40 in de vorm van steriele, water bevattende, isotone zoutoplossingen 8403307 > * 21 zijn.

De suppositoria en de vaginale tabletten kunnen tezamen met de werkzame verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld cacaoboter, polyethyleenglycol, een polyoxyethyleensorbi-5 tanvetzuurester oppervlakte-actief middel of lecithine.

De preparaten kunnen tevens een suspensie of een oplossing van het werkzame bestanddeel in een gebruikelijk vloeibaar gemaakt stuwmiddel bevatten, zoals dichloordifluormethaan of dichloortetrafluorethaan, toe te dienen uit een onder druk gebrachte houder, bijvoorbeeld een aero-10 solbus. Wanneer het geneesmiddel niet in het stuwmiddel oplosbaar is, kan het noodzakelijk zijn een co-oplosmiddel toe te voegen, zoals ethanol, dipropyleenglycol, isopropylmyristaat en/of een oppervlakte-actief middel aan het stuwmiddelmilieu toe te voegen en dergelijke oppervlak-te-actieve middelen kunnen elk van de middelen zijn, die gewoonlijk 15 voor dit doel worden gebruikt, zoals niet ionogene oppervlakte-actieve middelen, bijvoorbeeld lecithine. Andere geschikte farmaceutische vormen kunnen bijvoorbeeld poeders zijn. De poeders kunnen door middel van een geschikte opsnuifinrichting toegediend worden en in dit geval kunnen de poeders met fijne deeltjesafmeting van het werkzame bestanddeel 20 met een verdunnend materiaal, zoals lactose, gemengd worden.

De onderhavige uitvinding wordt toegelicht, evenwel niet beperkt door de volgende voorbeelden, waarin de afkortingen DHP, THF, THP,

DKSO, DIBA, DCC en HPLC respectievelijk staan voor dihydropyran, tetra-hydrofuran, tetrahydropyran, dimethylsulfoxide, diisobutylaluminiumhy-25 dride, dicyclohexylcarbodiimide en hoge druk vloeistofchromatografie. Voorbeeld I

Onder een droge argonatmosfeer werd een oplossing van 0,378 g dimethyl [2-oxo-3S-3-methyl-4-(5-methyl-2-furyl)]-butyl fosfonaat in 5 ml droog benzeen druppelsgewijze tóegevoegd aan een geroerde suspensie van 30 0,044 g 80-procents NaH (dispersie in minerale olie) in 5 ml droog ben- ' zeen, onder uitsluiting van vocht. Het roeren werd voortgezet tot de ontwikkeling van waterstof was opgehouden; vervolgens werd een oplossing van la-[7,-(methoxycarbonyl)-hex-51(Z)-enyl]-2g-formyl-3a-hydroxy-5a-acetoxycyclopentaan (0,510 g) in droog benzeen (5 ml) in één keer 35 toegevoegd.

Het mengsel werd gedurende 1 uur bij 25°C geroerd, vervolgens met azijnzuur geneutraliseerd en het roeren werd gedurende 30 minuten vervolgd. De organische fase werd met water tot neutraal gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd door verdamping onder verminderde druk 40 verwijderd.

8403307 22

Het onzuivere produkt werd gezuiverd door chromatografie onder toepassing van een diëthylether:ethanolmengsel (95:5) als elueermiddel onder vorming van 0,51 g zuiver 5Z,13E-9a,lla-dihydroxy-15-oxo-16S-me-thyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur me-5 thylester-9-acetaat, [a]j) = +36,2° (0=1, CHCI3).

Onder toepassing van dezelfde methode worden uitgaande van het verzadigde la-[7'-(methoxycarbonyl)-hexyl]-2f3-formyl-3a-hydroxy-5a-ace-toxycyclopentaan het overeenkomstige 13E-9a,lla-dihydroxy-15-oxo-16S-methy1-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-13-eenzuur me-10 thylester-9-acetaat verkregen en uitgaande van la-[7'-(methoxycarbonyl )-hex-5 1(Z)-enyl]-2p-formyl-5a-acetoxycyclopentaan en la-[7'-(metho-xycarbonyl)-hexyl]-2β-ίormyl-5a-acetoxycyclopentaan werden respectiev e-lijk 5Z,13E-9a-hydroxy-15-oxo-16S-methyl-18,19,20-trinor-(51-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester-9-acetaat en 13E-9a-hydroxy-15 15oxo-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-13- eenzuur methylester-9-acetaat bereid.

Voorbeeld II

Een oplossing van 5Z,13E-9a,lla-dihydroxy-15-oxo-16S-methyl- 18.19.20- trinor-17-(5’-methyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methyles-20 ter-9-acetaat (l,26.g) in methanol (25 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van NalHfy (0,315 g) in methanol (30 ml), die met een uitwendig koelbad op -30°C was gekoeld.

De temperatuur werd gedurende 20 minuten nadat de toevoeging was voltooid tussen -25°C en -30°C gehouden. Vervolgens werd de oplossing 25 met azijnzuur geneutraliseerd en liet men het mengsel op kamertemperatuur komen. De oplossing werd met 50 ml ethylacetaat verdund en met zoutoplossing gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd. Het onzuivere epimere mengsel van 5Z,13E-9a-lla,15(RS)-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2 *-fu-30 ryl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester-9-acetaat werd gescheiden tot de twee 15S en 15R epimeren door chromatografische zuivering over siliea-gel onder toepassing van ethylacetaat:n-hexaan (9:1) als elueermiddel onder vorming van 0,49 g 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl- 18.19.20- trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methyles-35 ter-9-acetaat, [α]β = +32,7° (C=l, CHCI3) en 0,51 g van het overeenkomstige 15R-epimeer 5Z,13E-9a,11a,15R-trihydroxy-16S~methyl- 18.19.20- trinor-17-(5’-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methyles-ter-9-acetaat, [a]D = +9,8° (C=l, CHCI3).

Voorbeeld III

40 Een geroerde oplossing van 0,25 g 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy- β λ n 7 Ό U ό ύ U / 23 16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(51-methyl-2’-fury1)-prosta-5,13-dieen-zuur methylester-9-acetaat in methanol (10 ml) werd behandeld met een oplossing van 0,10 g lithiumhydroxide in water (1 ml).

Het mengsel werd gedurende 6 uren bij kamertemperatuur geroerd, 5 vervolgens met een 10-procents oplossing van NaH2P04 in water tot een pH van 6,2 geneutraliseerd, met ethylacetaat geëxtraheerd, met zoutoplossing gewassen en gedroogd; het oplosmiddel werd verwijderd onder vorming van 0,22 g 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl- 18,19,20-trinor-17-(5’-methyl-2'-furyl)-prosta~5,13-dieenzuur, [a]p = 10 +26,8° (C=l, ethanol).

Volgens de hiervoor beschreven methode werd uitgaande van 5Z,13E-9α, 1la,15R-trihydroxy-16S-methyl-18,19,2 0-trinor-17-(5’-methyl-2'-fu-ryl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester-9-acetaat zuiver 5Z,13E-9a,11a,15R-trihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-17-(5’-methyl-2’-fu-15 ryl)-prosta-5,13-dieenzuur verkregen, [a]jj = +5,5° (C=l, ethanol).

Volgens een analoge methode werden de volgende verbindingen bereid, waarbij de [a]p waarden voor C=1 concentraties in ethanol zijn: 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-20 prosta-5,13-dieenzuur, [α]ρ = +28,2°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]D = +27,5°; 5Z,l3E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-l7-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]p = +29°; 25 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)- prosta-5,l3-dieenzuur, [α]ρ = +24,8°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5’-methyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]D = +27°; 5Z*, 13E-9a, 11a, 15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5’-ethyl-30 2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]D = +31,6°; en de overeenkomstige 16R-epimeren, in het bijzonder: 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [α]ρ = +30,6°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-35 prosta-5,13-dieenzuur, [a]jj = +31°, en de 15R-epimeren van alle boven aangegeven verbindingen.

Voorbeeld IV

Een 0,1 N oplossing van CHgMgJ in diëthylether werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 5Z,13E-9a,lla-dihydroxy-15-oxo-40 16S-methyl-lS,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur-l-tri- 84C 33 0 7 24 methylsilylester-9,11-bis-trimethylsilylether (0,86 g) in 15 ml droge diëthylether.

Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd, met water bevattend azijnzuur behandeld, met een verzadigde oplossing van NH4CI in 5 water gewassen, met diëthylether geëxtraheerd, met water gewassen en de organische fase werd tenslotte gedroogd en tot droog ingedampt.

Het onzuivere mengsel van de 15-epimere alcoholen werd gescheiden door een silicagelkolom onder toepassing van dichloormethaan:ethanol (90:10) als elueermiddel onder vorming van 0,28 g zuiver 5Z,13E-10 9a,lla,15S-trihydroxy-15,16S-dimethyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [massaspectrum (tetra-trimethylsilylderivaat): M/e 694, 605, 516, 427] en 0,21 g zuiver 5Z,13E-9a,lla,15R-trihydroxy-15,16S-dimethy1-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [massaspectrum (tetra-trimethylsilylderivaat): M/e 694, 605, 516, 427; 15 NMR (CDCI3) 6 dpm: 1,00 (3H, d; CH3-C17); 4,43 (2H, m; Δ 5,6); 5,58 (2H, m; Δ 13,14); 6,01; 6,27, 7,28 (3H; furyl)].

Onder toepassing van dezelfde methode werden de volgende verbindingen bereid: 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-15,16S-dimethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-20 furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 5Z, 13E-9a,11a,15S-trihydroxy-15,16S-dimethyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-15-methyl-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 25 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-15-methyl-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-15-16S-dimethyl-18,19,20-trinor-17-(5’-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-15-methyl-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-30 (5'-methy1-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 5Z, 13E-9a,11a,15S-trihydroxy-15-16S-dimethyl-18,19,20-trinor-17-(5’-ethy1-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; en de overeenkomstige 15R- en 16R-epimeren.

Voorbeeld V

35 Aan een oplossing van 0,260 g 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-me- thy 1-18,19,20-trinor-17-(5'-methy1-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur me-thylester-9-acetaat in 8 ml droog CH2CI2 werden 0,126 ml DHP en 0,010 g p-tolueensulfonzuur toegevoegd.

De oplossing werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur (25°C) ge-40 roerd; vervolgens werd de oplossing met 50 ml diëthylether verdund en §/5 0 3 3 0 7 25 tweemaal met een 5-procents oplossing van NaHC03 en tweemaal met water gewassen en vervolgens gedroogd.

Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, het onzuivere produkt werd in 10 ml methanol opgelost en 0,1 g K2CO3 werd 5 toegevoegd. De oplossing werd gedurende 6 uren bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens met een 30-procents oplossing van NaH£P04 in water (35 ml) behandeld en met 4 porties van 20 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk gedestilleerd. Het residu werd door chroma-10 tografie over silicagel met ethylacetaat:n-hexaan (40:60) als elueer-middel gezuiverd onder vorming van 0,265 g zuiver 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,2Ö-trinor-17-(5’-methyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester-ll,15-bis-THP-ether.

Het produkt werd in 3 ml droog benzeen en 1 ml droog DMS0 opgelost 15 en vervolgens met 0,144 g DCC met enkele druppels pyridiniumtrifluor-acetaatoplossing (0,6 ml pyridine en 0,25 ml trifluorazijnzuur) en pyridine als katalysator omgezet.

Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur onder roeren op 35°C verwarmd, met 25 ml benzeen verdund en vervolgens werden 2 ml van een 20 6-procents NaH2P04 oplossing in water toegevoegd. De suspensie werd gefiltreerd en de vaste stof werd met 5 ml benzeen gewassen; de organische fase werd afgescheiden, viermaal met 2 ml water gewassen, vervolgens gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd onder vorming van 0,250 g onzuivere 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-25 methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester-11,15-bis-THP-ether.

Het onzuivere produkt werd in een 4:2:1 mengsel van zijnzuur, water en THF (4 ml) opgelost en gedurende 3 uren bij 40°C geroerd; het mengsel werd met 50 ml ijs en water afgeschrikt en werd viermaal met 20 30 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd met 10 ml 5-procents NaHC03 oplossing in water, water (10 ml) gewassen en vervolgens gedroogd; het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en de onzuivere stof werd over silicagel gechromatografeerd onder vorming van 0,128 g zuivere 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-tri-35 nor-17-(5'-methyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, [α]τ) = -59,2° (C=l, CHCI3).

Voorbeeld VI

Aan een oplossing van 13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl- 18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-13-eenzuur-ll,15-bis-THP-ether 40 (0,53 g) in 4,5 ml droog benzeen en 1,5 ml droog DMS0 werden 0,285 g v v v j ó 0 7 26 DCC met enkele druppels pyridiniumtrifluoracetaatoplossing (verkregen uit 0,6 ml pyridine en 0,25 ml trifluorazijnzuur) en pyridine als katalysator toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder roeren gedurende 1 uur op 30°C verwarmd, met 20 ml benzeen verdund en vervolgens werden 5 5 ml van een 6-procents NaH2P04 oplossing in water toegevoegd. De suspensie werd gefiltreerd en de vaste stof werd met 20 ml benzeen gewassen; de organische fase werd afgescheiden, met water gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd onder vorming van 0,640 g gele olie. Het onzuivere produkt werd over een si-10 licagelkolom gechromatografeerd onder toepassing van ethylacetaat:n-he-xaan en enkele druppels triëthylamine als elueermiddel onder vorming van 0,480 g 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2 '-furyl)-prosta-13-eenzuur-ll,15-bis-THP-ether als een doorzichtige olie, [a]j) = -85° (C=l, CHCI3). Het produkt werd in een 2:1 mengsel 15 van azijnzuur en water (10 ml) opgelost en gedurende 3 uren bij 40°C geroerd. Het mengsel werd met 50 ml ijs en water afgeschrikt en werd viermaal met 20 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd met water gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd onder een verminderde druk gedestilleerd. Het onzuivere produkt werd over een silica-. 20 gelkolom gechromatografeerd onder toepassing van ethylacetaat:n-hexaan 8:2 als elueermiddel onder vorming van 0,230 g zuiver 13E-9-oxo-11a, 15S-dihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-eenzuur als olie, [α]ρ = -53° (C-l, EtOH).

Volgens dezelfde methode werd het epimere 13E-9-oxo-lla,15R-dihy-25 droxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-13eenzuur, [a]p = -72° (0=1, EtOH) bereid.

Volgens een analoge methode werden de volgende verbindingen verkregen, waarbij de [a]D waarden voor C=1 concentraties in ethanol zijn: 30 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-fu-ryl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]p = -54°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-l8,19,20-trinor-17-(3'-fu-ryl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]p = -55,4°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-35 prosta-5,13-dieenzuur, [a]p = -53,8°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]p = -56°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-l7-(5’-me-thyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]p = -61°; 40 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5 '-me- Q /, Λ 77(17 a -r u .j u u / 27 2· thyl-2*-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]D = -60,4°; “ 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-l8,19,20-trinor-17-(51-ethyl-2,-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]D = -68°; 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-löS-methyl-l8,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-5 prosta-13-eenzuur, [a]D = -56°; 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-l6S-ethyl-18,l9,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-13-eenzuur, [α]ρ - -50°; 13E-9-oxo-1la,15S-dihyd roxy-16S-ethyl-18,19,20-tr inor-17-(3'-furyl)-prosta-13-eenzuur, [α]ρ = -58°; 10 13E-9-oxo-1la,15S-dihydroxy-16S-methyl-l8,19,20-trinor-17-(3'-methyl- 2’-furyl)-prosta-13-eenzuur, [a]D = -60,5°; 13Ξ-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-l6S-ethyl-l8,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-13-eenzuur, [a]D = -64°; 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-l8,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-15 2'-furyl)-prosta-13-eenzuur, [a}D = -68,7°; en de 15R- en 16R-epimeren van alle bovenvermelde verbindingen, in het bijzonder: 13E-9-oxo-11α,15S-dihyd roxy-16R-me thyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-eanzuur, [a]D = -68,5° en 20 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-l6R-methyl-18,19,20-trinor-17-(21-f u- ryl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]^ = -71°.

Voorbeeld VII

Een oplossing van d imethyl|[2-oxo-3 S-3-methyl-4- (2-furyl)] -butyf)·-fosfonaat (5,00 g) in 40 ml droog benzeen werd druppelsgewijze toege-25 voegd aan een geroerde suspensie van 0,576 g NaH (dispersie in minerale olie) in 100 ml droog benzeen, onder een stikstofatmosfeer en met uitsluiting van vocht. De temperatuur werd op ongeveer 20-25°C gehandhaafd en de geel-oranje oplossing werd geroerd tot de ontwikkeling van waterstof was beëindigd; een oplossing van [(2$-formyl-3a,5a-dihydroxy-3-30 benzoaat)-cyclopent-la-yl]-azijnzuur-Jf-lacton (7,95 g) in 100 ml droog benzeen werd vervolgens in een keer toegevoegd.

Het mengsel werd gedurende 60 minuten geroerd en vervolgens met 100 ml 6-procents (gew./vol.) Na^PO^, oplossing in water verdund; de organische fase werd afgescheiden, met zoutoplossing tot neutraal 35 gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd.

Het onzuivere produkt (11,83 g) werd gezuiverd door chromatografie over een silicagelkolom onder toepassing als elueeraiddelfase van ethylace-taat:n-hexaan 6:4. Zuiver la-^[28-(3-oxo-4S-4-methyl-5-(2-furyl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoaat]-cyclopent-l-y^-azi jnzuur-Jf-40 lacton (7,91 g) werd aldus als olie verkregen, - -67,17° (Ol, p i Λ ~7 7 üh υ o o 0 / chci3).

28

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende derivaten bereid: la-^[23-(3-oxo-4S-4-methyl-6-(2-furyl)-hex-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3-5 benzoaat]-cyclopent-l-yl}-azijnzuur-$-lacton; la-([2j3~(3-oxo-4S-4-ethyl-6-(2-furyl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3- benzoaat]-cyclopent-l-yl}-azijnzuur-$-lacton; la-£[2p-(3-oxo-4s-4-ethyl-6-(2-furyl)-hex-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoaat]-cyclopent-l-ylj -azijnzuur-$-lacton; 10 la- ^[2 g-( 3-oxo-4S-4-methyl-5- ( 2-furyl-5-methyl )-pent-lE-enyl )-3a, 5a-dihydroxy-3-benzoaat]-cyclopent-l-yl}-azijnzuur-$-lacton; la-£[23-(3-oxo-4s-4-ethyl-5-(2-furyl-5-methyl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-di-hydroxy-3-benzoaat]-cyclopent-l-yl}-azijnzuur-$-lacton, en de overeenkomstige 4R epimeren.

15 Voorbeeld VIII

Natriumboorhydride (1,751 g) werd onder roeren toegevoegd aan 160 ml methanol, die met een uitwendig koelbad op -30°C waren gekoeld. Na volledige oplossing werd druppelsgewijze een oplossing van 1α-£[2β-(3-oxo-4S-4-methyl-5-(2-furyl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoaat]-20 cyclopent-l-yl^-azijnzuur-Ji-lacton (7,00 g) in 60 ml methanol, gekoeld op -5 tot —10°C, aan het mengsel in ongeveer 30 minuten toegevoegd; de temperatuur van de inhoud van de ketel werd op -25°C gehouden. Na 30 minuten roeren bij die temperatuur werd de overmaat reagens vernietigd door toevoeging van 4 ml azijnzuur; men liet het mengsel op 25 kamertemperatuur komen en vervolgens werd het oplosmiddel onder een verminderde druk verdampt. Het residu werd met ethylacetaat:water (250:80) opgenomen en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd; de water bevattende laag werd met ethylacetaat geëxtraheerd en de verzamelde organische fasen werden met een 5-procents oplossing van 30 ΝηΗ003 in water tot neutraal, vervolgens met zoutoplossing gewassen en tot droog ingedampt.

Het onzuivere produkt, een mengsel van de twee epimere alcoholen, werd gechromatografeerd over een silicagelkolom onder toepassing van een preparatief HPLC apparaat met dichloormethaan:ethylacetaat:methanol 35 80:20:1 als elueermiddelfase onder vorming van 3,42 g minder zuiver po lair, snel bewegend epimeer lct-£[23-(3S,4S-3-hydroxy-4-methyl-5-(2-fu-ryl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoaat]-cyclopent-l-yl|-azijn-zuur-^f-lacton, [α]β = -60,04° (C=l, CHCI3) en 2,96 g zuiver meer polair epimeer 1a-£[23“(3S,4S-3-hydroxy-4-methy1-5-(2-furyl)-pent-lE-40 enyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoaat]-cyclopent-l-ylj-azijnzuur-^-lac- 84 0 33 0 7 29 ton, [α]Ε = -91,3° (Ol, CHC13).

Voorbeeld IX

Het la-.[[23-(3S,4S-3-hydroxy-4-znethyl-5-(2“furyl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoaat]-cyclopent-l-yl|-azijnzuur-$-lacton (1,10 5 g) werd in 100 ml droge methanol opgelost en vervolgens met 0,42 g ver-poederd droog K2CO3 behandeld en het mengsel werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd.

De zouten, die neersloegen, werden door filtratie verwijderd en het filtraat, onder een verminderde druk tot een klein volume geconcen-10 treerd, werd met 200 ml van een 30-procents oplossing van NaH2P04 in water opgenomen, driemaal met 50 ml ethylacetaat geëxtraheerd en het oplosmiddel werd onder een verminderde druk verwijderd onder vorming van 1,14 g onzuiver olieachtig la-£[2g-(3S,4S-3-hydroxy-4-methy1-5-(2-furyl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy]-cyclopent-l-yl^-azijnzuur-$-15 lacton.

Een oplossing van dit produkt in 20 ml droog dichloormethaan werd met 0,541 g dihydropyran en 6 mg watervrij p-tolueensulfonzuur omgezet en gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.

Het reactiemengsel werd met 0,1 ml pyridine behandeld, met di-20 ethylether (60 ml) verdund en vervolgens met een 5-procents oplossing van NaHC03 in water en water tot neutraal gewassen. Het oplosmiddel werd verwijderd onder vorming van 1,62 g onzuiver produkt, dat werd overgebracht naar een silicagelkolom en werd gechromatografeerd met ethylacetaat:n-hexaan:triëthylamine 50:50:0,1 als elueermiddel onder 25 vorming van 1,47 g zuiver la-^[2(3-(3S,4S-3-hydroxy~4-methyl-5-(2-fu-ryl) -pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy]-cyclopent-l-yl^-azijnzuur-^-lac-ton-3,3a-bis-THP-ether.

Voorbeeld X

Een oplossing van 1,04 g la-^[23~(3S,4S-3-hydroxy-4-methy1-5-(2-30 furyl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoaat]-cyclopent-l-ylj -azijnzuur-)-lacton in 20 ml opnieuw gedestilleerd dichloormethaan werd met 1,026 g triëthylamine en 0,551 g trimethylchloorsilaan onder toepassing van 15 mg 4-dimethylaminopyridine als katalysator omgezet.

Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en 35 vervolgens met 40 ml n-hexaan verdund; de zouten, die neersloegen, werden afgefiltreerd en het filtraat werd gewassen met een op een pH van 7,5 gebufferde water bevattende oplossing. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd onder vorming van 1,23 g olieachtig la--[[2g-(3S,4S-3-hydroxy-4-methyl-5-(2-furyl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihy-40 droxy-3a-benzoaat]-cyclopent-l-yl]—azijnzuur-#-lacton-3-trimethylsi- * ? v r' \ *",* >\ \ * ! * » t V ~ï V \i V. *.

30 lylether.

Voorbeeld XI

Een 1,2 molaire oplossing van DIBAH (2,82 ml) in tolueen werd gedurende een periode van 20 minuten toegevoegd aan een geroerde oplos-5 sing van la-£ [23~(3S,4S-3-hydroxy-4-methyl-5-(2-furyl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy] cyclopent-l-yl]·-azi jnzuur-Jf-lacton, 3,3a-bis-THP-ether (1,07 g) in 20 ml droog tolueen en met een uitwendig koelbad op -60°C gekoeld. Het roeren werd gedurende 30 minuten voortgezet, vervolgens werd het reactiemengsel met 1 ml ethylacetaat behandeld en na 10 minu-10 ten op 0-2°C verwarmd en met 1 ml water, 2 g watervrij natriumsulfaat en 2,5 g Celite® behandeld en vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd onder een verminderde druk tot droog ingedampt onder vorming van 1,37 g la-£[2fï-(3S,4S-3-hydroxy-4-methyl-5-(2-furyl)-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy]cyclopent-l-yl}--aceetaldehyd-15 ^-hemiacetaal-3,3a-bis-THP-ether.

Voorbeeld XII

Aan een oplossing van la-{[2g-(3S,4S-3-hydroxy-4-methyl-5-(2-fu-ryl-pent-lE-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoaat]-cyclopent-l-yl}-azijn-zuur-lac ton-3-tr imethylsi1ylether (1,23 g) in 15 ml droog tolueen, 20 op -65°C gekoeld, werden 6,35 ml 1,2 molair DIBAH in tolueen druppelsgewijze onder een stikstofatmosfeer in 10 minuten toegevoegd, waarbij het mengsel tussen -65°C en -70°C werd gekoeld.

Het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten geroerd en vervolgens werd ethylacetaat (2 ml) toegevoegd; na 10 minuten werd de oplossing op 25 0-2°C verwarmd en werd 1 ml water druppelsgewijze aan het mengsel toe gevoegd.

Het roeren werd gedurende 1 uur voortgezet en vervolgens werden 2 g watervrij natriumsulfaat en 2,5 g Celite® toegevoegd. De vaste stof werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder een verminderde druk tot 30 droog ingedampt onder vorming van 1,30 g van een olie, die gezuiverd werd door chromatografie over silicagel met ethylacetaat:n-hexaan:tri-ethylamine 90:10:0,2 als elueermiddel onder vorming van 0,830 g zuivere la--^[23”(3S, 4S-3-hydroxy-4-methyl-5-(2-furyl)-pent-lE-enyl)-3a, 5a-di-hydroxy] -cyclopen t-l-yl} - aceetaldehyd- Jf-hemiacetaal-3 -tr imethyl silyl-35 ether.

Voorbeeld XIII

Onder een stikstofatmosfeer werden aan een oplossing van 1,514 g kaliumtert.butanolaat in 15 ml droog DMSO, onder roeren en koelen op 20°C, 2,990 g kristallijn trifenyl (4-carboxybutyl)-fosfoniumbromide in 40 gedeelten toegevoegd en het roeren werd voortgezet tot deze verbinding 8403307 31 volledig was opgelost.

De donker oranjerode oplossing van het ylide werd vervolgens behandeld met la-^[2g-(3S,4S-3-hydroxy-4-methyl-5-(2-furyl)-pent-lE-enyl)-3a}5a-dihydroxy]-cyclopent-l-ylj—aceetaldehyd-if-hemiacetaal-5 3,3a-bis-THP-ether (1,37 g) in 7 ml droog DMSO. Na roeren gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel met 200 ml ijs bevattend water afgeschrikt; de oplossing werd met 50 ml diëthylether geëxtraheerd, die werden verwijderd; de water bevattende fase werd aangezuurd tot een pH van 5,5 en enkele malen met diëthylether:n-pentaan, 10 1:1 betrokken op volume, geëxtraheerd. De verenigde organische extrac ten werden met een verzadigde oplossing van (NH4)2S04 in water gewassen, op Na2SÜ4 gedroogd en tot droog ingedampt onder vorming van 1,65 g onzuivere 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur-ll,15-bis-THP-ether. Het 15 produkt werd op de plaatsen 11 en 15 van de bescherming bevrijd door behandeling met water bevattend azijnzuur volgens de in voorbeeld V beschreven methode onder vorming van 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-me-thyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a}p s +28,2° (C=l, ethanol).

20 Voorbeeld XIV

Een oplossing van 1,65 g 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl- 18.19.20- trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur-ll,15-bis-THP-ether in 20 ml diëthylether werd met een IN oplossing van diazomethaan omgezet tot blijvende gele kleur. Het oplosmiddel werd onder een ver- 25 minderde druk verwijderd onder vorming van 1,67 g onzuivere methyles-ter. Deze werd gezuiverd door chromatcgrafie met silicagel onder elue-ren met ethylacetaat:n-hexaan:triëthylamine 50:50:0,1 onder vorming van 1,48 g zuivere 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester-11,15-bis-THP-ether, 30 [a]D = +36,2° (C=l, CHC13).

De beschermende 11,15-bis-THP-ethergroepen werden verwijderd door behandeling met water bevattend azijnzuur volgens de in voorbeeld V beschreven methode, onder vorming van 5Z,13E-9a,llct,15S-trihydroxy-l6S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, 35 [a]jj = +25,04° (Ol, ethanol).

Voorbeeld XV

Een oplossing van 5Z,l3E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl- 18.19.20- trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester-11,15-bis-THP-ether (1,12 g) in 20 ml aceton werd op -25°C gekoeld en vervol- 40 gens met 1,279 ml Jones’ reagens behandeld, toegevoegd gedurende 10 mi- r Λ 7 ·, Λ Λ ! .O ; . / «w . "» V v j 32 nuten onder handhaving van de temperatuur tussen -25° en -30°C.

Men liet het reactiemengsel op -10°C verwarmen en hield gedurende 30 minuten op die temperatuur. Na vernietiging van de overmaat Jones' reagens door toevoeging van 1 ml isopropanol werd het mengsel met 60 ml 5 benzeen verdund; de organische fasen werden herhaaldelijk met een verzadigde oplossing van (NÏÏ4)2S04 in water tot neutraal gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt onder vorming van 1,0 g onzuivere 5Z,13E-9-oxo,11a,15S-dihydroxy-l6S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-fu-ryl)-prosta~5,13-dieenzuur methylester-ll,15-bis-THP-ether.

10 Een oplossing van dit onzuivere produkt in 4 ml ijsazijn en 2 ml water werd gedurende 90 minuten op 40°C verwarmd, vervolgens met 100 ml ijs bevattend water afgeschrikt, met 200 ml ethylacetaat geëxtraheerd en de organische fase werd met een 5-procents oplossing van NaHC03 in water en water gewassen.

15 Het oplosmiddel werd onder een verminderde druk verwijderd en het onzuivere produkt werd gechromatografeerd over een silicagelkolom onder toepassing van ethylacetaat:n-hexaan 8:2 onder vorming van 0,337 g zuivere 5Z,13E-0-oxo,11a,15S-dihydroxy-16S-methyl-l8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, [a]p = -53,4°, [ct]365 20 = -334,3° (C=l, ethanol 95°); NMR (CDCI3) Jdpm: 0,87 (3H, d; CH3-C17); 5,35 (2H, m; Δ5,6); 5,60 (2H, m; A13,14); 6,00, 6,27, 7,28 (3H; furyl).

Volgens een analoge methode werden de volgende verbindingen bereid, waarbij de [a]p waarden voor C=1 concentraties in ethanol 25 zijn: 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl )-prosta-5, 13-dieenzuur methylester, [α]ρ = -52°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, [a]p = -53°; 30 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor“17-(3'“furyl)- prosta-5,13-dieenzuur methylester, [a]D = -52,5°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-me-thyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, [a]p = -59,2°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-l6S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5 *-me-35 thyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, [α]ρ = -57°; . 5Z,13E—9—oxo—11α,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-ethyl- 2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, [a]D = -67°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl )-prosta-5, 13-dieenzuur methylester, [a]D = -65°; 40 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)- 8ƒ, f! *? λ 33 prosta-13-eenzuur methylester, [α]ρ = -51,8°; 13E-9-oxo-1la,15S-dihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-prosta-13-eenzuur methylester, [a]p = -54°; 13E-9-oxo-lla, 15S-diaydr oxy-16S-methyl-l 8,19,20- tr inor-17- (5 * -methyl-5 2'-furyl)-prosta-13-eenzuur methylester, [a]p = -59°, en de overeenkomstige 15R en 16R epimeren.

Voorbeeld XVI

Een oplossing van 0,830 g la-f[23-(3S,4S-3-hydroxy-4-methyl-5-(2- f uryl)-pent-lE-en yl)-3a, 5a-dihydroxy]-cyclopen, t-l-yl^-aceetaldehyd-10 heraiacetaal-3-trimethylsilylether in 5 ml droog DMS0 werd met een oplossing van het als volgt verkregen ylide omgezet: onder een stikstof-atmosfeer werd een suspensie van 80% NaH (dispersie in minerale olie) (0,395 g) in droog DMS0 (15 ml) onder roeren op 60°C verwarmd tot de waterstofontwikkeling ophield en het gevormde natriummethylsulfinylme-15 thide werd met 2,913 g trifenyl-(4-carboxybutyl)-fosfoniumbromide omgezet. Het reactiemengsel werd op 20°C gekoeld en gedurende 20 minuten onder een stikstofatmosfeer geroerd en vervolgens werd het aan 150 ml van een mengsel van ijs en water druppelsgewijze toegevoegd.

De alkalische fase werd met diëthylether geëxtraheerd ter verwij-20 dering van het trifenylfosfienoxide en het ether bevattende extract werd met 0,5 N NaOH gewassen en vervolgens verwijderd. De alkalische fasen werden verenigd, met een 30-procents oplossing van Naf^PO^ in water op een pH van 5,9 aangezuurd en enkele malen met diëthylether geëxtraheerd .

25 De verenigde organische extracten werden met een verzadigde oplos sing van (NH^^SO^ in water gewassen, op Na^SO^ gedroogd en tot droog ingedampt onder vorming van 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2*-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, [a]D = +28,2° (C=l, ethanol). Het vrije zuur (0,5 g) werd in 8 ml diëthylether 30 opgelost en veresterd volgens de in voorbeeld XIV beschreven methode onder vorming, na chromatografische zuivering over silicagel onder toepassing van dichloormethaammethanol 9:1 als eluesrmiddel, van 0,41 g zuiver 5Z,13Ξ-9α,11α,15S-trihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, [α]ρ = +25,12°; [α]365 35 = +77,52° (C=l, ethanol).

Volgens een analoge methode werden de volgende derivaten verkregen: 5Z,13E,9a,lla,153-trihydroxy-iSS-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester [a]p = +26°; 40 5Z,13Ε-9α,1la,15S-trihyd roxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17- (2’-furyl)- o * ' '· π 1

\w* * j V . J

34 prosta-5,13-dieenzuur methylester [α]ρ = +27,5°; 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester [a]p ** +26,8°; 5Z, 13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-l7-(5’-methyl-5 2 '-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, [a]D = +27,2°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethy1-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, [a]jj = +26°; 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester, [α]ρ = +30°;

10 en de 15R en 16R epimeren van alle hiervoor vermelde verbindingen. Voorbeeld XVII

Aan een oplossing van 1,373 g dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in 0,661 g 2-ethoxy-ethanol, gekoeld op 0°C, werden 0,017 g CuCl toegevoegd; het mengsel werd gedurende ongeveer 1 uur bij 0°C geroerd, ver-15 volgens liet men het mengsel op kamertemperatuur komen en men roerde bij deze temperatuur gedurende 24 uren. Het mengsel werd vervolgens met n-hexaan (5 ml) verdund, over silicagel gefiltreerd en met n-hexaan gewassen. Het oplosmiddel werd verwijderd onder vorming van 1,00 g zuiver dicyclohexyl-2-ethoxy-ethyliso-ureum, dat in 10 ml THF werd opgelost en 20 vervolgens werd toegevoegd aan een oplossing van 5Z,13E-9a,lla,15S-tri-hydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prósta-5,13-dieenzuur (1 g) in 10 ml droog THF. Het mengsel werd op 60°C verwarmd en gedurende 6 uren op deze temperatuur gehouden. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen onzuivere produkt werd 25 gezuiverd over silicagel onder toepassing van een mengsel van ethylace-taat en n-hexaan (70:30) als elueermiddel. Zuivere 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-dieen-zuur 2-ethoxy-ethylester (0,856 g) werd verzameld, [a]p = +19,6° (C=l, CHCI3).

30 Volgens analoge methoden werden de volgende esters verkregen, waarbij de [a]D waarden voor C=1 concentraties in CHCI3 zijn: 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [a]p = +23°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-35 prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [a]p = +20,5°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [a]p = +22°; 5Z,13E~9a,11a,15S-trihydroxy-l6S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [a]p « 24,5°; 40 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethy1-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl- 84 0 3 3 0 7 35 2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, a]j) = 25,9°; 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-l7-(5’-ethyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [a]p = +27°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-l7-(2’-furyl)-5 prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [a]jj = +25°; 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [α]ρ = +26°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trlhydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-l7-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [a]jj = +26,9°; 10 52,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3 ’-furyl)- prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [a]p = +20°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-l7-(5'-methyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [a]p = +28°; 5Z, 13E-9a, 11a, 15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-15 2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [α]ρ = +28,4°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-l7-(5'-ethyl-2 ’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [a]p *= +30,2°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-l7-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [a]p « +20,5°; 20 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-nethy1-18,19,20-trinor-l7-(3'-furyl)- prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [a]p = +18,7°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [α]ρ = +21°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-25 prosta-5,13-dieenzuur norfolino-ethylester, [a]p = +22,7°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5’-methyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur norfolino-ethylester, [aj^ = +24,2°; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5’-raethyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur norfolino-ethylester, [a]p = +23°; 30 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-lóS-methy1-18,19,20-trinor-l7-(5’-ethyl- 2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [a]p = +21,8°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-idihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-l7-(2’-fu-ryl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [aJE = -50,7°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3’-fu-35 ryl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [α]ρ = -47,8°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [a]p = -52,4°; 5Z,13E-9-OXO-1la,15S-dihydroxy-l6S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [a]p = -51°; 'j '} 1} ·!; vy / 36 5Z,13E-9-oxo-lΙα,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-l7-(5’-methyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [a]p = -55,4°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5’-methyl-5 2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [a]j) = -54°; 5Z,13E-9-OXO-1la,15S-dihydroxy-l6S-methyl-l8,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur 2-ethoxy-ethylester, [α]β = -53,4°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-l6S-methy1-18,19,20-trinor-17-(21-f u-ryl)-prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [α]ρ = -53,7°; 10 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-fu- ryl)-prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [a]p = -51,9°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2*-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [α]ρ = -52°; 5Z,13Ε-9-οχο-11α,15S-dihydroxy-l6S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-15 prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [α]β = -50°j 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-me-thyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [α]ρ = -60,5°; 5Z,13Ε-9-οχο-11α,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2*-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur ethylester, [α]ρ = -59,9°; 20 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5,-ethyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur, ethylester, [a]p = -72°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-l7-(2'-fu-ryl)-prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [a]p = -48,2°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methy1-18,19,20-trinor-17-(3'-fu-25 ryl)-prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [α]ρ = -48,8°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2,-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [α]ρ = -47,9°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [α]β = -45,6°; 30 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5’-me- thyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [a]p = -40,7°; 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5’-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [a]p = -42,3°; 35 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5’-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur morfolino-ethylester, [a]p = -45,75°, en de overeenkomstige 15R en 16R epimeren.

Voorbeeld XVIII

40 Een oplossing van 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-

" , Λ 7 7 ? 'j \y 'J -J

37 18,19,20-trinor-17-(2T-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester (0,73 g) in methanol (10 ml) werd met een koelbad gekoeld en droog NH3 xferd in de oplossing tot verzadiging geborreld.

De reactieketel werd gesloten en het mengsel werd gedurende 24 5 uren op kamertemperatuur gehouden, vervolgens werd de ammoniak met stikstof gestript en werd de methanol verwijderd. Het onzuivere produkt werd gezuiverd met preparatieve chromatografische HPLC techniek over een silicagelkolom onder toepassing van ethylacetaat:n-hexaan (60:40) onder vorm van zuiver 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-10 trinor-17-(2’“furyl)-prosta-5,13-dieenzuuramide (0,42 g), [aju = +31,2° (C=l, CHCI3).

Volgens een analoge methode werden de volgende amiden verkregen: 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuuramide, [a]jj = 4-26,2°; 15 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-l6S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuuramide, [a]p = 4-27°; 5Z,13Ε-9α,11α,15S-trihydroxy-16S-ethy1-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuuramide, [a]j$ = 4-30°; 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-mathyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-20 2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuuramide, [a]D = 4-32°; 5Ζ,13Ε-9α,11α,15S1trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-l7-(5'-methyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuuramide, [a]p =4-30,5°; 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5’-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuuramide, [a]p = 4-29,6°, 25 en de analoge 15R en 16R epimeren.

Voorbeeld XIX

Een oplossing van 5Z,13E-Sa,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl- 18,19,20-trinor-17-(2,-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur (0,203 g) in 5 ml ethanol werd met 5 ml 0,1 N NaOH oplossing behandeld.

30 De alcohol werd onder een verminderde druk verwijderd en de water bevattende oplossing werd gelyofiliseerd onder vorming van 0,210 g droog natriunzout van 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2,-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur als wit poeder, [α]ρ = 4-28,7° (C=l, ethanol).

35 Volgens een analoge methode werden de volgende natriumzouten be reid: 5Z,13Ε-9α,11α,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur natriumzout; 5Z,13Ε-9α,11α,15S-trihydroxy-16S-ethy1-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-40 prosta-5,13-dieenzuur natriumzout; O -s ‘J w) *0 ·.· i Ρ Η 38 5Z,13Ε-9α,11α,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3 '-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur natriumzout; 5Z,13E-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2*-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur natriumzout; 5 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5 '-methyl- 2*-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur natriumzout; 5Z,13E*-9a,lla,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5’-ethyl-2’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur natriumzout; en de analoge 15R en 16R epimeren.

10 Voorbeeld XX

Een oplossing van 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl- 18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur methylester (500 yg) in ethanol (6 ml) werd gesteriliseerd door door een bacteriën tegenhoudend filter te leiden.

15 Porties van 0,1 ml werden in ampullen van 1 ml geplaatst, die ver volgens werden afgedicht. De inhoud van een ampul werd met 1 ml tris-HC1 bufferoplossing met een pH van 8,6 verdund onder vorming van een oplossing, die voor toediening door injectie gereed is.

λ ’ f, 1 Λ *?

Claims

1. Optisch actieve of racemische verbinding met de formule 1, waarin R 5 1) -0E of -0R' is, waarin R’ C^-Cg alkyl voorstelt eventueel gesubstitueerd met fenyl of met een monocycloalkylgroep of met een he-teromonocyclische vijf- of zes-ring, die tenminste dén heteroatoom gekozen uit 0, S en K bevat; 10 .R" 2) —K ^ is, waarin elk van R" en R“' onafhankelijk waterstof; R * C^-Cg alkyl; fenyl of een heteromonocyclische vijf- of zes-ring, 15 die tenminste één heteroatoom gekozen uit 0, S en N bevat, is; of R” en R”' tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een heteromonocyclische vijf- of zes-ring vormen, die eventueel een verder heteroatoom gekozen uit 0, S en N bevat; 3) -W-(CH2)n-X is, waarin W -0- of -NH- is, n een geheel getal 20 van 1 tot 4 is en X een groep -0R' of een groep ^ R” -N ^ u is, waarin R', R" en R”' zoals hiervoor gedefinieerd zijn; R 25 een van Rj en R2 waterstof is en de andere hydroxy is of en R2 tezamen genomen een oxogroep vormen; een van R3 en R4 waterstof is en de andere hydroxy is; een van R5 en Rg hydroxy is en de andere waterstof, C^-Cg 30 alkyl, C2-C5 alkenyl, Cy-Cg alkynyl of fenyl is; een van Ry en Rg waterstof is en de andere een C1-C4 alkyl- of tri-halogeen-C^-C^ alkylgroep is; m een geheel getal van 1 tot 3 is; Rg een 2-furyl- of 3-furylgroep is, eventueel gesubstitueerd met een 35 of meer substituenten gekozen uit C4-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, tri-halogsen-Ci-C4 alkyl en halogeen; en het symbool --- een enkel voudige binding of een cis-dubbele binding voorstelt, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.

2. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin

40 R 1. hydroxy of OR’ is, waarin R' Cj-Cg alkyl is; of /, r Λ -r ··· --: ; 1 ^ · : ^R" 2) -N ti is, waarin elk van R" en R"’ onafhankelijk waterstof R 5 of C^-Cg alkyl is; of 3) -W-(CH2)n-X is, waarin W -0- is, n 2 is en X OR' is, waarin R’ C]-Cg alkyl is; een van R^ en R£ waterstof is en de andere hydroxy is of R^ en 10 R2 tezamen genomen een oxogroep vormen; een van R3 en R4 waterstof is en de andere hydroxy is; een van R5 en Rg waterstof is en de andere hydroxy is; m 1 is; een van R7 en Rg waterstof is en de andere C1-C4 alkyl is;

15 R9 2-furyl is, eventueel gesubstitueerd met een C1-C4 alkyl- of CJ-C4 alkoxy- of trihalogeen-C]_-C4~alkylgroep, en het symbool --- een enkelvoudige binding of een cis-dubbele binding voorstelt; en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.

3. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin R -OH of OR’ is, waarin R’ 0^-04 alkyl is; R]_ en R2' tezamen genomen een oxogroep vormen; R3 hydroxy is en R4 waterstof is; een van R5 en Rg waterstof is en de andere hydroxy is; 25 ml is; een van R7 en Rg waterstof is en de andere 0^-04 alkyl is; R9 niet gesubstitueerd 2-furyl is, en het symbool --- een enkelvoudige binding of een cis-dubbele binding voorstelt; 30 en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.

4. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-35 prosta-5,13-dieenzuur; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3’-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 5Z,13E-9a,11a,15S-trihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur; 40 de C^-Cg alkylesters ervan en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten van de vrije zuren. J - v W v y ƒ

5. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 5Z, 13E-9-oxo~lla, 15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2 ’-fu-ryl)-prosta-5,13-dieenzuur; 13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2,-furyl)-5 prosta-13-eenzuur; l3E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-eenzuurj de Cp-Cg-alkylesters ervan en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten van de vrije zuren.

6. De verbinding 5Z,13E-9-oxo-lla,15S-dihydroxy-16S-methyl- 18,19,20-trinor-17-(2,-furyl)-prosta-5,13-dieenzuur en de Cp-Cg alkylesters ervan en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten ervan.

7. Een Cp-Cg alkylester van de verbinding van conclusie 6, 15 waarin de ester de methylester is.

8. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of een farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar zout daarvan, gekenmerkt door; a) het onderwerpen aan een reductie of een Grignard reactie van de 20 Cp5 carbonylgroep van een verbinding met de formule 2, waarin R7, Rg, R9 en m zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, Ra de groep R zoals in conclusie 1 gedefinieerd of een groep -0Q is, waarin Q een beschermende groep voor de carboxylgroep is, een van Ep’ en R21 waterstof is en de andere vrij of beschermd hydroxy is, of Rp’ en Ry' 25 tezamen genomen een beschermde oxogroep vormen, een van Rg1 en R^' waterstof is en de andere vrij of beschermd hydroxy is en in willekeurige volgorde verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen en desgewenst scheiding van het verkregen epimere mengsel van de 15R en 15S alcoholen tot de afzonderlijke epimeren, of 30 b) het oxyderen van een verbinding met de formule 3, waarin R, R7, Rg, Ra en m zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, een van Rp" en R2" waterstof is en de andere vrij hydroxy is, een van R3" en R4" waterstof is en de andere beschermd hydroxy is, een van R51 en Rgf waterstof, Cp-Cg alkyl, C2“Cg alkenyl, C2**Cg alkynyl 35 of fenyl is en de andere beschermd hydroxy is en verwijdering van de beschermende groepen, onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin Rp en R2 tezamen genomen een oxogroep vormen, of c) het omzetten van een verbinding met de formule 4, waarin R31 en R41 zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R7, Rg, Rg en m zoals 40 in conclusie 1 gedefinieerd zijn, een van R5” en Rg” vrij of be- • ··. } ·..» t » -1 . / <Γ to t ». schermd hydroxy is en de andere waterstof, C^-Cg alkyl, C2--C5 alkenyl, C2-C5 alkynyl of fenyl is, met een Wittig reagens, dat een groep met de formule -(CH2)4-COR bevat, waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is, en verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende 5 groepen, onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin het symbool --- een cis-dubbele binding voorstelt, R^ hydroxy is en R2 waterstof is, en desgewenst omzetting van de verkregen verbinding tot de overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin R]^ waterstof is en R2 hydroxy is, of tot de overeenkomstige verbinding met de for-10 mule 1, waarin R^ en R2 tezamen genomen een oxogroep vormen, en desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 1, waarin R -OH is en waarin de aanwezige hydroxylgroepen vrij of beschermd kunnen zijn, of een reactief derivaat daarvan, tot een verbinding met de formule 1, waarin R anders is dan -OH door veresterings- of amiderings-15 reacties gevolgd door verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen, en/of desgewenst het in zoutvorm brengen van een verbinding met de formule 1 of het verkrijgen van een vrije verbinding met de formule 1 uit een zout daarvan, en/of desgewenst scheiding van een mengsel met de formule 1 tot de afzonderlijke isomeren. 20 .

9. Farmaceutisch of veterinair preparaat, dat een verbinding met de formule 1 volgens een of meer van de conclusies 1 tot 7 en een farmaceutisch of veterinair aanvaardbare drager of verdunningsmiddel bevat. -H-H-H I 8403307 ✓ -w — L·. R- Λ /C/VciiAACOR R2V /ί Λ A / r7 r0 >Ao'' V \C0R \JsAK, , <1 \J* r3"Nr4 r/\ y<i^^iC^{cKJ λ j 456 R'"v \R' 11 * m y s) 4 u H ^ OH A AC ^ P" R" 9 v XVwV\-R λΑ R R \ 1 \ \ \/ \X''A>\x\ (ch ) -Rg ΧχΑΑχχχςΗ j -r7 r„.'\R" . /\ 2,9 R,*'-'\, /\„ . 2m 9 3 4 R'5 R'6 3 \ R5 r6 - R', R', - “ v> i X Ν·0\ /X y\ Rc-NH-C=N-Rd /A WV\0R W-(CH,)n-X \. a R L a R”' Rj" 1 x8 AAΛ Xn-=^x/A/Xx cor E-C—C-C-(CH_) -R0 < (-) I! 2 m 9 \ A λ X ° /ANAc/\(CH,)m-R9 R3 R,4 r/ ^R, 0 o β & :Γ\ ”? '7 -λ «=? y O C) 1/ J 9, ^ Μ i _ η I R? A \R1 X/'V=/\/\ c« \ R7^/s RiVx7ï^7\/\c/\(CH ) _R II — R3 R4 / \ - m 9 /A *· O \ R” R;- . ï o ; ^ ' R, Rs <1 V - R,>C' i\ (CH2}m-R9 R. R. 3 4 Rr R6 ? v E-C-C—C— (CH- ) -Rq ,o I ü 2 m 9 Jii. H 0 R9-(CH2)»->CvC00R10 ' X X —(1 A ^ V\ 2 < Vo- ch ; η Λ / o - cL <x, ü (+) r_) (R, ) -, P-(CHj ,-COR Hal b 3 2 4 840 33 0 7