CH630375A5 - Verfahren zur herstellung von prostacyclin-analogen. - Google Patents

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Prostacyclin-Analogen, und zwar von 5,6-Dihydro-prostacyclin-Analogen.

Prostacyclin ist eine organische Verbindung, welche mit Prostaglandinen verwandt ist und als 9-Deoxy-6,9a-epoxyAs-PFGicc identifiziert wurde. Es wird aus seinen chemischen Eigenschaften insbesondere als ein Enolether charakterisiert. Siehe R.A. Johnson et al., Prostaglandins 12,915 (1976).

Die Prostaglandine und Analogen sind wohlbekannte organische Verbindungen, welche sich von der Prostansäure ableiten, welche die folgende Formel und Bezifferung der Atome zeigt:

.COOH

10

Die anschliessend wiedergegebenen Formeln stellen ein spezielles, optisch aktives Isomer mit der gleichen absoluten Konfiguration wie PGFia dar, welches aus Säugetiergeweben erhalten wurde.

630375

In den Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentanring oder einer Seitenkette Substituenten in a-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Bindungslinien bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene.

Über etwas verwandte Verbindungen haben C. Pace-Asciak et al., in Biochemistry, Bd. 10, S. 3657-3664 (1971) berichtet, einschliesslich z.B.

OH

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen, einschliesslich Derivaten und Analogen, sind äusserst wirksam bei der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke brauchbar. Einige wenige jener biologischen Reaktionen sind: Inhibierung der BIutplättchen-Aggrega-tion, Stimulierung der glatten Muskulatur, Inhibierung der Magensekretion und Reduktion von unerwünschten, gast-rointestinalen Effekten aus systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren.

Infolge dieser biologischen Reaktionen sind Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung einer breiten Vielfalt von Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, häuslichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren, z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen sind nützlich, wenn immer die Inhibierung der Plättchen-Aggre-gation, die Verminderung des adhäsiven Charakters von Plättchen und die Beseitigung oder Verhinderung der Thrombenbildung bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten, erwünscht ist. Diese Verbindungen sind beispielsweise brauchbar bei der Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung von post-operativer Chirurgie, sowie zur Behandlung von Zuständen, wie Arterosclerosis, Arteriosclerosis, Blutgerinnungsstörungen aufgrund von Lipämie und anderen klinischen Zuständen, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Andere in vivo Anwendungen schliessen bei geriatrischen Patienten die Verhütung von cerebralen ischämischen Angriffen und Langzeit-Prophylaxe ein, welche Myocard-Infarkten und -Schlägen folgt. Für diese Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate für verlängerte Wirkung verabreicht. Für eine rasche Reaktion, insbesondere in Notsituationen, ist der intravenöse Weg bevorzugt. Man verwendet Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und vom Weg der Verabreichung abhängt.

Die Zugabe von Prostacyclin und Prostacyclin-artigen Verbindungen zum Gesamtblut ergibt in vitro Anwendungen, wie die Lagerung von in Herz-Lungen-Maschinen zu verwendendem Gesamtblut. Zusätzlich kann das Gesamt3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630375

blut, welches diese Verbindungen enthält, durch Glieder und Organe geleitet werden, beispielsweise durch Herz und Nieren, die sich entweder am ursprünglichen Körper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder bereits am neuen Körper angegliedert sind. Die Blockierung der aggregierten Plättchen wird bei Anwesenheit dieser Verbindungen vermieden. Für diesen Zweck wird die Verbindung allmählich oder in einzelnen oder mehrfachen Portionen zum zirkulierenden Blut, zum Blut der spendenden Person oder Tieres, zum perfundierten Körperteil, der am Empfänger angegliedert oder davon abgetrennt ist oder zu zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer Gesamtdosis des stationären Zustandes von etwa 0,001 bis 1,0 ug Gesamtblut gegeben. Diese Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei der Herstellung von Plättchen-reichen Konzentraten aus Blut zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombozytopenie oder in der Chemotherapie.

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen sind äusserst wirksam bei der Erzeugung der Stimulierung der glatten Muskulatur und sie sind ebenfalls hoch aktiv bei der Verstärkung anderer bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytoxin-Mitteln, z.B. Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden, einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. Sie sind daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Förderung der Abstossung der Plazenta und während des Wochenbettes. Für den letzteren Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 fig/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbettes in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion gegeben, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Prostacyclin- und Prostacyclin-artige Verbindungen sind ebenfalls nützlich bei Säugetieren, einschliesslich Menschen und gewissen Nutztieren, z.B. Hunden und Schweinen, zur Reduktion und Bekämpfung überschüssiger Magensekretion, um dadurch die Bildung von Magen/Darmgeschwüren zu vermindern oder zu vermeiden und die Heilung von solchen bereits vorhandenen Geschwüren im Magen/Darmtrakt zu beschleunigen. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis im Bereich von etwa 0,1 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres, sowie der Häufigkeit und vom Weg der Verabreichung abhängt.

Prostacyclin- und Prostacyclin-artige Verbindungen sind auch brauchbar bei der Reduktion von unerwünschten gast-roänte finalen Effekten, welche aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthe-taseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung der Prostacyclin- oder der Prostacyclin-artigen Verbindung mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetaseinhibitor verwendet. Siehe Partridge et a., US-Patent Nr. 3 781429, worin veröffentlicht ist, dass die ulcerogene Wirkung, die von gewissen, nicht aus Steroiden bestehenden entzündungshemmenden Mitteln bei

Ratten induziert wird, durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe, einschliesslich PGEi, PGE2, PGEî, 13,14-Dihydro-PGEi und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbin-dungen inhibiert wird. Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen sind z.B. nützlich bei der Reduktion der unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen, welche aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen sind in Partridge et al. spezifisch als nicht-steroidale, entzündungshemmende Mittel genannt worden. Sie sind ebenfalls bekannt, Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren zu sein.

Der entzündungshemmende Synthetaseinhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in irgendeiner in der Technik bekannten Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in irgendeinem Dosierungsschema und auf einem beliebigen bekannten Weg der systemischen Verabreichung.

Das Prostacyclin und die Prostacyclin-artige Verbindung wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Pro-staglandin-Synthetaseinhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wenn beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht wird, so wird das Prostacyclin oder die Prostacyclin-artige Verbindung ebenfalls oral oder alternativ rektal in Form von Sup-positorien oder im Fall von Frauen vaginal in Form von Sup-positorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe verabreicht werden, wie dies im US-Patent Nr. 3 545 439 beschrieben ist. Wenn alternativ die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht wird, so wird das Prostacyclin oder die Prostacyclin-artige Verbindung ebenfalls rektal verabreicht werden. Weiter kann das Prosta-cyclin-Derivat bequemerweise oral oder im Fall von Frauen vaginal verabreicht werden. Wenn der Verabreichungsweg sowohl für die entzündungshemmende Substanz als auch für das Prostacyclin oder die Prostacyclin-artige Verbindung der gleiche ist, so ist es besonders zweckmässig, beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform zu vereinigen.

Das Dosierungsschema für das Prostacyclin oder die Prostacyclin-artige Verbindung wird in Übereinstimmung mit dieser Behandlung von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, der Beschaffenheit und dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der dem Säugetier verabreicht wird, der Empfindlichkeit der besonderen zu verabreichenden Prostacyclin- oder Prostacyclin-artigen Verbindung. Z.B. erfährt nicht jeder Mensch, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte beim Aufnehmen der Substanz. Die gastrointestinalen Wirkungen werden sich häufig im wesentlichen in Art und Ausmass ändern. Es liegt im Erfahrungsbereich des pflegenden Arztes oder Veterinärs, zu bestimmen, ob die Verabreichung der entzündungshmemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte im Mensch oder Tier erzeugt, und eine zur Reduktion und zur im wesentlichen Elimination jener unerwünschten Wirkungen wirksame Menge der Prostacyclin- oder Prostacyclin-artigen Verbindung vorzuschreiben.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind ebenfalls brauchbar bei der Behandlung von Asthma. Beispielsweise eignen sich diese Verbindungen zur Verwendung als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren, wie SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Anti-körper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen, wie Bronchialasthma, Bronchitis, Brochiectasis, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

werden diese Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt ist, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsge-räte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1-bis 4mal täglich angewandt, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und vom Zustand des Patienten und der Häufigkeit und vom Weg der Verabreichung abhängt. Für die obige Verwendung kann das Prostacyclin oder die Prostacyclin-artige Verbindung mit Vorteil mit andern antiasthmatischen Mitteln, wie Sympathomimetica (Isoproterenol, Phe-nylephrin, Ephedrin und dgl.), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon).

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen werden menschlichen Asthmapatienten durch orale Inhalation oder durch Aerosolinhalation wirksam verabreicht.

Für eine Verabreichung über orale Inhalation mit herkömmlichen Vernebelungsgeräten oder Sauerstoff-Aerosol-isation ist es üblich, die Prostacyclin-Komponente in verdünnter Lösung, bevorzugt bei Konzentrationen von etwa 1 Gewichtsteil Medikament auf 100 bis 200 Gewichtsteile der gesamten Lösung, bereitzustellen. Es können durchaus konventionelle Zusätze zur Stabilisierung von isotonen Medien verwendet werden, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure und dgl.

Zur Verabreichung als eine selbstgetriebene Dosierungseinheit zur Verabreichung der aktiven Komponente in einer zur Inhalationstherapie geeigneten Aerosolform kann die Zusammensetzung die aktive Komponente als Suspension in einem inerten Treibmittel (wie einer Mischung aus Dichlordi-fluormethan und Dichlordifluorethan) zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, wie Ethanol, schmackhaft machenden Materialien und Stabilisatoren enthalten. Anstatt eines Co-Lösungsmittels kann auch ein Verteilungsmittel, wie Oleyl-alkohol eingesetzt werden. Geeignete Mittel zur Verwendung bei der Technik der Aerosol-Inhalationstherapie sind z.B. im US-Patent Nr. 2 868 691 ausführlich beschrieben.

Prostacyclin und Prostacyclin-artige Verbindungen sind bei Säugetieren, einschliesslich Menschen brauchbar als Mittel zum Abschwellen der Nase; sie werden zu diesem Zweck in einem Dosisbereich von etwa 10 jxg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray für beide topischen Anwendungen eingesetzt.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind ebenfalls brauchbar bei der Behandlung einer peripherischen, vaskulären Krankheit bei Menschen. Unter dem hier verwendeten Begriff periphere, vaskuläre Krankheit soll irgendeine Krankheit der Blutgefässe ausserhalb des Herzens und eine Krankheit der Lmyphgefässe verstanden werden, wie Frostbeulen, ischämische cerebrovaskulare Krankheit, arteriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phtebitis, venöse Störungen, Fäulnis, hepatorenales Syndrom, Ductus arteriosus, nicht-hinderliche mesenterische Ischämie,

Arthritis lamphangitis usw. Diese Beispiele sind zu Illustrationszwecken enthalten und sie sollen nicht als Einschränkung des Begriffes periphere, vaskuläre Krankheit ausgelegt werden. Für diese Zustände werden die Prostacyclin-Verbin-dungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie verabreicht, wobei intravenöse und intraarteriale Injektionen bevorzugt sind. Die Dosierungen dieser Verbindungen, die durch Infusionen bei einer stündlichen Geschwindigkeit oder durch Injektionen auf einer täglichen Basis, d.h. l-4mal pro Tag, verabreicht

630375

werden, wobei die exakte Dosis vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten, sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt, befinden sich im Bereich von 0,01-1,0 ng. Die Behandlung wird während 1 bis 5 Tagen fortgesetzt, obwohl drei Tage normalerweise zur Sicherstellung einer lange andauernden therapeutischen Wirkung ausreichen. In dem Fall, dass systemische Wirkungen oder Nebenwirkungen beobachtet werden, wird die Dosis unterhalb eine Schwelle herabgesetzt, bei welcher solche systemischen Wirkungen oder Nebenwirkungen festgestellt werden.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind demgemäss nützlich zur Behandlung von peripheren, vaskulären Krankheiten in den Extremitäten von Menschen, welche Zirkulationsstörungen in den genannten Extremitäten haben, wobei eine solche Behandlung eine Linderung der restlichen Schmerzen und das Einsetzen der Heilung von Geschwüren ermöglicht.

Für eine vollständige Erörterung der Beschaffenheit von und der klinischen Offenbarungen der menschlichen pheri-pheren, vaskulären Krankheit, sowie des früher bekannten Verfahrens ihrer Behandlung mit Prostaglandinen, siehe das südafrikanische Patent Nr. 74/0149, angegeben als Derwent Farmdoc Nr. 58,400V. Siehe Elliot et al., Lancet, 18. Januar 1975, S. 140-142.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind verwenbar anstelle von Oxytocin bei der Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren, einschliesslich Menschen, Kühen, Schafen und Schweinen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei tragenden Tieren mit intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 (ig/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Eine Alternative ist der orale Verabreichungsweg.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind weiter nützlich zur Steuerung des Empfängsiszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren, einschliesslich Menschen. Unter dem Begriff menstruierende weibliche Säugetiere werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation genügende Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird die Prostacyclin-Verbindung systemisch in einer Dosishöhe im Bereich von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres verabreicht, vorteilhafterweise während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Intravaginale und intrauterine Wege sind wechselseitige Verabreichungsverfahren. Zusätzlich wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaftszeit erreicht.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind weiter brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen erzeugte Zervikalerweiterung zur Unterstützung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostacyclin-Verbindungen hervorgerufene Zervi-

5

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630375

kalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie, wie bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch brauchbar bei diagnostischen Verfahren, wo eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird die Prostacyclin-Verbin-dung lokal oder systemisch verabreicht.

Die Prostacyclin-Verbindung wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Alternativ wird die Verbindung intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung verabreicht. Die genauen Mengen für diese Zwecke hängen vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Die Prostacyclin oder Prostacyclin-artigen Verbindungen sind weiter brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung des Oestrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Oestrus. Die Nutztiere umfassen Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst erlauben eine wirksamere Beeinflussung sowohl von Empfängnis als auch von Wehen, indem sie dem Herdenbesitzer ermöglichen, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Diese Synchronisation führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als der bei natürlichem Ablauf erreichte Prozentsatz. Die Prostacyclin-Verbindung wird injiziert oder im Futter in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag angewandt und sie kann mit anderen Mitteln, wie Steroiden, kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So werden beispielsweise den Stuten die Prostacyclin-Verbindung 5 bis 8 Tage nach der Ovulation gegeben und sie kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen über eine 3 Wochen-Periode behandelt, damit mit Vorteil sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen erhöhen den Blutfluss in der Säugetierniere, indem dadurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen brauchbar zur Behandlung von Nieren-Disfunktions-Fällen, insbesondere diejenigen, welche eine Blockierung der Nieren-Gefässchicht mit sich bringen. Zur Erläuterung sind diese Verbindungen brauchbar zur Linderung und Behebung von Fällen von Ödemen, die z.B. aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen vorzugsweise zunächst durch intravenöse Injektion in einer Dosis im Bereich von 10 bis 1000 Hg/kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion in einer Dosis im Bereich von 0,1 bis 20 Hg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion im Bereich von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag gegeben.

Diese Prostacyclin und Prostacyclin-artigen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von wuchernden Hautkrankheiten von Menschen und Nutztieren, einschliesslich Psoriasis, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, primärer reizender Kontaktdermatitis, allergischer Kontakt-dermatitis, basaler und squamäser Zellkarzinome der Haut, lammellarer Ichthoysis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner sonneninduzierter Keratosis, nicht-maligner Keratosis, Akne und seborrhorischer Dermatitis in Menschen und atopischer Dermatitis und Rände in Nutztieren. D'ese Verbindungen lindern die Symptome dieser wuchernden Hautkrankheiten, indem beispielsweise die Psoriasis gelindert wird, wenn eine in der Grösse freie Psoriasis-läsion merklich in der Dicke vermindert oder merklich, aber unvollständig beseitigt oder vollständig beseitigt wird, s Für diese Zwecke werden diese Verbindungen topisch als Zusammensetzungen, einschliesslich eines geeigneten, pharmazeutischen Trägers angewandt, beispielsweise als Salbe, Lotion, Paste, Gelee, Spray oder Aerosol, wobei topische Basen, wie Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole und io Alkohole gebracht werden. Als aktive Komponenten machen diese Verbindungen etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% der Zusammensetzung aus. Neben der topischen Verabreichung kann eine Injektion beispielsweise intradermal, intra- oder peri-ls läsional oder subkutan eingesetzt werden, wobei geeignete sterile Salzzusammensetzungen verwendet werden.

Prostacyclin oder Prostacyclin-artige Verbindungen sind brauchbar als entzündungshemmende Mittel zur Eindämmung von chronischer Entzündung bei Säugetieren, ein-20 schliesslich das Anschwellen oder andere unangenehme Wirkungen davon, wobei die Behandlungsmethoden und Dosierungen im allgemeinen in Übereinstimmung mit dem US-Patent Nr. 3 885 041 erfolgen, welches hier als Literatur aufgenommen wird.

25 Es ist der Zweck dieser Erfindung, neue Produkte mit pharmakologischer Aktivität bereitzustellen. Das Ziel besteht darin, Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und ihrer Zwischenprodukte zu schaffen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines 30 cyclischen Ethers der Formel VII

.CH^-O^CH •" 2

CH0-L-R, c 2 16

tv»)

worin L für (1) eine Valenzbindung, (2) -(CH2)d-, worin d eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, (3) -(CH2)t-CF2-, worin 12,3 45 oder 4 darstellt, (4) -CH2-CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder -(CH2)h- darstellt, worin h 1,2 oder 3 bedeutet oder (5) -CH2-O-CH2-Y-, worin Y eine Valenzbindung oder -(CH2)k- darstellt, worin k 1 oder 2 bedeutet, steht; worin Q2 für

50

h hr,

or,. oder r.

'X

OR

'H

55 steht, worin R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und worin R4 Wasserstoff, Tetrahydro-pyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1-Ethoxyethyl oder eine Gruppe der Formel

60

I

v°-c.

65

h

1

c-r

I

R10

11

bedeutet, worin Rs Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,

7

630375

Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, worin Rs und Rio gleich oder verschieden sind, wobei diese Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, oder wenn man R9 und Rio zusammennimmt, -(CH2)a- oder -(CH2)b 0-(CH2)c- darstellen, worin a 3,4 oder 5, b 1,2 oder 3 und c 1, 2 oder 3 betragen, mit der Massgabe, dass b + c = 2,3 oder 4 ist, und worin R11 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet; worin Riöfür

(1) -COORn

(2) -CH2OH

(3) -CH2N(Rl8)2

O

ii

(4) -C-N(Ri8)2oder wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet;

(2)

I ^(T>! TZ"C/

r,

10

(5) -C

/

NH-N

worin Rs und Ré wie oben definiert sind, mit der Massgabe, dass weder Rs noch Ró Fluor bedeuten, wenn Z Oxa (-0-) darstellt; worin Z ein Oxaatom (-0-) oder CjH2j darstellt, worin CjFhj eine Valenzbindung oder Alkylen mit 1 bis 9 Kohlen-ls stoffatomen, der mit Null, 1 oder 2 Fluor substituiert ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -CR5R6- und dem Phenyl-ring aufweist; worin T Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder -OR7- bedeutet, worin R7 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und s Null, 1,2 20 oder 3 beträgt, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T verschieden von Alkyl sind und wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind; oder n

25

(3)

steht, worin Ri? (a) Wasserstoff, (b) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (c) Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (d) Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (e) Phenyl, (f) Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Chlor oder Alkyl von 1 bis 4 Kohienstoffatomen substituiert ist oder (g) 2-Naphthyl bedeutet; worin Ris Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl darstellt, wobei diese gleich oder verschieden sind; worin R22 für

•ch2 ^ch2ch3

^c=c\

H H

steht, worin X trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -C=C oder 3o -CH2CH2- bedeutet; und worin ~ eine Bindung in a- oder ß-Konfiguration angibt; und den pharmakologisch annehmbaren Salzen davon, ist dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel VIII

\

oh or< or4

* \

* * ✓

^CHa

^22^- — CH2 ^

X -ru

(VjH)

oder CH2OR4

-, C=C

40 \ h'

x-c-r25 Ii q2

ausgeht, worin L, Q2, Ri6, R22, R25 und X wie oben definiert sind; und man

50 (a) die genannte Verbindung zur Bildung einer Verbindung der Formel IX

steht, worin R4 wie oben definiert ist; worin R25 für

Rr r

(1) -c-c h0 -ch-

I g 2g 3

55

60

^CH2 -O-ch r33

J

'ch-l

>6

(IX)

worin CgH2g Alkylen von 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRsRô- und der endständigen Methylgruppe bedeutet, worin Rs und Rö Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, wobei diese gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nur dann einer von Rs und R6 Fluor darstellt,

x-c-r2s

II

q2

65 worin R33 Jod oder Brom bedeutet und worin L, Q2, Ri6, R22, R25, X und ~ wie oben definiert sind, halogeniert und cycli-siert;

(b) das Produkt aus Stufe (a) zur Bildung des gewünschten

630375

8

cyclischen Ethers einer reduktiven Dehalogenierung unterwirft;

(c) das Produkt abtrennt, und dieses gegebenenfalls in die pharmakologisch annehmbaren Salze überführt.

Beispielsweise lassen sich gemäss dem erfindungsgemässen s Verfahren cyclische Ether der Formel III

,CH2CHa-L-R30

R30 für -COOCH3 und X für trans-CH=CH stehen und es liegt eine durch die Formel

CH2 - (CH2 )s -CQOCH3

Crl2 {

CH2

(III)

10

15

_ Z" /C C-CcCH2CH2-Ö

/ * a

H OH

(V)

herstellen, worin die Substituenten weiter oben und/oder weiter unten definiert sind.

Zur Illustration stellt Formel III 9-Desoxy-6£,-9ct-epoxy-methano-2,3,4-trinor-PFGi-methylester dar, wenn L eine Valenzbindung ist, Q2

X-

h oh,

rR22) für

R25 n-Pentyl, R30 -COOCH3 darstellen, sowie X trans-CH=CH- bedeutet, und es liegt eine durch die Formel

A-CH—CH2C00CH3

yCHa

20 dargestellte Verbindung vor.

Enthalten im Bereich von R22 in Formel III und der obigen Nomenklatur folgend sind die 1 lß-Verbindungen, 11-Deoxy-1 l-oxo-(PGD)-Verbindungen, 11-Deoxy-l 1-methylen-Verbindungen, 11-Deoxy-Verbindungen, 11-Deoxy-l 0,11-dide-bedeutet» 25 hydro-Verbindungen und die 11-Deoxy-l 1 -hydro xymethyl-Verbindungen.

Wenn man den Bereich von R30 in Formel III betrachtet, sind dort Säuren, Ester, Salze, 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-Verbindungen, Amide und 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-30 Verbindungen enthalten.

Die Kohlenstoffatome sind hier in den Formeln wie für die S teh t j Prostansäure (I) numeriert, ausser dass die Kohlenstoffatome in den längeren oder kürzeren Seitenketten genannt sind, wobei die übliche Konvention als «nor»- oder «homo»-35 Atome befolgt wird. Somit sind in der Verbindung IV oben die -CH=CH-Gruppe in der « 13,14»-Stellung und in der oberen Seitenkette C-2, C-3 und C-4 «nor»-Atome. Siehe Nelson, J. Médicinal Chem. 17,911 (1974). Die Bindung an den R22 -Ring liegt immer beim C-8, C-9 und C-12 vor. 40 Für diejenigen Verbindungen der Formel III, worin Q2

a

H

(IV)

R.

N0R,

O'H /C=C<

h c-C5H11

/ \

h OH

dargestellte Verbindung vor.

Formel III stellt 9-Deoxy-6|,9a-epoxymethano-17-phenyl-2,18,19,20-tetranor-PGFi-methylester dar, wenn L für Ethylen, Q2 für

45

bedeutet, d.h. worin die C-15-Hydroxyl- oder Ethergruppe an die Seitenkette in a-Konfiguration gebunden ist, ist die Konfiguration beim C-15 identisch mit derjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine, wie dem aus Säugetierge-50 weben erhaltenen PGEi. Die 15-Epimerverbindungen werden durch die Formel III dargestellt, wenn Q2

|R2ri für

55 3

OR.

R:sfür -CH2CH2

•o bedeutet, und sie werden durch das passende Präfix verschiedenartig als «15-epi» oder «15ß» oder «15(R)» identifiziert. Die Bezeichnungen «R» und «S» hängen, wie dies in der 69 Technik bekannt ist, von den angrenzenden Substituenten ab. Siehe R.S. Cahn, J. Chem. Ed. 41,116 (1964).

Enthalten in diesen Verbindungen der Formel III sind die Isomere, worin ~ in a- oder in ß-Konfiguration bedeutet Die Nomenklatur für diese Isomere kann sich auf «a» oder 65 «ß»-Substitution beim C-6 beziehen, oder bevorzugt kann sie der Verwendung von «R» und «S» folgen, dazu siehe R.S. Cahn und N.A. Nelson, welche oben zitiert sind.

Obwohl diese Formeln die spezifischen, optischen Isomere

9

630375

darstellen, beabsichtigt man die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen nicht nur in ihrer gereinigten Form, sondern auch in den Mischungen, einschliesslich den racemi-schen Mischungen oder Gemischen aus den enantiomeren Formen, zu beanspruchen.

Beispiele für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind im Hinblick auf Formel III Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und isomere Formen davon. Beispiele für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die oben wiedergegebenen Reste, sowie Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und isomere Formen davon. Beispiele für Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind die oben wiedergegebenen Reste, sowie Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Hep-tadecyl, Octadecyl und isomere Formen davon. Beispiele für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, und durch Alkyl substituiertes Cycloalkyl, sind:

Cyclopropyl,

2-Methylcyclopropyl,

2.2-Dimethylcyclopropyl,

2.3-Diethylcyclopropyl,

2-Butylcyclopropyl,

Cyclobutyl,

2-Methylcyclobutyl,

3-Propylcyclobutyl,

2,3,4-Triethylcyclobutyl,

Cyclopentyl,

2,2-DimethylcyclopentyI,

2-Pentylcyclopentyl

3-t-Butylcyclopentyl,

Cyclohexyl,

4-t-ButyIcyclohexyl,

3 - Isopropylcyclohexyl,

2,2-Dimethylcyclohexyl,

Cycloheptyl,

Cyclooctyl,

Cyclononyl und

Cyclodecyl.

Beispiele für Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind

Benzyl,

Phenethyl,

1-Phenylethyl,

2-Phenylpropyl,

4-Phenylbutyl,

3-Phenylbutyl,

2-(l-Naphthylethyl) und 1 -(2- N aphthylmethyl).

Beispiele für Phenyl, das mit Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sind

(o-, m- oder p-)Tolyl,

p-Ethylphenyl,

p-t-Butylphenyl und 2,5-Dimethylphenyl.

Beispiele für Alkylen von 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette innerhalb des oben definierten Bereiches von CgH2g sind Methylen, Ethylen, Tri-methylen, Tetramethylen und Pentamethylen, sowie diejenigen Alkylenreste mit 1 oder mehr Alkylsubstituenten auf einem oder mehr Kohlenstoffatomen davon, z.B. -CH(CH3)-, -C(CH3>2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CHÎ)-, -CH2-C(CH3>-, -CH2-CH(CH3)-CH3-, -CH2-CH2-CH(CH2CH2CH3)-,-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CHa)2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-

CH(CHi)-. Beispiele für Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, welches mit 0,1 oder 2 Fluor substituiert ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette innerhalb des oben definierten Bereiches von CjH2j aufweist, sind diejenigen, welche oben für CgH2g und Hexamethylen gegeben sind, einschliesslich Hexamethylen mit 1 oder mehr Alkylsubstituenten auf einem oder mehr dessen Kohlenstoffatome und einschliesslich diejenigen Alkylengruppen mit 1 oder 2 Fluor-substituenten auf einem oder 2 dessen Kohlenstoffatome, z.B. -CHF-CH2-, -CHF-CHF-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CHF-CH2-, -CH2-CH2-CF(CH3>, -CH2-CH2-CF2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CHF-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CF2-, -CHF-CH2-CH2-CH2-CH2-CHF-, -CF2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CF2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CF2-.

Beispiele für

/yT>s wie oben definiert, sind Phenyl,

(o-, m- oder p-)Tolyl,

(o-, m- oder p-)EthylphenyI,

(0-, m- oder p-)Propylphenyl,

(o-, m- oder p-)Butylphenyl,

(o-, m- oder p-)Isobutylphenyl,

(o-, m- oder p-)t-Butylphenyl,

2.3-Xylyl,

2.4-Xylyl,

2.5-Xylyl,

2.6-Xylyl,

3,4-Xylyl,

2,6-Diethylphenyl,

2-Ethyl-p-tolyl,

4-Ethyl-o-tolyl,

5-Ethyl-m-tolyl,

2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl,

4-Butyl-m-tolyl,

6-t-Butyl-m-tolyl,

4-Isopropyl-2,6-xylyl,

3-Propyl-4-ethylphenyI,

(2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl,

(o-, m- oder p-)Fluorphenyl,

2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl,

4-Fluor-2,5-xylyl,

(2,4-, 2,5-, 2,6,3,4 oder 3,5-)Difluorphenyl,

(o-, m- oder p-)Chlorphenyl,

2-Chlor-p-tolyl,

(3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl,

4-Chlor-2-propylphenyl,

2-Isopropyl-4-chlorphenyl,

4-Chlor-3,5-xylyl,

(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl,

4-Chlor-3-fluorphenyl,

(3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl,

a,a,a-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyl,

(o-, m- oder p-)Methoxyphenyl,

(o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl,

(4- oder 5-) Chlor-2-methoxyphenyl und

2,4-Dichlor(5- oder 6-)methoxyphenyl.

In dieser Erfindung sind die pharmakologisch annehmbaren Salze enthalten, wenn R19 in -COORi9 von R30 Wasserstoffbedeutet. Pharmakologisch annehmbare Salze von

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

630375

10

diesen für die oben beschriebenen Zwecke nützlichen erfin-dungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel III sind vorzugsweise diejenigen mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammonium-, Amin-Kationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugt sind die von den Alkalimetallen stammenden Metallkationen, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, sowie diejenigen von den Erdalkalimetallen, z.B. Magnesium und Kalzium, obwohl kationische Formen von anderen Metallen, z.B. Aluminium, Zink und Eisen innerhalb des erfindungsgemässen Bereiches liegen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind diejenigen, welche aus primären, sekundären oder tertiären Aminen stammen. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutyl-amin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyl-ethylamin, ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylen-triamin und dergleichen, aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine, welche bis und mit etwa 18 Kohlenstoffatomen enthalten, ebenso heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederal-kylderivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmor-pholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin, usw., ebenso wie Amine, welche löslich-machende oder hydrophile Gruppen enthalten, z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Ethyldietha-nolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1 -pro-panol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenylethanol-amin, N-(p-t-Amylphenyl)diethanolamin, Galactamin, N-Methyiglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenyl-ephrin, Epinephrin, Procain usw.

Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriethylammonium usw.

Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren 5,6-Dihydro-prostacyclin-artigen Verbindungen der Formel III haben qualitativ die gleichen pharmakologischen Eigenschaften, wie sie oben für Prostacyclin- oder Prostacyclin-artige Verbindungen beschrieben sind, und sie können für die gleichen Zwecke und in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, verwendet werden. Hingegen sind diese erfindungsgemäss herstellbaren neuen 5,6-Dihydro-prostacyclin-artigen Verbindungen ganz überraschenderweise wesentlich spezifischer im Hinblick auf die Wirksamkeit bei der Erzeugung Prosta-cyclin-artiger biologischer Reaktionen. Deshalb ist jede dieser neuen erfindungsgemäss herstellbaren Prostacyclinan-alogen für mindestens einen der oben angegebene pharmakologischen Zwecke brauchbarer als Prostacyclin. Die Verwendung des neuen Analogen für jenen Zweck führt zu geringeren unerwünschten Nebeneffekten, als wenn Prostacyclin für den gleichen Zweck eingesetzt wird. Infolge seiner verlängerten Aktivität können überdies weniger und kleinere Dosen des neuen Analogen häufig zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses verwendet werden.

Diese 5,6-Dihydro-prostacyclin-artigen Verbindungen sind für die oben beschriebenen Anwendungen entweder in vivo oder in vitro zur Inhibierung der Plättchenaggregation im Blut besonders nützlich.

R3 ^

worin es besonders bevorzugt ist, dass R3 Wasserstoff oder s Methyl darstellt und R4 Wasserstoff bedeutet.

Eine weitere Bevorzugung bezüglich der Verbindungen der Formel III besteht darin, dass R19 in -COOR19 für eine bestmögliche Absorption bei der Verabreichung entweder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbe-10 sondere 1 bis 4, und vorzugsweise Methyl oder Ethyl, darstellt oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet.

Für orale Verabreichung bedeutet R30 in den Verbindungen der Formel III bevorzugt

15

-C-N-(R^g)2

20 worin Ris Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl, insbesondere Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wobei die beiden Reste Ris gleich oder verschieden sind.

25 Wenn R25 in den Verbindungen der Formel III für

30

-|-Cg«2g-CH3.

steht, bedeutet CgH2g bevorzugt Alkylen mit 2,3 oder 4 Koh-35 lenstoffatomen, insbesondere Trimethylen. Es ist weiter bevorzugt, dass Rs und R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluor bedeuten, wobei diese gleich oder verschieden sind. Es ist weiter bevorzugt, dass, wenn R5 und Ré nicht Wasserstoff darstellen, sowohl Rs als auch Re für Methyl oder Fluor 40 stehen. R25 steht besonders bevorzugt für n-Pentyl, 1,1-Dimethylpentyl oder 1,1-Difluorpentyl.

Wenn R25 in den Verbindungen der Formel III

45

50

y€r-(t>!

Re darstellt, bedeutet «s» bevorzugt entweder Null oder 1. Wenn «s» nicht Null ist, bedeutet T bevorzugt Methyl, Chlor,

Fluor, Trifluormethyl oder Methoxy mit Meta- oder ParaVerknüpfung zum Phenylring. Wenn Z für Oxa (-0-) steht, 55 bedeuten Rs und R6 bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, wobei diese gleich oder verschieden sind. Es ist weiter bevorzugt, dass wenn Rs und Rô nicht für Wasserstoff stehen, sowohl Rs als auch R6 Methyl darstellen. Wenn Z für CjH2j steht, bedeutet CjH2j bevorzugt eine Valenzbindung, Me-60 thylen oder Ethylen. Besonders bevorzugt steht R25 für

•ch2

-°-o

Um die bestmögliche Kombination von biologischer Reak- 65

tion, Spezifität, Wirksamkeit und Dauer der Aktivität zu /—

erhalten, sind gewisse Verbindungen innerhalb des Bereiches -C2H4-V 7 •

der Formeln III bevorzugt. Z.B. steht Q2 bevorzugt für \ —/

und

11

630 375

In bezug auf die Variationen in R22 in den Verbindungen der Formel III ist R22 bevorzugt

V

oder

10

In bezug auf die Variationen in L in den Verbindungen der Formel III bedeutet L bevorzugt -(CH2)3-, -(CH2)4- oder -(CH2)5-, und insbesondere -(CH2)3-. 15

Die cyclischen Ether der Formel III werden durch Umsetzungen und Verfahren hergestellt, welche anschliessend hier beschrieben und durch Beispiele belegt sind, wie dies zusammenfassend in den Schemen gezeigt ist.

Schema A wird die Stufen klarmachen, durch welche ein 20 cyclischer Ether der Formel VII hergestellt wird, wobei man (1) mit einer 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2a-artigen Verbin- (2) dung der Formel VIII beginnt, die Verbindung der Formel (3) VIII zur Bildung einer Verbindung der Formel IX haloge-niert und cyclisiert, sowie die Verbindung der Formel IX 25 einer reduktiven Dehalogenierung unterwirft.

Schema A

(Q):

;He -O^CH---CHa ■X-C-Ras

Cfis -L -R iß

VI

L-R

IS

(a)

V

R33

I

,CH2-0-CH~CH-L-Ri8 (CX CH2

^""•"•x-C-Rss

I!

Q2

(b)

In Schema A sind die Ausdrücke L, Q2, R22, R25, X, ~ und wie für die obige Verbindung III definiert, Ri6 steht für

-COORn -CH2OH -CH2N(Rl8)2 O

(4) -C-N(Ri8)2oder

(5) -C

/

NH-

\l/

30

N N

worin R17 35 (a) Wasserstoff,

(b) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(c) Cycloalkyl von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(d) Aralkyl von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(e) Phenyl,

40 (f) Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Chlor oder Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder (g) 2-Naphthyl bedeutet;

worin Ris Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl darstellt, wobei diese Reste gleich oder 45 verschieden sind; und R33 für Jod oder Brom steht.

Die Ausgangsmaterialien der Formel VIII sind 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-Derivate von PGF2a-artigen Verbindungen, welche in der Technik bekannt sind oder nach in der Technik bekannten Verfahren leicht erhältlich sind. In bezug auf all-50 gemeine Methoden, siehe insbesondere US-Patent Nr. 3 950 363 und bezüglich 9-Deoxy-9a-hydroxymethyl-PGF2«-methylester und der freien Säure, sowie den Analogen in den Kolonnen 14-18 und 34-42, welche hier als Literatur aufgenommen sind. Kurz dargelegt besteht das Herstellungs-55 verfahren darin, mit einer PGE2-artigen Verbindung, welche vorgehend mit Silylgruppen beim C-l 1 und C-15 geschützt wurde, zu beginnen und die 9-Oxogruppen durch Umsetzung mit einem Carbanion eines N-Alkyl-S-methyl-S-arylsulfoxi-mins, gefolgt von einer Aluminiumamalgam-Reduktion «0 durch 9-Methylen zu ersetzen und dann wieder beim C-l 1 und C-l5 mit Silylgruppen zu schützen und die 9-Methylen-Gruppe durch Hydroborierungsoxidation in eine Hydroxy-methylgruppe umzuwandeln.

Infolgedessen sind die letzten Ausgangsmaterialien für die 65 Zwischenprodukte von Schema A PGE2-artige Verbindungen, welche in die 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2a-artigen Verbindungen der Formel VIII übergeführt werden. Jene PGE2-artigen Verbindungen befinden sich innerhalb

630375

12

des Bereiches von Formel IX

c=c:

i worin L, Q2, Ri6, R22, R25 und X wie oben definiert sind. Z.B. bezüglich PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 598 858; bezüglich

15-Methyl-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 812179; bezüglich 15(R)-15-Methyl-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 804 889; bezüglich PGE2-Estern, siehe US-Patent Nr. 3 795 697 und Nr. 3 691216; bezüglich 17,18-Didehydro-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 598 858; bezüglich 16- und 16,16-Dimethyl-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 903 131; bezüglich 3-Oxa-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 944953; bezüglich 4-Oxa-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 920723; bezüglich 3-Oxa-17-phenyl-

18,19,20-trinor-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 931289; bezüglich PGE2-15-Alkylethern, siehe US-Patent Nr. 3 835180 und Nr. 3 781 325; bezüglich 16-und 16,16-Difluor-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 974189; bezüglich 1 lß-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 931284; bezüglich 15ß-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 880912; bezüglich substituierten Phenylestern von PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 894 062; bezüglich 2a,2b-Dihomo-PGE2-Verbindungen, siehe US-Patent Nr. 3 852316 und Nr. 3 974195; bezüglich 16-Phenoxy,17,18,19,20-tetranor-PGE2, siehe Derwent Farmdoc Nr. 73279U und Britische Beschreibung Nr. 1409 841; bezüglich 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 987 087; bezüglich 1 l-Deoxy-PGE2, siehe Derwent Farmdoc Nr. 10695V und Britische Beschreibung Nr. 1434 620; bezüglich substituierten Phenacylestern, siehe Derwent Farmdoc Nr. 16826X und US-Patent Nr. 3 979 440; bezüglich 2-Decar-boxy-2-hydroxymethyl-Verbindungen, siehe US-Patent Nr. 3 636120; bezüglich C-2-Tetrazolyl-Derivate, siehe US-Patent Nr. 3 883 513 und Nr. 3 932 389; bezüglich A2-PGE2, siehe Derwent Farmdoc Nr. 46497W und Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2460285; bezüglich 11-Deoxy-l 1-hydroxy-methyl-PGEz, siehe US-Patent Nr. 3 931282; bezüglich

16-Methylen-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3 953 495; bezüglich 3-(oder 4-)Oxa-17,18-didehydro-PGE2-Verbindungen, siehe US-Patent Nr. 3 931289 und Nr. 3 996266; bezüglich 15-Deoxy-PGE2, siehe Derwent Farmdoc Nr. 9239W; bezüglich 1 l-Deoxy-15-deoxy-PGE2, siehe US-Patent Nr.

3 853 951; bezüglich 13-cis-PGE2, siehe US-Patent Nr. 3932479; bezüglich 13,14-Didehydro-PGE2, siehe Derwent Farmdoc Nr. 20717X; bezüglich 2,2-Difluor-PGE2, siehe US-Patent Nr. 4001300; und bezüglich 1 lß-17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2, siehe Derwent Farmdoc Nr. 13090X.

In Stufe «a» von Schema A wird das Ausgangsmaterial VIII einer Halogenierung und Cyclisierung unterworfen, um die Halogen Verbindungen der Formel IX hervorzubringen. Bezüglich verwandter Cyclisationsverfahren siehe Staninets und Shilov, Chem. Abs. 64,12625h (1966). Für die Jodierung wird vorzugsweise entweder ein wässriges System, welches Jod, Kaliumiodid und ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat enthält, oder ein organisches Lösungsmittelsystem, wie Dich-lormethan, welches Jod in Gegenwart eines Alkalimetallcar-bonates enthält, verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich während 10 bis 20 Stunden bei Temperaturen unterhalb 25°C, bevorzugt bei etwa 0-5°, ausgeführt. Anschliessend wird die Reaktion beispielsweise mit Natriumsulfit und

Natriumcarbonat beendet und die Verbindung der Formel IX aus der Reaktionsmischung abgetrennt. Zur Bromierung wird vorzugsweise N-Bromsuccinimid oder N-Bromace-tamid verwendet. Siehe Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, Bd. I, S 74 und 78, Bd. IV, S. 51.

In Stufe «b» von Schema A wird die Halogenverbindung IX einer reduktiven Dehalogenierung unterworfen. Nützliche Reagenzien umfassen beispielsweise Tributylzinnhy-drid, Triphenylzinnhydrid, Natriumborhydrid in Ethanol oder Dimethylsulfoxid und Zink in Essigsäure. Besonders bevorzugt ist Tributylzinnhydrid, welches frisch aus Tributyl-zinnchlorid und Lithiumaluminiumhydrid hergestellt wird. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Benzol, bei etwa 15-35°C ausgeführt und mit DC verfolgt.

Anschliessend können irgendwelche Schutzgruppen durch in der Technik bekannte Verfahren entfernt und das Produkt VII durch hier beschriebene oder in der Technik bekannte Methoden, z.B. durch Chromatographie auf Silicagel, isoliert werden.

Ein Produkt innerhalb des Bereiches der Formel VII kann durch in der Technik bekannte oder hier beschriebene Methoden in ein Produkt innerhalb des Bereiches von Formel III überführt werden. Wenn somit Q2 in Formel VII

/X

h oh bedeutet, kann es nach in der Technik bekannten Methoden in ch3 òh umgewandelt werden. Siehe beispielsweise US-Patent Nr. 3 728382.

Wenn Ri6 in Formel VII als eine weitere Illustration für -COOCH3 steht, kann er in irgendeine der substituierten Phe-nylestergruppen von -COOR19 überführt werden, indem man zuerst jenen Methylester verseift, um die freie Säure zu erzeugen, und dann die Säure wieder verestert, um den substituierten Phenylester zu erhalten, wobei in der Technik bekannte Methoden verwendet werden. Siehe z.B. US-Patent Nr. 3 894 062.

Schema B zeigt einen bevorzugten Weg zu den Amiden der Formel XI und den Aminen der Formel XII. Die Halogensäure XIII wird in das Halogenamid XIV umgewandelt, welches dann durch reduktive Dehalogenierung das Amid XI ergibt. Bei der weiteren Reduktion des Amides wird das Amin XII unter Verwendung wohl bekannter Methoden erhalten. In Schema B sind die Ausdrücke L, Q2, R22, R25, R33, X und ~ wie oben für Schema A definiert, Ris bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl, wobei diese gleich oder verschieden sind.

Schema B R33

*

^CH2-0;CH~CH-L-C00H (kss) - -CHa xiii

^X-C-Ras

II

Q2

1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50.

55

60

65

13

630375

(a)

R33 0 CH2-0-CH~CH-L-C-N(Ria)s

XIV

(b)

0

CH£-0-CH-CHs-L-C-N(Rle )s

XI

V

(c)

,CH2^-0;CH~CH2 -L -CHeN (R 18 )z l\22 — CHs X I I

^X-C-Ras

|i

Q2

Die Zwischenprodukte der Schemen A-B, einschliesslich die durch die Formeln IX, XIII, XIV und XI dargestellten Verbindungen, werden häufig nicht isoliert, sondern direkt für eine nachfolgende Verfahrensstufe verwendet. Wenn sie isoliert werden, reinigt man sie nach in der Technik bekannten Methoden, z.B. Abtrennungsextraktion, fraktionierte Kristallisation und bevorzugt mit Silicagel-Chromato-graphie.

Die Verbindungen der Schemen A-B, worin Q2 entweder in a- oder ß-Konfiguration ist, z.B.

H OH

oder

H OH,

stellen 15-a-und 15-ß-Isomeredar. Die hier gezeigten Umwandlungen haben im allgemeinen keinen Einfluss auf die Stereochemie bei dieser Stelle; deshalb haben die Endprodukte die gleiche Stereokonfiguration beim C-l5 wie in den Ausgangsstoffen bei den entsprechenden Kohlenstoffatomen. Sollte es notwendig sein, die 15a- und 15ß-Isomere zu trennen, kann dies nach in der Technik bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie auf neutralem Sili-cagel, erfolgen.

Wenn ein optisch aktives Zwischenprodukt oder Ausgangsmaterial verwendet wird, ergeben die nachfolgenden Stufen optisch aktive Zwischenprodukte oder Produkte. Dasjenige optische Isomer von der 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2«-Verbindung VIII ist bevorzugt, welches z.B. das Pro-5 dukt VII in der Konfiguration, welche derjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine entsprechen ergibt. Wenn die racemische Form des Zwischenproduktes oder Ausgangsmaterials verwendet wird, werden die nachfolgenden Zwischenprodukte oder Produkte in ihrer racemi-10 sehen Form erhalten. Optisch aktive und racemische Formen der Zwischenprodutke oder Ausgangsmaterialien sind bekannt oder nach in der Technik bekannten Verfahren zugänglich.

Verbindungen innerhalb des Umfanges der Formel III ls kommen hier in zwei Isomerenformen vor, worin ~ in a-oder ß-Konfiguration steht, d.h. endo oder exo in bezug zum heterocyclischen Ring. Diese zwei Isomere unterscheiden sich in ihrer Mobilität auf DC-Silicagelplatten oder in einer Silicagelkolonne. Die Glieder von jedem Isomerenpaar 20 werden hier als «weniger polare» oder «stärker polare» Isomere unterschieden, wobei man diese Beweglichkeit beachtet.

Die Schutzgruppen R40 auf den Verbindungen der Formel III oder VII werden normalerweise leicht durch Wasserstoff mit saurer Hydrolyse ersetzt, z.B. in verdünnter Essigsäure, 25 wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure-Tetrahydrofuran.

R40 bedeutet Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1-Ethoxyethyl oder eine Gruppe der Formel

Ra -0-C-

35

Rs

H

I

C-R11 I

Rao worin Rs Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl 40 von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, worin R9 und Rio gleich oder verschieden sind, wobei diese für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten oder, wenn man R9 und Rio 45 zusammennimmt, für -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c-stehen, worin a 3,4 oder 5, b 1,2 oder 3 und c 1,2 oder 3 betragen, mit der Massgabe, dass b + c = 2,3 oder 4 ist, und worin Ru Wasserstoff oder Phenyl darstellt.

Carboxyacyl-Schutzgruppen innerhalb des Umfanges von so R43 werden im allgemeinen mit einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat in Methanol bei 25°C entfernt. Silyl-Gruppen werden in der Regel gemäss Verfahren nach dem Stand der Technik, die im US-Patent Nr. 3 892 792 oder in Pierce, «Silylation of Organic Compounds», Pierce 55 Chemical Co., Rockford, III. (1968) veröffentlicht sind, durch Wasserstoff ersetzt.

Wenn die freie Säureform der Verbindungen der Formel III oder VII gewünscht ist, wird die Umwandlung in der Regel nach in der Technik bekannten Verfahren, z.B. Versei-60 fung, bewerkstelligt.

Ester werden bequemerweise durch Wechselwirkung der Säure mit einem passenden Diazokohlen Wasserstoff hergestellt. Wenn z.B. Diazomethan verwendet wird, werden die Methylester erzeugt. Eine ähnliche Verwendung von z.B. 65 Diazoethan, Diazobutan und l-Diazo-2-ethylhexan ergibt die Ethyl-, Butyl-, bzw. 2-Ethylhexylester. Von diesen Estern sind Methyl oder Ethyl bevorzugt.

Die Veresterung mit Diazokohlen Wasserstoffen wird

630375

14

gewöhnlich durch Vermischung einer Lösung des Diazokoh-lenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, bevorzugt Diethylether, mit dem Säurereaktionsteilnehmer, vorteilhafterweise im gleichen oder einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel, ausgeführt. Nachdem die Veresterungsreaktion vollständig ist, wird normalerweise das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Ester, falls gewünscht, nach konventionellen Methoden, bevorzugt durch Chromatographie, gereinigt. Es ist bevorzugt, dass der Kontakt der Säurereaktionsteilnehmer mit dem Diazokoh-lenwasserstoff zur Erzielung der gewünschten Veresterung nicht länger als erforderlich ist, bevorzugt etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte molekulare Änderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind in der Technik bekannt oder können nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe z.B. «Organic Reactions», John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein alternatives Verfahren zur Veresterung der Säureverbindungen umfasst hier Umwandlungen der freien Säure in das entsprechende Siblersalz, gefolgt von einer Wechselwirkung jenes Salzes mit einem Alkyliodid. Beispiele von geeigneten Iodiden sind Methyliodid, Ethyliodid, Butyliodid und Isobutyliodid. Die Silbersalze werden nach konventionellen Verfahren, z.B. durch Auflösung der Säure in kaltem, verdünntem, wässrigem Ammoniak, Verdampfen des Ammoniaküberschusses bei reduziertem Druck und dann Zugabe der stöchiometrischen Menge Silbernitrat, hergestellt.

Substituierte Phenyl- und Naphthylester werden nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt. Siehe z.B. US-Patent Nr. 3 890 372. Phenacyl-artige Ester werden desgleichen nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt. Siehe US-Patent Nr. 3 979 440.

Die niedrigen Alkanoate der hier veröffentlichten Verbindung der Formel III werden aus jenen Verbindungen hergestellt, indem man zweckmässig irgendwelche Schutzgruppen (R40) durch Wasserstoff ersetzt und anschliessend die Hydroxy-Verbindung einem Carboxyacylierungsmittel, bevorzugt dem Anhydrid einer niedrigen Alkansäure, d.h. einer Alkansäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen unterwirft.

Die Verwendung von Acetanhydrid ergibt z.B. das entsprechende Diacetat. Die entsprechende Verwendung von Pro-pionanhydrid, Isobutyranhydrid und Hexansäureanhydrid ergibt die entsprechenden Carboxyacylate.

Die Carboxyacylierung wird vorteilhafterweise durch Vermischen der Hydroxyverbindung und des Säureanhydrides, bevorzugt in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triethylamin, ausgeführt. Ein wesentlicher Überschuss des Anhydrides wird eingesetzt, bevorzugt etwa 2 bis etwa 10 Mole Anhydrid pro Mol des Hydroxyverbindungs-Reak-tionsmittels. Der Anhydridüberschuss dient als Reaktions-Verdünnungsmittel oder -lösungsmittel. Ein inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. Dioxan, kann ebenfalls zugegeben werden. Man verwendet bevorzugt genug tertiäres Amin, um die durch die Reaktion erzeugte Carbonsäure, ebenso wie irgendwelche freien im Hydroxyverbindungs-Reaktionsmittel vorhandene Carboxylgruppen zu neutralisieren.

Die Carboxyacylierungsreaktion wird bevorzugt im Bereich von etwa 0° bis etwa 100°C ausgeführt. Die erforderliche Reaktionszeit wird von solchen Faktoren, wie der Reaktionstemperatur und der Beschaffenheit des Anhydrides, abhängen. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25°C wird eine Reaktionszeit von 6 bis 24 Stunden eingesetzt.

Das carboxyacylierte Produkt wird gewähnlich nach konventionellen Methoden aus der Reaktionsmischung isoliert. Der Anhydridüberschuss wird z.B. mit Wasser zersetzt; die resultierende Mischung angesäuert, und dann wird mit einem Lösungsmittel, wie Diethylether, extrahiert. Das gewünschte Carboxylat wird normalerweise aus dem Diethylether-Extrakt durch Verdampfen wiedergewonnen. Das Carbo-s xylat wird dann nach herkömmlichen Methoden, vorteilhafterweise durch Chromatographie, gereinigt.

Verbindungen innerhalb des Bereiches der Formeln III und VII werden im allgemeinen nach in der Technik bekannten Verfahren von einer in eine andere überführt. 1# Demgemäss wird eine Verbindung, worin R22

15

20 bedeutet, nach bekannten oder hier beschriebenen Verfahren in eine andere Verbindung umgewandelt, worin R22 ein anderer Ring innerhalb des Umfanges von R22, z.B. eine 11-Methylen-Verbindung, ist. Eine Verbindung, worin die ci3-Ci4-Gruppe fürtrans-CH=CH- steht, wirdbeispiels-25 weise in eine andere Verbindung überführt, worin die Ci3-Ci4-Gruppe cis-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2- darstellt. Man erhält z.B. -C=C- durch selektive Bromierung und Dehydrobromierung. Eine Verbindung, worin der C2-Substi-tuent -COORi, z.B. einen Methylester, darstellt, wird 30 gewöhnlich nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung mit einem anderen C2-Substituenten innerhalb des Umfanges von R30, wie hier definiert, z.B. -CH2OH oder

0

» -c-ncr18)2

überführt.

Für alle hier beschriebenen Reaktionen wird die Dauer der 40 Reaktion leicht durch Verfolgen mit DC (Dünnschichtchromatographie) bestimmt.

Die Erfindung wird weiter mit den folgenden Beispielen veranschaulicht, ist aber nicht auf diese eingeschränkt.

Alle Temperaturen sind in °C angegeben. 45 Infrarot-Absorptionsspektren werden mit einem Spektro-photometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, werden unverdünnte Proben verwendet.

Die NMR-Spektren werden mit einem Spektrophotometer 50 Varian A-60, A-60D, T-60 oder XL-100 an Deuterochloroformlösungen mit Trimethylsilan als innerem Standard aufgenommen.

Die Massenspektren werden mit einem Massenspektro-meter Varian Modell MAT CH7, einem doppelt fokussie-55 renden, hoch auflösenden Massenspektrometer CEC Modell HOB oder einem Gaschromatograph/Massenspektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung 22 oder 70 eV) aufgenommen; üblicherweise wurde mit dem TMS (Trimethyl-silyl)-Derivaten gearbeitet.

60 Unter «Skellysolve B» wird hier ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

«DC» bedeutet hier Dünnschichtchromatographie.

Unter Silicagel-Chromatographie wrd hier die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen 65 Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtchromatographie das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen enthalten.

Der hier verwendete Begriff «Einengen» bezieht sich auf

15

630 375

das Einengen unter reduziertem Druck, bevorzugt bei weniger als 50 mm Hg und bei Temperaturen unterhalb 35°C.

Der Ausdruck «niedriges Alkanoat» bezieht sich hier auf einen Ester einer Alkansäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Präparat 1

2-Decarboxy-2-amino-PGF-Verbindungen.

Die folgende Beschreibung wird aus einer allgemein anerkannten, vorher eingereichten US-Patentanmeldung ent- i0 nommen, welche als Literatur aufgenommen werden wird,

wenn jene Anmeldung zu einem veröffentlichten Patent vollendet wird.

Schema C zeigt die Stufen, durch welche die PGF2«- oder 11 -Deoxy-PGF2a-artige freie Säure der Formel CI in die ver- i5 schiedenen 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Decarboxy-2-(substituiertes amino)methyl-PGF«- oder 11-Deoxy-PGFa-artigen Verbindungen der Formeln CIV, CVI, CVII, CVIII, CIX oder CX umgewandelt wird.

In Schema C bedeutet Y1 trans-CH=CH-; -C=C- oder 20 -CH2CH2-;

Mi stellt

R

55

OH

oder

R

55

OH

dar, worin R55 für Wasserstoff oder Methyl steht; Libedeutet r53 r54'

R53 R54 '

oder einer Mischung aus

R53 R54

und

R53 R5U'

25

30

35

45

50

55

60

65

HO

Schema C

, CHh-ZX-COOH

CI

/ Y % "C—■ C-R57

R,3 H II Mi Li

I

0 0

HO II II

\ ^CHa-Zi-C-O-C-Rsi Cl I

/ Yl-C p."R57

Rse il Ii Mi L,

0

HO. II

£H2-ZI-C-NH2

Ci !

/ Yi-Ç——C-Rst Rse H H

Mi Li

Hq

' ! «

/

RöS

HO

Rse

•CH2-Z1-CH2NH2 Y 1-C-—C-R57

Il H

Mi Li

Ii ©o

CH2-Zi-C-N=N=N

Y 1 -C C -R57

Il H

Mi Li

CV

630375

16

HO

Schema C (Fortsetzung)

,.CH2-Zx-NH-C00RSI

CVI

, Yi-C C-R-r

RSa II II Mi Li i

HO

^ CHs-Zi-NHs

Yi-C C-R

57

Li Mt

CHs-Zi-NHLs

/

CVI

CVI I I

CHs-Zj-NL2COOR51

Yi-C C-Rs7 Rse Mj Li

CIX

HO

\ CHa-Z1-NLsLj

V 1 -C C -R57

ii ii .

Mx Li

CX

(2) -0

oder

(3) -CH

10

(T. ) 1 s

.(T, ) 1 s worin m für 1 bis 5 steht, Ti Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und s Null, 1,2 oder 3 darstellt, ls wobei die verschiedenen Reste T1 gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste Ti verschieden von Alkyl sind, mit der weiteren Massgabe, dass R57 nur dann

20 , v

■oA

(Tl's worin R53 und R54 für Wasserstoff, Methyl oder Fluor stehen, wobei diese gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nur dann einer von R53 und R54 Fluor darstellt, wenn der andere für Wasserstoff oder Fluor steht;

Zi bedeutet

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)p-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)P-CF2-,

worin p 1,2 oder 3 darstellt;

R57 bedeutet

(1) -(CH2)m-CH3,

2s darstellt, worin T1 und s wie oben definiert sind, wenn R53 und R54 für Wasserstoff oder Methyl stehen, wobei diese gleich oder verschieden sind;

R58 bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy;

L2 und L3 stellen Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffa-30 tomen oder -COOR51 dar, worin Rsi für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Chlor oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, dar; wobei diese 35 gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als einer von L2 und L3 für -COQR51 steht.

Durch die Arbeitsweise von Schema C wird die Verbindung der Formel CI in ein gemischtes Säureanhydrid der Formel CII umgewandelt. Diese gemischten Anhydride 40 werden bequemerweise aus dem entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylchlorformiat in Gegenwart einer organischen Base (z.B. Triethylamin) hergestellt. Reaktionsverdünnungsmittel umfassen Wasser in Verbindung mit organischen Lösungsmitteln, welche mit Wasser 45 mischbar sind (z.B. Tetrahydrofuran). Dieses gemischte Anhydrid wird dann entweder in das PG-artige Amid der Formel CHI oder in das PG-artige Azid der Formel CV überführt.

Für die Herstellung des PGF2a-artigen Amids (Formel CHI) wird das gemischte Anhydrid der Formel CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid umgesetzt.

Alternativ wird die Verbindung der Formel CHI durch in der Technik bekannte Verfahren zur Überführung von Carbonsäuren in entsprechende Carboxyamide aus der freien Säure der Formel CI hergestellt. Die freie Säure wird z.B. in einen entsprechenden Methylester umgewandelt (wobei in der Technik bekannte Methoden verwendet werden; z.B. einen Überschuss an etherischen Diazomethan), und ein somit hergestellter Methylester wird dann in das Amid der 60 Formel CHI überführt, wobei die für die Umwandlung des gemischten Säureanhydrides der Formel CII in das Amid der Formel CHI beschriebenen Verfahren verwendet werden.

Danach wird die 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2a-oder 1 l-Deoxy-PGF2a-artige Verbindung der Formel CIV 6s durch Carbonylreduktion aus der Verbindung der Formel CHI hergestellt. Zu dieser Überführung werden in der Technik bekannte Verfahren verwendet, z.B. wird Lithium-aluminiumhydrid zweckmässigerweise eingesetzt.

so

55

17

630375

Alternativ wird die Verbindung der Formel CII zur Herstellung des Azides der Formel CV verwendet. Diese Reaktion wird bequemerweise nach in der Technik bekannten Verfahren unter Verwendung von Natriumazid ausgeführt. Siehe z.B. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis Bd. I, s S. 1041-1043, worin Reagenzien und Reaktionsbedingungen für die Azidbildung erläutert sind.

Schliesslich wird das Urethan der Formel CVI aus dem Azid der Formel C V durch Umsetzung mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder einem substituierten Phenol herge- io stellt. Wenn z.B. Methanol verwendet wird, wird die Verbindung der Formel CVI hergestellt, worin Ri für Methyl steht. Dieses PG-artige Produkt der Formel CVI wird dann bei der Herstellung von entweder dem Produkt der Formel CVII oder demjenigen der Formel CVIII eingesetzt. is

Bei der Herstellung des primären Amins der Formel CVII aus dem Urethan der Formel CVI werden in der Technik bekannte Verfahren verwendet. Somit wird z.B. die Behandlung des Urethans der Formel CVII mit starker Base bei Temperaturen oberhalb 50°C verwendet. Z.B. wird Natrium-, 20 Kalium- oder Lithiumhydroxid eingesetzt.

Die Verbindung der Formel CVI wird alternativ bei der Herstellung der Verbindung der Formel CVIII verwendet.

Wenn somit Li Alkyl bedeutet, wird die Verbindung der Formel CVIII durch Reduktion des Urethans der Formel 25 CVI, worin Ri Alkyl darstellt, hergestellt. Für diesen Zweck ist Lithiumaluminiumhydrid das geeignet verwendete Reduktionsmittel.

Danach wird das Produkt der Formel CVIII zur Herstellung des entsprechenden Urethans CIX durch Umsetzung des sekundären Amins der Formel CVIII (worin Li Alkyl darstellt), mit einem Alkylchlorformiat eingesetzt. Die Reaktion erfolgt somit nach in der Technik bekannten Verfahren für die Herstellung von Carbamaten aus den entsprechenden sekundären Aminen. Schliesslich wird das Produkt der Formel CX, worin L2 und L3 beide Alkyl bedeuten, durch Reduktion des Carbamides der Formel CIX hergestellt. Demgemäss werden hier oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel CVIII aus der Verbindung der Formel CVI verwendet. 40

Präparat 1A

2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF2a.

(1) Eine Lösung von 6-ButyIdimethylsilylchlorid (10 g), Imidazol(9,14g)undPGF2a(3g)in 12 ml Dimethylfor- 45 mamid wird während 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre magnetisch gerührt. Die resultierende Mischung wird dann in einem Eisbad abgekühlt und die Reaktion durch Zugabe von Eiswasser beendet. Die resultierende Mischung wird dann mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. 5« Die vereinigten etherischen Extrakte werden dann mit Wasser, gesättigter Ammoniumchloridlösung und einer Natriumchloridlösung gewaschen, sowie anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, wobei der 9,11,15-tris-t-Butyldimethylsilyl- ss ether von PGF2<x-t-Butyldimethylsilylester anfällt. NMR-Absorptionen werden bei 0,20,0,30,0,83,0,87,0,89, 1,07-2,50,3,10-4,21 und 5,38 beobachtet. Charakteristische Infrarot-Absorptionen werden bei 970,1000,1060,1250, 1355,1460, 1720 und 2950 cm-1 festgestellt. eo

(2) Zu einer magnetisch gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (7,75 g) in 18 ml Diethylether werden tropfenweise 8,71 g des Reaktionsproduktes von Teil (1) oben in 40 ml Diethylether bei Raumtemperatur über eine Zeit von 12 Minuten zugegeben. Nachdem bei Umgebungstemperatur «5 während einer Stunde gerührt worden war, wird das resultierende Produkt in einem Eiswasserbad abgekühlt und tropfenweise gesättigte Natriumsulfatlösung bis zum Erscheinen

30

35

einer milchigen Suspension zugegeben. Das resultierende Produkt wird mit Natriumsulfat koaguliert, mit Diethylether zerrieben; das Lösungsmittel wird durch Saugfiltration entfernt. Das Einengen des Diethylehters unter Vakuum ergibt 7,014 g 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF2a-9,11,15-tris-(t-butyldimethylsilylether). NMR-Absorptionen werden bei 0,03,0,82,0,87,1,10-2,60,3,30-4,30 und 5,37 5 beobachtet. Charakteristische Infrarot-Absorptionen werden bei 775, 840,970,1065,1250,1460,2895,2995 und 3350 cm-' festgestellt.

(3) p-Toluolsulfonylchlorid (3,514 g), Pyridin (44 ml) und das Reaktionsprodukt aus Unterteil (2) (7,014 g) werden während 3 Tagen in einen Gefrierapparat von -20°C gestellt. Anschliessend werden 7,200 g 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfo-nyloxymethyl-PGF2a-9,l 1,15-tris-(t-Butyldimethylsilylether) zurückgewonnen. NMR-Absorptionen werden bei 0,10,0,94, 0,97,1,10,2,50,2,50,4,03,3,80-4,80,5,45,7,35 und 7,80 8 beobachtet. Infrarot-Absorptionen werden bei 775,970,

1180,1190,1250,1360,1470,2900 und 2995 cm1 festgestellt.

(4) Das Reaktionsprodukt aus Unterteil (3) (2,13 g) wird in 42 ml einer (3:1:1)-Mischung aus Essigsäure, Tetrahydro-furan und Wasser, welche 0,25 ml 10%ige wässrige Salzsäure enthält, eingebracht. Die Reaktionsmischung wird nach 16stündigem, starkem Rühren bei Raumtemperatur homogen. Die resultierende Lösung wird dann mit 500 ml Diethylether verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung und Ethylacetat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei 1,301 g eines Öls anfallen. Das Rohprodukt wird auf 150 g Silicagel chromatographiert, welches mit Ethylacetat beschickt ist. Das Eluieren mit Ethylacetat ergibt 0,953 g 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-PGF2«.

(5) Das Reaktionsprodukt aus Unterteil (4) (0,500 g) in 5,0 ml Dimethylformamid wird zu einer gerührten Suspension von Natriumazid (1,5 g) in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Rühren wird während 3 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser (75 ml) verdünnt, mit Diethylether (500 ml) extrahiert und die etherischen Extrakte nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, sowie über Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Diethylethers unter reduziertem Druck ergibt 0,364 g 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF2o. Eine charakterische Azido-Infrarotabsorption wird bei 2110 cm1 beobachtet.

Präparat 1B

2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2a (Formel CXXV).

Rohes 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2a (Präp. 1A, 0,364 g) in 12 ml Diethylether wird zu einer magnetisch gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,380 g) in 20 ml Diethylether gegeben. Die Reaktionstemperatur wird bei etwa 0°C gehalten; die Zugabe des Lithiumaluminiumhydrids verläuft tropfenweise über eine Zeit von 4 Minuten. Nach der vollständigen Zugabe wird die resultierende Mischung während 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliessend in ein Eisbad (0-5°C) eingebracht. Der Überschuss an Reduktionsmittel wird dann durch Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung vernichtet. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird das resultierende Produkt mit Natriumsulfat koaguliert, mit Diethylether verrieben und feste Salze durch Filtration beseitigt. Das Filtrat wird dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, so dass 0,304 g eines leicht gelben Öls anfallen. Dieses Öl (100 mg) wird dann durch präparative Dünnschicht-Chromatographie gereinigt, wobei 42 mg des Titelproduktes anfallen. NMR-Absorptionen werden bei 0,90,1,10-2,80,3,28,3,65-4,25 und 5,45 8 beobachtet. Charakteristische Infrarot-Absorptionen werden

630375 18

bei 970,1060,1460,2995 und 3400 cm1 festgestellt. Das Mas- NMR-Peaks bei 4,5-5,7,3,65 und 3,6-4,3 8, sowie Massensenspektrum zeigt den Ursprungspeak bei 699,4786 und spektren-Peaks bei 673,621,581,562,525,524,491,465,453, andere Peaks bei 628,684,595,217 und 274. 199 und 173 mit dem Hochauflösungs-Pealcbei 652,2487

(TMS-Derivat).

Beispiel 1 s Beispiel 3

Isomerengemisch von 9-Deoxy-6ç,9a-epoxymethano- Isomerengemisch von 5|-Iodo-9-deoxy-6|,9a-epoxymet-

PGFi-methylester (Formel VII) hano-PGFi (Formel IX)

I. Vergleiche Schema A und betrachte R4 in R22 und Q2 soll Eine Lösung des Isomerengemisch von 5Ç-Iodo-9-deoxy-Wasserstoff sein. Es wird zuerst die Halogenverbindung der 6Ç,9a-epoxymethano-PGFi-methylester der Formel IX (BeiFormel IX hergestellt. Eine in einem Eisbad abgekühlte 10 spiel 2,1,03 g) in 25 ml Methanol wird bei etwa 0°C mit 20 ml Lösung von 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2a-methylester 3 n wässrigem Natriumhydroxid behandelt. Nach 15 Min (US-Patent Nr. 3 950363,9,3 g) in 125 ml Dichlormethan wird das Kühlbad entfernt; das Rühren wird während 2 wird mit wasserfreiem Natriumcarbonat (5,3 g) und Jod Stunden fortgesetzt. Zerkleinertes Eis wird zusammen mit (6,35 g) behandelt und während 1 Stunde gerührt. Dann lässt wässriger Kaliumhydrogensulfat-Lösung zum Ansäuern man sie während 16stündigem Rühren auf 25°C aufwärmen. 15 zugegeben. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert und Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Dichlormethan ver- die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung dünnt und dann werden 100 ml einer 10%igen wässrigen gewaschen; es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und Natriumsulfitlösung zugegeben. Wenn die Farbe des Jods eingeengt. Der Rückstand wird einer Silicagel-Chromatogra-verschwindet, wird die organische Phase abgetrennt und die phie unterworfen, wobei sauer-gewaschenes Silicagel ver-wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organi- 20 wendet wird und mit Aceton (40-100°)-Methylenchlorid sehen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchlo- eluiert wird, so dass die Titelverbindung, welche aus einem ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein- Isomerengemisch besteht, erhalten wird.

geengt. Das resultierende Öl wird mit Silicagel Chromatographien, wobei mit Aceton (20-50%)-Dichlormethan eluiert Beispiel 4 wird, um den 5-Jodo-9-deoxy-6£,9cc-epoxymethano-PGFi- 25 Weniger polares und stärkeres Isomer von 5|-Iodo-9-methylester als Isomerengemisch (Formel IX) zu ergeben. deoxy-6§,9a-epoxymethano-PGFi-methylester (Formel IX)

II. Als nächstes wird die Titelverbindung der Formel VII Vergleiche Schema A. Eine Lösung des 9-Deoxy-9-hydro-hergestellt. Eine Lösung der obigen 5-Jodverbindung der xymethyl-PGF2a-methylesters (100 mg) in 2 ml Methylen-Formel IX (1,0 g) in 10 ml Benzol wird bei etwa 15°Cmit chlorid wird mit Natriumcarbonat (56 mg) behandelt und in 5 mg 2,2-Azobis-(2-methylpropionitril) behandelt; eine 30 einem Eisbad abgekühlt. Dann wird Jod (67 mg) zugegeben Lösung von 0,58 g Tributylzinnhydrid in 4 ml Diethylether und die Mischung während 3 Stunden bei 0°C, dann während wird etwa 2 Minuten lang tropfenweise zugegeben. Man lässt 19 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Anschliessend wird 10%ige die Mischung auf etwa 25° erwärmen, indem während 75 wässrige Natriumsulfit-Lösung zur Entfärbung der Minuten gerührt wird. Ein weiterer Anteil des Tributylzinn- Mischung zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt hydrids (0,58 g) wird zugegeben; das Rühren wird während 35 und mit einem Methylenchlorid-Extrakt der wässrigen Phase 45 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird ein- vereinigt. Die organische Phase wird eingeengt und der geengt, dann mit 25 ml Skellysolve B und 25 ml Wasser ver- Rückstand auf einer Hochdruck-Silicagelkolonne chromato-dünnt, während 30 Minuten gerührt und durch Diatomeen- graphiert, wobei man mit Etyhlacetat (60-80%)-Hexan erde filtriert. Die wässrige Phase wird zusammen mit den eluiert. Man erhält (a) 55 mg der weniger polaren Titelverbin-

wässrigen Waschflüssigkeiten der organischen Phase mit 40 dung mit einem Rf-Wert von 0,58 (DC auf Silicagel in Ethyla-

50 ml Ethylacetat vermischt, mit Natriumchlorid gesättigt cetat), (b) 12 mg Isomerengemisch, (c) 13 mg der stärker und während 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird polaren Titelverbindung mit einem Rf-Wert von 0,47 (DC auf zusammen mit den Ethylacetat-Waschflüssigkeiten der wäss- Silicagel in Ethylacetat) und (d) 18 mg Ausgangsmaterial, rigen Phase und einschliesslich der Lösung in Skellysolve B

über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das resultie- 45 Beispiel 5

rende Öl wird einer Silicagel-Chromatographie unterworfen, Weniger polares und stärker polares Isomer von 5|-Iodo-

wobei man mit Aceton (25-50%)-Dichlormethan eluiert; man 9-deoxy-6|,9a-epoxymethano-PGFi-methylester (Formel erhält dabei die Titel verbindung der Formel VII als Isome- IX).

rengemisch. Eine Suspension von 9-Deoxy-9-hydroxymethyl-PGF2o-

Beispiel 2 so methylester (3,1g) in 60 ml Wasser wird mit Natriumcar-

Isomerengemisch von 5ç-Iodo-9-deoxy-6^,9a-epoxyme- bonat (1,7 g) behandelt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur than-PGFi-methylester (Formel IX). resultierenden Lösung werden Kaliumiodid (2,7 g) und Jod

Eine in einem Eisbad gekühlte Suspension von 9-Deoxy-9- (4,14 g) zugegeben und das Rühren während 3 Stunden bei hydroxymethyl-PGF2a-methylester (US-Patent Nr. 3 950 363, etwa 0°C fortgesetzt. Anschliessend werden Natriumsulfit

100 mg) in 0,8 ml Wasser wird nacheinander mit Natriumcar- ss (2,5 g) und Natriumcarbonat (0,8 g) zur Entfärbung der bonat (12 mg), Kaliumiodid (36 mg) und Jod (55 mg) behan- Mischung zugegeben. Nach einigen wenigen Minuten wird delt und dann während 90 Minuten gerührt. Dann werden die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische

5 ml Methylenchlorid zugegeben und das Rühren wird wäh- Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über rend einer Stunde fortgesetzt. Die Mischung wird dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, so dass das Isome-

10%iger wässriger Natriumsulfit-Lösung entfärbt und die 60 rengemisch der Titelverbindungen anfällt, welches weiter mit organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Silicagel-Chromatographie gereinigt wird, wobei man mit

Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden Methylenchlorid (15-50%)-Aceton eluiert. Man erhält somit vereinigt über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der die weniger polare und die stärker polare Titelverbindung. Rückstand wird auf einer Hochdruck-Silicagelkolonne chro-

matographiert, wobei man mit Ethylacetat (10-70%) Hexan 6s Beispiel 6

eluiert und dabei 30 mg des Isomerengemisches der Titelver- Weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-

bindung erhält. Diese weist einen Rf-Wert von 0,11 auf (DC 6Ç,9a-epoxymethano-PGFi-methylester (Formel VII),

auf Silicagel in Ethylacetat-Skellysolve B (4:6)) und sie zeigt Vergleiche Schema A. Eine Lösung des weniger polaren

19

630375

Isomers des Jodethers der Formel IX (Beispiel 5,0,255 g) in 3 ml absolutem Ethanol wird mit Tributylzinnchlorid (0,12 g) und dann mit einer frisch hergestellten Lösung von Natriumborhydrid (0,050 g) in 3 ml absolutem Ethanol behandelt. Nach 45 Minuten wird die Reaktionsmischung mit Methyl-acetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches aus dem weniger polaren Isomer der Titelverbindung besteht.

Wenn man in der gleichen Weise das obige Verfahren befolgt, aber mit dem stärker polaren Jodether der Formel IX beginnt, erhält man das stärker polare Isomer der Titelver-bindung.

Beispiel 7

Isomerengemisch von 9-Deoxy ~6Ç,9a-epoxymethano-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFi-methylester (Formel VII).

I. Vergleiche Schema A. Es wird zuerst die 5-Jodverbin-dung der Formel IX hergestellt. Eine in einem Eisbad abgekühlte Lösung von 9-Deoxy-9-hydroxymethyI-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFia-methylester(2,4g)in 25 ml Dichlormethan wird mit wasserfreiem Natriumcarbonat (1,06 g) und Jod (1,27 g) behandelt und während einer Stunde gerührt. Anschliessend lässt man die Mischung unter 16stündigem Rühren auf 25°C erwärmen. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20 ml 10%iger wässriger Natriumsulfitlösung behandelt. Nachdem die Farbe des Jods verschwunden ist, wird die organische Phase zusammen mit den organischen Extrakten der wässrigen Phase mit Dichlormethan getrocknet und zu einem schwach gelben Öl eingeengt. Das Öl wird einer Silicagel-Chromato-graphie unterworfen, so dass das Isomerengemisch von 5-Jodo-9-deoxy-6ç,9a-epoxymethano-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFi-methylester der Formel VIII erzeugt wird.

II. Als nächstes wird die Titelverbindung der Formel VII hergestellt. Eine Lösung der obigen 5-Jodverbindung (1,03 g) der Formel IX in 9 ml Benzol wird mit 3 mg 2,2-Azobis-(2-methylpropionitril) behandelt. Zur kalten Mischung werden 10 ml einer Etherlösung von Tributylzinnhydrid (frisch zubereitet und etwa 0,145 g pro ml enthaltend) tropfenweise über etwa 5 Minuten zugegeben. Man lässt die Mischung sich auf 22-25°C erwärmen. Sie wird während etwa 45 Minuten gerührt, bis die durch DC gezeigte Reaktion vollständig ist. Die Mischung wird eingeengt und der Rückstand mit 25 mi Skellysolve B und 25 ml Wasser während 30 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wird zusammen mit den wässrigen Waschflüssigkeiten der Skellysolve B-Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zusammen mit den Ethylacetat-Extrakten der wässrigen Phase getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird einer Silicagel-Chromatographie unterworfen, wobei man mit Aceton (20-50%)-Dichlormethan eluiert, so 5 dass man die Titelverbindung der Formel VII in Form eines Isomerengemisches aus dem weniger polaren und dem stärker polaren Isomer erhält.

Beispiel 8

jo Weniger polares und stärker polares Isomer von 9-Deoxy-6|,a-epoxymethano-PGFi (Formel XI).

I. Vergleiche Schema B. Zuerst wird das weniger polare und das stärker polare Isomer von 5-Iodo-9-deoxy-6,9a-epo-xymethano-PGFi-amid der Formel XIV hergestellt. Eine is Lösung des Isomerengemisches der Jodethersäure der Formel XIII (Beispiel 3,5,15 g) in 50 ml Aceton wird auf etwa -10°C abgekühlt und mit 3,0 ml Triethylamin und 3,0 ml Isobu-tylchlorformiat behandelt. Nach 5 Minuten werden 100 ml mit Ammoniak gesättigtes Acetonitril zugegeben; man lässt 20 die Reaktionsmischung sich auf etwa 25°C erwärmen. Die Mischung wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand 25 wird einer Silicagel-Chromatographie unterworfen, wobei man mit Aceton (25-100%)-Methylenchlorid eluiert. Man erhält das weniger polare Isomer des Jodetheramides der Formel XIV, eine Fraktion des Gemisches aus dem weniger und dem stärker polaren Isomer und das stärker polare 30 Isomer.

II. Eine Mischung des Isomerengemisches von 5-Iodo-9-deoxy-6,9a-epoxymethano-PGFi-amid der Formel XIV (Bei spiel 8.1. oben, 0,49 g) in 15 ml Ethanol wird bei etwa 25°C mit etwa 0,5 ml Tributylzinnchlorid und einer Mischung von

35 Natriumborhydrid (0,10 g) in 5 ml Ethanol behandelt. Die Reaktion wird mit DC (Silicagel in Aceton) verfolgt. Nach etwa 30 Minuten werden weitere 0,75 ml Tributylzinnchlorid zugegeben; nach einem weiteren Rühren während 45 Minuten werden 0,15 g Natriumborhydrid zugegeben und die 40 Reaktion bis zur Vollständigkeit fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Silicagel Chromatographien, wobei man mit 45 Aceton (50-100%)-Metbylenchlorid eluiert. Es werden Fraktionen erhalten, welche aus (a) dem weniger polaren Isomer, (b) einer Mischung aus dem weniger und dem stärker polaren Isomer und (c) dem stärker polaren Isomer besteht.

B

Claims (3)

1. 630375

   2

   PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Ethers der Formel VII

   ,ch2-o-ch ch2-L'

   -R

   16

   --ch,

   X-C-R

   atomen, (d) Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (e) Phenyl, (f) Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Chlor oder Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder (g) 2-Naphthyl bedeutet worin Ri8 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlen-s Stoffatomen, Benzyl oder Phenyl darstellt, wobei diese gleich oder verschieden sind; worin R22 für

   (VII)

   25

   worin L für (1) eine Valenzbindung, (2) -(CH2)d-, worin d eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, (3) -(CH2)t-CF2-, worin 12,3 oder 4 darstellt, (4) -CH2-CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder -(CH2)h- darstellt, worin h 1,2 oder 3 bedeutet oder (5) -CH2-O-CH2-Y-, worin Y eine Valenzbindung oder -(CH2)k- darstellt, worin k 1 oder 2 bedeutet, steht;

   worin Qzfür

   10

   15

   20

   0R4

   0R4

   h h

   X'
2. R.
3. OR., oder ^

   /\

   oder ch2or4

   ® 2s steht, worin R4 wie oben definiert ist; worin R25 für steht, worin R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und worin R4 Wasserstoff, Tetrahydro-pyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1-Ethoxyethyl oder eine Gruppe der Formel

   H

   C-R

   Rr

   (1)

   -C-C H0 -CH„ j g 2g 3

   R~

   Rr-0-C-

   8 I

   R,

   11

   R

   10

   bedeutet, worin Rs Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, worin R9 und Rio gleich oder verschieden sind, wobei diese Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1,2 oder 3 Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten oder, wenn man R9 und Rio zusammennimmt, -(CH2)a- oder -(CH2)b 0-(CH2)c- darstellen, worin a 3,4 oder 5, b 1,2 oder 3 und c 1, 2 oder 3 betragen, mit der Massgabe, dass b + c = 2,3 oder 4 ist, und worin Ri 1 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet; worin Riöfür

   (1) -COORn

   (2) -CH2OH

   (3) -CH2N(Ris)2

   O

   (4) -C-N(Ri8)2oder ,NH-

   35 worin CgH2g Alkylen von 1 bis 9 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRsRö- und der endständigen Methylgruppe bedeutet, worin R5 und R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, wobei diese gleich oder verschieden sind, mit der 40 Massgabe, dass nur dann einer von Rs und R6 Fluor darstellt, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet;

   R,

   45

   (2)

   ri-(2

   (T),

   50

   (5) -C

   / V-

   worin Rs und Rö wie oben definiert sind, mit der Massgabe, dass weder Rs noch R6 Fluor bedeuten, wenn Z Oxa (-0-) darstellt; worin Z ein Oxaatom (-0-) oder CjH2j darstellt, worin CjH2j eine Valenzbindung oder Alkylen mit 1 bis 9 Kohlen-55 Stoffatomen, der mit Null, 1 oder 2 Fluor substituiert ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -CRsRô- und dem Phenyl-ring aufweist; worin T Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder -OR7- bedeutet, worin R7 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und s Null, 1,2 60 oder 3 beträgt, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T verschieden von Alkyl sind und wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T entweder gleich oder verschieden sind; oder

   65

   steht, worin R17 (a) Wasserstoff, (b) Alkyl mit 1 bis 12 Koh-îenstoffatomen, (c) Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff-

   -CH2 /CH2CH3

   (3) /c=c\

   H H

   steht, worin X trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -C=C oder -CH2CH2- bedeutet; und worin ~ eine Bindung in a- oder ß-Konfiguration angibt; und den pharmakologisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel VIII

   OH

   CHe

   L-R

   C=C

   q2

   ausgeht, worin L, Q2, Ri6, R22, R25 und X wie oben definiert sind; und man

   (a) die genannte Verbindung zur Bildung einer Verbindung der Formel IX

   R 33

   J

   22

   X-C -Res ii q2

   worin R33 Jod oder Brom bedeutet und worin L, Q2, Riè, R22, R25, X und ~ wie oben definiert sind, halogeniert und cycli-siert;

   (b) das Produkt aus Stufe (a) zur Bildung des gewünschten cyclischen Ethers einer reduktiven Dehalogenierung unterwirft;

   (c) das Produkt abtrennt, und dieses gegebenenfalls in die pharmakologisch annehmbaren Salze überführt.