HU193708B - Process for preparing the furyl derivatives of 16-substituted prostaglandines - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 16-helyettesített prosztaglandinok új furil-származékainak előállítására.

A találmány szerinti új vegyületek (.1) általános képletű optikailag aktív vagy racém prosztaglandinok; e képletben R jelentése

1) -OH vagy -OR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos) alkoxi-(1-4 szénatomos) alkil- vagy morfolino-(1-4 szénatomos) alkil-csoport, vagy

2) -NH₂ csoport,

R, és R₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké hidroxilcsoport vagy R, és R₂ együttesen oxocsoportot képez,

R₃ és R₄ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké hidroxilcsoport;

R₅ és R₆ közül az egyik jelentése hidroxilcsoport és a másiké hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₇ és R₈ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₉ jelentésé 2-furil- vagy 3-furil-csoport, amely adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és a------ jel egyszeres kötést vagy cisz-kettőskötést jelent.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sóinak, valamint az (I) általános képletű összes lehetséges izomer pl. otpikai antipódok, azaz enantiomerek és az optikai antipódok racém keverékei, a geometriai izomerek és ezek keverékei, az epimerek és- ezek keverékei, valamint a diasztereoizomerek keverékeinek előállítására is.

Ebben a leírásban az alkil- és alkoxicsoportok alifás maradékai egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport jelentése előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport.

Ha R₇ vagy R_g jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ennek jelentése előnyösen metilvagy etilcsoport.

Az (I) általános képletben R jelentése előnyösen -OH vagy olyan -OR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése nem-helyettesített 1-4 szénatomos alkil-, különösen metil- vagy étilcsoport.

R, jelentése előnyösen hidroxilcsoport és R₂ hidrogénatom, vagy R, és R₂ együttesen oxocsoportot képez; R₃ jelentése hidroxilcsoport és R₄ jelentése hidrogénatom és R₅ és R₆ közül az egyik jelentése hidroxilcsoport és a másiké hidrogénatom.

R₉ jelentése előnyösen 2-furil-csoport, amely adott esetben a fent jelzett módon lehet helyettesítve.

Az (I) általános képletű vegyületek ember- vagy állatgyógyászati szempontból el2 fogadható sói a szervetlen vagy szerves, ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható bázisokkal, vagy a szervetlen vagy szerves, ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott sók lehetnek. Ilyen szervetlen bázis pl. az alkálifém- (pl. nátrium- vagy kálium ) vagy alkáliföldfém (pl. kalcium- vagy magnézium-) -hidroxid.

Ilyen szerves bázis pl. az ammóniumhidroxid és az alifás vagy aromás aminok, amilyen pl. a trietilamin, trimetilamin, anilin vagy toluidin.

Megfelelő szervetlen sav pl. a sósav, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav, szerves savként pedig pl. a következők említhetők: glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, fumársav, fahéjsav, mandulasav, szalicilsav, metánszulfonsav és p-toluolszulfonsav.

Az ebben a leírásban szereplő képletekben a szaggatott vonal arra utal, hogy a gyűrű-helyettesítő alfa-konfigurációjú, azaz a helyettesítő a gyűrű síkja alatt helyezkedik el, a kúpos vonal pedig be'ta-konfigurációjú gyűrű-helyettesítőre mutat, azaz olyan helyettesítőre, amely a gyűrű síkja felett helyezkedik el. Hasonlóképpen a szaggatott és a kúpos alfa- és béta-helyzetű lánc-helyettesítőket jelöl. A hullámos vonal azt jelenti, hogy a helyettesítő alfa- vagy béta-konfigurációban vagy mindkettőben előfordulhat. Tehát ha egy képletben egy hullámos vonallal kapcsolt helyettesítő fordul elő, a képlet jelenthet olyan vegyületet, amely a helyettesítőt csak alfa-, vagy csak béta-konfigurációban tartalmazza, vagy jelenti a helyettesítőt alfa- és béta-konfigurációban tartalmazó vegyületek keverékét.

A királis centrumok abszolút — „R“ vagy „S“ — konfigurációját a IUPAC fór the Nomenclature of Organic Chemistry szekvencia-szabály eljárásának megfelelően (J.O.C. 35.9 2849 1970) tüntetjük fel.

A találmány szerinti vegyületek egy kitüntetett csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése

1) hidroxi- vagy olyan -OR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

2) -NH₂ csoport,

R, és R₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké hidroxilcsoport vagy R, és R₂ együttesen oxocsoportot képez,

R₃ és R₄ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké hidroxilcsoport,

R₅ és R₆ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké hidroxilcsoport,

R₇ és R₈ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R_g jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-furil-csoport, és a------jelölés egyszeres kötést vagy cisz3

-3193708

-kettőskötést jelent. E kitüntetett csoporthoz tartoznak a vegyületek ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sói is.

A találmány szerinti vegyületek egy különösen kitüntetett csoportját alkotják azok az (I) általános képletü vegyületek, valamint ezek ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sói, amelyekben

R jelentése -OH vagy olyan -OR’ általános képletü csoport, amelyben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R, és R₂ együttesen oxocsoportot képez,

R₃ jelentése hidroxilcsoport és R₄ jelentése hidrogénatom,

R₇ és R₈ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₉ jelentése 2-furil-csoport, és a—----jelölés egyszeres kötést vagy cisz-kettőskötést jelent.

A találmány szerinti vegyületeknek az előbbi, különösen kitüntetett osztályában ha R jelentése -OR’-csoport, ez előnyösen -OCH₃ vagy -OC₂H₅ csoport és az R₇ vagy R₈ jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése előnyösen metilcsoport.

A találmány szerinti kitüntetett vegyületekre közelebbi példák:

5Z, 13E-9al f a, 1 1 alfaj 5S-trihidroxi-16S-metil- 18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav,

5Z, 13E-89a I f a, 11 alfaj 5S-t rihid roxi - 16R-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav,

5Z,13E-9alfa,l lalfa,15S-trihidroxi-16S-metil- 18,19,20-trinor-17- (3’-furil) -proszta-5,13-diénsav,

5Z, 13E-9a If a, 11 alfaj 5S-t rihid roxi- 16R-metil -18,19,20-trinor-17-(3’-furil)-proszta-5,13-diénsav,

5Z,13E-9-oxo-l 1 al fa, 15S-dihidroxi- 16S-metil -18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav,

5Z,13E-9-oxo-l lalfa,15S-dihidroxi- 16R-metil- 18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav,

13Ε-9-ΟΧΟ-11 alfaj 5S-dihidroxi- 16S-metil-18,

19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-13-énsav, 13E-9-oxo-l 1 a If a, 15S-d ihidroxi-16S-metil -18,

19,20-trinor-17- (2’-f uril) -proszta -13-énsav, valamint a megfelelő 15R epimerek és 15RS keverékek, és a szabad savak 1-6 szénatomos alkilészterei és etoxietil-észterei és embervagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sói.

Különösen kitüntetett konkrét, a találmány szerinti vegyületek:

5Z, 13E-9-oxo-11 alfaj 5S-dihidroxi- 16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-f uril) -proszta-5,13-diénsav,

5ZJ3E-9-OXO-11 alfa, 15S-dihidroxi-16R-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) - proszta-5,13-diénsav,

13E-9-oxo-11 alfaj 5S-dihid roxi- 16S-meti 1-18,

19,20-trinor-17- (2’-furil) - proszta-13-énsav, 5Z, 13E-9-oxo-l 1 alfa ,15S-dihid roxi- 16S-metil4

-18,19,20-trinor-17- (2’-f uril) -proszta-5J3-diénsav-metilészter,

5Z ,13E-9-oxo-l 1 alfaj 5S-dihidroxi- 16R-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-metilészter,

13E-9-oxo-l 1 alfa, 15S-dihidroxi- 16S-metil-18,

19,20-trinor-l 7- (2’-f uril) - proszta-13-énsav-metilészter, valamint a megfelelő 15R epimerek és 15RS keverékek és a szabad savak ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sói.

Az (I) általános képletü vegyüieteket a következő eljárással állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletü vegyületben a C,₅ helyzetű karbonilcsoportot redukáljuk vagy Grignard-reakcióba visszük;

e képletben

R₇, R₈. R9 és m jelentése az előbbiekben megadott,

Re jelentése egy fent meghatározott R csoport vagy egy -OQ általános képletü csoport, amelyben Q jelentése karboxil-védőcsoport,

R\ és R’₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké szabad vagy védett hidroxilcsoport,

R’₃ és R’₄ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké szabad vagy védett hidroxilcsoport;

és tetszőleges sorrendben eltávolítjuk az esetleg jelenlevő védőcsoportokat és kívánt esetben a 15R és 15S alkoholok kapott epimer keverékét felbontjuk az egyes izomerekre, vagy

b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R, és R₂ együttesen oxocsoportot képez, egy (III) általános képletü vegyületet oxidálunk, a képletben

R, R₇, R₈, R₉ jelentése az előbbiekben meghatározott,

R”, és R”₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké szabad hidroxilcsoport,

R”₃ és R”₄ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké védett hidroxilcsoport,

R’_s és R’₆ közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a másiké védett hidroxilcsoport;

és a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy

c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására,amelyekben a—— jelölés cisz-kettőskötést jelent,

R, jelentése hidroxilcsoport és R₂ jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletü vegyületet, e képletben

R’₃, R’₄, R₇, R₈ és R₉ jelentése az előbbiekben megadott,

R”₅ és R”₆ közül az egyik jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport és a másiké hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy -(CH₂)₄-COR csoportot tartalmazó Wittig-reagenssel reagáltatunk — e képletben R jelentése az előbbiekben meghatározott —, az esetleg jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben a c) eljárásban kapott vegyü-4193708 letet olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R, jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése hidroxilcsoport, és/vagy kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése -OH és amelyben a jelenlevő hidroxilcsoportok szabadok vagy védettek lehetnek, vagy ennek egy reakcióképes származékát olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át észterezéssel, vagy amidálási reakciókkal, amelyben R jelentése -OH-tól különböző, ezután az esetleg jelenlevő védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy kívántesetben az (I) általános képletű vegyületből sót képzünk vagy egy sójából felszabadítjuk a szabad (I) általános képletű vegyületet és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű izomerek keverékéből elkülönítjük az egyes izomereket.

Az előbbi (II) — (IV) általános képletben a védett hidroxilcsoport egy éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport, amely enyhe — savas vagy bázisos — körülmények között könnyen szabad hidroxilcsoporttá alakítható át.

Példák az éterezett hidroxilcsoportokra: a szililéterek, pl. a trialkil-szililéterek, amilyen a trimetil-, dimetil-terc-butil-, dimetil-izopropil- vagy dimetil-etil-szililéter; valamint az acetálok és az enoléterek, pl. a tetrahidropiranil-éter, tetrahidrofuranil-éter, dioxanil-éter, oxatianil-éter, vagy az A. képletcsoport bármelyik tagja, amelyben Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Példák az észterezett hidroxilcsoportra: 2-10 szénatomos alifás vagy aromás aciloxicsoportok, amilyen pl. az acetoxi-, benzoiloxi- vagy helyettesített benzoiloxi-, pl. p-nitro-benzoiloxi- vagy p-fenil-benzoiloxi-csoport.

Egy Q karboxil-védőcsoport bármilyen ismert karboxil-védőcsoport lehet, amely enyhe körülmények között könnyen eltávolítható, ilyen pl. a tetrahidropiranil- vagy trimetíl-szilil-csoport.

Egy (II) általános képletű vegyület C₁₅ karbonil-csoportjának redukciója bármilyen redukálószerrel végezhető, amely alkalmas ketonok alkoholokká való redukciójára. Ilyenek közelebbről pl. a bór- vagy alumíniumhidrid-komplexek, pl. a nátrium-bórhidrid, litiumbórhidrid, cinkbórhidrid, tri-izobutil-bórhidrid, tri-izobutil-kálium-bórhidrid vagy egy tri-(1 -6 szénatomosj-alkoxi-alumíniumhidrid , pl. a tri-terc-butoxi-alumíniumhidrid.

A redukcióhoz bármilyen megfelelő vízmentes vagy vizes szerves oldószer alkalmazható, pl. a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, metanol vagy ezek elegyei. Bármilyen hőmérsékletet választhatunk kb. —40°C és az oldószer forráspontja között, mimellett a kitüntetett hőmérséklet kb. —25°C és kb. +25°C között helyezkedik el. A 15S és 15R epimer szekunder alkoholokat tartalmazó kapott keverék optimális elválasztását frakcionált kristályosítással vagy kromatog6 rafálással végezhetjük, pl. oszlopkromatográfiával, így szilikagél-kromatográfiával vagy HPLC preparatív kromatográfiával,ill. preparatív TLC-vel, eluálószerként megfelelő oldószer-keveréket alkalmazva, amely előnyösen metilén-kloridot, dietil-étert, etil-acetátot, n-hexánt és ciklohexánt tartalmazhat.

Az esetleg jelenlevő védőcsoportok eltávolítását akár a 15R és 15S alkoholok elegyéből, akár az elkülönített 15R vagy 15S alkoholokból a szokásos módon végezhetjük.

fgy pl. a hidroxilcsoportokról az éter védőcsoportokat enyhe savas hidrolízissel távolíthatjuk el, amelyet pl. mono- vagy polikarbonsavakkal végzünk — amilyen az ecetsav, hangyasav, citromsav, oxálsav vagy borkősav — oldószerben — pl. vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy egy alacsony molekulasúlyú alkoholban — vagy egy szulfonsavvaf, pl. p-toluol-szulfonsavval egy alacsony molekulasúlyú alkoholban, így vízmentes etanolban vagy metanolban, vagy polisztirol-szulfonsav-gyantával.

Alkalmazhatunk pl. O,1N—0.25N polikarbonsavat (amilyen az oxálsav vagy a citromsav) megfelelő, alacsony forráspontú, vízzel elegyedő oldószerben, amely a reakció végén vákuumban könnyen eltávolítható.

A szilil-éter maradékok könnyen eltávolíthatók F^_-ionokkal is oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban. Az észter-védőcsoportok — ideértve a karboxi-védőcsoportokat is — pl. ismert elszappanosítási eljárásokkal, általában enyhe bázisos körülmények között távolíthatók el. Ha hidroxilcsoportok észter-védőcsoportjainak eltávolítását olyan vegyületben végezzük, amely észterezett karboxicsoportot tartalmaz, az utóbbi egyidejűleg ugyancsak dezészterezhető.

Egy (II) általános képletű vegyület C₁₅ karbonilcsoport jának Grignard-reakcióját úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy R_gMgY általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk, amelyben R₈ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilvagy fenilcsoport és Y jelentése klór-, brómvagy jódatom.

A reakciót előnyösen· vízmentes oldószerben végezzük — amilyen pl. a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-szulfoxid, benzol vagy toluol — kb. —70°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. —60°C — kb. +20°C között.

A kezdeti lépésben képződött szerves fémkomplexek hidrolízissel bonthatók el, pl. telített vizes ammónium-klorid alkalmazásával, a szokásos eljárások szerint. A 15S és 15R epimer tercier alkoholok kapott keverékének optimális szétválasztását és az esetleg jelenlevő védőcsoportok eltávolítását az előzőekben a (II) általános képletű vegyületek redukciójával kapcsolatban leírtak szerint végezhetjük.

-5193708

A (III) általános képletű vegyületek oxidációját különböző oxidálószerek segítségével végezhetjük, amilyen pl. a CrO₃ vagy a Jones-reagens (G.I. Poos et al., J.Am.Chem. Soc. 75, 422, 1953) vagy a Moffatt-reagens (J.Am.Chem.Soc. 87, 5661, 1965) megfelelő oldószerben dolgozva — ez lehet pl. aceton, dioxán, benzol vagy dimetil-szulfoxid — szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az oxidáció során követhetjük a Tetr.Lett. 2235, 1974 helyén leírt eljárást is.

A védőcsoportok ezt követő eltávolítását ismét az előzőkben leírtak szerint végezhetjük. A (IV) általános képletű vegyülettel való reakcióhoz használt Wittig-reagens egy (Rí,)₃ P^í+~(CH₂)₄-COR Hal^e) általános képletíí vegyület lehet, amelyben R jelentése az előbbiekben megadott, Hal jelentése bróm- vagy klóratom és Rj, jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.

A Wittig-reagens előállítását részletesen Tripett tárgyalja (Quart.Rev., 1963, XVII., No.4., 406). Egy (IV) általános képletű vegyület és a Wittig-reagens reakciója a (TV) általános képletű laktol 1 móljára a Wittig-reagens enyhe feleslege mellett végezhető. Közömbös szerves oldószerben dolgozunk — amilyen pl. a dietil-éter, tetrahidrofurán, n-hexán, dimetil-szulfoxid, dimetilformamid vagy a hexametil-foszforamid — egy bázis — pl. nátriumhidrid vagy kálium-terc-butoxid — jelenlétében.

A hőmérséklet kb. 0°C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között változhat, bár a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ez alatt hajtjuk végre.

Az esetleg jelenlevő védőcsoportok eltávolítását ezt követően az előzőekben leírtak szerint végezhetjük.

Egy kapott (I) általános képletű vegyület — amelyben R, jelentése hidroxilcsoport és R₂ jelentése hidrogénatom — átalakítását olyan vegyületté, amelyben R! jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben, az 1498105 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint végezhetjük, míg ugyanennek a vegyületnek az átalakítását, kívánt esetben, olyan vegyületté, amelyben R, és R₂ együttesen oxocsoportot képez, hasonló körülmények között végezhetjük, mint amelyeket az előzőkben a (III) általános képletű vegyületek oxidációjával kapcsolatban leírtunk.

Egy (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -OH csoport, reakcióképes származéka lehet pl. ennek egy észtere — pl. egy 1-6 szénatomos alkil-észter —, vagy egy savhalogenid — pl. a klorid —, vagy az anhidrid vagy egy vegyes anhidrid.

Egy (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -OH csoport vagy ennek egy reakcióképes származéka, átalakítását 6 kívánt esetben egy olyan megfelelő vegyületté, amelyben R jelentése -OH-tól eltérő, észterezési és amidálási reakciókkal végezhetjük, a szokásos eljárások szerint.

Egy (I) általános képietű vegyület pl., amelyben R jelentése -OH csoport, a szerves kémiában a karbonsavak észterezésére leírt módszerekkel alakítható át olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése -OR’, ahol R’ jelentése az előbbiekben megadott. A karbonsav vagy egy reakcióképes származéka, amilyen pl. egy savhalogenid, pl. a klorid, vagy az anhidrid vagy egy vegyes anhidrid vagy a megfelelő azid pl. reagáltatható egy R’OH általános képletű alkohollal, amelyben R’ jelentése az előbbiekben megadott. Dolgozhatunk szobahőmérsékleten vagy hűtés közben, megfelelő oldószerben, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, kloroformban, metilén-kloridban, dimetil-formamidban és szükség esetén, az alkalmazott kiindulási anyagtól függően kondenzálószer jelenlétében (amilyen pl. egy karbodiimíd, pl. a diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol stb.) vagy egy bázis jelenlétében, amely lehet pl. nátrium-hidrogén-karbonát vagy -karbonát, kálium-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, egy szerves amin, pl. trietil-arnin vagy egy másik savakceptor, amilyen pl. egy anioncserélő gyanta.

Egy (I) általános képletű vegyületnek, amelyben R jelentése -OH, átalakítását olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése -OR’, ahol R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő diazo-(l-4 szénatomos)-alkánnal való reakció segítségével is végezhetjük (ilyen pl. a diazometán, diazoetán stb.), előnyösen szobahőmérsékleten vagy hűtés közben, vízmentes szerves oldószerben, pl. dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban.

Egy (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -OH, átalakítása olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R jelentése -NH₂ csoport, úgy hajtható végre, hogy az (1) általános képletű vegyület 1-4 szénatomos alkil-észterét pl. metilvagy etil-észterét rövidszénláncú alifás alkoholban a szokásos módon gázalakú ammóniával reagáltatjuk.

Egy (I) általános képletű vegyület kívánt esetben sóvá való átalakítása és egy (I) általános képletű szabad vegyület előállítása egy sójából a hagyományos eljárások szerint történhet.

Ugyancsak a szokásos módon végezhető kívánt esetben az (I) általános képletű izomerek keverékének felbontása az egyes izomerekre; pl. frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással, ahogyan ezt a leírás előző részeiben ismertettük.

A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (VI) általános

-6193708 képletű vegyületeket — e képletben R_a, R’,, R’_2> R’₃ és R’₄ jelentése az előbbiekben megadott — (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — e képletben

R₇, R₈ és R₉ jelentése az előbbiekben megadott és

E jelentése (C₆H₅)₃P^l+>-_CSOport vagy egy (R_eÓ) ₂P-csoport, ahol az R«. helyettesítők jelenO tése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport — és kívánt esetben a kapott vegyületből eltávolítjuk az esetleg jelenlevő védőcsoportokat.

A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (VIII) általános képletű vegyületeket — e képletben

R, R₅, R₆, R₇, R₈ és R₉ jelentése az előbbiekben megadott,

R’”, és R’”₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké észterezett hidroxilcsoport, pl. egy fent meghatározott 2-10 szénatomos aciloxicsoport, különösen acetoxi-, benzoiloxi-, p-nitro-benzoiloxi- vagy p-fenil-benzoiloxi-csoport.

R’”₃ és R’”₄ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké szabad vagy éterezett hidroxilcsoport, pl. szililoxi- vagy tetrahidropiraniloxi-csoport — éterezünk, majd az így kapott (IX) általános képletű vegyületet — e képletben

R, R”’,, R”₂, R₇, R₈, R₉ jelentése az előbbiekben meghatározott,

R^iv3 és R^iv4 közül az egyik jelentése hidrogénatom és .a másiké éterezett hidroxilcsoport, pl. szililoxi- vagy tetrahidropiraniloxi-csoport és

R’”₅ és R’”₆ közül az egyik jelentése éterezett hidroxilcsoport, pl. szililoxi- vagy tetrahidropiraniloxi-csoport és a másiké hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport —

9. helyzetben dezészterezzük, pl. dezacilezzük.

Az előbbiekben említett éterezési eljárás ismert módon hajtható végre, pl. egy szililéter előállítására klórszilánnal való reagáltatással bázis — pl. imidazol vagy egy trialkil-amin; pl. trietil-amin — jelenlétében, vagy egy tetrahidropiranil-éter előállítására dihidropiránnal való reagáltatással katalitikus menynyiségű sav, pl. p-toluol-szulfonsav jelenlétében.

Az előbbiekben említett dezészterezési pl. dezacilezési eljárás ugyancsak ismert módon hajtható végre, általában enyhén bázisos körülmények között, pl. egy alkálifém-hidroxiddal, pl. nátrium-hidroxiddal való reagáltatással vizes-alkoholos közegben vagy átészterezéssel egy megfelelő vízmentes alkoholban, bázisos katalizátor — pl· ^egy alkálifém-karbonát, pl. nátrium-karbonát — jelenlétében, nitrogén-atmoszférában, szobahőmérsékleten.

A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (X) általános képletű vegyületeket — e képletben R’_s, R’₄, R ”₅, R ”_e, R₇, R₈, R_g jelentése az előbbiekben megadott — redukálunk. A redukció végezhető pl. diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz (2-metoxi-etoxi) -alumínium-hidriddel való kezeléssel, közömbös oldószerben, például toluolban, π-heptánban, n-hexánban, benzolban vagy ezek elegyeiben, 30°C alatti hőmérsékleten.

A (VI) általános képletű vegyületek ismertek. (T.S. Bindra és R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press, New York, 1977, 236) vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő.

A (VII) általános képletű karbanion vegyületek úgy állíthatók elő, hogy (XI) általános képletű vegyületeket — e képletben E, R₇, R₈, R₉ jelentése az előbbi — egy bázis egyenértéknyi mennyiségével kezelünk. Bázisként előnyösen nátrium-hidrid, lítium-hidrid, kalcium-hidrid, 1-6 szénatomos alkil- (pl. metil-)-lítium-származék vagy egy alkálifém- (pl. nátrium)-metil-szulfonil-metid alkalmazható. A (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok, a szakember számára jól ismert reakciókörülmények alkalmazásával, pl. egy (XII) általános képletű alfa-helyettes ített karboxil-vegyületből kiindulva; e képletben R_l0 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A (XII) általános képletű vegyületek ismert vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő racém vagy optikailag aktív alakban, például a P. Lambart által ((Rév. Nickel 21, 79, 1955) és az L.A. Yanovskaya et al. által (Tetr. 23, 1311, 1967) leírt módon.

Egy olyan (XII) általános képletű vegyület pl., amelyben R₇ jelentése metilcsoport, R₈ jelentése hidrogénatom, és R₉ jelentése nem-helyettesített 2-furilcsoport, optikailag aktív alakban úgy állítható elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet — amelyet optikailag aktív, tiszta alakban az ismert alfa-metil-beta-(2-furil)-akrolein (C. Fuganti, P. Grasselli, J.Chem.Soc.Chem. Comm. 205, 1982) élesztővel végzett fermentációja segítségével állítunk elő — kétlépéses oxidációs eljárás keretében először Pfitzner-Moffatt reagenssel (K.E. Pfitzner,

J.G. Moffatt, J.Am.Chem.Soc. 87, 5661,

1965), majd Ag₂O-val reagáltatunk vizes THF-os oldatban, Campaigne és Pearl eljárásához hasonlóan (E. Campaigne, W.M.Le Suer, Org.Synt.Coll, 4, 919, 1963; I.A. Pearl, ibid., 4, 972, 1963), majd a kapott karbonsavat észterezzük.

A (VIII) általános képletű vegyületek a prosztaglandin-kémiában ismert eljárások szerint állíthatók elő, pl. egy megfelelő (I) általános képletű vegyület észterezésével és éterezésével, vagy oly módon, hogy egy (VI) általános képletű aldehidet — e képletben 7

-7193708

R’_f, R’₂, R’g és R’₄ jelentése a (VIII) általános képlettel kapcsolatban megadott — egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A (VIII) általános képletű vegyületek a prosztaglandin-kémiában jól ismert eljárások segítségével állíthatók elő. Ilyeneket ismertet pl. az 1493557 sz. brit szabadalmi leírás analóg vegyületek szintézisével kapcsolatban.

Az (1) általános képletű vegyületek emlősökben alkalmazhatók mindazon kórképek esetében, amelyekkel kapcsolatban természetes prosztaglandinok alkalmazása javasolt, és a szokásos módokon — pl. orálisan, parenterálisan, rektálisan, intravaginálisan vagy aeroszol alakjában — adagolhatok. Alkalmazásuk azzal az előnnyel jár, hogy magasabb ellenállással rendelkeznek az enzimek által indukált metabolikus lebomlással, pl. a 15-prosztaglan din-dehidrogen ázzál szemben, amely, mint ismeretes, gyorsan inaktiválja a természetes prosztaglandinokat.

Az (I) általános képletű vegyületek ugyanakkor hosszabban tartó terápiás hatással rendelkeznek, a szokásos módon, és különösen orálisan .történő bevitel esetén, mint a természetes prosztaglandinok.

Az (I) általános képletű vegyületek továbbá aktívabbak a biológiai válasz előidézésében cs szükebb biológiai potenciállal rendelkeznek, mint az ismert prosztaglandinok; aktivitásuk specifikusabb, kisebb mértékű és kevesebb nem kívánt mellékhatást váltanak ki.

így pl. azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, és R₃ jelentése hidroxicsoport, kiváló luteolitikus aktivitás jellemzi. Egy találmány szerinti vegyület, az 5Z, 13E-9atfa, 11 alfa, 15S-trihidroxi-16S-meti 1 -18,19,2.0-1r inor-17- (2’- f uri 1) -proszta-5,13- dión sav-metil észter luteolitikus hatását hörcsögben 10—20-szor akkorának találtuk, mint a természetes PGF_2a//a-ét, míg a megfelelő 16-helyettesí tetl en származékról, az 5Z, 13E-9al f a, 11 a lf a, 15S-tr i hidroxi-18,19,20-trinor-17- (2’-fúriI) -proszta-5,13-diénsav-metilészterről azt állapítottuk meg, hogy a PGF_2a//_ü hatásával csupán egyenértékű. A luteolitikus hatást hörcsögben az A.B. Labhstwar által leírt eljárás (Natúré, 230, 528, 1971) szerint értékeltük.

Ezenkívül különösen azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, és R₂ együtt oxocsoportot képez és R₃ jelentése hidroxicsoport, jelentős abortív aktivitás jellemzi, amint ezt az (I) táblázatban bemutatjuk. Ez a táblázat összehasonlítást tesz egy találmány szerinti vegyület, az 5Z,13E-9-oxo-l lalfa,-15S-dihidroxi-16S-metill8,19,20-trinor-17-(2’-furil)-proszta-5,13-diénsav-metilészter (A vegyület) és a vonatkozási vegyület, az 5Z.13E-9-oxo-11 al fa, 15S- dihid roxi -18,19,20-tr in or -17-(2’-furil)-pr os zta-5,13-di én sav-metilészter (B vegyület) között.

1. táblázat

Vegyület (XIV) Tengerimalac abortusz, ED₅₀ _gg/kg s.c.

L=A ^2

L=B 30 felett

Az (I) táblázatban szereplő adatokat az abortuszra vonatkozóan W. Elger eljárása (Animál Reproduction Science 2, 133, 1979) szerint kaptuk. Magas abortív aktivitását mutatnak a PGE, sorozat analóg vegyületei, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben a jel egyszeres kötést képvisel. Ha pl. a 13E-9-oxo-l lalfa,

15S-dihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2-furil) -proszta-13-énsav-metilészter abortív aktivitását vizsgáljuk tengerimalacban az előbbi eljárás szerint, hatékony dózisként ED_S0 — 0,5 pg/kg s.c. értéket állapíthatunk meg.

Az előbb bemutatott eredmények arra mutatnak, hogy egy alkil-helyettesítő jelenléte a C_I6 királis központban — amely a találmány szerinti vegyületek sajátos jellemzője — mind a luteolitikus aktivitás, mind az abortív aktivitás javulásához vezet.

Luteolitikus vagy abortív ágensként való felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületek pl. orálisan, parenterálisan, intravénásán vagy intrauterinálisan vihetők be, kitüntetett beviteli mód a parenterális, intravénás és az intrauterinális út.

A vegyületek bevihetők pl. intravénás infúzió alakjában, steril izotóniás oldatban, kb. 0,001—5, előnyösen 0,005—1 pg/kg testsúly/perc dózisban; a pontos dózis a kezelendő beteg állapotától függ.

Az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxo-származékok egy másik hasznos farmakológiai tulajdonsága a fekélygátló aktivitás. Ezt igazolja az a tény, hogy ezeket aktívnak találtuk etanollal indukált, stressz által indukált vagy ASA-indukált gyomorfekély, és indometacin által indukált bélfekély megelőzésében (Gastroenter. 77, 761—767. 1980; Prostaglandins and Medicine 5, 131 —139, 180 (és a gyomorsavkiválasztás gátlásában, Shay et al. módszere szerint) Gastroenter. 26, 906, 1954).

A találmány szerinti vegyületek közelebbről meg tudják akadályozni fekélykeltő gyomorbántalmak fellépését és a PGE₂-től eltérően — amelyet standard vegyületként alkalmazunk — mentesek a simaizom- pl. a tengerimalac-ileum — stimuláló hatástól.

így pl. összehasonlítottuk az I. táblázatban feltüntetett A és B vegyület és a standardként vett PGE₂ aktivitását, ami az etanol és az indometacin által indukált gyomorfekély gátlását és a tengerimalac-ileum összehúzó aktivitást illeti.

A kapott eredmények — amelyeket a II. táblázatban mutatunk be — arról tanúskodnak, hogy a találmány szerinti A vegyület esetében a sejtvédő és a fekélygátló aktivitás jelentős növekedése érhető el, míg az

-8193708 ileumra kifejtett csökkent stimuláló, aktivitás fennmarad mind a PGE₂ standard, mind a 16-helyettesítetlen vonatkozási ve14 gyület (B) tekintetében. Ez a nemkívánt mellékhatások alacsony előfordulási valószínűségére mutat.

II. táblázat

Vegyület (XIV)	In vivő Gyomorf ekély-gatlás patkányban /os/, potencia-arány	In vitro Tengerimalac ileum összehúzó aktivitás, potencia-arány
PGE 2 PGE 2	Etanol 1	Indomet- acin 1	1
L = (A)	79	12	0,04
L = (B)	1,3	0,16	0,07

Mint már mondottuk, az etanollal indukált gyomorfekély gátló hatást patkányban a Gastroenter. 77, 761—767, 1950 helyen leírt eljárás szerint értékeltük, az indometacinnal indukált gyomorfekély gátló hatást patkányban pedig a Prostaglandins and Medicine 5, 131 —139, 1980 helyen leírt eljárás szerint.

A tengerimalac ileum összehúzó aktivitást a következő eljárás szerint határoztuk meg. Hímnemű tengerimalacokból vett ileum darabokat 0,5 g nyomás alá helyezünk 35°C-on tartott, 10 ml-es termosztát fürdőben; a fürdő O₂ és CO₂ elegyével levegőztetett Tyrode oldatot tartalmaz. A szövetet 30 percen át hagyjuk stabilizálódni e vegyületek kipróbálása előtt. A válaszokat izotóniás transzduktor alkalmazásával regisztráljuk és öszszehasonlítjuk a vizsgált vegyületek log-dózis/válasz görbéit.

Ezen aktivitás következtében az (I) általános képletű vegyületek hasznosak a túlzott mértékű gyomorsav-kiválasztás csökkentésében és ellenőrzésében emlősökben, ezért csökkentik vagy kiküszöbölik a gyomor-bélrendszer fekélyeinek képződését, ugyanakkor képesek meggyorsítani a gyomor-bélrendszerben már kialakult fekélyek gyógyulási folyamatát. Az (I) általános képletű vegyületek tehát ugyancsak használhatók azoknak a nemkívánt gyomor-bélrendeszeri mellékhatásoknak a csökkentésében, amelyek a gyulladásgátló hatású prosztaglandin-szintetáz inhibitorok szisztémás bevitele folytán keletkeznek, ezért e célból ez utóbbiakkal együtt alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek e célból pl. orálisan, parenterálisan — pl. intravénás injekcióval vagy infúzióval — vagy intramuszkuláris injekcióval, illetőleg inhalálással vagy rektálisan vihetők be; kitüntetett különösen az orális út. Orális bevitel esetén a találmány szerinti vegyületek a kb. 1 mg — kb. 10 mg dózis-tartományba eső dózisokban, előnyösen 5 mg-os dózisban vihetők be, napi 1—3 alkalommal. Intravénás infúzió esetében a dózis a kb. 0,01 pg — 0,05 pg/testsúly-kg/pere ?5 tartományban változik. A teljes napi dózis, akár injekció, akár infúzió esetében, kb. 0,1 — kb. 20 mg között váltakozhat. Az előbbi betegségek kezelése esetében természetesen a pontos kezelési szint függ a kezelendő beteg kortörténetétől. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxo-származékok felveszik a versenyt a természetes PGE,gyel és PGI₂-vel, ami a vérnyomáscsökkentő és értágító aktivitást és a vér35 lemezke-aggregációt gátló és szétesést elősegítő' aktivitást illeti. Közelebbről pl. azt találtuk, hogy ezek alacsony dózisban gátolják a vérlemezke-aggregációt, amelyet tengerimalac vérlemezkében dús plazmában in vitro 0,4 pg/ml ADP bevitelével indukáltunk. Ebben a kísérletben pl. a 13E-9-oxo-l lalfa,15S-dihidroxi-16S-metil-18,19,20-t r i nor -17- (2’-f uril) -proszta-13-énsav hatszor aktívabbnak bizonyul, mint a természetes PGE,. Az előbbiekben említett aktivitások következtében a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és értágító szerekként használhatók, pontosabban: a vérlemezkék aggregációjának megakadályozására, a tapadás csökkentésére, a vérrög-képződés megelőzésére és a trombusok feloldására, és általánosabban: a hiperlipidémiával összefüggő betegségek kezelésére, amilyen pl. az athero55 sclerosis és az arteriosclerosis. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxo-származékok ugyancsak hasznos daganatellenes szerek; ezt bizonyítja pl. az a tény, hogy ezeket aktívnak találtuk

B-16 melanóma növekedésének gátlásában, in vitro és in vivő próbákban, fgy pl. in vívó kísérleteket végeztünk egereken, amelyeket 4 egymást követő napon a találmány szerinti yegyületekkel kezeltünk, 0,25—5 mg/kg között változó napi dózisban, Hofer et al. (J.Surg.

⁶⁵ Rés. 32, 552, 1982) eljárása szerint. Ezek 9

-9193708 a kísérletek a tumor-növekedés nyilvánvaló és jelentős gátlását mutatták.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása teljesen elhanyagolható, ezért ezek a terápiában biztonságosan alkalmazhatók.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rendszerint a hagyományos eljárásokkal állítjuk elő és gyógyászati szempontból alkalmas alakban visszük be. Az orális adagolásra szánt szilárd alakok pl. az aktív vegyület mellett hígítókat (pl. laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítőt), kenőanyagokat (pl. szilikagélt, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalciumsztearátot és/vagy polietilén-glikolokat), kötőanyagokat (pl. keményítőt, arabmézgát, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont), szétesést elősegítő szereket (pl. keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot), pezsgést előidéző keverékeket, festékeket, édesítőszereket, nedvesítőszereket (pl. lecitint, • poliszorbátokat, laurilszulfátokat) és általában nem-toxikus és gyógyászati szempontból inaktív, a gyógyszerkikészítésben használt anyagokat tartalmazhatnak. Az említett gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő, pl. keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral való bevonással vagy film-bevonó eljárásokkal. Az orális adagolásra szánt folyékony diszperziók pl. szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek.

A szirupok hordozóanyagként pl. szacharózt vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. Egy olyan szirup, amelyet diabetesben szenvedő betegeknek kívánunk beadni, hordozóanyagként csupán olyan termékeket tartalmazhat, amelyek nem, vagy csak igen kis mértékben bomlanak le az anyagcsere folyamán glukózzá; ilyen pl. a szorbit.

A szuszpenziók és emulziók vivőanyagként pl. természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt tartalmazhatnak.

Az intramuszkuláris injekció céljára szánt szuszpenziók vagy oldatok az aktív vegyületen kívül egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot — pl. steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot —, glikolokat — pl. propilén-glikolt — és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.

Az intravénás injekció vagy infúzió céljára szánt oldatok hordozóanyagként pl. steril vizet tartalmazhatnak vagy steril vizes izotóniás sóoldattal készíthetők ki.

A végbélkúpok és hüvelytabletták az aktív vegyület mellett egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot, pl. kakaóvajat, pol ietilén-gli költ, egy polioxi10 etilén-szorbitán-zsírsav-észtert mint felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak.

A készítmények ugyancsak tartalmazhatják az aktív komponens szuszpenzióját vagy oldatát, amelyet egy hagyományos cseppfolyós hordozóanyaggal, pl. diklór-difluor-metánnal vagy diklór-tetrafluoretánnal készítettünk el. Ezeket nyomás alatt álló tartályból, pl. aeroszol-adagolóból való bevitelre szánjuk. Ha a gyógyszer nem oldható a hajtóanyagban, szükségessé válhat egy társ-oldószernek — pl. etanolnak, dipropilén-glikolnak, izopropil-mirisztátnak — és/vagy egy felületaktív anyagnak a hajtóanyag közeghez való hozzáadása. Egy ilyen felületaktív szer az erre a célra általánosan alkalmazottak közül kerülhet ki; ilyenek pl. a nemionos felületaktív anyagok, pl. a lecitin. Egy másik megfelelő gyógyszer-kikészítési formát jelentenek a porok. A porok megfelelő belélegeztető berendezés segítségével vihetők be és ebben az esetben az aktív komponens mint finom részecskenagyságú por hígítószerrel, pl. laktózzal keverhető.

A találmányt a következő példák illusztrálják, de nem korlátozzák. Az ezekeben szereplő DHP, THF, THP, DMSO, DIBAH, DCC és HPLC rövidítés jelentése: dihidropirán, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, dimetil-szulfoxid, diizobutil-alumínium-hidrid, diciklohexil-karbodiimid és nagynyomású folyadékkromatográfia.

1. példa

0,378 g dimetil-([2-oxo-3S-3-metil-4- (5-metil-2-furil) ]-butil)-foszfonátot 5 ml vízmentes benzolban oldunk, és ezt az oldatot száraz nitrogén-atmoszférában csepegtetve hozzáadjuk egy kevertetett szuszpenzióhoz, amely 0,044 g 80%-os NaH-t (ásványolajos diszperzió) tartalmaz 5 ml vízmentes benzolban, nedvesség kizárása mellett. A kevertetést a hidrogén-fejlődés megszűnéséig folytatjuk, ezután egyszerre hozzáadjuk a reakcióelegyhez 0,510 g lalfa- [7’- (metoxi-karbonil) -hex-5’ (Z)-enil] -2beta-formil-3alfa-hidroxi-5alfa-acetoxi-cίklopentán 5 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát.

Az elegyet I órán át 25°C-on kevertetjük, majd ecetsavval semlegesítjük, és a kevertetést 30 percen át folytatjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

A nyers terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95:5 dietil-éter: :etanol elegy alkalmazásával. 0,51 g tiszta 5Z, 13E-9alfa,l 1 alfa-dihidroxi-15-oxo- 16S - metil- 18,19,20-trinor-17- ( 5’-metil-2’-furil)-proszta-5,13-diénsav-metilészter-9-acetátot kapunk, [alfa] =+36,2° (C=1,CHC1₃).

Ugyanezt az eljárást alkalmazva, a telített lalfa- [7’-(metoxi-karbonil)-hexiI]-2be-10193703 ta-formil-3alfa-hidroxi-5alfa-acetoxi-ciklopentánból kiindulva a megfelelő 13E-9alfa, 1 1 alt a-dihidroxi-15-oxo- 16S-metil -18,19,20-trinor-17- (5’-met il-2’-f uril) -proszta- 13-énsav-metil-észter-9-acetátot kapunk, illetőleg 1 alfa- [7’- (metoxi-karbonil) -hex-5’ (Z) -enil] -2beta-formil-5alfa-acetoxi-ciklopentánból és 1 alfa- [7’- (metoxi-karbonil) -hexil] -2beta-formil-5alfa-acetoxi-ciklopentánból kiindulva 5Z,13E-9alfa-hidroxi- 15-oxo-16S-metil-18,19, 20-trinor-17- (5’-meti I-2’-f uril) - proszta-5,13-diénsav-metilészter-9-acetátot, ill. 13E-9alfa-hidroxi-15-oxo-16S-metil-18,19,20-t rinor-17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-13-én sav-metil-észter-9-acetátot állítunk elő.

2. példa

1,26 g 5Z,13E-9alfa,l lalfa-dihidroxi-15-oxo- 16S-metil- 18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil)-proszta-5,13-diénsav-metilészter-9-acetátot 25 ml metanolban oldunk, és ezt az oldatot hozzácsepegtetjük, kevertetés közben, külső hűtőfűrdő alkalmazásával —30°Cra hűtött metanolos NaBH₄ oldathoz (0,315 g és 30 ml-ben).

A hőmérsékletet az adagolás befejezése után még 20 percen át —25°C és — 30°C között tartjuk.

Ezután az oldatot ecetsavval semlegesítjük,és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni.

Az oldatot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és sóoldattal mossuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A nyers epimer-keveréket, amely az 5Z, 13E-9alfa, 11 a 1 fa, 15(RS) -trihid roxi-16S-metil - 18,19,20-trinor-17 - (5’-meti 1-2’-furil) - proszta-5,13-diénsav-metilészter-9-acetátot tartalmazza, szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítással felbontjuk a 15S és 15R epimerre, 9:1 etil-acetát: :n-hexán mint eluálószer alkalmazásával. 0,49 g 5Z, 13E-9alfa, 1 lalfa,15S-trihidroxi-16S- metil -18,19,20-trinor-17- (5 ’-met i 1 -2’ - f u r i 1) -proszta-5,13-diénsav-metilészter-9-acetátot

- [alfa] = —32,7° (C=l, CHC1₃) — és 0,51 g megfelelő 15R-epimert, az 5Z,13E-9alfa,l 1 alfa, 15R-trihi droxi- 16S-metil-18,19, 20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-metilészter-9-acetátot kapjuk, [alfa] = —9,8° (C=l, CHC1₃).

3. példa

0,25 g 5Z,13E-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-metil- 18,19,20-trinor-17- (5’-meti 1-2’-furil) -proszta-5.13-diénsav-metilészter-9-acetátot 10 ml metanolban oldunk, és az oldatot kevertetés közben 0,10 ml lítium-hidroxid 1 ml vízzel elkészített oldatával kezeljük.

Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10%-os vizes NaH₂PO₄ oldattal pH 6,2-re állítjuk be, etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,22 g 5Z, 13E-9alf a, 11 a If a, 15S-t rihidroxi- 16S-metil -18,19,20-trinor-17-(5’-metí ]-2’-f uril) -proszta-5,13-diénsavat kapunk. [alfa]D= +26,8° (C=I, etanol).

Az előbbi eljárás szerint, 5Z, 13E-9alfa, 11 alfa, 15R-t rihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) - proszta-5,13-diénsav-metil-észter-9-acetátból kiindulva tiszta 5Z,13E9alfa,l 1 alt a, 15R-trihidroxi -16S-metil -18,19,20-trinor-'l7- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsavat kapunk, [alfa]D=5,5° (C=l, etanol)

Hasonló eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő; az [alfa]D értékek C=1 koncentrációra, etanolban, vonatkoznak:

5Z, 13E-9alfa, 1 1 alfa, 15S-trihid roxi -16S -metil -18,19,20-trinor-17- (2’-furil) - proszta-5,13-diénsav, [alfa]D = +28,2°;

5Z,13E-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (3’-f uril) -proszta-5,13-diénsav, [alfajü = +27,5°;

5Z, 13E-9alfa, 1 1 alfa, 15S-trihid roxi-16S-etil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav, [alfa]D = +29°;

5Z,l3E-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-etil-18,19,20-trinor-17- (3’-furil) -proszta-45, 13-diénsav, [alfajD = +24,8°;

5Z,13E-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-etil -18,19,20-trinor -1 7- (5’-metil-2’-furiI) -proszta-5,13-diénsav, [alfa]D — +27°;

5Z, 13E-9alfa, 11 alfa, 15S-trihid roxi -16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-éti 1-2’-túri 1) -proszta-5,13-diénsav, [alfa]D = +13,6°;

valamint a megfelelő 16R-epimereket, különösen a következőket:

5Z, 13E-9alfa,l 1 alfa, 15S-t rihidroxi- 16R-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-túri 1) -proszta-5,13-diénsav, [alfa]D = +30,6°;

5Z,13E-9alfa,l 1 alfaj 5S-trihid roxi-16R-metil-18,19,20-trinor-17- (3’-furil) - proszta-5,13-diénsav, [alfa]o = +31°, valamint valamennyi fent megnevezett vegyület I5R-epimerjét.

4. példa

0,1 N CH₃MgJ oldatot (dietil-éterben) belecsepegtetünk 0,86 g 5Z,13E-9alfa,l lalfa-dihidroxi-15-oxo-16S-metil-18,19,20-t r in οτΊ 7- (2’-f uril) -proszta-5,13-diénsav-trimetil-szilil-észter-9,11 - bisz( trimetil-szilil-éter) 15 ml vízmentes dietil-éterrel elkészített oldatába.

A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, vizes ecetsavval kezeljük, majd telített vizes NH₄C1 oldattal mossuk, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk és a szerves fázist végül szárítjuk, majd szárazra pároljuk.

A 15-epimer alkoholok nyers keverékét szilikagél oszlop-kromatográfia segítségével megbontjuk, eluálószerként 90:10 metilén-kloridietanol elegyet alkalmazva. 0,28 g tiszta 5Z,13E-9alfa,l lalfa,15S-trihidroxi-15,16S-dimetil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsavat (a tetra-trimetil-szilil-származék tömegspektruma, M/e: 694, 605, 516,427) és 0,21 g tiszta 5Z,13E-9alfa,l 1 alfa,15R-trihidroxi-15,16S-dimetil-18,19,20-trinor-17-(2’-furil)-proszta-5,13-diénsavat (a tetra-trimetil-szi li 1 -származék tömegspektruma, M/e: 694, 605, 516, 427; NMR (CDC1₃), delta,

-11193703 ppm: 1,00 (3H, d, Cll₃-C,₇), 4,43 (2H, m, delta 5,6), 5,58 (2H, m, delta 13,14), 6,01,6,27, 7,28 (3H, furil) kapunk.

Ugyanezt az eljárást alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:

5Z, 13E-9a If a, 11 al f a, 15S-tr íhi d roxi-15,16S -dimeti 1 -18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav,

5Z,I3E-9alfa,l 1 a I fa, 15S-trih i d roxi -15,16S -dimetil-18,19,20-trinor-17- (3’-furil) -proszta-5,13-diénsav,

5Z, 13E-9alfa, 11 alf a, 15S-trihidroxi -15-metil- 16S-etil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav,

5Z, 13E-9alfa, 11 alfa, 15S - tr 1 hi d roxi-15-metil- 16S-etil -18,19,20-trinor-17- (3’-furil) -proszta-5,13-diénsav,

5Z, 13E-9alfa,l 1 a If a, 15S-trihid roxi-15-16S -dimetiI-18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-f uril) -proszta-5,13-diénsav,

5Z, 13É-9alfa,l 1 alfa, 15S-trihidroxi -15-metil-16S-eti 1 -18,19,20-t rinor-17- (5’-metil-2’-fu ril) -proszta-5,13-diénsav,

5Z, 1 3E-9a lf a, 1 1 alf a, 15S-trihid roxi-15- 16S-dimetil-18,19,20-tr inor-17- (5’-eti 1-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav cs a megfelelő 15R és 16R epimereket.

5. példa

0,260 g 5Z, 13E-9al f a, 11 a 1 f a, 15S-t r ihid roxi- 16S-metil -18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) - proszta-5,13-diénsav-metil-észter-9-acetátot 8 ml vízmentes CH₂CI₂-ben oldunk,és az oldathoz hozzáadunk 0,126 ml DHP-ot és 0,010 g p-toluol-szulfonsavat.

Az oldatot szobahőmérsékleten (25°C) 2 órán át kevertetjük, majd 50 ml dietiléterrel hígítjuk és kétszer mossuk 5%-os NaHCO₃ oldattal, kétszer vízzel, és szárítjuk.

Az oldószert vákuumban eltávolítjuk; a nyers terméket 10 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 0,1 g K₂CO₃-at.

Az oldatot szobahőmérsékleten 6 órán át kevertetjük, majd 35 ml 30%-os vizes NaH₂PO₄ oldattal kezeljük és 4x20 ml etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves fázist mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 40:60 etil-acetát:n-hexán elegyet alkalmazva. 0,265 g tiszta 5Z.13E-9alfa, 1 I alfa, 15S-tr ihid roxi - 16S-metil -18,19,20-tr inor-17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-m etil-ész ter-ll,15-bisz-THP-étert kapunk.

A terméket 3 ml vízmentes benzol és 1 ml vízmentes DMSO elegyében oldjuk és 0,144 g DCC-vel reagáltatjuk, néhány csepp piridínium-trifluor-acetát hozzáadásával (amelyet 0,6 ml piridinből és 0,25 ml trifluor-ecetsavból állítunk elő), piridin mint katalizátor alkalmazása mellett.

A reakcióelegyet 1 órán át, kevertetés mellett 35°C-on tartjuk, 25 ml benzollal hígítjuk, és hozzáadunk 2 ml 6%-os vizes 12

NaH₂PO₄ oldatot. A szuszpenziót szűrjük, és a szilárd terméket 5 ml benzollal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, négyszer mossuk 2—2 ml vízzel, majd szárítjuk és az, oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,250 g nyers 5Z,13E-9-oxo-l 1 alfa,15S-dihidroxi-16S -metil -18,19,20-1 rinor -17- (5’ - metil-2’-f ur i 1) -proszta-5,13-diénsav-metil-észter-l 1,15-bisz-THP-étert kapunk.

A nyers terméket 4 ml 4:2:1 ecetsav:víz: :THF elegyben oldjuk, és az oldatot 3 órán át 40°C-on kevertetjük. A keveréket 50 ml jegesvíz hozzáadásával megbontjuk és négyszer extraháljuk 20—20 ml etil-acetáttal. A szerves fázist 10 ml 5%-os vizes NaHCO₃ oldattal és 10 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. 0,128 g tiszta 5Z,13E-9-oxo-11 a lfa,15S-dihid roxi- 16S- metil -18,19,20-t rinor -17 - (5’-metil-2’-furil) - proszta-5,13-diénsav-metilésztert kapunk, [alfa]i> = —59,2° (C=l, CHC1₃).

6. példa

0,53 g 13E-9alfa, 11 al fa, 15S-trihidroxi-16S -metil -18,19,20-trinor-17- (2’-furil) - proszta-13-énsav-l 1,15-bisz-THP-étert 4,5 ml vízmentes benzol és 1,5 ml vízmentes DMSO elegyében oldunk és hozzáadunk 0,285 g DCC-t néhány csepp piridínium-trifluor-acetát oldatot (amelyet 0,6 ml piridinből és 0,25 ml trifluor-ecetsavból állítottunk elő), valamint katalizátorként piridint. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetés közben 30°C-on tartjuk, 20 ml benzollal hígítjuk és hozzáadunk 5 ml 6%-os vizes NaH₂PO₄ oldatot. A szuszpenziót szűrjük, és a szilárd terméket 20 ml benzollal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,640 g sárgaszinü olajat kapunk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát:n-hexán elegyet alkalmazva, amely néhány csepp trietil-amint tartalmaz. 0,480 g 13E-9-oxo-l 1 alfa,15S-dihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-13-énsav-l 1,15-bisz-THP-étert kapunk világos olaj alakjában, [alfa]_D = —85° (C=l, CHC1₃). A terméket 10 ml 2:1 ecetsav:víz elegyben oldjuk és 3 órán át 40°C-on kevertetjük. Az elegyet 60 ml jegesvíz hozzáadásával megbontjuk és négyszer extraháljuk 20—20 ml etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 8:2 etil-acetát:n-hexán elegyet alkalmazva eluálószerként. 0,230 g tiszta 13E-9-oxo-1 1 alfa, 15S-dihidro.xi-16S-metil -18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta- 13-énsavat kapunk olaj alakjában, [alfajD = —53° (C=l, EtOH).

Az előbbi eljárást követve az epimer 13Ε-9-ΟΧΟ-11 alfaj 5R-dihidroxi-16S-metil-18,-12193708

19,20-t rinor-17-(2’-furil)-proszta-13-énsavat állítjuk elő, [alfajD = —72° (C=l, EtOH).

Analóg eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő, a következő [alfajD értékek C=1 koncentrációra vonatkoznak, etanolban:

5Ζ.13Έ-9-oxo-1 lalfa, 15S-dihidroxi- 16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav, [alfa],, = —54°,

5Z,13E-9-oxo-l lalfa,15S-dihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-l 7-(3’-furil) -proszta-5,13-diénsav, [alfa]D = —55,4°,

5Z, 13E-9-oxo-11 alfa, 15S-dihidroxi -16S-etil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil)-proszta-5,13-diénsav, [alfa]D = —53,8°,

5Z,13E-9-oxo-l 1 alfa, 15S- dihid roxi- 16S -etil-18,19,20-trinor-17- (3’-furil) -proszta-5,13-diénsav, [alfa]D = —56°,

5Z, 13E-9-OXO-11 alfa, 15S-dihid roxi -16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav, [alfa]D = —61°,

5Z, 13E-9-oxo-11 alfa, 15S- dihidroxi- 16S -etil-18,19,20-trinor-17-(5'-metil-2’-íuril) -proszta-5,13-diénsav, [alfa]n = —60,4°,

5Z, 13E-9-oxo-l 1 alfa, 15S-dihid roxi-16S-metil -18,19,20-trinor -17- (5’-etil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav, [alfajD = —68°,

13E-9-oxo-l I alfa, 15S-dihidroxi-16S-metil -18,19,20-trinor-17- (3’-furil) - proszta -13-énsav, [alfa]o = —56°,

13E-9-oxo-1 lalfa,15S-dihidroxi-16S-etil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-13-énsav, [alfajD = —50°,

13E-9-oxo-11 al f a, 15S - di hidroxi- 16S-etil-18,19,20-trinor-17- (3’-furil) - proszta- 13-énsav, [alfajD — —58°,

13E-9-oxo-l lalfa,15S-dihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-13-énsav, [alfajo = —60,5°,

13E-9-oxo-11 alfaj 5S-dihidroxi- 16S-éti ΙΊ 8,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furiI) - proszta -13-énsav, [alfajD = —64°,

13E-9-oxo-1 1 alfaj 5S-dihid roxi-16S-meti 1-18,19,20-trinor-17- (5’-eti 1-2’-furil) -proszta-13-énsav, [alfajo = —68,7°, és valamennyi fent felsorolt vegyület 15R és 16R epimerje, különösen a következők:

13E-9-oxo-l 1 al fa, 15S - dihi droxi-16R-metil -18,19,20-trinor-17 - (2’-furil) -proszta -13-énsav, [alfa]D = —68,5° és

5Z,13E-9-oxo-1 lalfa,15S-dihidroxi-16R-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) - prosz ta-5,13-diénsav, [alfa]o = —71°.

7. példa

5,00 g dimetil-([2-oxo-3S-3-metil-4- (2’-furil) ] -butil)-foszfonátot 40 ml vízmentes benzolban oldunk, és az oldatot kevertetés közben belecsepegtetjük 0,576 g NaH (ásványolajos diszperzió) 100 ml vízmentes benzollal elkészített oldatába, nitrogén-atmoszférában, a nedvesség kizárásával. A hőmérsékletet kb. 20—25°C-on tartjuk_r és a narancssárga oldatot addig kevertetjük, amíg a hidrogén-fejlődés megszűnik. Ekkor egyszerre hozzáadjuk 7,95 g [(2beta-formil-3alfa,5alfa,-dihidroxi-3-benzoát)-ciklopent-lal fa-il] -ecet22 sav-gamma-lakton 100 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát.

Az elegyet 60 percen át kevertetjük, majd 100 ml 6/súly/térf./%-os vizes NaH_?PÓ₄ oldattal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, sóoldattal semlegesre mossuk, szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A nyers terméket (11,83 g ) szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 6:4 etil-acetát:n-hexán elegyet alkalmazva. Olaj alakjában 7,91 g tiszta lalfa-( [2beta-(3-oxo-4S-4-metil-5-(2-furil)-pent-1 E-enil) -3a lfa,5a If a-dihidroxi-3-benzoát ] -ciklopent-1 -il) -ecetsav-gamma-Iaktont kapunk, [alfajo = —67,17° (C=l, CHC1₃).

Hasonló módon eljárva a következő származékokat állítjuk elő:

alfa - ( [2beta- (3-oxo-4S-4-metil-6- (2-furil) -hex-lE-enil)-3aIfa,5aIfa-díhidroxi - 3 -benzoát] -ciklopent-1 -il) -ecetsav-gamma-lakion, lalfa-([2beta-(3-oxo-4S-4-etil-6- (2-furil)-pent-lE-enil) -3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát] -ciklopent-1 -il) -ecetsav-gamma-lakton, lalfa-([2beta-(3-oxo-4S-4-etil-6- (2-furil)-hex- ΙΕ-enil) -3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát] -ciklopent-1 -Π) -ecetsav-gamma-lakton, lalfa- ([2beta- (3-oxo-4S-4-metil-5- (2-furil)-5-metil )-pent-lE-eni 1) -3al fa, 5a Ifa-dihidroxi-3-benzoát] -ciklopent-1 - il) -ecetsav-gamma-lakton, alfa- ( [2beta- (3-oxo-4S-4-etil-5- (2-furil-5-meti 1) -pen t-1 E-enil)-3a 1 f a,5a 1 f a - d ih id roxi-3-benzoát] -ciklopent-1 -il) -ecetsav-gamma-lakton és a megfelelő 4R epimerek.

8. példa

1,751 g nátrium-bórhidridet kevertetés közben hozzáadunk 160 ml, külső hütőfürdő segítségével — 30°C-ra hűtött metanolhoz. Teljes oldódás után kb. 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,00 g alfa-([2beta-(3-oxo-4S-4-metil-5- (2-furil) -pent-1 E-enil) -3a 1 fa,5a lfa-dihidroxi-3-benzoát] -ciklopent-1 -il) -ecetsavgamma-lakton 60 ml metanollal elkészített, —5- (-10) °C-ra hűtött oldatát, és a lombik belső hőmérsékletét —25°C-on tartjuk. 30 percen át'ugyanezen a hőmérsékleten való kevertetés után a reagens feleslegét 4 ml ecetsav hozzáadásával elroncsoljuk. Az elegy hőmérsékletét szobahőfokra hagyjuk emelkedni, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 250:80 etil-acetát:víz eleggyel felvesszük, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist 5%-os vizes NaHC0₃ oldattal semlegesre mossuk. Ezután sóoldattal való mosást alkalmazunk és szárazra pároljuk.

A nyers terméket, a két epimer alkohol elegyét szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, preparatív HPLC berendezést alkalmazva, 80:20:1 metilén-klorid:etil-acetát:metanol eleggyel mint eluáló fázissal. 3,42 g tiszta,

-13193708 kevésbé poláris, gyorsan mozgó 1 alfa- ([2beta- (3S,4S-3-hidroxi-4-metil-5- (2-furil)-pent-lE-enil) -3alf a,5al f a-dihidroxi-3-benzoát] -ciklopent-l-il)-ecetsav-gamma-lakton epimert — [alfa]n= —60,04° (C=l, CHC1₃) — és 2,96 g tiszta, polárisabb 1 alfa- ([2beta- (3R,4S-3-hidroxi-4-metil-5- (2-furil) -pent-1 E-eni 1) -3alfa, 5alfa-dihidroxi-3-benzoát] -ciklopent- 1-il) -ecetsav-gamma-lakton epimert — [alfa]₀ = = —91,3° (C=l, CHCI3)— kapunk.

9. példa

1,10 g lalfa-( [2beta-(3S,4S-3-hidroxi-4-metil-5- (2-furil)-pent-lE-enil)-3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát] -ciklopent-1 - il) -ecetsavgamma-laktont 100 ml vízmentes metanolban oldunk, majd az oldatot 0,42 g porított vízmentes K₂CO₃-mal kezeljük, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.

A kicsapódott sókat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban kis térfogatra betöményítjük. A maradékot felvesszük 200 ml 30%-os NaH₂PO₄-ben (vizes oldat), az oldatot háromszor extraháljuk 50—50 ml etil-acetáttal és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,14 g nyers olajos 1 alfa-( [2beta-(3S,4S-3-hidroxi-4-metil-5- (2-furil)-pent-l E-enil) -3a 1 f a ,5 a 1 fa-dihi droxi] -ciklopent-1 - il) -ecetsav-gamma-laktont kapunk.

Ezt a terméket 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldjuk és az oldatot 0,541 g dihidropiránnal és 6 mg vízmentes p-toluol-szulfonsavval reagáltatjuk, 1 órán át szobahőmérsékleten folytatott kevertetés közben.

A reakcióelegyet 60 ml dietil-éterrel hígított 0,1 ml piridinnel kezeljük, majd 5%-os vizes NaHCO₃ oldattal és vízzel semlegesre mossuk.

Az oldószert eltávolítjuk; így 1,62 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopra viszünk fel és 50:50:0,1 etil-acetát:n-hexán-trietil-amin eleggyel mint eluálószerrel kromatografálunk. 1,47 g tiszta 1 aIfa-([2beta-(3S,4S-3-hidroxi-4-metil-5- (3-furil) - pent- 1E-enil) -3alfa,5alfa-dihidroxi] -ciklopent-1 - il) -ecetsav-gamma-lakton-3alfa,5alfa-bisz-THPétert kapunk.

10. példa

1,04 g lalfa-([2beta-(3S,4S-3-hidroxi-4-metil-5- (2-furil)-pent-lE-enil) -3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát] -ciklopent -1 - il) -ecetsav-gamma-laktont 20 ml újradesztillált metilénkloridban oldunk, és az oldatot 1,026 g trietil-aminnal és 0,551 g trimetil-klórszilánnal reagáltatjuk, 15 mg 4-dimetil-amino-piridin mint katalizátor felhasználásával.

Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük, majd 40 ml n-hexánnal hígítjuk. A kicsapódott sókat kiszűrjük,és a szűrletet pH 7,5-re pufferolt vizes oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,23 g olajos I alfa-([2beta-(3S,4S-3-hidroxi-4-meti 1-5- (2-furil) -pent-1 E-enil) -3aIfa, 5alfa-dihidroxi-3alfa-benzoát] -ciklopent-1 - il) 14

-ecetsa v-gamma-lakton-3-trimetil-szili létért kapunk.

11. példa

2,82 g DIBAH toluollal elkészített 1,2M oldatához 20 perc alatt, kevertetés közben hozzáadjuk 1,07 g lalfa-([2beta-(3S,4S-3-hidroxi-4-meti 1-5- (2-furil) - pent-1 E-enil) -3alfa,5alfa-dihidroxi] -ciklopent-1-il)-ecetsav-gamma-lakton-3,5alfa-bisz-THP-éter 20 ml vízmentes toluollal elkészített oldatához, amelyet külső hütőfürdő segítségével —60°Cra hűtöttünk le. A kevertetést 30 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 1 ml etil-acetáttal kezeljük, 10 perc elteltével 0—2°Cra melegítjük és 1 ml vízzel, 2 g^ vízmentes nátrium-szulfáttal és 2,5 g Celite-tel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, vákuumban. 1,37 g 1 alfa-([2beta- (3S,4S-3-hidroxi-4-metil-5- (2-f uril) -pent- 1E-enil) -3a 1 fa,5a 1 fa-dihidroxij -ciklopent-1 -il) -acetaldehid-gamma-hemiacetál-3,5alfa-bisz-THP-étert kapunk.

12. példa

1,23 g lalfa-([2beta-(3S,4S-3-hidroxi-4-metil-5-(2-f uril)-pent-1 E-enil) -3alfa,5alfa-dihidroxi-3-benzoát] -ciklopent-1 - il) -ecetsav-gamma-lakton-3-trimetil-szililétert 15 ml vízmentes toluolban oldunk, az oldatot —65°C ra hütjük le, és csepegtetve, nitrogén-atmoszférában, 10 perc alatt hozzáadunk 6,35 ml 1,2M toluolos DIBAH oldatot, miközben a keveréket —65°C és —70°C közötti hőmérssékletre hütjük le.

A reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük, majd 2 ml etil-acetátot adagolunk. 10 perc elteltével az oldatot 0—2°C-ra melegítjük fel és 1 ml vizet csepegtetünk a keverékbe.

A kevertetést 1 órán át folytatjuk, majd 2 g vízmentes nátrium-szulfátot és 2,5 g Celite -t adagolunk. A szilárd anyagot szűrjük,és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. 1,30 g olajat kapunk, amelyet szilikagél gyorskromatográfiával tisztítunk, eluálószerként 90:10:0,2 etil-acetát:n-hexán:trietil-amin elegyet alkalmazva. 0,830 g tiszta I alfa- ([2beta- (3S,4S-3-hidroxi-4-metil-5- (2-furil) -pent-1 E-enil) -3 a Ifa, 5a 1 f a - dihi droxi-] -ciklopent-1 -il) - acetaldehid-gamma-hemiacetál - 3-trimetil-szililétert kapunk.

13. példa

1,514 g kálium-terc-butilátot 15 ml vízmentes DMSO-ban oldunk, az oldatot nitrogén-atmoszférában kevertetjük és 20°C-ra hűtjük, majd részletekben hozzáadunk 2,990 g kristályos trifenil- (4-karboxi-butil) -foszfónium-bromidot és a kevertetést addig folytatjuk, amíg ez a vegyület teljesen feloldódik.

Az ilid mély narancsvörös színű oldatát ezután 1,37 g 1 alfa-([2beta-(3S,4S-3-hidroxi-4-metil-5- (2-f u ril) - pent-1E-eni l) -3al f a,5al f a-dihidroxi] -ciklopent-1 - il)-acetaldehid-gamma-hemiacetál-3,5alfa-bisz-THP-éter 7 ml

-14193708 vízmentes DMSO-val elkészített oldatával kezeljük. 15 percen át szobahőmérsékleten való kevertetés után a reakcióelegyet 200 ml jeges vízzel megbontjuk,és az oldatot 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist leöntjük, a vizes fázis pH-ját 5,5-re állítjuk be és többször extraháljuk 1:1 térf. arányú dietil-éter:pentán eleggyel. Az egyesített szerves kivonatokat telített (NH₄)₂-SO₄ oldattal mossuk, Na₂SO₄ felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,65 g nyers 5Z,13E-9alfa,l lalfav 15S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17-(2’-furil) -proszta-5,13-dién sav-11,15-bisz-THP-étert kapunk.

A termékből eltávolítjuk a 11. és 15. helyzetben jelenlevő védőcsoportokat oly módon, hogy azt vizes ecetsavval kezeljük,.az 5. példa szerinti eljárást követve. 5Z, 13E-9alfa, 1 lalfa,15S-trihidroxi-16S -metil -18,19,20-trinor-17- (2’-furil)-proszta-5,13-dién savat kapunk, [alfa]o= —28,2°C (C=l, etanol).

14. példa

1,65 g 5Z,13E-9aIfa,l lalfa,15S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-l 1,15-bisz-THP-étert 20 ml dietil-éterben oldunk,és az oldatot IN diazometán oldattal reagáltatjuk, amíg állandó sárga színű nem lesz. Az oldószer vákuumban való eltávolításával 1,67 g nyers metil-észtert kapunk.

Ezt szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 50:50:0,1 etil-acetát:n-hexán: :trietil-amin eleggyel végezzük. 1,48 g tiszta 5Z,13E-9alfa,l lalfa,15S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-f uril) -proszta-5,13-diénsav-metil-észter-11,15-bisz-THP-étert kapunk, [alfa]o= —36,2° (C=l, CHC1₃).

A 11,15-bisz-THP-éter védőcsoportokat az 5. példa szerint végzett vizes ecetsavas kezeléssel távolítjuk el. fgy 5Z,13E-9alfa,l lalfa,15S -tr ihid roxi- 16S -metil -18,19,20-t rinor-17- (2’-f uril) -proszta-5,13-dién sav-metil-ész tért kapunk, [alfajD = —25,04° (C=l, etanol).

15. példa

1,12 g 5Z,13E-9alfa,l lalfa,15S-trihidroxi- 16S-metiI-18,19,20-trinor-17- (2’-f uril)-proszta-5,13-diénsavat-metil-észter-11,15-bisz-THP-étert 20 ml acetonban oldunk, az oldatot —25°C-ra hütjük le, majd 1,279 ml Jones reagenssel kezeljük, amelyet 10 perc alatt adagolunk be, a hőmérsékletet —25°C és —30°C között tartva.

A reakcióelegyet — 10°C-ra hagyjuk melegedni és 10 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A Jones reagens feleslegét 1 ml izopropanol hozzáadásával elbontjuk, majd az elegyet 60 ml benzollal hígítjuk. A szerves fázist ismételten mossuk telített vizes (NH₄)₄SO₄ oldattal — a semlegesség eléréséig — .szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,0 g nyers 5Z,13E-9-oxo-l I alfa, 15S-dihidroxi- 16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5, 13-diénsav-metil-észter-l 1,15-bisz-THP-étert kapunk.

Ezt a nyers terméket 4 ml jégecet és 2 ml víz elegyében oldjuk; az oldatot 90 percen át 40°C-on tartjuk, majd 100 ml jeges vízzel megbontjuk, 200 ml etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist 5%-os vizes NaHCO₃ oldattal mossuk, majd vizes mosást végzünk.

Az oldószert vákuumban eltávolítjuk,és a nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 89:2 etil-acetát:n-hexán elegyet alkalmazva eluálószerként. 0,337 g tiszta 5Z,13E-9-oxo-11 al f a, 15S-dihid roxi-16S-metil -18,19,20-trinor-l 7- (2’-f uril) -proszta-5,13-diénsav-metil-észtert kapunk, [alfajD ==—53,4°, [alfa]₃₆₅ = —334,3° (C=l, etanol 95°); NMR (CDCI₃), delta (ppm): 0,87 (3H, d, CH₃-C,₇); 5,35 (2H, m, 5,6-kettőskötés); 5,60 (2H, m, 13,14-kettőskötés); 6,00, 6,27, 7,28 (3H, furil).

Hasonló eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő; az [alfajD értékek C=1 koncentrációra vonatkoznak, etanolban:

5Z, 13E-9-OXO-11 alfa, 15S-dihid roxi -16S-metil-18,19,20-trinor-l 7- (3’-furi 1) -proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfajD = —52°,

5Z,13E-9-oxo-l 1 alfa, 15S-dihid roxi -16S -etil -18,19,20-t rinor-17- (2’-furil) - proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfajD = —53°,

5Z, 13E-9-oxo-1 lalfa,15S-dihidroxi-16S-etil-18,19,20-t rinor-17- (3’-furil) -proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfa]D = —52,5°,

5Z, 13E-9-oxo-1 lalfa,15S-dihidroxi-16S- metil -18,19,20-trinor -17- (3’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfa]₀ = _ _59 2°

5Z,13E-9-oxo-llalfa,15S-dihidroxi-16S-etil-18,19,20-trinor-17- (5’-metil - 2’ - furil)-proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfa]D = ₌ _57°

5Z,13E-9-oxo-11 alfa, 15S-dihid roxi - 16S-metil-18,19,20-trinor-17-(5’-etil-2’ - furil) -proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfa]r> =

- -67°,

5Z, 13E-9-oxo-1 1 alfa, 15S-dihid roxi-16R-metil -18,19,20-trinor-17- (2’ - f u r i 1) - proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfa]D — —65°,

13E-9-oxo-11 alfaj 5S-dihidroxi-l 6S-metil -18,19,20-trinor-17- (2’-furil) - proszta - 13-énsav-metil-észter, [alfa]D = —51,8°,

13Ε-9-ΟΧΟ-11 alfa, 15S-dihid roxi- 16S-metil -18,19,20-trinor -17- (3’-furil) -proszta- 13-énsav-metil-észter, [alfa]D = —54°,

13E-9-OXO-1 lalfa,15S-dihidro-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-13-énsav-metil-észter, [alfajD = —59°, és a megfelelő 15R és 16R epimerek.

16. példa

0,830 g 1 alfa-([2beta-(3S,4S-3-hidroxi-4- meti 1-5- (2-furil) - pent - ΙΕ-enil) -3alfa,5alfa-dihidroxi] -ciklopent-l-il) -acetaldehid-gamma-hemiacetál-3-trimetil-szililétert 5 ml vízmentes DMSO-ban oldunk, és az oldatot egy iliddel reagáltatjuk, amelyet a következőképpen állítunk elő. 0,395 g 80%-os NaH szuszpenziót (ásványolajos diszperzió) 15 ml vízmentes DMSO-ban nitrogén-atmoszférában

-15193^08 kevertetés közben 60°C-on tartunk, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik és a képződött nátrium-metíl-szulfinil-metidet 2,913 g trifenil- (4-ka rboxi-butil) -foszfónium-b romiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 20°C-ra hűtjük és 20 percen át nitrogén-atmoszférában kevertetjük, majd 150 ml jeges vízbe csepegtetjük.

A lúgos fázist dietil-éterrel extraháljuk a trifenil-foszfinoxid eltávolítására, az éteres kivonatot 0,5N NaOH-dal mossuk és elvetjük. A lúgos fázisokat egyesítjük, 30%-os vizes NaH₂PO₄ oldattal pH 5,9-re savanyítjuk meg és többször extraháljuk dietil-éterrel.

Az egyesített szerves kivonatokat telített (NH₄)₂SO₄ oldattal mossuk, Na₂SO₄ felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,03 g 5Z,13E-9alfa,l 1 a 1 f a, 15S-trihidroxi-16S-metil -18,19,20-tr inor-17- (2’ - f u ri 1) -proszta-5,13-diénsavat kapunk, [alfajD = —28,2° (C=l, etanol). A szabad savat (0,5 g) 8 ml dietil-éterben oldjuk és észterezzük, a 14. példában leírt eljárást követve. Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, eluálószerként 9:1 metilén-klorid:metanol elegy alkalmazásával 0,41 g tiszta 5Z, 13E-9a 1 f a, 11 a 1 f a, 15S-tr ihidroxi- 16S-metil -18,19,20-trinor- 17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-metil-észtert kapunk, [alfajD =—25,12°, [alfa] ₃₆₅ = —77,52° (C=l, etanol).

Analóg eljárással a következő származékokat állítjuk elő:

5Z, 13E-9alf a, 1 1 a 1 f a, 15S-trihid roxi - 16S- metil - 18,19,20-trinor-l 7- (3’-f u ril) - proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfajD = —26°,

5Z,I3E-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-etil-18,19,20-trinor-l 7- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-metil-észier, [alfa]_p = —27,5°,

5Z,13E-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-etil-18,19,20-t rinor-17- (3’-furiI) -proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfa]_D= —26,8°,

5Z, 13E-9alfa, 11 alfa, 15 S -trihidroxi- 16S- metil -18,19,20-trinor-1 7- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfa]_p = = —27,2°,

5Z,13E-9al^fa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-etil -18,19,20-trinor-1 7-(5’-metil-2’-furil)-proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfajD = = —26°,

5Z,13E-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-metil -18,19,20-trinor -17- (5’-etil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-metil-észter, [alfa]_p = = -30°, és az előbbiekben felsorolt vegyületek 15R és 16R epimerjei.

17. példa

1,373 g diciklohexil-karbodiimidet (DCC) 0,661 g 2-etoxi-etanolban oldunk, az oldatot 0°C-ra hűtjük és hozzáadunk 0,017 g CuCl-t. Az elegyet 0°C-on kb. 1 órán át kevertetjük, majd hőfokát szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni és ezen a hőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. Az elegyet ezután 5 ml n-hexánnal hígítjuk, szilikagélen szűrjük és n-hexánnal mossuk. Az oldószer eltávolításával 1,00 g 16 tiszta diciklohexil-2etoxi-etil-izokarbamidot kapunk, amelyet 10 ml THF-ben oldunk, majd hozzáadjuk ezt az oldatot 1 g 5Z,13E-9alfa,11 alfaj 5S - trihid roxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17-(2’-furil)-proszta-5,13-diénsav 10 ml vízmentes THF-nal elkészített oldatához.

Az elegyet 60°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az így kapott nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, 70:30 etil-acetát:n-hexán elegyet alkalmazva eluálószerként. 0,856 g tiszta 5Z,13E-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17-(2’-íuril)-proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észtert kapunk. [alfa]_D = —19,6° (C=l, CHC1₃).

Analóg eljárással a következő észtereket állítjuk elő; az [alfajD értékek C=1 koncentrációra — CHCl₃-ban — vonatkoznak:

5Z, 13E-9alfa, 11 al f a, 15S-trihidroxi- 16S-metil-18,19,20-trinor-17-(3’-furil)-proszta-5,13-diénsav-2-etoxí-etil-észter, [alfa]_p = — -|-23^o,

5Z, 13E-9alfa, 1 1 alfaj 5S-trihidroxi- 16S-etil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [alfajo = -(-20,5°,

5Z,13E-9alfa,l 1 alfaj 5S-trihidroxi- 16S -etil-18,19,20-trinor-17- (3’-f úri 1) -proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [alfa]D = -(-22°,

5Z, 13E-9a 1 f a, 11 a 1 f a, 15S-trihidroxi-16S-metil -18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [alfa]_D = +24,5°,

5Z,13E-9alfa,l lalfa,15S-trihidroxi-16S-etil-18,19,20-trinor -17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsáv-2-etoxi-etil-észter, [al fa]o = +25,9°,

5Z,13E-9alfa, 1 1 alfa,5S-trihidroxi-16S-metil -18,19,20-trinor -17- (5’-etil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [alfa]_D = +27°,

5Z, 13E-9alfa, 11 alf a, 15S-trihidroxi - 16S- metil -18,19,20-t rinor-17- (2’-furil) - proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfajD = +25°,

5Z, 13E-9alfa, 11 alfa, 15S-trihidroxi - 16S-metil-18,19,20-t rinor-17- (3’-f uril) -proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfajD = +28°,

5Z,13E-9alfa,l lalfa.l5S-trihidroxi- 16S-etil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil)-proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfajD = +26,9°,

5Z,13E-9alfaJ lalfa.l5S-trihidroxi - 16S-etil-18,19,20-trinor-17- (3’-f uril)-proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfa]D = +20°,

5Z, 13E-9 a 1 f a, 1 1 alfa, 15S-trihidroxi- 16S-meti 1-18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfa]D = = +28°,

5Z, 13E-9alfa,l 1 alfa, 15S-trihidroxi- 16S-etil -18,19,20-trinor -1 7- (5’-metiI-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfa]₀ = = +28,4°,

5ZJ3E-9 alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-etil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfa]D = -- +30,2°,

5Z,13E-9aIfa,Ilalfa,5S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-16193708

-5,13-diénsav-morfolinoetil-észter, [alfajD = = +20,5°,

5Z,13E-9alfa,l 1 alfa, 5S-trihidr oxi- 16S-metil-18,19,20-trinor-17- (3’-furil) -proszta-5,13-diénsav-morfolinoetil-észter, [alfa]_p = = 4-18,7°,

5Z,13E-9alfa,l 1 alf a,5S-trihidroxi-16S-etil -18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-díénsav-morfolinoetil-észter, [aIfa]D = 4-21°,

5Z,13E-9alfa,l lalfa,15S-trihidroxi-16S-etil-18,19,20-trinor-17- (3’-furil)-proszta-5,13-diénsav-morfolinoetil - észter, [alfa]D = = 4-22,7°,

5Z,13E-9aIfa,l lalfa,15S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-morfolinoetil-észter, [al fa]₀ = 4-24,2°,

5Z, 13E-9alfa, 11 alfa, 15S-trihidroxi-16S-etil-18,19,20-trinor-17-(5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-morfolinoetil-ész tér, [alfa]» = 4-23°,

5Z, 13E-9alfa, 11 alfa, 15S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17 - (5’-etil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-morfolinoetil-észter, [alfa]» = 4-21,8°,

5Z, 13E-9-oxo-11 a 1 f a, 15S - d ih id roxi -16S -metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [alfa]_p = = -50,7°,

5Z, 13E-9-oxo-1 1 alfa, 15S-dihidroxi- 16S- metil -18,19,20-trinor-1 7- (3’-furil) -proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [alfa]_D = = -47,8°,

5Z, 13E-9-oxo-11 alf a, 15S-dihid roxi-16S-etil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [alfajD = —52,4°,

5Z, 13E-9-oxo-1 1 alfaj 5S-dihi droxi- 16S-etil-18,19,20-trinor-17-(3’-furil) -proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [alfa]D = —51°,

5Z,13E-9-oxo-l 1 alfaj 5S-dihid roxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-metil-32’-furil) -proszta-5, 13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [a 1 fa] d = = — 55,4°,

5Z, 13E-9-oxo-11 alfa, 15S - di h i d r oxi -16S-etil-18,19,20-trinor-17-(5’-metil - 2’ - furil) -proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [alfa]» = -54°,

5Z, 13E-9-oxo-1 lalfa, 15S-dihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor -17- (5’-etil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-2-etoxi-etil-észter, [alfa]» = -53,4°,

5Z,13E-9-oxo-1 lalfa, 15S-dihid roxi- 16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-f uril) -proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfa] = —53,7°,

5Z, 13E-9-oxo-11 alfa, 15S-dihid roxi -16S-meti 1-18,19,20-trinor-17- (3’-furil) -proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfa]» = —51,9°,

5Z, 13E-9-OXO-11 alfa, 15 S - d ihid roxi- 16S-etil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfajD = —52°,

5Z,13E-9-oxo-1 I alfa, 15S-dihidroxi-16S-etil-18,19,20-trinor-17- (3’-furil) -proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfajD = —50°,

5Z, 13E-9-oxo-11 alfa, 15S - dihid roxi-16S -metil -18,19,20-trinor-17-(5’-metil-2’-furil) 30

-proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfa]D = = -60,5°,

5Z,13E-9-oxo-l 1 alfa, 15S-dihidroxi- 16S-etil-18,19,20-trinor-17- (5’-meti 1-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-etil-észter, [alfa]D = _ _βθ go

5Z,13E-9-oxo-l 1 alfa,15S-dihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17 - (5’-etil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsay-etil-észter, [alfa]» =

- -72°,

5Ζ.13Ε-9-ΟΧΟ-11 alfa ,15S-dihid roxi- 16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta -5,13-diénsav-morfolino-etil-észter, [alfajo = = -48,2°,

5Z, 13E-9-oxo-11 alfa,15S-dihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (3’-furil) - proszta-5,13-diénsav-morfolino-etil-észter, [alfa]o = = -48,8°,

5Z.13E-9-OXO-11 a 1 fa, 15S - d ih id roxi-16S -éti 1-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-morfolino-etil-észter, [alfa]D = _ —47,9°,

5Z.13E-9-oxo-11 alfa,15S-dihidroxi-16S-etil-18,19,20-trinor- 17-(3’-furil) -proszta-5,13-diénsav-morfolino-etil-észter, [alfa]D = = -45,6°,

5Z, 13E-9-oxo-1 lalfa,15S-dihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-metil-2’-f uril) - proszta-5,13-diénsav-mor föl in o-etil-ész tér, [alfa]» = -40,7°,

5Z,13E-9-oxo-llalfa,15S-dihidroxi-16S-etil-18,19,20-trinor-17 - (5’-metil-2’-furil) -proszt a-5,13-diénsav-mor föl ino-etil-észter, [alfa]» = —42,3°

5Z,13E-9-oxo-1 1 alf a,l 5S-dihi droxi- 16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-etil-2’-furil)-proszta-5,13-diénsav-morfolino-etil-észter, [alfa]» = —46,75°, és a megfelelő 15R és 16R epimerek.

18. példa

0,73 g 5Z, 13E-9a Ifa, 11 alf a, 15S-t rihíd roxí-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-metil-észtert 10 ml metil-alkoholban oldunk, az oldatot hűtőfurdővel lehűtjük és telítésig vízmentes NH₃-t buborékoltatunk az oldatba.

A reakcióedényt lezárjuk, és a keveréket 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az ammóniát nitrogénnel kiűzzük, és a metanolt eltávolítjuk. A nyers terméket preparatív HPLC kromatográfiás technikával tisztítjuk szilikagél oszlopon, 60:40 etil-acetátm-hexán elegyet alkalmazva. 0,42 g tiszta 5ZJ3E-9a 1 f a, 1 1 alfaj 5S-trihidroxi- 16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furi 1) -proszta-5,13-diénsav-amidot kapunk, [alfajD = 4-31,2° (C=l, CHCl₃).

Analóg eljárással a következő amidokat állítjuk elő:

5Z, 13E-9alfa, 11 alfa, 15S-trihidroxi - 16S- metil -18,19,20-trinor-1 7- (3’-furil) -proszta-5,13-diénsav-amid, [alfajD = 4-26,2°,

5Z, 13E-9alfa, 11 alfaj 5S -trihidroxi- 16S-etil -18,19,20-trinor -17 - (2’-furil)-proszta-5,13-diénsav-amid, [alfa]» = 4-27°,

-17193708

5Ζ, !3E-9alfa,l 1 alfa, 15S-trihidroxi-16S-etil-l8,19,20-trinor-17- (3’-f uril) -proszta-5,13-diénsav-amid, [alfajD = +30°,

5Z,13E-9alfa,l 1 alfa,15S-trihidroxi- 16S-metil-18,19,20-trinor-17- (5’-metiI-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-amid, [alfajD = +32°,

5Z, 13E-9alfa,l 1 alfa, 15S-trihidroxi- 16S-etil -18,19,20-trinor-1 7- (5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-amid, [alfa]ü = +30,5°

5Z,13E-9alfa,l lalfa,15S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17-(5’-etiI-2’-f uril) -proszta-5,13-diénsav-amid, [alfajü = +29,6° és a megfelelő 15R és 16R epimerek.

19. példa

10,203 g 5Z,13E-9alfa,l 1 alfa,15S-trihidrOXÍ-16S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsavat 5 ml metanolban oldunk,és az oldatot 5 ml 0,lN NaOH oldattal kezeljük.

Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk,és a vizes oldatot liofilizáljuk. 0,210 g vízmentes 5Z, 13E-9a 1 f a, 11 alfa, 15S-trihidroxi-l 6S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-nátriumsót kapunk fehér por alakjában, [alfajD = +28,7° (C=l, etanol).

Analóg módon a következő savak nátrium-sóit állítjuk elő:

5Z, 13E-9alfa, 11 alfa, 15 S -1 r i hidroxi-16S- metil-18,19,20-trinor-17- (3’-furi 1) -proszta-5,13-diénsav,

5Z,13E-9alfa,llalfa,15S-trihidroxi-16S-etil -18,19,20-trinor-17- (2’-f uril) -proszta-5,13-diénsav,

5Z, 13E-9alfa, 11 alfa,15S-trihidroxi-16S-etil-18,I9,20-trinor-17- (3’-furil) - proszta-5,13-diénsav,

5Z, 13E-9alfa,I 1 alfa, 15S-trihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-17-(5’-metil-2’-furil)-proszta-5,13-diénsav,

5Z,13E-9alfa,l lalfa,l5S-trihidroxi -16S-etil-18,19,20-trinor -17- (5’-meti 1-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav,

5Z, 13E-9alfa,l Ialfa, 15S-trihidroxi-16S-metil -18,19,20-trinor -17- (5’-etil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav és a megfelelő 15R és 16R epimerek nátriumsói.

20. példa

500 pg 5Z,13E-9-oxo-11 alfa,15S-dihidroxi-l6S-metil-18,19,20-trinor-17- (2’-f uril) -proszta-5,13-diénsav-metil-észtert 6 ml etanolban oldunk, és az oldatot a baktériumokat visszatartó szűrőn való átengedéssel sterilezzük.

0,1 ml-es adagokat mérünk be 1 ml-es ampullákba, amelyeket ezután leforrasztunk. Egy ampulla tartalmát 1 ml pH 8,6 trisz-HC1 pufferoldattal hígítjuk; így az injekcióban való bevitelre alkalmas oldatot kapunk.

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletü optikailag aktív vagy racém vegyületek és ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására — a képletben R jelentése 18

1) -OH vagy -OR’ általános képletü csoport, ahol R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos) alkoxi-(1-4 szénatomos) alkil- vagy morfolino-(1-4 szénatomos) alkil-csoport, vagy

2) -NH₂ képletü csoport,

R, és R₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké hidroxilcsoport vagy R, vagy R₂ együtt oxocsoportot képez,

R₃ és R₄ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké hidroxilcsoport,

Rs és R₆ közül az egyik jelentése hidroxilcsoport és a másiké hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₇ és R₈ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₉ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-furil- vagy

3-furil-csoport, a —— jel egyszeres kötést vagy cisz-kettőskötést jelent — azzal jellemezve, hogy ^a) egy (II) általános képletü vegyületben a

C₁₅ helyzetű karbonilcsoportot redukáljuk vagy Grignard-reakcióba visszük; e képletben

R₇, R₈ és R₉ jelentése az előbbiekben megadott,

R_a jelentése egy fent meghatározott R csoport vagy egy -OQ általános képletü csoport, amelyben Q jelentése karboxil-védőcsoport,

R’i és R’₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké szabad vagy védett hidroxilcsoport,

R’₃ és R’₄ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké szabad vagy védett hidroxilcsoport, és tetszőleges sorrendben eltávolítjuk az esetleg jelenlevő védőcsoportokat és kívánt esetben a 15R és 15S alkoholok kapott epimer keverékét felbontjuk az egyes izomerekre, vagy

b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R, és R₂ együtt oxocsoportot képez, egy (III) általános képletü vegyületet oxidálunk; e képletben R, R₇, R₈, R₉ jelentése az előbbiekben meghatározott,

R” , és R”₂ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké szabad hidroxilcsoport,

R”₃ és R”₄ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké védett hidroxilcsoport,

R'g és R’₆ közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a másiké védett hidroxilcsoport, és a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy

c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben -jelölés cisz-kettőskötést jelent,

R, jelentése hidroxilcsoport és R₂ jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletü vegyületet — e képletben R’₃, R’₄, R₇, R₈, R_g jelentése az előbbiekben megadott,

-18193708

R”₅ és R”₆ közül az egyik jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport és a másiké hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy -(CH₂)₄-COR csoportot tartalmazó Wittig-reagenssel reagáltatunk, e képletben R jelentése az előbbiekben meghatározott, az esetleg jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a c) eljárásban kapott vegyületet olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R, jelentése hidrogénatom és R_? jelentése hidroxilcsoport, és/vagy kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése -OH és amelyben a jelenlevő hidroxilcsoportok szabadok vagy védettek lehetnek, vagy ennek egy reakcióképes származékát olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, észterezési vagy amidálási reakciókkal, amelyben R jelentése -OH-tól különböző, ezután az esetleg jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületből sót képzünk vagy azt egy sójából felszabadítjuk és/vagy kívánt esetben az (1) általános képletű izomerek keverékéből elkülönítjük az egyes izomereket.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

R jelentése

1) hidroxil- vagy -OR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

2) -NH₂ képletű csoport,

R,,R₂,R₃,R₄ és jel az 1. igénypontban megadott jelentésű,

R₅ és R₆ közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké hidroxilcsoport,

R₇ és R_a közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₉ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos 5 alkilcsoporttal helyettesített 2-furil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk és kívánt esetben az előbbi (I) általános

10 képletű vegyületekből ember- vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sókat képzünk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és emberis vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, amelyekben

R jelentése hidroxil- vagy -OR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

20 Rj és R₂ együtt oxocsoportot képez,

R₃ jelentése hidroxilcsoport és R₄ jelentése hidrogénatom,

R₅ és Rg közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké hidroxilcsoport;

R_? és R_g közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₉ jelentése helyettesítetlen 2-furil-csoport, és a r-=.— jel az 1. igénypontban meg30 adott jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. Eljárás (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

35 előállítására — e képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű aktív komponenshez megfelelő, gyógyászati szempontból ^4C elfogadható vivőanyagokat és/vagy hígítókat keverünk.