JPS581118B2 - １５↓−置換↓−ω↓−ペンタノルプロスタグランジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は天然に存在するプロスタグランジンの新規な同
族体に関する。

特に、Ｎ−アシル並びにＮ−スルホニル１５−置換−ω
−ペンタノルプロスタグランジンカルボキシアミド｛こ
こで１５−置換基は（２−フエニル）エチルである。

｝に関する。

プロスタグランジシはＣ−２０不飽和脂肪酸であって、
種々の生理学的効果を示す。

それらの構造、生物学的活性および医薬用途は米国特許
第３９７１８２６および同３９８４４００に種々記載さ
れている。

合成医薬の製造の主な目的の一つは、生理学的活性に高
度の選択性があり且つ活性持続期間が増加した天然化合
物の同族体を開発することである。

非常に広範な活性スペクトルを有する天然のプロスタグ
ランジンに類似した一連の化合物の場合には、単一化合
物の選択性を増すということは、通常一つの生埋学的効
果を高め他の効果を低下せしめることを包含する。

天然プロスタグランジンの場合は、選択性を増すことに
よって劇しい副作用、特に天然プロスタグランジンの全
身投与ののちにしばしばみられる胃腸作用を軽減するこ
とが期待された。

１１−ヒドロキシプロスタグランジン系において選択性
と持続性の増加を達成するために、多くの研究者は底辺
側鎖の末端５ヶの炭素の分子修飾に専心した。

ある一つの修飾は下の側鎖の末端から１〜４ヶの炭素原
子を除去し、この側鎖をアリール基またはヘテロアリー
ル基で終らせるものである。

このタイプの化合物は例えばベルギー特許第８０２２３
１および米国特許第３９８４４２４に記載されている。

底辺側鎖のこの部分についての別の修飾は、末端の５ヶ
の炭素原子に結合している若干の水素をアルキル基で置
換するものである。

このタイプの化合物は例えば，１６・１６−ジメチルプ
ロスタグランジンＥ２およびＦ２αであり、Ｂ．Ｊ．Ｍ
ａｇｅｒｋｉｎ等の「プロスタグランジン類」４１４３
（１９７３）に記載されている。

他の研究者は１１−ヒドロキシプロスタグランジン類の
Ｃ−１位のカルボン酸基の分子修飾に専心した。

この修飾の若干はカルボン酸基をＮ−アシル又はＮ−ス
ルホニル力ルボキシアミドへ変換するかテトラゾールへ
変換するものである。

カルボキシアミド型の化合物は米国特許第３９５４７４
１に記載され、テトラゾール型の化合物は米国特許第３
８８３５１３に記載されている。

これらの文献には１１−ヒドロキシプロスタグランジン
類の生物学的活性について、それらが血圧降下性、気管
支拡張性、抗受精性、そしてある場合には抗潰瘍性およ
び抗凝血性を表わすと記載されている。

特に米国特許第３９８４４２４には、１７−アリール−
ω−トリスノルプロスタグランジンのｐ−ビフエニルエ
ステルカ強い抗受精活性を有すると述べられている。

従来技術およびここに記載された化合物の生物学的テス
トを考慮すると、Ｅ系列の１５−置換−ω−ペンタノル
プロスタグランジン（１５ −置換はすべて２−フエニ
ルエチルである）が血圧降下性および下痢性を減少した
にも拘わらず強い抗受精活性を有しているということが
見出されたのは予想外のことであった。

本発明は、選択的で強い生物学的活性を有するプロスタ
グランジン類からなるものであり、次の構造の化合物を
包含する。

式中 Ａｒはフエニル； Ｒ２はＣ２−Ｃ５のアルカノイルまたはＣ１〜Ｃ４のア
ルキルスルホニル； Ｗはシス−ビニレン； Ｔはアルファまたはベータ水酸基である。

Ａｒがフエニル、Ｑが−ＣＯＮＨＣＯＣＨ３または−Ｃ
ＯＮＨＳＯ２ である本発明のプラスタグランジン類が
重要である。

特にＮ−アセチル−１７−フエニル−ω−トリスノルＰ
ＧＥ２カルボキシアミド；Ｎ−メタンスルホニル−１７
−フエニル−ω−トリスノルＰＧＥ２カルポキシアミド
が重要である。

本発明の１５−置換−ω−ペンタノルプロスタグランジ
ン化合物は３部の工程によって製造される。

まずωすなわち底辺側鎖の合成に始り、αすなわち頂点
側鎖の合成が次に続き、最後にこの合成されたＰＧＦ２
α中間体を最終生成物に転化する。

機構Ａ，ＢおよびＣで示される工程は出発物質として式
１の公知化合物２−（３α−ｐ−フエニルベンゾイルオ
キシ−５α−ヒドロキシ−２β−ホルミルシクロペント
−１α−イル）酢酸、γ−ラクトン〔Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅ
ｙ、等、Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２、３８７
（１９７０）〕を使用する。

Ａ機構 ω−側鎖工程 Ｒ１は緩和な化学反応性基 Ａ機構の合成工程はω鎖の形成を示している。

反応（ａ）により、“ラクトンアルデヒド”（１）は“
ホスホネート”Ａｒはフエニルであると接触して“エノ
ン”２を形成する。

しかしながら、この工程に先だって適当なカルボン酸エ
ステルをジメチルメチルホスホネートと縮合させて“ホ
スホネート”を生成しなければならない。

ジメチルメチルホスホネートのリチウム塩を３−アリー
ルプロピオン酸メチルまたはエチルエステルもしくは２
・２−ジメチルプロピオン酸メチル又はエチルエステル
（ここでアリール基Ａｒは前記定義と同じ）とエーテル
性溶媒中（例えばテトラヒドロフランまたはエーテル）
、−７８°〜−６０°、通常はドライアイス／アセトン
浴の温度で、３０分〜１２０分間接触させると“ホスホ
ネーとト”を生成する。

反応混合物を適当量の有機酸例えば酢酸で中和し、次に
通常の方法例えばカラムクロマトグラフイーおよび／ま
たは蒸留によって単離することによって精製する。

つぎに反応（ａ）は“ホスホネート”のナトリウム塩ま
たはリチウム塩を式１の“ラクトンアルデヒド”と共に
“ワズワース−エモンズ”反応を行なうことによって実
施され、“エノン”２を生成する。

この工程における“ホスホネート”のナトリウム塩また
はリチウム塩は“ホスホネート”を水素化ナトリウムま
たはｎ−ブチルリチウムのような塩基とエーテル性溶媒
（例えばテトラヒドロフランまたはジメチルメタン）中
室温で接触せしめて製する。

次にこの塩を式１の“ラクトンアルデヒド”と０〜３０
°の温度で約３０〜９０分間接触せしめて゛エノン”２
を生成する。

反応混合物は有機酸で中和され、通常のカラムクロマト
グラフイー法によって単離される。

ステップ（ｂ）で示されるＡ機構の第２部分は次の反応
からなっている。

エノン２のエノン断片のアリルアルコール断片への還元
：ｐ−ビフエニルカルボキシ基のエステル交換反応、お
よび各水酸基位における緩和反応性エーテルの形成によ
る“ラクトン３”の生成。

エノン断片の還元はエノン断片のカルボニル基のみに作
用する還元剤で行なわれる。

通常はトリ−ｓｅｃ−プチル水素化ホウ素リチウムの如
きトリアルキル水素化ホウ素をエノンに対する化学量論
比で用いる。

反応はエーテル性溶媒中約ドライアイス温度で３０〜９
０分間行い、続いて中和する。

この還元は２個の化合物を生成する。

それはＣ−１５位のα型アルコール及びβ型アルコール
である。

これらはジアステレオマーであり、カラムクロマトグラ
フイーおよび高圧液体クロマトグラフイーの如き通常の
方法で分離しうる。

次にα型およびβ型アルコールは最終生成物へと処理さ
れる。

上記の生成したアリルアルコール中間体からｐ−ビフエ
ニルエステルを除去するのは塩基性アルコール媒体中で
エステル交換反応することによって行なわれる。

エステルのエステル交換反応を促すに充分な程度の弱塩
基で行い、通常の反応条件は、中間体エステルをメタノ
ール中炭酸カリウムと約１時間接触させ、中和し、抽出
分離する。

還元およびエステル交換からなるこれら２つの工程はプ
ロスタグランジン中間体のＣ−１１およびＣ−１５位に
水酸基を生成する。

Ｃ−１１とＣ−１５の水酸基を緩和反応性エーテルに転
換するとステップ（ｂ）は完了し、式３の“ラクトン”
を生成する。

緩和反応性保護基として機能する如何なる基も基Ｒ１
として用いうる。

例えばテトラヒドロピラン−２−イルおよびジメチル−
ｔ−ブチルシリルが用いられる。

もしＲ１ としてテトラヒドロピラン−２−イルを用い
るならば、Ｃ−１１、Ｃ−１５プロスタグランジン中間
体ジオールから生成する方法は前記したようにメチレン
クロライド中過剰の２・３−ジヒドロピランを触媒とし
てのｐ−トルエンスルホン酸と共に用い３０〜９０分反
応せしめて行なうものである。

他の方法では、中間体ジオールをジメチルホルムアミド
の如き極性溶媒中イミダゾールの存在下５０℃で１２〜
２４時間ジメチル−ｔ−ブチルシリルクロライドと接触
せしめる。

この何れかの工程の後、式３の“ラクトン”が塩基性抽
出およびカラムクロマトグラフイーによって分離される
。

Ａ機構の第３部分はステップ（ｅ）であって、α−鎖を
結合してラクトン基をヘミアセタール基に変換スること
からなる。

ステップ（ｃ）はラクトンをヘミアセタール（ラクトー
ル）基へ変換するような還元剤を使用して行なわれる。

通常の方法は、“ラクトン”３を化学量論量のジイソブ
チル−水素化アルミニウムとトルエンの如き不活性溶媒
中で−７８〜−６０℃で接触せしめることによって、“
ラクトン”３を“ヘミアセタール”４に還元する。

反応が殆んど完了したことを確認した後（通常、反応混
合物の約数の薄層クロマトグラフで試験する）、メタノ
ールの如き水酸基性溶媒で反応を終止し、室温まで放置
する。

“ヘミアセタール”４はエーテル性溶媒／水による抽出
かまたはメタノールによる摩砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏ
ｎ）で単離する。

Ｂ機構はα−鎖の合成であって、式４の“ヘミアセター
ル”を式１１の“ホスホラン”の一部と結合することに
よって式５のプロスタグランジンを形成するものである
。

この機構の反応（ｄ）は“ホスホラン”１１と“ヘミア
セタール”４とのウイツチヒ反応である。

“ホスホラン”１１の製造とこれと４との反応は次式の
ホスホニウム塩から出発する一つの操作で達成される。

式中Ｑは前に定義されている。

この塩は米国特許３９５４７４１に記載された方法で製
造される。

Ｂ機構 α一鎖工程 反応（ｄ）によってプロスタグランジン５を製造するた
めに、ジメチルスルホキシト沖適当なホスホニウム塩を
ジメチルスルホキシド中約２当量のメチルスルフイニル
メチドナトリウムと室温で接触させる。

得られた“ホスホラン”１１のジメチルスルホキシド溶
液を次に約１／３〜１／５モル当量のヘミアセタール４
とジメチルスルホキンド中１０°〜４０℃で接触させる
。

反応が実質的に完了した後（通常は０．５〜１６時間）
、水と次に酸とで中和する。

次にプロスタグランジン５可を通常の方法、例えばカラ
ムクロマトグラフイーまたは高圧液体クロマトグラフイ
ーで単離する。

Ｃ機構 本発明の生成物 Ｃ機構はプロスタグランジンＦ２α （中間体５）から
プロスタグランジンＦ１α（中間体７）への変換、５か
らプロスタグランジンＥ２（化合物６）への変換並びに
７からプロスタグランジンＥ１（化合物８）への変換を
示している。

この機構のステップ（ｆ）反応は中間体７を生成するも
ので、中間体５のＣ５−Ｃ６二重結合の接触水素添加反
応である。

ステップ（ｅ）反応は化合物６および８を生成し、二つ
の反応からなっている。

すなわち、Ｃ−９水酸基をケト基にするジョーンズ酸化
反応と、保護基Ｒ１ の酸開裂である。

本発明によれば、ジョーンズ酸化反応の方法は中間体５
又は７をジョーンズ試薬（硫酸および水に三酸化クロム
を溶解したもの）のアセトン溶液と−２０〜０℃で約５
分間接触させ、ついでインプロパノールで反応を終了さ
せることからなる。

酸化した中間体はカラムクロマトグラフイーのような通
常の方法で単離するか、好ましくは精製しないで用いる
。

保護基Ｒ１ の開裂方法は、適当な中間体５または７も
しくは上記した５または７の酸化生成物を酢酸と水との
混合物と２０〜４０℃で５〜２４時間接触させることで
ある。

さもなくば、Ｒ１がジメチル−ｔ−ブチルシリル基の場
合には、開裂方法はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ルオライドのようなテトラアルキルアンモニウムフルオ
ライドとテトラヒドロフランまたはジエトキシエタンの
ような溶媒中で接触させることからなる。

最終生成物６、８は反応混合物を濃縮し、ついでカラム
クロマトグラフイまたは高圧液体クロマトグラフイのよ
うな通常の精製法を行って単離される。

接触水素添加反応の方法は、中間体５のメタノール、エ
タノールまたは酢酸エチル溶液を貴金属触媒、例えば炭
素上パラジウムと共に水素１気圧下、−２０℃で１当量
の水素が吸収されるまで攪拌する。

次に触媒と溶媒を除き、任意にカラムクロマトグラフイ
ーによって中間体７が単離される。

多くの生体内および試験管内テストによって、本発明の
プロスタグランジン化合物が非常な選択性を示すことが
確定した。

これらの生物学的業績はある面での活性を維持しながら
天然のプロスタグランジンの生理学的活性の多くを減少
したことである。

このような選択性を確認したテストの中には、モルモッ
トおよびラットの子宮から摘出した平滑筋に対する作用
のテスト、犬の血圧に対する作用のテストモルモットに
おけるヒスタミン性気管支収縮の阻止テスト、ラットに
おける寒冷性、ストレス性潰瘍の阻止テスト、およびマ
ウスの下痢作用のテストがある。

同じテストで天然のプロスタグランジンに生じた結果と
比較した後、これらのテストにおいて実験プロスタグラ
ンジンに生じた生理学的な結果は自然なおよび病理学的
な悪化状態の治療にそれが有用であることをきめるのに
役立つ。

このような比較にもとづいて、本発明のＥ系列の１５−
置換−ω−ペンタノルプロスタグランジンは選択的な抗
受精剤としての有用性を有する。

選択的な有用性は、Ｅ系列のすべての化合物について子
宮平滑筋作用の観察、および血圧降下性、下痢性、気管
支拡張性のような作用の減少などにより判明する。

治療的に重要な選択性を有する抗受精性の主な例はＮ−
メチルスルホニル−１７−フエニル−ω−トリスノルプ
ロスタグランジンＥ２ カルボキシアミド、およびＮ−
アセチル−１７−フエニル−ω−トリスノルプロスタグ
ランジンＥ２ カルボキシアミドである。

上記のＰＧＥ２化合物は、天然のＰＧＥ２に較べてラッ
トおよびモルモットからとり出した子宮平滑筋テストで
強い活性を示したにも拘らず、マウスに下痢を起す作用
は天然ＰＧＥ２の１／１０であり、またヒスタミン散布
モルモットの肺テストでの気管支収縮阻止力および犬の
血圧降下作用も、より弱い。

更に、これらはラットおよびモルモットから適出した子
宮平滑筋テストでは１７−フエニル−ω−トリスノルプ
ロスタグランジンＥ２（酸）およびそのｐ−ビフエニル
エステルに匹敵する活性を示しながら、一方犬の血圧降
下では上記酸および上記エステルよりもはるかに作用が
弱い。

同様に、上記ＰＧＦ２α化合物はラット摘出子宮の平滑
筋テストにおいて天然のＰＧＥ２に匹敵する活性を示す
。

これらのテストの方法は米国特許第３９５６２８４に記
載されている。

本発明の新規化合物は、該化合物またはその薬学的に許
容しうる塩を含有する種々の医薬製剤に用いうる。

これらは種々の経路で天然のプロスタグランジンと同じ
ように投薬しうる。

例えば、静脈内、経口、膣内、羊膜外等に、抗受精剤と
して、分娩誘発のための堕胎剤としておよび平滑筋に影
響を与えないメカニズム例えば黄体メカニズムおよび農
業用動物の発情周期の同期化によって抗受精活性を有す
る薬剤として投薬しうる。

本発明のプロスタグランジン化合物の医薬製剤化のため
および固型調剤のために有用な薬学的に許容しうる塩は
薬学的に許容しうる金属カチオン、アンモニウム、アミ
ンカチオンまたは第４級アンモニウムカチオンとの塩で
ある。

特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属からのもの、
例えば、リチウム、Ｎａ，Ｋ、およびアルカリ土類金属
からのもの例えばＭｇおよびＣａであるが、他の金属の
カチオン形例えばＡｌ 、Ｚｎおよび鉄も本発明の範囲
内のものである。

医薬として許容しうるアミンカチオンは第１、第２また
は第３級アミンから誘導されるものである。

適当なアミンの例はメチルアミン、ジメチルアミン、ト
リエチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、α−
フエニルエチルアミン、β−フエニルエチルアミンであ
り、また複素環アミン例えばピペリジン、モルホリン、
ピロリジンおよびピペラジンや水溶性基すなわち親水性
基を含有するアミン例えばモノ−、ジ−、トリ−エタノ
ールアミン、エチレンジエタノールアミン、ガラクタミ
ン、Ｎ−メチルグルコサミン、エフエドリンフエニレフ
リン、エピネフリン、プロ力イン等もよい。

医薬として許容しうる適当な第４級アンモニウムカチオ
ンの例はテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フエニル
トリエチルアンモニウム等である。

本発明の新規化合物は該化合物またはその薬学的に許容
しうる塩を含有する医薬製剤に用いられ、上記した如き
種々の経路で投与される。

投与の量、形態および経路は各患者の状態および患者が
かかつている医者の判断によってきまるが、本発明のあ
る１５−置換−ω−ペンタノルプロスタグランジンに対
する後記する説明はこれらの抗受精剤としての有用性を
記載し、且つ他の化合物の抗潰瘍剤としての有用性を記
載している。

流産を誘発するためには、本発明の新規な１５−置換−
ω−ペンタノルプロスタグランジンが、適当に製剤され
た錠剤、水性懸濁液またはアルコール性溶液で経口的に
投与され、これらの製剤は１投与当り約０．１〜２０ｍ
ｇのプロスタグランジンを含有し、１日当り１〜７回用
いられる。

膣内投与のための適当な製剤はラクトース錠または含浸
タンポンで１投与当り０．１〜２０〜のプロスタグラン
ジンを含有し１日１〜７回投与である。

羊膜内投与の適当な製剤は１投与量が０．０５〜１０ｍ
ｇのプロスタグランジンを含有し、１日１〜７回投与の
水溶液である。

羊膜外投与の適当な製剤はプロスタグランジンを１投与
当り０．０５〜１ｍｇ含有し、１日１〜５回投与の水溶
液である。

その他に、Ｅ系列の新規な１５−置換−ω−ペンタノル
プロスタグランジンが流産誘発のために１分間当り０．
０５〜５０μのプロスタグランジンの投与量で約１〜２
４時間静脈内に注入される。

Ｅ系列の新規な１５−置換−ω−ペンタノルプロスタグ
ランジンの他の用途は分娩誘発剤である。

この目的のためにプロスタグランジンのエタノール−食
塩溶液が約０．１〜１０μｇ／ｋｇ／分のプロスタグラ
ンジン量で約１〜２４時間静脈内注入で用いられる。

Ｅ系列の新規な１５−置換−ω−ペンタノルプロスタグ
ランジン化合物の他の用途は受精制御である。

この目的のためには１投与当り０．１〜２０ｍｇのプロ
スタグランジンを含有する膣内投与または経口投与のた
めの錠剤が用いられ、月経の予定日かまたは予定日の後
に１〜７投与を使用する。

豚、羊、牛または馬の発情周期の同期化のためには０．
０３〜３０ｍｇ／回のプロスタグランジンを含有する溶
液または懸濁液が皮下または筋肉内に１〜４日間投与さ
れる。

上記の投薬形或は他の多くの投薬可能形を製造するため
に、種々の反応不活性な希釈剤、賦形剤または担体が用
いられる。

このような物質には例えば水、エタノール、ゼラチン、
乳糖、殿粉、マグネシウムステアレート、タルク、植物
油、ベンジルアルコール、ガム、ポリアルキレングリコ
ール、黄色ワセリン、コレステロールおよびその他の公
知の医薬用担体がある。

もし望むならば、これらの医薬製剤は例えば保存剤、湿
潤剤、安定剤または他の治療剤（例えば抗生物質）のよ
うな補助物質を含有してよい。

次の実施例は説明するだけのものであって、特許請求の
範囲を限定するものではない。

スペクトルデータはヴアリアン（ Ｖａｒｉａｎ ）
Ｔ−６０またはＡ−６０ＮＭＲおよびパーキン−エルマ
ーグレーテイングインフレアドスペクトロメータ（ Ｐ
ｅｒｋｉｎ −Ｅｌｍｅｒ Ｇａｒｔｉｎ Ｉｎｆｒｅ
ｄＳｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）で得た。

赤外線データはミクロンで出し、ＮＭＲデータは標準と
してＴＭＳを用いてｐｐｍで出している。

融点は補正せず℃で表してある。

一般に実施例中に記載した反応温度は、特に記さない時
は周囲温度または室温を表し、１５〜３０℃である。

実施例に記載した反応に要する時間は、他の方法で記述
してない限り、薄層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）でモ
ニターすることによって決定した。

通常のＴＬＣ システムはガラス上のシリカゲル（ Ｅ
．Ｍｅｒｃｋ − Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ｐｌａｔｅ
ｓ、 Ｅ、Ｍｅｒｃｋ， Ｄｏｒｍｓｔａｄｔ，Ｗ．Ｇ
ｅｒｍａｎｙ）で、溶出剤としてベンゼンとエーテルの
混合物またはメタノールとクロロホルムの混合物を用い
、展開剤としてワニリンとエタノールの混合物またはヨ
ウ素を用いた。

〔“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒａｐｈｙ”Ｊ，Ｍ， Ｂｏｂｂｉｔｔ， Ａ，
Ｅ， Ｓｃｈｗａｒｔｉｎｇ， Ｒ．Ｊ．Ｇｒｉｔｔｅ
ｒ、 Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ −Ｒｅｉｎｈｏｌｄ
，Ｎ．Ｙ．１９６８〕、一般の方法として、出発物質
を示すＴＬＣスポットが消えた時或いは変化しなくなっ
た時、問題の反応は殆んど終ったとみなした。

参考例 １ ２−〔３α一ｐ−フエニルベンゾイロキシ−５α−ヒド
ロキシ−２β−（３−オキソ−５−フエニル−トランス
−１−ペンテン−１−イル）シクロペント−１α−イル
〕酢酸、γ−ラクトン（１４）： ４００ｍｌの１・２ジメトキシエタン中１．３２ｇ（３
１．５ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中５６．６
％分散液）の懸濁液に、８．８０ｇ（３４．４ミリモル
）のジメチル−２−オキソ−４−フエニルブチルホスホ
ネート（１３）を滴加した。

不均質な混合物を室温で２５分間攪拌し、１時間還流加
熱してから室温に冷やした。

８０ｍｌの１・２−ジメトキシエタン中１０．０ｇ（２
８．６ミリモル）の２−〔３α−ｐ−フエニルベンゾイ
ロキシ−５α−２β−ホルミルシクロペンタン−１α−
イル〕酢酸、γ−ラクトンの懸濁液を加え、この混合物
を４５分間攪拌し、中和し、濃縮した。

粗混合物をメチレンクロライド氷酢酸にとかし、５０ｍ
ｌの水と５０ｍｌの飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾
燥し蒸発させて７．４７ｇ（５５％）の２−（３α−ｐ
−フエニル−ベンゾイロキシ−５α−ヒドロキシ−２β
−（３−オキソ−５−フエニル−トランス−１−ペンテ
ン−１−イル）シクロペント−１α−イル〕酢酸、γ−
ラクトン（１４）を白色固体で得た。

メチレンクロライド−ヘキサンよりの再結晶で融点１２
７〜１２９℃）さらに前記したエノン２の構造の本発明
の他のエノン中間体も実施例の方法で得られる。

ただし、参考例１のホスホネート１２の代りに次の構造
のホスホネートを用いる。

式中ＲおよびＡｒは前記定義したとおりである。

参考例 ２ ２−〔３α−ｐ−フエニルベンゾイロキシ−５α−ヒド
ロキシ−２β−〔３α−ヒドロキシ−５−フエニル−ト
ランス−１−ペンテン−イル〕シクロペント−１α−イ
ル〕酢酸、γ−ラクトン（１５）および ２−（３α−ｐ−フエニルベンゾイロキシ−５α−ヒド
ロキシ−２β−（３β−ヒドロキシ−５−フエニル−ト
ランス−１−ペンテン−１−イル）シクロペント−１α
−イル〕酢酸γ−ラクトン（１６）： １５０ｍｌのテトラヒドロフラン（−７８℃に冷却）中
７．Ｏｇ（ １４．６ミリモル）の２−〔３α−ｐ−フ
エニルベンゾイロキシ−５α−ヒドロキシ−２β−（３
−オキソ−５−フエニル−トランス−１−ペンテン−１
−イル）シクロペント−１α−イル〕酢酸、γ−ラクト
ン（１４）の溶液に、テトラフラン中トリ−Ｓｅｅ−ブ
チル水素化ホウ素リチウムの溶液３０ｍｌを反応が完了
する（ｔｌｃで判定）まで少しづつわけて加えた。

次にこの溶液に水対酢酸の比が６０ ： ４０の混合物
１００ｍｌを加えて冷却し鎮静した混合物をあたたまる
ままにしておき、次にメチレンクロライドで抽出した（
１５０ｍｌで３回）。

有機抽出物を一緒にし、水（５０ｍｌ）と飽和食塩水（
５０ｍｌ）で洗い、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、
濃縮した。

粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでエー
テル：シクロヘキサン９：１混合物を溶出剤として用い
て精製すると、所望の２−〔３α−ｐ−フエニルベンゾ
イロキシ−５α−ヒドロキシ−２β−（３α−ヒドロキ
シ−５−フエニル−トランス−１−ぺンテン−１−イル
）シクロペント−１α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（１
５）を得た。

白色固体で重量３．７２ｇ（収量５３．２％）。

酢酸エチルで溶出すると、２−〔３α−ｐ−フェニルベ
ンゾイロキシ−５α−ヒドロキシ−２β−（３β−ヒド
ロキシ−５−フエニル−トランス−１−ペンテン−１−
イル）シクロペント−１α−イル〕酢酸、ラクトン（１
６）を油状２．１５ｇ（収率３４．７％）で得た。

さらに、参考例２の方法により、参考例２のエノン１４
の代りに参考例１で生成したエノン中間体を使って本発
明の他の還元エノン中間体を得ることができる。

参考例 ３ ２−〔３α−５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒド
ロキシ−５−フエニル−トランス−１−ペンテン−１−
イル）シクロペント−１α−イル）酢酸、γ−ラクトン
（１７）：３７２ｇ（１．３５ミリモル）の２−〔３α
−ｐ−フエニルベンゾイロキシ−５α−ヒドロキシ−２
β−（３α−ヒドロキシ−５−フェニル−トランス−１
−ペンテン−１−イル）シクロペント−１α−イル〕酢
酸、γ−ラクトン（１５）、３７ｍｌの無水アルコール
、２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１．０７ｇ（７
．７２ミリモル）の無水炭酸カリウム微粉末の不均質混
合物を室温で１．２５時間攪拌し、次に０℃に冷却した
。

この冷却した溶液に１５．４ｍｌ（１５．４ミリモル）
の１． ＯＮ塩酸水溶液と５７ｍｌの水を加えると、ｐ
−フェニル安息香酸メチルが附随的に生じ、これを濾過
して集めた。

濾液を酢酸で抽出し（５０ｍｌづつ３回）、有機抽出物
を合わせて飽和塩化ナトリウム（１０ｍｌ）で洗い、乾
燥させ（ＭｑＳＯ４）、濃縮すると、２．２８ｇ（収率
９７．５％）の粘稠油状の２−〔３α・５α−ジヒドロ
キシ−２β−（３α−ヒドロキシ−５−フエニル−トラ
ンス−１−ペンテン−イル）シクロペント−１α−イル
〕酢酸、γ−ラクトン（１７）が生成した。

なお、参考例３のラクトン１５の代りに参考例２で生成
した還元エノン中間体を使い、参考例３の方法により本
発明の他のジヒドロキシラクトン中間体を製造すること
ができる。

参考例 ４ ２−〔５α−ヒドロキシ−３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−２β−（３α−〔テトラ−ヒドロ
ピラン−２−イルオキシ〕−５−フエニル−トランス−
１−ペンテン−１−イル）シクロペント−１α−イル〕
酢酸、γ−ラクトン（１８）： ２３ｍｌの無水メチレンクロライドおよび２．３ｍｌの
蒸留した２・３−ジヒドロピラン中２．２８ｇ（７．５
５ミリモル）の２−〔３α−５α−ジヒドロキシ−２β
−（３α−ヒドロキシ−４−フェニル−トランス−１−
ペンテン−イル）シクロペント−１α−イル〕酢酸、γ
−ラクトン（１７）の溶液に乾燥窒素雰囲気中で２３ｍ
ｇのｐ−トルエンスルホン酸１水和物を加えた。

２時間攪拌した後、反応混合物を２３０ｍｌのエーテル
と混合し、この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム（３０
ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮したところ、
３．６１ｇ（１００％）の粗２−〔５α−ヒドロキシ−
３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２β
−（３α−〔テトラヒドロピラン−２−イルオキシ〕−
５−フエニル−トランス−１−ペンテン−１−イル）シ
クロペント−１α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（１８）
が油状で生成した。

なお、参考例４のジヒドロキシラクトン（１７）の代り
に参考例３で生成したジヒドロキシ中間体を使い参考例
４の方法で、本発明の他のビスＴＨＰ ラクトンを生成
することができる。

参考例 ５ ２−（５α−ヒドロキシ−３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−２β−（３α−テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ〕−５−フエニル−トランス−１−
ペンテン−１−イル）シクロペント−１α−イル〕−ア
セトアルデヒド、γ−ヘミアセタール（１９）： ５０ｍｌの乾燥トルエン中３．６１．ｇ （ ７．５５
ミリモルと仮定）の２−Ｃ５α−ヒドロキシ−３α−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２β−（３α
−〔テトラヒドロピラン−２−イルオキシ〕−５−フェ
ニル−トランス−１−ペンテン−１−イル）シクロペン
ト−１α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（１８）の溶液を
乾燥窒素雰囲気中−７８℃に冷却した。

この冷却溶液にｎ−ヘキサン中ジイソブチル水素化、ア
ルミニウムの２０％溶液の１０．３ｍｌ（８．３０ミリ
モル）を内部温度が−６５℃以上に上らないような速さ
で滴加した（５分間）。

さらに−７８℃で２時間経過後、無水メタノールを加え
、反応混合物を室温まで放置し、濃縮した。

粗生成物を１５０ｍｌのメタノールで希釈し、不溶性物
質を沢別し、沢液を濃縮した。

シリカゲルカラムクロマトグラフイーでベンゼン−酢酸
エチル混合物を溶出剤として用いてこの粗生成物を精製
し、低極性の不純物を除去した後、油状の２−〔５α−
ヒドロキシ−３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−２β−（３α−〔テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ〕−５−フエニル−トランス−１−ペンテン−
１−イル）−シクロペント−１α−イル〕アセトアルデ
ヒド、γ−ヘミアセタール（１９）を３．０４ｇ（収率
８６％）得た。

なお、参考例５のビスＴＨＰ ラクトン１８の代りに参
考例４によって生成したビスＴＨＲラクトン中間体を使
い、参考例５の方法で本発明の他のヘミアセタール中間
体を得ることができる。

参考例 ６ Ｎ−メタンスルホニル−９α−ヒドロキシ−１１α・１
５α−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
５−シス−１３−トランス−１７−フエニル−ω−トリ
スノルプロスタジエンアミド（５）： 乾燥した窒素雰囲気中３３ｇ（６．３ミリモル）の（
１−（メタンスルホニル−アミノカルボニル）−ｎ−ブ
チル〕トリフエニルホスホニウムブロマイドを６．Ｏｍ
ｌの乾燥したジメチルスルホキシドに溶解した溶液に、
ジメチルスルホキシド中メチルスルフイニルメチドナト
リウムの２．０５モル溶液を５．０８ｍｌ（１２．２ミ
リモル）加えた。

この赤いイリド溶液に、２．０ｍｌの乾燥したジメチル
スルホキシドに９００ｍｇ（２．０６ミリモル）の２−
〔５α−ヒドロキシ−３α−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−２β−（３α−〔テトラヒドロ−ピラ
ン−２−イルオキシ〕−５−フエニル−トランス−１−
ペンテン−１−イル）シクロペント−１α−イル〕−ア
セトアルデヒド、γ−ヘミアセタール（１９）を溶解し
た溶液を２０分間にわたって滴加した。

さらに室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を氷
水中に注いだ。

この塩基性溶液を１０％塩酸水溶液でｐＨ ３に酸性化
した。

この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌづつ３回
）、有機抽出物を合せて水（１０ｍｌ）でｉ１洗い、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて固体残渣を得た。

この固体残渣をエーテルで細かくし、濾過した。

濾液をシリカゲル（ベーカー分析試薬Ｂａｋｅｒ “
Ａｎａｌｙｚｅｄ”Ｒｅａｇｅｎｔ６０−２００メッシ
ュ）のカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム：
酢酸エチル混合物を溶出剤として精製した。

高Ｒｆ不純物を除去した後、所望のＮ−メタンスルホニ
ル９α−ヒドロキシ−１１α・１５−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−５−シス−１３−トラ
ンス−１７−フエニル−ω−トリスノルプロスタジエン
アミド（５）を無色油状物として集めた。

重量９２４ｍｇ（収率７１．０％）。

参考例 ７ Ｎ−メタンスルホニル９−オキソ−１１α・１５α−ビ
ス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−シ
ス−１３−トランス−１７−フエニル−ω−トリスノル
プロスタジエンアミド（７）： １５ｍｌの試薬級アセトンに４８７〜（０．７７ミリモ
ル）のＮ−メタンスルホニル９α−ヒドロキシ−１１α
・１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−５−シス−１３−トランス−１７−フエニル−ω
−トリスノルプロスタジエンアミド（５）を加え窒素下
−１５°に冷却した溶液に、ジョーンズ試薬０．４５ｍ
ｌを滴加した。

−１００で３０分間経過後、０．４５ｍｌの２−プロパ
ノールを加え、この反応混合物をさらに５分間攪拌した
。

この時７５ｍｌの酢酸エチルを加え、水で洗い（１０ｍ
ｌづつ３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４８
０ｍｇ（収率９８．５％）の無色油状のＮ−メタンスル
ホニル９−オキソ−１１α・１５α−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−５−シス−１３−トラ
ンス−１７−フエニル−ω−トリスノルプロスタジエン
アミド（７）を得た。

実施例 １ Ｎ−メタンスルホニル９−オキソ−１１α・１５α−ジ
ヒドロキシ−５−シス−１３−トランス−１７−フエニ
ル−ω−トリスノルプロスタジエンアミド（８）： ４８０ｍｇ（０．７６ミリモル）のＮ−メタンスルホニ
ル９−オキソ−１１α・１５α−ビス−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−５−シス−１３−トランス
−１７−フエニル−ω−トリスノルプロスタジエンアミ
ド（７）を氷酢酸：水５５：３５の混合物１５ｍｌに溶
かした溶液を窒素下２５°で２０時間攪拌し、次に回転
蒸発で濃縮した。

得られた粗油状物をシリカゲル（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏ
ｄｔ ＣＣ −７ １００−２００メッシュ）のカラ
ムクロマトグラフイーによりクロロホルム：酢酸エチル
を溶出剤として使用して精製した。

低極性不純物を溶離した後、結晶性のＮ−メタンスルホ
ニル９−オキソ−１１α・１５α−ジヒドロキシ−５−
シス−１３−トランス−１７−フエニル−ω−トリスノ
ルプロスタジエンアミド（８）を１８２ｍｇ（収率５１
．８％）を得た。

酢酸エチル：ヘキサンからの再結晶で融点１２５〜１２
５．５°であった。

なお、実施例１２の化合物（５）の代りに実施例１０に
よって得たＮ−アルキル−スルホニル−１１−１５−ビ
ス（ＴＨＰ）ＰＧＦ２αを用い、実施例１２および１３
の方法によって本発明の他のＮＧ−アルキルスルホニル
ＰＧＥ２カルポキシアミドを得ることができる。

参考例 ８ Ｎ−アセチル９α−ヒドロキシ−１１α・１５α−ビス
−（テトラヒドロピラン−２−イ、ルオキシ）−５一シ
ス１３−トランス−１７−フエニル−ω−トリスノルプ
ロスタジエンアミド（９）： ６．０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドに乾燥窒素雰囲
気中３．０２ｇ（６．３ミリモル）の〔４−（アセチル
−アミノカルボニル）−ｎ−ブチル〕トリフエニルホス
ホニウムブロマイドを溶かした溶液に、メチルスルフイ
ニルメチドのジメチルスルホキシド２．０５Ｍ溶液を６
．０８ｍｌ（１２．２ミリモル）加えた。

この赤いイリド溶液に、２．０ｍｌの乾燥ジメチルスル
ホキシドに９００〜（２．０６ミリモル）の２−（５α
−ヒドロキシ−３α−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−２β−（３α−〔テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ〕−５−フエニル−トランス−１−ペンテン
−１−イル）シクロペント−１α−イル〕−アセトアル
デヒド、γ−ヘミアセタール（１９）を溶かした溶液を
２０分間にわたって滴加した。

室温でさらに１８時間攪拌した後、この反応混合物を氷
水中に注いだ。

この塩基性水溶液を１０％塩酸水溶液で約ｐＨ ３に酸
性化した。

この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し（２０ｍｌづつ３回
）、有機抽出物を合せて水（１０ｍｌ）で１回洗い、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて固体残渣を得た。

この固体残渣をエーテルで分散させて濾過した。

濾液をシリカゲル（Ｂａｋｅｒ “Ａｎａｌｙｚｅｄ”
Ｒｅａｇｅｎｔ ６０−２００メッシュ）のカラムク
ロマトグラフイーにより溶出剤としてクロロホルム：酢
酸エチル混合物を用いて精製した。

高Ｒｆ不純物を除去した後、所望のＮ−アセチル９α−
ヒドロキシ−１１α・１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−５−シス−１３−トランス−
１７−フエニル−ω−トリスノルプロスタジエンアミド
（９）を無色油状物として８００ｍｇ（収率６５．０％
）集めた。

参考例 ９ Ｎ−アセチル９−オキソ−１１α・１５α−ビス−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−シス−１３
−トランス−１７−フエニル−ω−トリスノルプロスタ
ジエンアミド（１１）：１０ｍｌの試薬級アセトンに２
０２ｍｇ（０．３４ミリモル）のＮ−アセチル−９α−
ヒドロキシ１１α・１５α−ビス−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−５−シス−１３−トランス−１
７−フエニル−ω−トリスノルプロスタジエンアミド（
９）を溶解し窒素下−１５°に冷却した溶液に０．２０
ｍｌのジョーンズ試薬を滴加した。

−１０°で３０分間経過後、０．２０ｍｌの２−プロパ
ノールを加え、この反応混合物をさらに５分間攪拌した
。

この時点でこれを７５ｍｌの酢酸エチルと混合し、水で
洗い（１０ｍｌづつ３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そし
て濃縮して、１８５ｍｇ（収率９１．４％）の無色油状
のＮ−アセチル−９−オキソ−１１α・１５α−ビス−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−シス−
１３−トランス−１７−７エニル−ω−トリスノルプロ
スタジエンアミド（１１）を得た。

実施例 ２ Ｎ−アセチル９−オキソ−１１α・１５α−ジヒドロキ
シ−５−シス−１３−トランス−１７−フエニル−ω−
トリスノルプロスタジエンアミド（１２）： 氷酢酸：水が６０：３５の混合物１０ｍｌ中に１８５ｍ
ｇ（０．３１ミリモル）のＮ−アセチル９オキソ−１１
α・１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−５−シス−１３−トランス−１７−フエニル−
ω−トリスノルプロスタジエンアミド（１１）を溶解し
た溶液を窒素下２５°で２０時間攪拌し、次に回転蒸発
により濃縮した。

得られた粗油状物をシリカゲル（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏ
ｄｔ ＣＣ −７ １００−２００メッシュ）のカラ
ムクロマトグラフイーで溶出剤としてクロロホルム：酢
酸エチル混合物を用いて粗製した。

低極性不純物を溶離した後、結晶性のＮ−アセチル９−
オキソ−１１α・１５α−ジヒドロキシ−５−シス−１
３−トランス−１７−フエニル−ω−トリスノルプロス
タジエンアミド（１２）を７１ｍｇ集めた（収率５５．
４％）。

酢酸エチル−シクロヘキサンからの再結晶で融点８９〜
９１°であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる化合物およびその医薬として許容し得る塩
   。 ｛式中、 Ａｒはフエニル； ノイルまたは炭素数１〜４のアルキルスルホニル）： Ｗはシス−ビニレン； Ｔはアルファまたはベータ水酸基である。 ｝２ 化合物がＮ−アセチル１７−フエニル−ω−トリ
   スノルプロスタグランジンＥ２ カルボキシアミドであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 化合物がＮ−メタンスルホニル１７−フエニル−ω
   −トリスノルプロスタグランジンＥ２カルボキシアミド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。