DE2616532A1 - 15-aethinyl-prostaglandin-e tief 2 -verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
15-aethinyl-prostaglandin-e tief 2 -verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
D-8OOO MÜNCHEN AO. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (O89) 37 65 83 · TELEX S2152O8 ISAR D
POSTANSCHRIFT: D-SOOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 78O
München, den I4· April 197
CASE: AHP-6457-f
M/17068
15-Äthinyl-prostaglandin-E2-Verbindungen» Verfahren
zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Prostaglandine sind eine Gruppe hormonartiger Substanzen, die als Derivate der Prostansäure betrachtet werden
können. Man findet verschiedene Prostaglandine im Gewebe von Säugetieren verteilt, aus dieser Quelle wurden
sie auch isoliert. Es wurde gezeigt, daß diese Prostaglandine verschiedene biologische Eigenschaften, wie Bronchiodilataticn,
die Fähigkeit zur Verminderung der gastrischen
Sekretion, zur Modifizierung des Muskeltonus sowie die Fähigkeit zur Erhöhung oder Absenkung des Blutdrucks besitzen.
— 1 —
609844/1247
2616b32
S.
AHP-6457-f
Die vorliegende Erfindung betrifft 15-A'thinyl-11,1 5-dihydroxy-9-oxo-prostaglandine
und Zwischenprodukte.
Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Struktur I
0OR
(D
H(X
worin A eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung
darstellt und R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen, Alkalimetall oder ein von Ammoniak
oder einem basischen Amin abgeleitetes, pharmazeutisch
verträgliches Kation steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Form der freien Säure sind in Wasser im wesentlichen unlöslich
und in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid und Äthylacetat im allgemeinen löslich. Die Untersuchung der
nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen ergibt nach Infrarot-, kernmagnetischen Resonanz-
und massenspektrographischen Analysen spektrale Daten, die die hier angegebenen Molekülstrukturen stützen.
Die zuvor genannten physikalischen Kennzeichen bestätigen zusammen mit der Art der Ausgangsmaterialien und der
Syntheseweise die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen .
Die Verbindungen der Formel I üben eine bronchiodilatorische Wirkung aus und vermindern die gastrische Sekretion
bei Verabreichung an Warmblüter; dies wird durch pharmakologische Bestimmung nach üblichen Testverfahren aufgezeigt.
609844/124?
AHP-6457-f
Gemäß einer ersten Ausführungsform kann man eine Verbindung
der Formel I nennen* worin A für eine cis-Doppelbindung
steht.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform "betrifft die Erfindung
eine Verbindung der Formel I, worin A für eine Einfachbindung steht.
Die Erfindung "betrifft auch Verbindungen der Formel I1
(ι1)
^ C=CH
1
worin R für Hydroxy oder Trimethylsilyloxy steht und A die vorstehende Definition besitzt.
worin R für Hydroxy oder Trimethylsilyloxy steht und A die vorstehende Definition besitzt.
Die Verbindungen der Formel I' sind in Wasser im wesentlichen unlöslich und in organischen Lösungsmitteln, wie
Äthylacetat und Äther im allgemeinen löslich.
Die Untersuchung der gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen ergibt nach Infrarotkernmagnetischer
Resonanz- und massenspektrographischer Analyse Spektraldaten, die die hier aufgeführte Molekülstruktur
stützen. Die zuvor genannten physikalischen Kennzeichen bestätigen zusammen mit der Art der Ausgangsmaterialien
und der Syntheseweise die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I' sind Zwischenprodukte bei
der Synthese der Verbindungen der Formel I.
- 3 609844/1247
AHP-6457-f
Gemäß einer ersten Ausführungsform ist die 7-(2ß-£-(3S)-3-lthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenylJ-5a-hydroxy-3a-trimethylsilyloxy-1a-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure,
sowie ihr Trimethylsilylester, zu nennen.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die 7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-3a,5a-dihydroxy-1acyclopentyl)-cis-5-heptensäure
zu nennen.
Gemäß einer dritten Ausführungsform sind die 2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-5a-hydroxy-3a-trimethylsilyloxy-1α-cyclopentanheptansäure
sowie ihr Trimethylsilylester zu nennen.
Gemäß einer vierten Ausführungsform ist die 2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-3a»5a-dihydroxy-1acyclopentanheptansäure
zu nennen.
Die Erfindung betrifft auch ein Mittel zur Linderung von Bronchialspasmen und zur Erleichterung der Atmung bei
Warmblütern, zur Verabreichung an einen Warmblüter, bestehend aus einer zur Linderung von Bronchialspasmen und
zur Erleichterung der Atmung ausreichenden Menge einer chemischen Verbindung der Pormel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden.
Die 7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenylJ-3a,5adihydroxy-1a-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
(II) kann hergestellt werden, indem man das tris-(Trimethylsilyl)-derivat
von 15-Oxo-PGF2a, wie in der US-PS 3 804 889 mit Methyl-A'thinyl-Grignard-ReagenSfdas
günstigerweise aus Acetylen uncT magnesiumbromid hergestellt wird, in einem geeigneten Lösungsmittel»
günstigerweise einer Mischung aus Tetrahydro-
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AHP-6457-f
furan und Diäthyläther bei erhöhter Temperatur! günstigerweise
bei Rückfluß, in Gegenwart von überschüssigem Acetylen behandelt und anschließend Verbindung II aus dem hydrolysierten
Reaktionsprodukt nach Standardmethoden, günstigerweise durch Chromatographie auf Silikagel, abtrennt.
Die Verbindung II kann auch hergestellt werden, indem man 15-0xo-PGF2a, ebenfalls wie in der US-PS 3 804 889 mit
A'thinyl-G-rignard-Reagens, das günstigerweise aus Acetylen
und Methylmagnesiumbromid hergestellt wurde, in einem geeigneten
Lösungsmittel, günstigerweise einer Mischung aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran, anfänglich bei verminderter
Temperatur, günstigerweise bei ungefähr O0C und anschließend
bei mäßiger Temperatur, günstigerweise bei Raumtemperatur, behandelt und anschließend Verbindung II aus
dem rohen Reaktionsprodukt durch Standardmethoden, günstigerweise durch Chromatographie auf Silikagel abtrennt.
7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenylJ-5ahydroxy-Sa-trimethylsilyloxy-ioc-cyclopentylJ-cis-S-heptensäure,
sowie der Trimethylsilylester (III) können hergestellt werden, indem man Verbindung II in einem geeigneten
Lösungsmittel, günstigerweise Aceton, mit Trimethylsilyldiäthylamin bei verminderter Temperatur, günstigerweise ungefähr
-450C bis ungefähr -350C behandelt. 7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-3a-hydroxy-5-oxo-1acyclopentyl)-cis-5-heptensäure
(Ia) kann direkt aus Verbindung II oder aus Verbindung III hergestellt werden. Behandelt
man Verbindung III mit der Collins-Modifikation des Sarett-Reagenses bei mäßiger Temperatur, günstigerweise
Raumtemperatur, in Lösung, günstigerweise in Methylenchlorid» und isoliert man dann das gewünschte Produkt aus
der hydrolysierten Reaktionsmischung durch Standardtechniken, so erhält man Verbindung Ia. Chromatographie auf Silikagel
stellt eine günstige Methode dar. Wenn man Verbindung II in einer Acetonlösung mit Jones-Reagens bei vermin-
- 5 609844/1247
AHP-6457-f
derter Temperatur! günstigerweise ungefähr -350Cf behandelt,
so kann Verbindung Ia aus dem Reaktionsprodukt durch Standardtechniken abgetrennt werden. Chromatographie auf SiIikagel
stellt eine günstige Methode dar.
Man kann ähnliche Arbeitsweisen anwenden, um 2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1
-octenyl J-3a, 5<x-dihydroxy-1cccyclopentanheptansäure
(IV), 2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxytrans-1-octenyl ]-5ct-hydroxy-3a-trimethylsilyloxy-1 a-cyclopentanheptansäuretrimethylsilylester
(V) und 2ß-[-(3S)-3-Ä'thinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl
J-3a-hydroxy-5-oxo-1 acyclopentanheptansäure (Ib) herzustellen.
Verbindung IV kann auf eine ähnliche Weise wie für Verbindung II beschrieben hergestellt werden, wobei das tris-Trimethylsilylderivat
von 15-OxO-PGi1,. eingesetzt wird,
das aus 15-OxO-PGF1α wie in der US-PS 3 849 487 beschrieben
durch die in der US-PS 3 804 889 beschriebenen Methoden zur Herstellung des tris-Trimethylsilylderivats von
PGiV hergestellt wird . Verbindung V kann aus Verbindung
IV hergestellt werden, indem man die Verbindung IV in einem Lösungsmittel, günstigerweise Aceton, bei verminderter
Temperatur, günstigerweise ungefähr-40°C, mit einem Trimethylsilylierungsmittel, günstigerweise Trimethylsilyldiäthylamin,
behandelt. Gewünschtenfalls kann Verbindung V aus der Reaktionsmischung durch Standardtechniken
gewonnen werden. Zusatz von Methanol und Eindampfen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur stellt eine günstige
Technik dar. Verbindung Ib kann aus Verbindung V auf ähnliche Weise wie zur Herstellung der Verbindung Ia aus Verbindung
III beschrieben,hergestellt werden.
Die Ester der Formel I (R steht für Alkyl) werden nach Standardmethoden hergestellt, beispielsweise durch Behandeln
einer Lösung der freien Säuren mit Diazomethan oder
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2 6 1 6 b 3 2
ΑΚΡ-6457-f *
anderen geeigneten Diazo-Kohlenwasserstoffen, wie Diazoäthan,
1-Diazo-2-äthylpentan und dergleichen. Die Alkalimetallcarboxylate
gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem man stöchiometrisch äquivalente Mengen der
freien Säuren der Formel I, vorzugsweise in wäßriger Lösung, mit Lösungen von Alkalimetallbasen, wie Natrium-,
Kalium- und Lithiumhydroxiden oder -carbonaten und dergleichen
vermischt und dann die Mischung gefriergetrocknet, wobei das Produkt als Rückstand zurückbleibt. Die
Aminsalze kann man herstellen, indem man die freien Säuren, vorzugsweise in Lösung mit einer Lösung des entsprechenden
Amins in Wasser, Isopropanoloder dergleichen vermischt und die Mischung gefriertrocknet, wobei das Produkt
als Rückstand zurückbleibt.
Der hier verwendete Begriff "Alkyl mit ungefähr 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen" umfaßt geradkettige und verzweigte
Kohlenwasserstoffreste; zur Erläuterung hierfür kann man nennen: Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl,
η-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3-Methylpentyl,
2,3-Dimethylbutyl, und dergleichen. Der Begriff "Alkalimetall"
umfaßt beispielsweise Natrium, Kalium, Lithium und dergleichen. Unter den Begriff "Pharmakologisch verträgliches
Kation, das sich von Ammoniak oder einem basischen Amin ableitet" sind das positiv geladene Ammoniumion
und analoge Ionen, die von organischen, stickstoffhaltigen Basen abgeleitet sind, welche stark genug sind»
um derartige Kationen zu bilden; zu verstehen. Basen, die zur
Bildung pharmakologisch verträglicher, nicht toxischer Additio salze derartiger Verbindungen, die freie Carboxylgruppen
enthalten, brauchbar sind, bilden eine Klasse, deren Grenzen der Fachmann kennt. Zur Erläuterung kann man sagen,
daß zu derartigen Verbindungen in kationischer Form diejenigen der Formel:
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AHP-6457-f
H - +H—E5
zählen, worin R , R tmd R unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Alkyl mit ungefähr 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit ungefähr 3 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen,
Monocarbocycloaryl mit ungefähr 6 Kohlenstoffatomen, Monocarbocycloarylalkyl mit ungefähr 7 bis ungefähr
11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit ungefähr 1 ois ungefähr 3 Kohlenstoffatomen oder Monocarbocycloarylhydroxyalkyl
mit ungefähr 7 bis ungefähr 15 Kohlenstoffatomen stehen, oder worin beliebige zwei Reste R , R und R
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Teil eines 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rings bilden,
der Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff oder Stickstoff enthält, wobei die heterocyclischen Ringe und die
Monocarbocycloarylgruppen unsubstituiert oder mono- oder dialkylsubstituiert sind, wobei die Alkylgruppen ungefähr
1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatome, aufweisen. Zur Erläuterung
für Gruppen R, die pharmakologisch verträgliche Kationen umfassen, welche sich von Ammoniak oder einem basischen Amin
ableiten, kann man nennen: Ammonium, Mono-, Di- und Trimethylammonium,
Mono-, Di- und Triäthylammonium, Mono-, Di- und Tripropylammonium (iso und normal), Äthyldimethylammonium,
Benzyldimethylammonium, Cyclohexylammonium, Benzylammonium, Dibenzylammonium, Piperidinium, Morpholinium,
Pyrrolidinium, Piperazineum, 1-Methylpiperidinium, 4-Äthylmorpholinium,
1-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium,
1-n-Butylpiperidinium, 2-Methylpiperidinium,
1-ithyl-2-methylpiperidinium, Mono-, Di- und Triäthanolammonium, Äthyldiäthanoiammonium, n-Butylmonoäthanolammonium,
Tris-(hydroxymethyl)-methylammonium, Phenylmonoäthanolammonium.
und dergleichen.
- 8 609844/12 4 7
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AHP-6457-f
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen
Dosisformen verabreicht werden, wobei die Verabreichung auf oralem Weg» in erster Linie für Dauertherapie (maintenance
therapy) angewendet wird, wogegen injizierbare Formen bei akuten NotSituationen brauchbarer erscheinen. Inhalation
(Aerosole und Lösung für Zerstäubungsgeräte) scheint in ihrer Wirkung etwas schneller als andere orale Verabreichungsformen,
jedoch langsamer als injizierbare Verabreichungsformen zu sein, und diese Methode vereinigt die Vorteile
einer Dauertherapie und einer Therapie für mäßig akute Zustände in einer Dosiseinheit.
Die täglichen Dosiserfordernisse variieren mit den bestimmten eingesetzten Verbindungen oder Mitteln, der Ernstheit
der vorliegenden Symptome und dem behandelten Lebewesen. Die Dosis variiert mit der Größe des Lebewesens. Bei großen
Lebewesen (ungefähr 70 kg Körpergewicht) beträgt bei oralem Inhalationsweg mit beispielsweise einem Handzerstäuber oder
einem unter Druck befindlichen Aerosolbehälter die Dosis ungefähr 1 μg bis ungefähr 50 μg und vorzugsweise ungefähr
1 bis ungefähr 25 μg, angenähert alle 4 Std., oder wie erforderlich.
Bei oraler Einnahme liegt die wirksame Dosis bei ungefähr 0,1 bis ungefähr 2 mg, vorzugsweise bei ungefähr
0,5 bis ungefähr 1,5 mg bis zu insgesamt 4*0 mg/Tag.
Bei intravenöser Verabreichung beträgt die üblicherweise wirksame· Dosis ungefähr 5iO μg bis ungefähr 30 μg, vorzugsweise
ungefähr 20 μg/ϊag.
Bei Einheitsdosen kann der aktive Bestandteil in irgendeine der üblichen oralen Dosisformen, einschließlich Tabletten,
Kapseln und flüssige Präparationen, wie Elixiere und Suspensionen, die verschiedene Farbstoffe, Geschmacksstoffe,
Stabilisierungsmittel und Geschmacksmaskierungsmittel enthalten, kompoundiert werden. Zur Kompoundierung oraler Dosisformen
kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Tablet-
- 9 6098 4 4/1? 47
AHP-6457-f
2616b32 JO
tierungsmaterialien, wie Stärken verschiedener Arten» CaI-ciumcarbonat,
Lactose» Sucrose und Dicalciumphosphat verdünnt werden, um das Tablettieren und das Einkapseln zu erleichtern.
Ein kleinerer Anteil an Magnesiumstearat ist als Schmiermittel brauchbar. In allen Fällen reicht der Anteil
an aktivem Bestandteil im Mittel aus, um dem Mittel eine bronchiodilatorische Aktivität zu verleihen. Der Anteil erstreckt
sich aufwärts von ungefähr 0,0001 Gew.-?6 aktiven
Bestandteil im Mittel.
Zur Verabreichung durch orale Inhalation mit üblichen Zerstäubern oder durch Sauerstoffaerosolisierung ist es günstig»
den vorliegenden aktiven Bestandteil in einer verdünnten wäßrigen Lösung vorzusehen, vorzugsweise bei Konzentrationen
von ungefähr 1 Teil Medikament zu ungefähr 100 bis 200 Gew.-Teilen Gesamtlösung. Man kann ganz übliche
Additive verwenden, um diese Lösungen zu stabilisieren, oder um isotonische Medien zu schaffen; so kann man beispielsweise
Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit und dergleichen einsetzen.
Zur Verabreichung als druckbetriebene Dosiseinheit zur Verabreichung des aktiven Bestandteils in einer für Inhalationstherapie
geeigneten Aerosolform kann das Mitt2l
den aktiven Bestandteil in einem inerten Treibmittel (wie einer Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan)
suspendiert zusammen mit einem weiteren Lösungsmittel, wie Äthanol, Geschmacksmaterialien und Stabilisierungsmitteln,
enthalten. Anstelle eines weiteren Lösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel, wie Oleylalkohol,
verwenden. Geeignete Mittel zur Anwendung der Aerosolinhalationstherapietechnik
sind ausführlich beispielsweise in den üS-PSen 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung
näher.
- 10 -
609844/1247
AHP-6457-f
Beispiel 1
7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-3cc,5a-dihydroxy-1oc-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
Man versieht einen Kolben mit einem magnetischen Rührer, einem Rückflußkühler und einem GaSeinleitungsrohr und
belädt den Kolben mit trockenem Tetrahydrofuran (66 ml) und 3 m ätherischem Methylmagnesiumbromid (30 ml). Dann perlt
man 2,5 Std. lang gereinigtes Acetylen durch die gerührte Lösung und gibt dann eine Lösung des tris-(Trimethylsilyl)-derivats
von 15-Oxo-PGIV 0»° g) i-n trockenem Tetrahydrofuran
(70 ml) zu. unter Rühren erhitzt man 3 Std. lang gelinde zum Rückfluß» während man unter Acetylen hält und
läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Reaktionsmischung in 20 #ige Ammoniumchloridlösung gegossen
und mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht» trocknet und dampft den Extrakt im Vakuum ein, wodurch man 1,5 g
rohes Material erhält. Dieses rohe Material wird mit einer Mischung von Äthanol (50 ml) und Wasser (50 ml) behandelt
und bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt. Dann gibt man Kochsalzlösung zu und extrahiert die Mischung mit Äthylacetat.
Man wäscht mit Kochsalzlösung, trocknet und dampft den Extrakt ein, wobei man ein hellbraunes öl (0,740 g) erhält.
Die Mischung wird auf 150 g Mallinckrodt-Silicar CC4-Silikagel
chromatographiert und nacheinander mit 700 ml 50 #igem,
600 ml 60 %igem, 600 ml -70 tigern und 800 ml 80 tigern Äthylacetat
in Hexan eluiert» wobei man die entsprechenden Eluate in 100 ml Fraktionen sammelt. Das Fortschreiten der Chromatographie
wird mit Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform:Methanol:Es8igsäure (80:10:10) verfolgt.
Die Fraktionen 24 bis zum Ende werden vereinigt, wobei man das Titelprodukt (60 mg) erhält.
- 11 ■ 609844/ 1 247
AHP-6457-f At
IR-Analyse: λ^ΐ* 3,05, 3,4, 5,8, 6,8, 7,1, 8,1, 10,3, 13,2
NMR-Analyse: Signale bei cf = 0,9 (Triplett, 3p, 20-CH ), 2,5
(Singulett, Ip, -CrCH), 4,15 (Multiplett, 2p,
9 + 11-H), 5,3 (Dublett, 2p, 5 + 6H), 5,75
(Duplett, 3p, 13, 14-H + -OH) ppm.
Massenspektrale Analyse: M berechnet für das Tetratrimethyl
silylderivat m/e 666 M gefunden m/e 666.
7- (2ß-[ - (3S) -^-Äthinyl-^-hydroxy-trans-1 -oct enyl J-5oc-hydroxy-Ja-trimethylsilyloxy-ia-cyclopentylJ-cis-S-heptensäure,
Trimethylsilylester
Man löst 7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenylJ-3a,5a-cLihydroxy-1a-cyclopentyl)-cis-5-b.eptensäure
(1 g) in Aceton (40 ml) und kühlt auf -400C ab. Man gibt Trimethylsilyldiäthylamin
(4 ml) zu und hält die Temperatur der Lösung 2 Std. zwischen -350C und -450C Man gibt Diäthyläther
(300 ml), der auf -780C vorgekühlt wurde, zu, und wäscht
die Lösung mit kalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung.
Die Ätherphase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man das Titelprodukt
in ausreichender Reinheit für weitere synthetische Arbeit gewinnt (990 mg).
- 12 -
609844/1 247
AHP-6457-f
Beispiel 3
7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-3ahydroxy-5-oxo-1a-cyclopentyl)-cis-5-lieptensäure
Man stellt die Collins-Modifikation des Sarett'sehen
Reagenses her, indem man Chromtrioxid (2,0 g) zu einer gut gerührten Lösung von Pyridin (3,2 ml) in Methylenchlorid
(100 ml) zugibt und 15 Min. rührt. Der 7-(2ß-[-(3S) -^-Äthinyl-^-hydroxy-trans-1 -oc t enyl ]-5oc-hydroxy-3octrimethylsilyloxy-1cc-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
- Trimethylsilylester (990 mg) wird in der minimalen Menge
Methylenchlorid zugegeben und 30 Min. gerührt. Man filtriert und gibt ausreichend Äthylacetat zu, um die organische
Phase leichter als Wasser zu machen. Man wäscht die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknet und dampft
ein, wobei man ein rotes Cl (100 mg) erhält. Man löst das Öl in einer Mischung aus Methanol (50 ml) und Wasser
(25 ml) und rührt über Nacht. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Man gibt Kochsalzlösung zu und extrahiert mit
Äthylacetat. Man wäscht, trocknet und dampft den Extrakt ein, wobei man ein Öl (100 mg) erhält.
Das Öl wird auf 10 g Mallinckrodt-Silicar-CC4-Silikagel chromatographiert und nacheinander mit 130 ml 50 ^igem
und 50 ml 55 tigern Äthylacetat in Hexan eluiert, wobei die
entsprechenden Eluate in 10 ml Fraktionen gesammelt werden; hierbei verfolgt man den Portgang der Chromatographie mit
Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform: Methanol: Essigsäure (80:10:10). Man vereinigt die
Fraktionen 11 und 12, wobei man das Titelprodukt (47 mg) erhält.
Massenspektrale Analyse: Berechnet für Tetratrimethylsilyl-
derivate
M+ bei m/e 664
Gefunden: M+ bei m/e 664.
6 0 9 8 l\ / 1 2
AHP-6457-f /^
Beispiel 4
7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-3oc,5a-dih.ydroxy-1a-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
Man gibt trockenes Tetrahydrofuran (400 ml) in einen Kolben,
der mit einem Gaseinieitungsrohr versehen ist und sättigt
es mit gereinigtem Acetylengas. Man gibt eine lösung von 3 m ätherischem Methylmagnesiumbromid (40 ml) in trockenem
Tetrahydrofuran (100 ml) tropfenweise zu und rührt 4 0 Minuten. Man kühlt in Eis und gibt eine Lösung von 15-0xo-PGF2a
(2,7 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) schnell tropfenweise
zu. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Std. gerührt. Man kühlt in Eis und gibt gesättigtes
Ammoniumchlorid zu. Man trennt die Schichten, säuert die wäßrige Phase mit Essigsäure an und extrahiert sie mit
Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, unter Verwendung von Aktivkohle entfärbt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein Produkt (2,96 g) erhält.
Das Produkt wird auf Mallinckrodt-Silicar-CC4-Silikagel (250 g) chromatographiert und mit 2,2 Ltr. 60 $igem Äthylacetat
in Hexan eluiert, wobei man die entsprechenden Eluate in 200 ml Fraktionen sammelt. Das Chromatographieren wird
fortgesetzt, indem man nacheinander mit 400 ml 65 tigern und
1 Ltr. 70 ^igem Äthylacetat in Hexan eluiert, wobei man die
entsprechenden Eluate in 100 ml Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 18 bis 28 werden vereinigt, wobei man das Titelprodukt
(680 mg) erhält.
- 14 -
609844/12A7
AHP-6457-f ^
Beispiel 5
7-(2ß-[-(3S)-3-ItMnyl-3-liydroxy-trane-1-octenyl]-3ahydroxy-5-oxo-1cx-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
Man löst 7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl
J-3oc»5a-dihydroxy-1 oc-cyclopentyl) -cis-5-heptensäure
(670 mg) in Aceton (200 ml) und kühlt es unter Stickstoff auf -350C ab. Man gibt Jones-Keagens (0,4 ml) schnell
tropfenweise zu. Man rührt 1 Std. bei -350C und überwacht
den Portschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von ithylacetat:Essigsäure:2,2,4-Trimethylpentan:Wasser
(90:20:50:100) als organische Phase als Entwicklungssystem. Man gibt weitere 0,3 ml Jones-Reagens
zu und rührt eine weitere Stunde bei -350C. Man
gibt Isopropanol zu und filtriert die Mischung bei O0C.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit
Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 480 mg eines rohen Produkts erhält
.
Das Rohprodukt wird auf Mallinckrodt-Silicar-CC4-Silikagel (50 g) chromatographiert und nacheinander mit 350 ml
30 tigern und 100 ml 40 #igem Äthylacetat in Hexan eluiert,
wobei man 100 ml-Fraktionen sammelt, gefolgt von 300 ml
40 #igem, 650 ml 50 #igem und 400 ml 60 %igem Äthylacetat
in Hexan, wobei man die entsprechenden Eluate in 50 ml-Fraktionen
sammelt. Das Portschreiten der Chromatographie wird unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie (wie
oben) überwacht. Man vereinigt die Fraktionen 18 bis 21, um das Titelprodukt (74 mg) zu erhalten.
IR-Analyse:JL^oim 3.05, 3,4, 5.75» 7,2, 8,0, 8,6, 9,3»
10,2 μ.
- 15 -
.6 09844/1247
ΑΚΡ-6457-f
NMR-Analyse: Signale bei <Γ = 0,9 (Triplett, 3p, CH3), 2,59
(Singulett, Ip, C=-CE), 4,15 dp, H-H), 5,4
(2p, 5 und 6-H), 5,75 (3p, 13 und 14-H und OH)
ppm.
Massenspektrale Analyse: Berechnet für Tetratrimethylsilyl·
derivat:
M bei m/e 664
Gefunden: M bei m/e 664.
2J3-[-( 3S )-3-Ä thinyl-3-hydroxy-trans-i -octenyl J-3a, 5a-dihydroxy-1a-cyclopentanheptansäure
Befolgt man die Arbeitsweisen des Beispiels 1, so erhält
man aus den tris-Trimethylsilylderivaten von 15-Oxo-PGi1..
das !Eitelprodukt mit Schmelzpunkt 112 bis 1H0C
Massenspektrale Analyse: Berechnet für Tetratrimethylsilyl-
derivat:
M+ bei m/e 668
Gefunden: M+ bei m/e 668.
2ß-[-(3S)-3-A'thinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl J-5oc-h.ydroxy-3a-trimethylsilyloxy-1a-cyclopentanheptansäure
Man löst 2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenylJ-3a,5tx-dihydroxy-1a-cyclopentanheptansäure
(600 mg) in trockenem Aceton und kühlt auf -4O0C. Man gibt Trimethylsilyldiäthylamin
(5 ml) tropfenweise zu und hält die Temperatur der Lösung 2 Std. zwischen -40 und -450C· Es
wird Methanol (10 ml) zugegeben, und die Lösungsmittel
- 16 609844/1247
26Ί6532
AHP-6457-f &
werden bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wird unter Vakuum getrocknet.
2ß-[-(3S)^-A'thinyl^-hydroxy-trans-i-octenyl]-3<x-hydroxy-3-OXO-1a-cyclopentanheptansäure
Befolgt man die Arbeitsweise des Beispiels 3> so erhält man aus 2ß-[-(3S)-3-Äth.inyl-3-h.ydroxy-trans-1-octenylJ-5ah.ydroxy-3a-trimetliylsilyloxy-1a-cyclopentan-heptansäure
das Titelprodukt mit Schmelzpunkt 85 bis 870G.
Massenspektrale Analyse: Berechnet für Tetratrimethylsilyl-
derivat:
M+ bei m/e 666
Gefunden: M+ bei m/e 666.
Anästhesierte (Dial-TJrethan) Meerschweinchen wurden künstlich
unter konstantem positivem Luftdruck (Starling Miniaturpumpe) beatmet und die Änderungen der Atemluft (tidal
air) während der Inspiration wuuien nach der Methode von Rosenthale et al.» Int. Arch. Pharmacol., 172, 91 (1968)
aufgezeichnet. Das bronchiokonstriktorische Mittel Acetylcholin
(ACH) wurde zu Dosen von 10 bis 40 γ/kg, abhängig von der Empfindlichkeit eines jeden Tieres auf diese Verbindung
verabreicht und auf diese Weise wurde ein Kontrollansprechen auf Acetylcholin festgelegt. Bronchiokonstriktorische
Mittel erhöhen den Aufblaswiderstand der Lungen, wodurch der Atemluftstrom abnimmt. Dann wurden 7-(2ß-[-(3S)-3-Ä
thinyl-3-hydroxy-trans-1-oct enyl J-3cl-hydroxy-5-oxo-1 ttcyclopentyl)-cis-5-heptensäure
durch Aerosol verabreicht und dann wurden die Tiere wiederum mit Acetylcholin behan-
- 17 609844/1247
AHP-6457-f /t?
delt und der Grad der Inhibierung der Bronchokonstriktion
wurde so "bestimmt. Pur jede Dosis wurden mindestens
zwei Tiere verwendet.
Ergebnis s e"8
Gesamte Aerosoldosis (γ) | Mittlerer prozentualer |
Schutz gegen ACH-Bron- | |
chokonstriktion | |
1,5 x ΙΟ"5 | 17 |
ίο"4 | 63 |
ΙΟ"3 | 76 |
ίο"2 | 100 |
ίο"1 | 98 |
* mindestens zwei Tiere pro Dosis
Beispiel 10
Anästhesierte (Dial-Urethan) Meerschweinchen wurden unter
konstantem positivem Luftdruck (Starling Miniaturpumpe) künstlich beatmet und die Änderung der Atemluft während
der Inspiration wurde gemäß der Methode von Rosenthale
et al., Int. Arch. Pharmacol., YJZ-1 91 (1968) aufgezeichnet.
Das bronchokonstriktorische Mittel Acetylcholin (ACH) wurde zu Dosen von 10 bis 40 γ/kg, abhängig von der
Empfindlichkeit eines jeden Tieres gegenüber dieser Verbindung verabreicht» und dann wurde auf diese Weise das
Kontrollansprechen auf Acetylcholin festgelegt. Bronchokonstriktorische Mittel erhöhen den Aufblaswiderstand der
Lungen, wodurch der Atemstrom abnimmt. Dann wurde die 2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenylJ-3a-hydroxy-5-
- 18 609844/ 1247
AHP-6457-f /9
oxo-1oc-cyclopentanheptansäure durch Aerosol verabreicht
und die Tiere wurden dann wiederum mit Acetylcholin behandelt
und der Grad an Inhibition der Bronchokonstriktion wurde auf diese Weise festgestellt. Für jedes Dosis wurden
mindestens zwei Tiere gebraucht.
Ergebnisse*
Gesamte Aerosoldosis (γ) | Mittlerer prozentualer |
Schutz gegen ACH-Broncho- | |
konstriktion | |
1,5 x ΙΟ"6 | O |
ίο"5 | 38 |
ΙΟ"4 | 60 |
io"5 | 84 |
ίο"2 | 90 |
ίο"1 | 100 |
ίο"0 | 98 |
mindestens zwei Tiere pro Dosis
Männliche Charles River-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g wurden 24 Std. vor Gebrauch mit Wasser»
nicht jedoch mit Nahrung versehen. Während des Experiments wurde jedoch Wasser vorenthalten. Die Ratten wurden gewogen,
mit Äther anästhesiert, und der Pylorus wurde nach der Methode von Shay et al., Gastroenterology, 2£, Seiten
906-913 (1954) abgebunden (ligated). Dann wurde die Behandlung oder die Trägerkontrolle interduodenal (i.d.)
verabreicht. Die Ratten wurden jeweils zu zwei in einem Käfig untergebracht und 4 Std. nach der Ligation mit CO2
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- 609844/1247
AHP-6457-f (Q
getötet. Man entfernte die Mägen, spülte und leerte den
Gehalt in ein graduiertes Zentrifugenglas. Die Gläser
werden 20 Min. "bei 20 000 Upm zentrifugiert, und das Volumen
an Magensaft wird aufgezeichnet. Alle Proben, die offensichtlich mit Feces, Nahrung oder Hämolyse kontaminiert
sind, werden verworfen. Ein Aliquot jeder Probe wird für eine spätere Bestimmung der Na -,K+-und Cl~-Konzentration
eingefroren. Man mißt den pH und titriert 1 ml Magensaft mit 0,1n UaOH auf einen pH von 7,0 bis 7,4.
Die Daten werden entweder durch einen Student's t-Test oder eine Varianzanalyse bestimmt, abhängig davon, welcher
Test geeignet ist.
Wenn man auf diese Weise die 7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl
]-3oc-hydroxy-5-oxo-1a-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
testet, so erhält man die bei den angegebenen Dosishöhen erzielten Ergebnisse:
0,5» 0,25 und 0,1 mg/kg Statistisch signifikante Abnahme
des Gesamtvolumens, Vol./100 g und der insgesamt ausgeschiedenen
MiHiäquivalente, jedoch keine
Änderung bei Gewicht, pH, H+Na+, K+ oder Cl'maq.
Testet man auf diese Weise die 2ß-[-(3S)-J-Athinyl-3-hydroxy-trans-1-octenylJ-3a-hydroxy-5-oxo-1a-cyclopentanheptansäure,
so erhält man die bei der dargestellten Dosishöhe erzielten Ergebnisse:
0,5 mg/kg Statistisch signifikante Abnahme bei
Vol./100 g.
- 20 609844/ 1247
AHP-6457-f ft
Männliche Charles River-Mäuse mit einem Gewicht zwischen 18 und 24 g wurden willkürlich in Gruppen zu 10 aufgeteilt
und mit einer oralen Dosis der Testverbindung in einem wäßrigen Vehikulum versehen. Man gab die Mäuse in
einzelne Kunststoffkäfige und beobachtete sie während
15» 30 und 60 Min. auf Diarrhöe.
Die Diarrhöe-Dosis 50 $>
(DD-50) wird nach der Probemethode von Finney berechnet.
Bei Untersuchung nach dieser Methode ergibt die 7-(2ß-[ - (3S) ^-Äthinyl^-hydroxy-trans-i -oct enyl ]-3a-hydroxy-5-oxo-1oc-cyclopentyl)-cis~5-heptensäure
die folgenden Ergebnisse:
DD-50 =2,6 mg/kg (0,5 - 16,8)
Steigung =1,36 g = 0,79.
Steigung =1,36 g = 0,79.
- 21 -
609844/1247
Claims (14)
1.J Verbindungen der Formel:
COOR
worin A für eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung
steht und R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis zu ungefähr 6 Kohlenstoffatomen, Alkalimetall, oder
ein von .Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes pharmakologisch verträgliches Kation steht.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1» worin A für eine cis-Doppelbindung
steht.
3. 7- (2ß-[ - (3S) ^-Ithinyl^-hydroxy-trans-1 -oct enyl ]-3ochydroxy-5-oxo-1cc-cyclopentyl]-cis-5-heptensäure
gemäß Anspruch 2.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A für eine Einfachbindung steht.
5. 2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-3ahydroxy-5-oxo-ia-cyclopentanheptansäure
gemäß Anspruch 4.
- 22 -
609844/1247
AHP-6457-f
6. Verbindung der Formel
OH
ι
ι
1 ^"
COR
worin A eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung
darstellt und R für Hydroxy oder Trimethylsilyloxy steht.
7. 7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-3a,5a-dihydroxy-1a-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure
gemäß Anspruch 6.
8. 2ß- [ - (3S) -^-Äthinyl-^-hydroxy-trans-1 -oct enyl ]-3<x, 5adihydroxy-ia-cyclopentanheptansäure
gemäß Anspruch 6.
9. 7-(2ß-[-(3S)-3-Äthinyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-5ahydroxy-3a-trimethylsilyloxy-1a-cyclopentyl)-cis-5-heptensäure,
sowie ihr Trimethylsilylester» gemäß Anspruch 6.
10. 2ß-[-(3S)-3-ithinyl-3-hydroxy-trans-1-octenylJ-5ochydroxy^a-trimethylsilyloxy-ia-cyclopentanheptansäure,
sowie ihr Trimethylsilylester, gemäß Anspruch 6,
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß den
Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
- 23 -
609844/1247
AHP-6457-f
2616832
1 ^
CORJ
C=CII
worin A für eine Einfachbindung oder eine cis-Doppel-
1
"bindung steht und R Hydroxy oder Trimethylsilyloxy bedeutet, oxidiert, und gewünschtenfalls zur Herstellung eines Esters oder eines Salzes der Säure, diese in an sich bekannter Weise verestert oder neutralisiert.
"bindung steht und R Hydroxy oder Trimethylsilyloxy bedeutet, oxidiert, und gewünschtenfalls zur Herstellung eines Esters oder eines Salzes der Säure, diese in an sich bekannter Weise verestert oder neutralisiert.
12. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5» zusammen
mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder üblichen Hilfsmitteln.
13. Mittel gemäß Anspruch 12, wobei in der darin enthaltenen Verbindung gemäß Anspruch 1 die Gruppe A für
eine cis-Doppelbindung steht.
14. Mittel gemäß Anspruch 12, worin bei der darin enthaltenen Verbindung gemäß Anspruch 1 die Gruppe A
für eine Einfachbindung steht.
- 24 -
609844/1 247
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US05/568,212 US4001314A (en) | 1975-04-14 | 1975-04-14 | 15-Ethynyl-PGE2 |
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DE19762616532 Withdrawn DE2616532A1 (de) | 1975-04-14 | 1976-04-14 | 15-aethinyl-prostaglandin-e tief 2 -verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
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NL (1) | NL7603920A (de) |
Families Citing this family (1)
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US4001314A (en) * | 1975-04-14 | 1977-01-04 | American Home Products Corporation | 15-Ethynyl-PGE2 |
-
1975
- 1975-04-14 US US05/568,212 patent/US4001314A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
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