JPS5951276A - ビシクロ〔３．３．０〕オクタン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なビシクロ〔ろろ、０〕オクタン誘導体に
関する。さらに詳しく言えば、６，９−メタノ−ＰＧ■
２類似化合物の重要な中間体となるビシクロ〔ろろ、０
１オクタン誘導体及びそれらの製造方法に関する。 （５Ｅ）−６，９−メタノ−ＰＧＩ２〔すなわちカルバ
サイクリア　（ｃａｒｂａｃｙｃｌｉｎ　’）　］は、
式で示される４イ４造を有する化合物であり、■Ｈ２と
同じような薬理作用を示し、かつＰＣ，Ｉ２に比べ非常
に安定であるため、医薬品としての開発が期待される化
合物である。（５Ｅ）−６，９−メタノ−ＦｌＧＩ２の
誘導体に関する出願は、多数なされており、その中で、
式 で示される（５Ｅ）−１５−シクロペンチル−１６，１
７，１８，１９，２０−ペンタノルー６．９−メタノ−
ＰＧＩ２は、強力な血小板凝集抑制作用を有し、そのた
め循環器系に対する治療剖どして有望である（特開昭５
４−１３０５４３−号明イ■１害暴１１（ｔのこと。）
。 （５Ｋ）−６，９−メタノ−ＰＧＩ２及びそれらの誘導
体の製造方法についても多数の提案がなされているが、
それらの方法は必らずしも工業的大量生産に有利な方法
とは言い姉く、改良の余地を残している、 すなわち、（５Ｅ）−６，９−メタノ−ＰＣ，Ｉ２及び
それらの誘導体の合成で目１．下の図式に示すように骨
核となるビシクロｒ３．３．’０’ｌオクタンの誘導体
（１）に、ウイテイヒ（Ｗｉｔｔｉ、ｑ）反応を用いて
、上下の側鎖を導入するという方法が主として用いられ
ている。従ってビシクロ［３，３，０］オクタン誘導体
は（５Ｅ）−６，９−メタノ−ＰＧＩ２及びそれらの誘
導体の合成における重要な中間体であると考えられ、工
業的大量生産に際しては、収率及び取扱いの簡便さ等の
点で最適のビシクロ［３，３，０］オクタン誘導体（Ｉ
ｎ　）を用いることが肝要である− 図式中、又はカルボニルの保護基またはそれに類するも
のを表わし、Ｙは水酸基の保護基を表わし、Ｚは１１！
々の置換基を表わす。 式（ｌｔｌ　）で示されるようなビシクロ［、’＞、　
３．０　’］オクタンＷ／ｊ　”Ｘ体としては、カルボ
ニル基の保Ｎ基閃及びヒドロキシ基の保護ノ１（■）の
異なるものがいくつか提案されている。 例えば、特開昭５４−１’３０５４３号明細書では、式 （式中、φはフェニル基を表わす。） で示される化合物をウイテイヒ反応にイ且７、ヤず下の
１１１１箱を導入し、次いで６位のアセトキシ基をヒド
ロキシ基に変換し、さらに１１・化してケトンとしたオ
、多、再びウイテイヒ反応により上の１＋すｇを導入す
る方法が開示されている（間開１細書、３２〜３３ペー
ジの図式参■はのこと）、 さらに式（ＩＶ）で示される化合物は、式で示さｌｉｌ
する化合物を酸化することによって製造されることが記
載されている。しかしながら、この酸化反応（特にピリ
ジンのような塩基を用いる酸化）においては、７位のベ
ンゾイル基が脱離して６位と７位の間に二重結合を有す
る化合物が、１０〜５Ｑｑｂもの高比車で副／ＩＥする
ことが確認されている。したがって７位のヒト９０キシ
基がベンジイル基で保巧された化合物（ＩＶ）は、工業
的大量生産に適した中間体でｋ）るとはいい何い。 マタ、４’ＭＩ；ｉ１昭５５−５７５５９−＋’Ｂ１１
１］１ｆｌｆＨ’４テ＆’！、式 で示される化合物に、ウィディヒ反応で下の側鎖を導入
し、次いでケタールを除去し、ケトンとしてから同様に
上の側鎖を導入する方法が開示されている（同明細）１
．３０−３３ページ参照のこと）０さらに式（Ｖｌ、〜
）で示される化合物は、次に示される一連の反応によっ
てｆｉｌられることか記載されている。 、′ ＯＣＯφ しかしながら水翠添加脱ベンジル反応に用いる触媒とし
ては、Ｊ［Ｊ、在）ξラジウム炭素が最モ一般的テある
が、これを工業的生産規模で大量に使用することは非常
に危険を伴う。さらにケトンの保護基としてのケタール
は、非常に脱１’ｆｉシゃずい保ｔ？シ基であり、以後
の反応途中ではずれる可能１′１４がある。 さらに７位のヒトゝロキシ基がベンジル基で保舗されて
いるため、式（ＩＶ）で示される化合物と同（−ヘ酸化
反応においてベンジル基が脱ｒｉｔａ　してしまうとい
う欠点を有して℃”）る。この上５　／：ｃことから中
間体（Ｖｌ）も工業的生産に適した化合物とは言えな（
Ｘ＋ 本発明者らＧ１、かかる点を改善１２、副生成物の生じ
る可能性が７Ｊ、−なく、高収率でかつ安全に、目的と
する（５Ｅ）−６，９−メタノ−ＰＧＩ２を得るための
中間体（Ｉｌｌ　＞を見い出すべく研究を却ねた結果、
目的とする化合物を見い出し本発明を完成した。 本発明は、一般式 〔式中、Ａｃはアセチル基を表わし、ＴＨＰはテトラヒ
ドロぎラン−２−イル基を表わり、Ｒはホルミル基また
は一般式 （式中、ＲＥｔひＲはいっしょになつ′Ｃ、オキソ基を
表わすか、あるいはＲ汲び１（のいずれか一方がヒドロ
キシ基を表わし、他方が水ｇＪσ子を表わし、二重結合
はＥを表わす−）で示さ十［る基を表わす、１ で示される新規なビシクロ〔ろろ、０１オクタン誘導体
に関する。 前記の措造式中もしくは本明縄店中の仙、のｉ、Ｍ＋造
式中において、点線（−−−）は（Ｙ−配もｑであるこ
とを示し、太ｆ；（’）　（−）はβ−配装ｄであるこ
とを示し波線（〜→は（Ｙ−配置またはβ−配置また目
、それらの混合物であることを示す一 本発明に従えば、Ｒが式（Ｖｉｌ　）で示されるＪｌ（
を表わし、式（〜１Ｊ）中のＲ及びＨのいずれか一方が
ヒトゝロキシ基を表わし、４１１＋方が水素１百子を表
わす一般式（■１）で示される化合物、すなわち式（式
中、すべての記−βは１）ＩＩ記と同じ意味を表わす。 ）で示される４１１合物け、Ｒが式いす；１）で示され
る基を表わし、式（Ｓ！Ｉｌ＋　）中の■（及びＨかい
っしょになってオキソ基を表わす一般式（Ｖｌｌ　）で
示される化合物、すなわち式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を還元反応に伺ずことにより得られる、 オキソ基をヒト９０キシ基に還元する反応はよく知られ
ており、例えばメタノール、エタノールのような低級ア
ルカノールまたはテトラヒドロフランのようなエーテル
顔中、水素化ホウ素す）　１１ウム、水素化ホウ素リチ
ウムのような還元剤をＪＴＪいて室温から一７８℃の温
度で行なわれろ。また、一般式（■Ａ）で示される化合
物「１１のビトロキシ基がα−配置であるものを遮択的
に得る烏合には、特開昭５４−１５４７３９号記載のジ
イソブチル（アルキル置換フェノキシ）アルミニウム化
合物を用いる方法あるいは特開昭５５−５１０９３号記
ｊｉｆｔｇの水素化１，１′　−ビナフチル−２，２′
　−ジオキシアルミニウムリチウチ化合物を用いる方法
が好適である。 このようにしてイ（）られた一般式（■Ａ）で示される
生成物ば、ヒト９０キシ基がα−配置であるものとβ−
配置であるものの混合物として得られ７）、所望により
、通常の分離手段、例えばシリカゲルの博層、カラムま
たは高速液体クロマトグラフィ等により、各々の異性体
に分離することができる。 式（■Ｂ）で示される化合物は、Ｒがポルミル基を表わ
す式（Ｖｌｌ）で示される化合物、すなわち式（式中、
すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物と一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基、好ましくはメチル基を表
わす。） で示されるジアルキルホスホナートのナト１１ウム誘導
体〔一般式（ＩＸ）で示されるジアルキルホスホナート
と水素化ナトリウムより製造さり、る、〕をウイテイヒ
反応に付すことにより立体特異的にトランスーエノ、ン
体（■出）が得らＪする。ウイティヒ反応は！１に開閉
５５−６４５４１公明＋？ｉｌｌ芋４に詳しくｈ己載さ
れ′Ｃいる。 式（′ｖＩＩＣ）で示され　るビシクロ［”＝７１．０
　］オクタン誘導体は、次の図式へに示された一連の反
応工程によりイＲられる。図式中、φはフェニル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 図式Ａ 図式Ａに示さ」する各反応は公知の方法により行なわれ
、ＩＩ”？開昭５４−１３０　、’５４５−号及び同５
５−６４５４１云明却１書に詳しくｉボベらオしている
。 各工程を簡単に説明すると、工程（−ａ］はＴＨＰ化で
あり、塩化メチレン中、少−＋６のρ−トルエンスルホ
ン酸の存在下、室温で２，５−ジヒト９０ビランを用い
て行なわれる。工程〔ｈ〕は還元反応であり、メタノー
ル中、水素化ホウ素子ト１１ウムを用いて、０℃以１の
温度で行なわれる一工程〔Ｃ〕はアセチル化であり、ヒ
０１）ジン存在下、室温で無水酢酸を用いて行なわれろ
。工程〔ｄ〕は脱臭素反応であり、ベンゼン中、ｒＹ、
αｌ−ｌ−アゾビスインブチロ１１ル存在下、水素化１
・１）ブチルスズを用いて穏やかに還流させることによ
り行なわれる、工程［ｅ’ｌは脱ベンジル化反応でメり
り、通常水素化触媒としてパラジウム炭素な用℃・て水
素雰囲気下に行なわＪしるが、この場合は不活性ガス雰
囲気下ラネーニッケル触媒を用いて低ｙ’ｐＬ／アルカ
ノ−、ル中で行なうことができる。工業的大量生産を［
１的とする場合、ラネーニッケルが使用でさることば安
全上非常に意義あることである、工程［ｆ］は酸化反応
であり、ジメチルスルホキシド中、トリエチルアミンの
存在下、室温で三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて行
なわれる。 図式Ａに示される一連の反応において、出発物質として
用いた式（Ｘ）で示される化合物は、特開昭５５−７Ｓ
４５４１号明細書中に記載された公知化合物である。 本発明によって得られた式（■Ａ）でパされるビシクロ
［３，３，０１オクタン化合物は次の図式Ｂにパされた
一連の反応工程により、式＋Ｉｌｌで示される有用な（
５Ｅ）−１５−シクロベンチルー１６゜１７．１８，１
９．２０−堅ンタノルー６，９−メタノーＰＧ工２に変
換することができる。図式中、ＢＭＳはｔｅｒ　ｔ−ブ
チルジメチルシリル基を表わし、その他の記号は前記と
同じ意味を表わす。 図式Ｂ 図式Ｂに示される各反応は、公知の方法により行なわれ
、特開昭５４−１３０５４３号及び同５５−６４５４１
号明細書に詳しく述べらオして（・る。各工程を簡単に
説明すると、工程〔、−ｑ　］　ｋまヒドロキシ基’ａ
：””ｔ−ブチルジメチルシ１１ル基で保護する反応で
あり、ジメチルホルムアミドミダゾールの存在下室温で
１；ｅｒ（、−ノチルジメチルクロロシランを用いるこ
とにより行ＩＫ．わ傷する。 工程［Ａ］は脱アセチル化反応であり、メタノール中室
温で炭ｆｌａカリウムを用いて行なわれろ一工程「ｔ〕
は酸化反応であり、工程［　、／　’］と同様にして行
なわれる。工程〔）〕はウイデイヒ反応であり、トルエ
ン中、室温で式φＰ−ＣＨ−　（ＯＨ２）３−ｃｏｏＦ
ｌで示される（４−カルボキシブチリデン）トリフェニ
ルホスホランと反応させることにより行ン東われる。（
４−カルボキシブチリデン）ト１）フェニルホスホラン
は（４−カルボキシブチル）トリフエニＪレホスホニウ
ムプロミトゝとプフ１）１ンムＬ　ｅ　ｒ　ｔ，−ノド
キシドを反応させることにより彷ら、Ｊシる。工程［ｋ
］はエステル化反応であり、酢酸エチル中、ジアゾメタ
ンのジェチルエーテ）１・溶液を用いて室温で行なわれ
る。工程ＣＩ〕は脱１ρｒ１ｒーブチルジメチルシリル
反応であり、テトラヒト゛１：＋７　５　ｙＬｆＪ、ｘ
温でテトラブチルアンモニウムフ十　　− ロリＦ”　（”ＢｕａＮ　Ｆ　）を用１，−て行ブ，（
われる。工程［ｍｌは酸化反応であり、工程［ｆ〕と同
様にして行なわれる。工程〔ｎ〕は脱Ｔ　Ｈ　Ｐ化であ
り、テトラヒドロフラン、酢酸及び水の混合液またｋｕ
希塩酸とテトラヒドロフランの混合液を用いて室温下ま
たは加温下で行なわれる。工程「０〕は５Ｅ異１１４：
体を５ｚ異性体から分ＰｉＫする工程であり通常の分離
手段、例えばシー１カゲルのカラム、薄層または高速液
体クロマトグラフィを用いることにより行なわれる。工
程〔ρ〕は還元反応であり式（■Ｂ）で示される化合物
な式（ＭＩＡ）で示される化合物に変換するために前記
した方法で行ｌ，［われるが、とりわけ！１″コ「開開
５４１５４７３９号及び同５５−５１０９３号明細店に
記載された方法を用いることが好ましい。工Ｐ［！〔Ｃ
Ｉ〕はケン化反応であり、エタノール中、水酸化カリウ
ム水溶液を用いて行ブＩわれる。 上記反応工程中、５Ｅ異性体を分離する工程はウイテイ
ヒ反応で上の側ψｊを導入した段階あるいは最終生成物
の段階でも収出よ（行なうことが出で分離を行なうこと
により最も収出よ＜５Ｅ異性体を得ることができる。工
程

〔０〕で分離された５Ｅ異性体と５７異性体との比は
約５：１である。 ５Ｅ異性体と５Ｚ異性体の分離は、ウメテイヒ反応によ
り上の側鎖を導入した段階あるいは最ｒ−生成物の段階
でも収出よく行うことができる。この方法においては、
図式Ｂに示される一連の反応経路とは異なり、１１位の
ヒドロキシ基の保護ノ１（と１５位のヒドロキシ基の保
詭基を変える色票はなく、従って式（■Ａ）の化合物か
ら最終生成物に至る反応工程数を短縮することかできる
。また最終生成物で分離を行なうには、従来のクロマト
グラフィによる分離だけでなく、ジシクロヘキシルアミ
ン塩の形で分離する方法も知られている（特開昭５６−
１２２３２８号明細書参照のこと。 上の側鎖を導入した段階あるいは最終生成物の段階で分
離を行なう場合には、次の図式Ｃに承した一連の反応工
程により、式ｔＵｔで示される目的化合物を得ることが
できる。 図式Ｃ （ＸＸＸＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（■）図式Ｃに示される各反応は、公知の方
法により行ブＡ−われ、特開昭５４−１３０５４３号、
同５５−６４５４１号及び同５（Ｓ−１２２３２８号明
釧書に詳しく述べられている。名工程をＦｉ；ｉ単しこ
搗明すると、工程〔ｒ〕はＴ　ＨＰ化てあり、工程〔ａ
〕と同様にして行なお）上る。工程ｒ、ｒ〕は脱アセチ
ル化反応でル）す、■程ＣＡＩと同様にして行１．Ｌわ
れる。工程〔ｔ〕は１少化反応であり、工程［’１と同
様にして行なわれる。工程［ｕ〕はウイテイヒ反応であ
り、工程〔）］ど同様にして行なわオしる。工程〔ｖ〕
及びＣｙｌは脱Ｔ　ＨＰ化であり、■程ｒｎｌと同様に
して行なわれる。工程〔Ｗ〕及び〔ｚ〕は、５Ｅ異性体
を５７異性体から分ｎｌす命工専であり、工程〔Ｏ〕と
同様にして行なわれる。また所望により再結晶を行えば
さらに５Ｅ異性体の純度をあげることができる。さらに
工程〔ｚ〕は、ジシクロヘキシルアミン塩を用いて行う
こともできる。すなわち適当な溶媒、例えばアセトン中
ジシクロヘキシルアミンを用いて、式（ＸＸＸ）の化合
物のジシクロヘキシルアミンＪｌｉ：；としさらに所望
により、イ；）られた塩を適当な溶媒から再結晶した後
、酔性水溶液、例えは硫酸水素カリウム水溶液中で塩を
脱離することにより、５Ｅ異性体に富んだ式１１で示さ
れる化合物とすることができる。 このようにして得られた、一般式ｔｉｌｌで示される（
　５　Ｋ　）−１５−シクロはンチルー１６，１７，１
Ｂ。 １９．２ｏ−ズンタノルー６．９−メタノ−ＰＧＩ２は
強力な穐小板凝集抑制作用を示１．、そのため循環器系
に対する治療剤として月１いることかできる。 以下、参考例及び実施例ＩＩ？より本発明を詳述するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 なお参考例及び′−）、！ＳＭ’ｉ例中のｌ’ＴＬＧＪ
、［Ｎ　ＩＪ　ＲＪ、ｌ”ＩＲＪ及びｌ　ＭＱ　、？Ｊ
Ｊ　ハ、各々［薄ＪＵクロマトグラフィ」　「核磁気共
鳴スハクトル」、「赤外吸収スにクトル」及び「′ｌ′
口１１ｌ性１１表わす。クロマトグラフィによる分離の
箇所に記載されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶
媒または展開溶媒を示す。特別の記載が１．ｃい場合に
は、ＩＲは液膜法で測定し、Ｎ　Ｍ　ＲはＭ（クロロホ
ルム（Ｃ，ＤＧ１３）溶液で３ｊｊｌ定していイ、）。 勾シ１例　１ （５−ｓｖｎ−ベンジルオキシメチル−７−ａｎｔｉ−
（テトラヒト８０ビランー２−イルオキシ）−８−５ｙ
ｎ−ブロモ−ｃｉｓ−ビシクロ〔３３，０〕オクタン−
３−オン〔式（ｙｌ）のイビ合物〕 アルイン雰［！ＪＩ　気下、６−１１＋１−ベンジルオ
キシメチル−７−σｎｔｉ−ヒトゝロキンー（３−５Ｖ
ｎ−プ１：’　モーｃｒ　、ｃ−ビシクｏｒ３．３．ｏ
］オクタン−６−オン〔特１［ｊ昭５５−６４５４１分
明シ′４１１魯の丈がり例乙に記載の化合物〕４７ｇ、
ジヒト９０ビ′７ン１，５２ｍ１及びに４化メチｌ／　
７．５　Ｑ　ｍ／！の混合液にＰｊ：ｉｉ　ＩＸ　、ｊ
ｊｔの７ノートルエンスルホン酸を加え、室温で２０分
間かきまぜた後、反応混合液に飽和炭岬水括すトリウム
水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮して次の物性値を有する標題化合物的６．０
ｇを粗生成物としく　４４ｊだ。 ＴＬＧ（酢酸エチル：シクロヘキザン＝１２）：１（／
＝０．４７゜ ＮＭＲ：δ＝７．３４　（５Ｈ、！　）、５．０　ｎ−
１，６５（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、４．５５（２Ｈ，ｓ　）　
４．５０〜３．２０（６Ｈ，ｙｎ）。 工Ｒ：υ＝３０４０．２９５０．２８６０．１７４２．
１４５１．１４０４．１３５６．１２００．１１２１．
１０７８．１０３５．９６８．７４０，７ＤＤｃＩｎ　
。 Ｍａ、？、？：ｒｎ／ｅ＝４２２ＣＭ　　）、３３７．
２４１．１９１．１５１．１３５．１０７．１０１．９
１．８５゜参考例　２ Ｏ−ｓｙｎ−ベンジルオキシメチル−７−〇ｎｅｔ−（
テトラヒト８０ピラン−２−イルオキシ）−８−ｓｙｎ
−７”ロモ−ｃｉｓ−ビシクロ１．３．０］オクタン−
６αβ−オール〔式（Ｘｌ）の化合物〕 ビシクロ（３，３，０１オクタン−３−オン化合物（参
考例１で製造した。）約６．０ｇ及びメタノール６５　
ｍｌの混合液に水素化ホウ素ナトリウム９５０ｍｇを一
２０℃で１０分間かけて少しずつ加え、その後５分間か
きまぜた後、酢酸を加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウ
ムをつぶし、減圧下でメタノールを留去する。残留物に
水を加えて、水及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸
マグネシウムで合物的６．２ｇを粗生成物として得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキザン−１＝２）：１（
／＝０．３１７Ａび０．３６゜ 参考例　６ ６αβ−アセトキシ−６−ｓｙｎ−ベンジルオキシメチ
ル−７−σｎｔｉ−（デトラヒトゞロピランー２−イル
オキシ）−８−ｓｙｔ＋−プ＋：＋モーＣＬｓ−ビシク
ロ（、’Ｓ、３．０″ｌ：Ａクタン〔式（Ｘ１ｌｌ　）
の化合物〕 ビシクロ［３，３，０］オクタン−３−オール化合物（
参考例２で製造した。）約６２．９、無水酢酸５、２　
ｍｌ及び♂リジン８．３　ｍｌの混合液を室温で５１１
４４間かきまぜた後、反応混合液を減圧濃縮した。残留
物を酢「・！オニチルで希釈し、１規定塩酸、飽１ｏ炭
酸水素す）　Ｉｌｌラム溶液、水及び飽和食塩水で１１
ｖ４次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧、７
＋１ｉ縮して、次の物性値を有する標題化合物的４４５
９を粗生成物として得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロへキーリッ＝１：２）：Ｒ
／＝０．５０゜ ＮＭＲ：δ＝７．３：、’（５Ｈ，、？）、５．２２（
ＩＨ，ｙｎ）、４．９４及び４．７３（ＩＨ，ｍ）、４
．５１（２Ｈ，＆）、４．２０〜３．３６（６Ｈ，ｍ）
、２．０２（３）１．、ｒ）。 ＩＲニジ＝１７３５．１４５０．１３７０．１２４０．
１１３０．１０７０．１０２５．９７０．９０５．８７
０．８１５．７３５．６９５ｃＩｒＬ。 Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝４６６（Ｍ　　）、３８１．２１５
．１９１．１７９．１６５．１５１．１′５５．１１９
．１０５．１０１．９１．８５゜ 参考例　４ ３αβ−アセトキシ−６−ｓｙｎ−ベンジルオキシメチ
ル−７−σｎｔｉ−（テトラヒトハコピラン−２−イル
オキシ）−ｃＩｓ−ビシクロ［３，３，０］オクタン〔
式（ＸＩＶ）の化合物〕 アルコン雰囲気下、８−プロモービシクロ〔３゜３．０
〕オクタン化合物（参涛例６で製造した。）約６．４５
９、水素化トリブチルスズ４，２５９゜α、α／−ｙゾ
ビスイソブチロニド１）ル６７ｍＱ及びベンゼン６３ｍ
１の混合液を１．２時間おだやかに還流した。反応混合
物を減圧濃縮し、得られた残留物ヲシ１１カゲルカラム
クロマトグラフイ（溶出溶’ｌｌ’；、酢酸エチルどシ
クロヘギサンの混合液）テ２回’Ａ”Ｉｌ　製し、次の
物性値を有する８題化合物５．０７Ｉを得た。 ＴＬＣ（ヘンセｙ　：　Ｎｔｒｅｘチル＝　４　：　ｉ
　’）　：　Ｈｆ＝０．５０゜ｔｉ　ｔａ　Ｒ：δ＝７
．３１　（５Ｈ，ｓｚ）、５３０〜５０５（１１）、７
／Ｌ）、４．７０〜４．４３（３１１，ｙｙ＋）、４．
０６〜ろ３Ｂ（５Ｈ。 ｍ）、２．０２（５）１．８）。 ＩＴＩ　　＝ν＝１７３５．１４５０．１３７０．１３
５５．１２５０．１１２０．１０７５．１０２５．９７
５．９１０．８６５．８１０．７３５．６９５ｔｔｎ１
゜＋ １（ｙｙＧｍ／ｇ＝３８８（Ｍ　）、３０３．２８６，
２４３，２２７．２０９．１９５，１８０．１５１．１
３７．１２Ｄ。 １０１．９１．８５．７９．６７゜ 参考例　５ ３αβ−アセトキシ−６−ｓｙｎ−ヒトゝロキシメ千ル
ー７−ａｎｔｔ−（テトラヒドロ１２ラン−２−イルオ
キシ）−ｃｉｓ−ビシクロ［、’）、３．［＋　］オク
タン〔式（ｘ■）ノ化合物〕水２５　ｒｎｉに溶かした
水酸化ナトリウム６、２５−９に、５０％アルεニウム
−ニッケル合金５ｇを５０℃で２０分間かけてゆっくり
と加え、同温度で４５分間かきまぜた後、土泣液ケデカ
ンテーションにより除去し、沈殿物を水及びエタノール
で順次洗浄してラネーニッケルをＩＪ　ｉ、＝。 こうして得られたラス−ニラクルにエタノール２０ｍを
加え、おだやかに還流させ、ここにエタノール２０ｍ１
に溶かした６−ベンジルオキシメチル−ビシクロ［：３
．３．０１オクタン化合！吻（参考例４で製造した。）
１．９４．９を一度に加えた後、アルゴン５．１＋：　
１７１ｉ気下で１．５時間還流した。反応混合物をセラ
イトを通じＣＩ’　ｊｔＦ−、！シた後減ＩＩτ濃縮し
た。残留物をシ１）カゲル力ラムクロマトグラフイ（溶
出溶媒、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合液）で精製
して、次の物性値を有する標２１′（化合物１，３５ｇ
を得プこ。 ’ｌ’ＬＧ（酢酸エチル：シクロへギサン−１：２）：
Ｆｌｆ＝０．１、 ＮＭＲ：δ＝５．１５　（Ｉ　Ｈ，７７１）、４．６８
及び４．５７（ＩＨ，ｍ）４．００〜５．Ａ　４　（５
Ｈ、ｍ　）、２．０．’＞（３Ｈ，ｓ）。 ＩＲニジ＝３４６０．１７３５．１４３５．１３７５．
１２５０．１１６５．１０７５．１［１２０，９８０，
９１０，８７０，８１０Ｃｒｎ＝ Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝２８８ｃＭ　　）、２８０，２３８
．２２５．２１６．１９６．１７９．１５５．１３７．
１１９．１０１．８５．６７、。 実施例　１ ろαβ−アセトキシ−（５−ｓｙｒ＋−ホルミル−７−
０７＋　ｔ　ｔ−（テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）−ｃｉｓ−ビシクロ〔ろ６．Ｏ〕オクタン〔式（Ｖ
ｉｌｅ）の化合物］アルコン雰囲気下、６−ヒトゝロキ
シメチルービシクロｒ３．３．０１オクタン化合物（参
考例５で製造した。）１．３２ｊ９、トリエチルアミ７
３．６１　ｍｌ及びジメチルスルホキシ）”　１０　ｍ
ｌの混合液に、ジメチルスルホキシドａ４ｍｌに溶か８
した三酸化イオウーピ１１ジン錯体２．０７ｇを室温で
滴下１．、同１．μ度で１０分間かきまぜた後、反応混
合物を氷水７０ｍ１中にあけ、酢酸エチルとジエチルエ
ーテル（１：１）の混合液で抽出し、抽出液を１規定塩
酸、飽和炭酸水素ナト１１ウム水溶液及び食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧ｉ：ｉ縮し
て、次の物性値を４５−４−る標題化合物１．３１．！
９をイ′ｌ生成物としてイ（ｆた、 ＴＬＣ（酢酸エチルニジ、クロヘキサン＝１　：２）：
Ｊ＝０３０゜ 実施例　２ （Ｅ）−ろαβ−アセトキシ−６−ｓｖ＋−Ｃ５−オキ
ソ−６−シクロはメチルプロパー１−エニル）−７−σ
ｎｔｔ−（テトラヒトゝロビランー２−イルオキシ）−
Ｃｚ、？−ヒシクロＣ３，３，０〕オクタン［式（■Ｂ
）の化合物］アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン２
５ｍ１に懸濁させた水素化ナト１１ウム（含量：　６４
．１４　）２１６ｍＬ２に、テトラヒト５０フラン７ｍ
ｌに溶かしたｇを室温で滴下し、同温度で５０分間・か
きまぜた。 こうして得られた溶液にテトラヒト９０フラン７ｍｌに
溶かした６−ホルミル−ビシクロ〔３，３，０１オクタ
ン化合物（実施例１で製造した、）１．３１ｇを滴下し
、室温で２０分間かきまぜた後、反応混合液を４η化ア
ンモニウム水溶液中１（あし）−１酢酔エチルで４ｔｈ
出し、抽出液を水及び飽和食塩水で＋＋＋ｌ′！次洗浄
１〜、無水硫酸マグえシウムで乾燥キ、ｒ−減圧濃縮し
た、残留物をシ１１カゲルカラムク口マトグラフイ（溶
出溶媒、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合液）でｔ％
ｌ製して、次の物性値を有する什ｊ、＋ｔ：ｉ化合物１
．５ｇを得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン−１：２）：Ｒｆ
＝０４０゜ ＮＭＲ：δ＝６．９１〜６．７０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、
６．２８〜６．１　／Ｉ　（Ｉ　Ｈ。 ηＬ）、５．１５（ＩＨ＋ｍ）、４．６８及び４．５４
（ＩＨ，ｍ）、４．０６〜６．６８　（２Ｈ、ｍ　）、
６．４６（ＩＨ，ｍ）、３．０８（ＩＨ，ｍ）、２．０
４（ろＩ−１。 ５）ｃ ＩＲニジ＝１７３５．１６９０．１６６０，１６２［］
、１４ろ０１１３６０．１２３０．１１２０．１０６５
．１０１０．９６５ＣｒｒＬ。 Ｍａｐｓ：ｒｙｅ　＝３０５．２８８．２４６．２２９
．２１８．２０５．２０２．１７７．１４９．９７．８
５．６９．６７゜実施例　３ （Ｅ）−、Ｉ、αβ−アセト＊シー　６−　ｓｙｎ　−
（３αβ−ヒト９０キシ−３−シクロにンチルプロノξ
−１−エニル）−７−σｎｔｉ−（テトラヒトゝロビラ
ンー２−イルオキシ）−ｃｉｓ−ビシクロ〔６，３，ｏ
〕オクタンｒ式（■Ａ）の化合物〕 谷考例２と同様にして、６−（３−オキソ−６一シクロ
はンチルプロパー１−１ｊ−ニル）−ビシクロ（３，３
，０〕オクタン化合物（１！、施例２で製造した。）３
７５ｍりから次の物性４（ｊを有する標題化合物３８０
７Ｎｇを粗生成物としで得た。 １°ＬＣＣ酢酸エチル：シクロヘキサン＝ｉ　：２）　
：Ｒｆ＝　０．２．０及び０．２２゜ ＮＭＩＲ：δ＝５．５８（２Ｈ，ｍ）、５．１２（ＩＨ
，ｍ）、４６５（ＩＨ，７７１）、３．９４〜３．６５
　（３Ｈ、ｍ）、３．４６（−１Ｈ，ｍ）、２．０３（
３Ｈ，、ｒ）。 ＩＲ：！／＝３４６０，１７３５．１４４ｏ、１３７５
．１２４５．１１２０．１０７５．１０２０．９７５ｃ
ｒｒＬ−１゜Ｍａｓｓ：ｍｌｅ　＝２９０．２７２，２
４８，２３０，２２１．２１２．１９６．１８６．１６
１．１４９、参考例　６ （Ｅ）−３’／ｌ’β−アセトキシ−６−ｓｙｎ　−Ｃ
３／ｌ’β−（ｔＣｒｔ−フチルジメチルシ１１ルオキ
シ）−３−シクロ啄ンチルプロパー１−エニル１−７−
σｎｔｉ　−（テトラヒト９０ビラン−２−イルオキシ
）−ｃｉｓ−ビシクロ［３，３，０〕オクタン〔式（Ｘ
ＶＩ）の化合物）アルゴン雰囲気下、（Ｓ−（３αβ−
ヒトゞロキシー６−シクロインチルプロパー１−エニル
）−ビシクロ［ろ６．０〕オクタン化合物（実施例３で
製造した。）３５０■、ｔｅｔｔ−ブチルジメチルクロ
ロシラン２０２ｍｑ、イミ〃゛シーに１０９ｍＱＥｔび
ジメチルホルムアミド４Ｔｎｌの混合液を室温で１時間
力きまぜた後、氷水２５ｍ１中にあけジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水及び飽和食塩水でＩｌｌ＋’ｉ次洗浄し
、無洗浄酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、次の物
性値を有する標題化合物的４６０ｍ２を粗生成物として
得た・ ＴＬＣ：（酢酸エチル：シクロヘキサン＝、１　：２　
）　：１１／＝０．６１゜ 参考例　７ （Ｅ）　−６−’５ｙｎ−〔３αβ−（ｔＣｒｔ、−ブ
チルジメφルシ１）ルオキシ）−３−シクロシンチルプ
ロパー１−エニル’］−７−ａｎｔｔ−（テトラヒト９
０ビラン−２−イルオキシ）−ｃｉｓ−ビシクロＣ３，
３，０１オクタン−３αβ−オール〔式（ＸＶＩ＋）の
化合物〕 アルゴン雰囲気下、３−アセトキシ−ビシクロ［：３．
３．０］オクタン化合物（参考例６で製造した。）約４
６０　ｍ９、炭酸カリウム１２２ｍ？及びメタノール５
ｍｌの混合液を宰温で１５分間、さらに３５℃で３０分
間かきまぜた後、反応混合液を冷塩化アンモニウム水溶
液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マダふシウムで乾燥後
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマドグ、
ラフイ（溶出溶媒、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合
液）で精製して次の物性値を有する標題化合物３６７１
ｎ＆を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１　：２）：Ｊ
＝０．３９及び０．４３、 参考例　８ （Ｅ’）−６−ｓｙｎ−（３αβ−（ｔｅｒｔ−プチル
ジメチルシ１１ルオキシ）−３−シクロインチルプロパ
ー１−エニル］−７−ｎｎｔｔ−（テトラヒトゝロビラ
ンー２−Ａルオキシ）−ｃｉｓ−ビシクロ〔６，６，０
〕オクタン−６−オン〔式（Ｘ■）の化合物〕 実施例１と同様にして、ビシクロ（３，３，０１オクタ
ン−５−オール化合物（参考例７で製造した。）３’５
０ｍ９から次の物性値を有する標題化合物３００ｍりを
イｌた・ ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン≠１＝２）＝１（
ｆ＝０．５８゜ ＮＭＲ：δ＝５．５０（２Ｈ１ｍ）、４．７０（ＩＨ，
ｍ）、４゜１８〜３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．５０　（
Ｉ　Ｈ、ｙｎ）、０．９１（９Ｈ，ｔ）、０．０５　（
６Ｈ、ｔｎ　）。 工Ｒニジ＝１７３５．１４５０．１４０５．１３６０．
１２５５゜１１２０．１０８０．１０３５．９７５．９
１５．８６５．８３５．７８０（−ｍ　、 Ｍａｓｓ＝ｍ／ｅ　＝４０５．６９６．３６１．３２１
．３１６、３０９．２９３．２９１．２１５．２０１．
１７７．１７１．１５９．８５．６５．６６、。 参考例　９ （５ＥＺ、１３Ｅ＞−（９（１’、１１α、１５（Ｉβ
）−６，９−メタノ−１１−（テトラヒＶロビランー２
−イルオキシ）−１５−（ｔ−τｔ−プチルジメチルシ
１１ルオキシ）−１５−シクロペンチル−１（Ｓ、１７
．１８，１９．２０−ｏフタノルプロスタ−５，１）−
ジェノｅ　（式（Ｘ　ＩＸ　）の化合物〕 アルコン雰囲気下、（４−カルボギシプチル）トリフェ
ニルホスホニウムプロミドゝ５３２１ｆｆ＆、−））　
ＩＪ　ｒ）　Ａ　ｔｅｒｔ−ブトキシド″２６０＋Ｉ＋
ｉ及びトルエン４　＋ｒｒｌの混合液を８０℃で４０分
間かきまぜた後室温まで冷却し、次にこの溶液にトルエ
ンｉ　ｍｌに溶かしたビシクロ〔６，６，０〕オクタン
−ろ−オン化合物（参考例８で製造した。）１８５ｍｇ
を室温で加え、同温度で１．５啄間かきまぜた、反応混
合液に冷水４ｍ７！を加え、１規定塩酸でｐＨ４に調整
した後ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水及び飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（溶出溶媒、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合液）
で精製して、次の物性値を有する標題化合物１６６ｒｒ
ｈ？をイクた、 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：２）：Ｒｆ
＝ｒ１．３５及び０．４１゜ ＮＭＲ：δ−５，５０（２Ｈ、ｒｎ）、５．２４　（Ｉ
　Ｈ、ｍ、）、４．７０（ＩＨ，ｒｎ）、４．００〜３
．７０　（ろＨ、ｒｎ）、６．５０（１，ＦＩ　、　７
７１　）、［１，９２（９Ｈ，，９）、［１］、０６（
６Ｈ。 ｍ）。 工Ｒ：υ＝１７１０．１４５０．１２５０，１１１５．
１ｏ７５．１０３０．１０１５．９７５．８’５０，７
７０ｃｍ−’、Ｍａｓｓ：ｙｎ／ｅ　＝４８９．４７７
．４７１．４５９．４４４．４１４．４０５．６９７．
６９３．３８７．６７５．３５０．３１３．２６１．１
５９．８５．７５．７３゜ 参考ｆｌ！１０ （５ＥＺ、’１５Ｅ）−（９Ｑ’、１１α、１５αβ）
−６，９−メタノ−１１−（テトラヒトゝロビランー２
−イルオキシ）−１５−ヒトゝロキシー１５−シクロー
２ンチルー１６゜１７．１ｓ、１９．２ｏ−−＝フタノ
ルゾロスター５．１３−ジエン酸メチルエステル〔式（
ＸＸＩ）の化合物〕酢酸エチル３〃ｌ／！、ＩＣ溶かし
たプ１−１スター５．１　？、　−ジエン酸化合物（１
：六考例９で割１造した、）１５４Ｍ９に水冷下に反応
液がか一４°かに黄色を呈するまでジアゾメタンーエー
テレートを加えた螢減圧濃縮して次の物性値を有する（
５１１：Ｚ、１３Ｅ）−（９α。 １１α、１５（１’β）−６，９−メタノ−１１−（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）　＋　ｉ　５−　
（ｔｅｒｔ−プチルジ２チルシ１）ルオキシ）−１５−
シクロインチルー１６．１７，１８，１９，２０−はン
タノルプロスｐ−ｓ、１ｍ−ジエン酸メチルエステルを
粗生成物どして得た、 ＴＬＣ（酢ｅ’エチル：シクロヘキサン＝ｌ：２）：Ｆ
ｌｆ＝０．６６゜ 得られたエステルを乾燥デトラヒドロフラン３ｍ／！に
溶かし、テトラブチルアンモニウムフロリドゝ’！＋６
Ｆ３ｒｒ−ｑを加えて室温で５時間かきまぜた後、反応
混合液に水と酢酸エチルを加え、水層な１規定ｉ！酸で
ｐＨ４に調整し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び
飽和食塩水でｌ１ｌｌｉ次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（溶出溶媒、酢酸エチルとシクロヘキサ
ンの混合液）で精製して次の物性値を有する標題化合物
１０３ｍ＆を得た、ＴＬＣ（酢ｐ＋＠ｘ　−／−ル：シ
クｏ−、、−￥−サン＝＝　１　＝　２　）　：　Ｂ　
、ｆ＝０．３３及び０．６６゜ ＮＭＲ：δ＝５．６３〜５．５０（２Ｈ，ｍ）、５．２
１（ＩＨ，ｍ）、４．６５（ＩＨｌｍ）、３．９４〜３
．６８（３Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，３）、ろ４５（
ＩＨ，、ｍ）。 １Ｒニジ　＝３４７０，１７．！ｉ５．１４３５．１２
４５．１２００゜１１６０、月２０．１０７５．１０１
０．９７５．９１５．８６５．８ｔＯｃｍ　　。 Ｍａｓｓ：ｍｌｅ　＝４２８．３８４．６４４．６２６
．３００．１７８．１３１．１１９．１１７．１０５．
９１．８５．６９．６７゜ 参考例　１１ （５ＥＺ、１３Ｅ）−（９α、１１α）−６，９−メタ
ノ−１１−（テトラヒＶロピランー２−イルオキシ）−
１５−オキソ−１５−シクロはンチルー１６，１７．１
Ｂ、１９．２０−はフタノルプロスタ−５，１６−ジエ
ン酔メチルエステル〔式％式％ 実施例１と同様にして、１５−ヒドロキシプロスタ−５
，１３−ジエン酸メチルエステル化合物（参考例１０で
製造した。）９０　ｒｔｊｑから次の物性値を有する標
題化合物７９■を粗生成物として得た。 ＴＬＧ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１＝２）：Ｒｆ
＝０．４９゜ 参考例１２ （５ＥＺ、１３Ｅ）（９α、１１α’）−６，９−メタ
ノ−１１−ヒト９０キシ−１５−オキソ−１５−シクロ
はンチルー１６．１７，１８，１９．２０−はフタノル
プロスタ−５，１６−ジエン酸メチルエステル〔式（Ｘ
Ｘｎｌ）の化合物〕１１−（テトラヒトゝロビランー４
２−イルオキシ）−フロスター５．１３−ジエン酸メチ
ルエステル化合物（参考例１１で製造した、）７９ｍ９
．６５憾酢酸水溶液２ｍｌ及びテトラヒ）”ｌ　ｏフラ
ンＱ、　３　ｍｌの混合液を５０℃で１．５時間がきＨ
トＩＦ、た後、反応混合液に氷水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトＩＩ　ｒ＞ム水溶液
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾繰後減圧漂１縮した。残留物をシ１１カゲル力ラムク
ロマトグラフィ（溶出溶媒、Ｊλ１Ｘ化ノチレンとジエ
チルニーデルの混合液）で精製して次の物性値を有する
標題化合物５７ｍＱを得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１　：２，２回
展開した。）：Ｒｆ＝ｏ、６ｏ＆び０．３４゜ＮＭＲ：
δ＝６．７２（ＩＨ，ｄ、ｄ）、６．１［］（ＩＨ，ｃ
ｊ）、５．５〜４．９２（ＩＨ，ｍ）、３．６（３）ｉ
、、？）、１１）ニジ＝３４５０，２９６０，２８７５
．１７４０，１６９０．１６６０．１６２ｏ、１４５ｏ
、１４３５ｍ−１゜Ｍａｓｓ：ｍｌｅ　＝３６０　（Ｍ
＋）、３４２．３１６．３１１．２７３．２４５．１７
９．１６２．１４９．１４７．１６１．１２９．１１９
．１０７．１０５．９７．９１．７９．６９゜ 参考例１３ （５Ｅ、　１３Ｅ）−（９α、１１α）−６，９−メタ
ノ−１１−ヒトゝロギシー１５−オキソ−１５−シクロ
インチルー１６．１７，１８，１９，２０−ペンタツル
プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル〔式（Ｘ
ＸＩＶ）の化合物〕及び相当する（５Ｚ）−異性体 （５ＥＺ）混合物（忽考例１２でＪＩＩり造１−だ。）
２．３ｇをローパーツ１ラム（登録部Ｊｉ、Ｉ、ｌ、、
メルク社製）を甲いたクロマトグラフィ（溶出溶〃ＩＬ
、シクロヘキサンと酢酸エチル（４：１→６：１）の混
合液）で精製して、次の物性値を有する標ｈＴｔ化合物
［（５Ｅ）−異性体〕１．５１ｇ、相当−ｊ　ル（５２
）　−異性体３１０ｍ’／及びそノＬらの′６１１合物
！＋０７ｍＱを得た。 （ａ＋　　標題化合物ｉＴ　（５Ｅ）−異性体］ＴＬＣ
（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１＝２．２回Ｈ開した
、）：　：Ｒｆ＝０．３０゜ ＮＭＲ：δ＝６．７２（ＩＨ，ｄＬｉ、）、６．１０（
ＩＨ，ｄ）、５５〜４．９２（ＩＨ，ｍ）、３．６（３
Ｈ，、？）。 工Ｒニジ＝３４５０．２９６０．２８７５．１７４０．
１６９０．１６６０．１６２０．１４５０．１４３５ｃ
１ｒＬ０Ｍａｆｓ：ｍ７ｇ　＝３６０　（Ｍ　　）、３
４２．３１６．３１１．２７６．２４５．１７９．１６
２．１４９．１４７．１３１．１２９．１１９．１０７
．１０５．９７．９１．７９．６９．。 （ｈｌ　　相当する（５ｚ）−異性体 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１　：２．２回
展開した。）：Ｒｆ＝０．３４゜ 参考例１４ （５Ｅ、１３Ｅ）−（９α、１１α、１５α）−６，９
−メタノ−１１，１５−ジヒト９０キシー１５−シクロ
ベンチルー１６゜ｉ７．ｉ８，１９，２ｏ−＜ンタノル
プロスター５．１３−　：）エン酸メチルエステル〔式
（ＸＸＶ〕の化合物〕及Ｏ・相当する１５β−ヒト９０
キシ異性体 アルゴン雰囲気下、トルエン９Ｑｍ／！に溶かした２、
６−シーｔｅｒｔ−メチル−ｐ−クレゾール１７２ｇに
、水冷下トルエンに溶かしたジイソブチルアルミニウム
ヒドリド９の１．７／ＳＭ溶液２３．６　ｍ、ｅを滴下
し、室温で３０分間かきまぜた後−７８℃に冷却した。 このようにした溶液に、トルエン１０ｍ／！忙溶かした
１５−オキソ化合物（参考例１３（σ１で製造した。）
１．５１ｇを一７８℃でゆっくりと滴下し、滴下終了後
冷却浴を除去し、反Ｌ１・；混合液をきまぜながら−２
０℃まで約３０分間かけて昇温し、さらに−１３℃まで
約４０分間かけて昇温した。反応混合物に水１６１ｎｌ
を加えて処理Ｉ７、室温で３０分間かきまぜた後、沈殿
物を１別し１液を減圧濃縮した。残留物をシ１１カゲル
力ラムクロマトグラフイ（溶出溶媒、１（，２化メチレ
ンと４ｉ’＋：酸エチルの混合液から酢酸エチル単独）
で精製して、次の物性値を有する標題化合物（１５α−
ビトロキシ異性体）１．１４．９及び相当する１５β−
ヒドロキシ異性体２０３ｍＱをいずれも白色結晶として
得た。 （α）　標題化合物（１５α−ヒドロキシ異性体）融点
ニア７〜７９°Ｃ（酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合液
から再結晶化した、）。 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：１）：Ｒｆ
＝０．２６゜ ＮＭＲ：δ＝５．８７〜４．８３（３８，ｍ）、４２７
〜３．．ｉ　（２Ｈ。 ｍ）、３．／５（３Ｈ，、ｆ）、 ＩＲ（ＫＢ？−錠剤法）ニジ＝３３８０，２９５０．２
８７５．１７４０．１４５０．１４３０．１６１５．１
２５０．１１９５．１１７０．１１３０．１０８５．１
０２０．１７９゜ （ｈｌ　　相当する１５β−ヒドロキシ異性体ＴＬＣ（
酢酸エチル：シクロヘキサン＝２　：　１　）　：’Ｆ
ｊ／＝０．ｌ。 参考例１５ （５Ｅ、１３Ｅ）−（９α、１１α、１５α’）−６，
９−メタノ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロ
はンチルー１６．１７．ｉ８，１９，２０−−？フタノ
ルプロスタ−５，１３−ジエン酸（スフｊｂチ（５’Ｅ
　）　−１５−シクロシンチル−１（Ｓ、１７，１８，
１９．２０−ペンタノルー６．９−メタノ−ＰＣＩ、）
［式（Ｉｆ）のイビ合物］ メチルエステル化合物（参考（９＋１１４＜σ１で製造
した。）１．０８ｇ、５ｑｈ水酸化力１１ウム水溶液１
５威及びエタノール１５ｍ１の混合液を１！１５℃で２
０分１ｕｌｌかきまぜた後、氷冷下１規定ｊ嘉酸でｐＨ
３〜４に調整した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
水及び飽和食塩水で１１１１１次洗浄し、無水硫酸マダ
ネシウムで乾燥後減ＰＥがｌ縮して標題化合物の粗結晶
１．０１ｇを得た。粗結晶を酢酸エチルとシクロヘキサ
ン（１：２）の混合液から再結晶し、次の物性値を有す
る標題化合物９５５ｍＱを白色粉末として得た。 融点＝１０２〜１０６℃０ Ｔ　Ｌ　Ｃ（酢Ｂｔ）エチル：シクロへキーリツ−６”
Ｌさらに全体１，１の２係の酢ｍ９　ヲ含む）　：Ｅｆ
＝０２３゜ＮＭＲ：δ−６５５〜４．９５（１）Ｈ，フ
１１）、４．２〜７Ｊ５５（７Ｈ。 ｒｎ）。 工Ｆ（（ＫＢｒ錠剤法）ニジ＝６６５０．２９５０．２
８７５．２６５０．１７１０．１４５０．１７１５０．
１４１０．１６７５．１２５０．１２２０．１１６０．
１０８０．１０２０．９７０ｃｒｎ０ Ｍσｓｓ：ｍ／ｐ＝ろ３０．ろ１２．２８６．２６１．
２４ろ、２１７．１６５．９１．６９．４１゜ 実施例４ （Ｅ）−３αβ−アセトキシ−６−１す７Ｉ−（ろα−
ヒト８０キシ−６−シクロ４ンチルゾロ４１−エニル）
−７−ａｎｔｉ−（テトラヒト９０ピラン−２−イルオ
キシ）−ｃｉｓ−ビシクｏ　［３，３，０１、ｔメタノ
〔式（■Ａ’　）　（Ｄ化合物Ｈ−、及び２１１当する
６β−ヒドロギシ界性体アルゴン雰囲気下、テトラヒト
９０フラン５５　ｍＢに懸濁させた水素化アルミニウム
リチウム１．１２５９（Ｆ、エタノール１．４　ａ　ｍ
ｌＶをテトラヒト５０フラン１５ｎ＋／で希釈したが液
を１０’Ｃで５分間かけて滴下した後、テトラヒト９０
フラン２７　ｍｌに溶かした（３１−２．２’　−ジヒ
ト９０キシ−１，１′　−ビナフチル７、２６４　Ｒを
１０℃で１０分間かけて箇下し、混合物を室温で２０分
間かきま・υ゛てｆｓ＋−水素化１，１′−ビナフチル
−２，２′　−ジオキシエトキシアルミニウムＩＩチウ
ムのテトラヒドロフランＷｆ濁ンｔ”ｉ−（選択還元の
ための試薬）を得た、得られた試薬を一７８℃に冷却し
、ここにテトラヒドロフラン１５ｍ１に溶かした６−（
３−オキソ−６−シクロはンチルプロ、（＋ｌ−エニル
）−ヒシクロ［７＋、　３゜０〕オクタン化合物（実施
例２で３・、ｊ、　Ｐ　シた。）１、６５９を１０分間
かげて滴下し、同ｉ福度で１時′■１１かきまぜた後、
反応混合物にメタノールヲ簡下して過剰の試薬をつぶし
ＯｏＣまで昇温した。反応混合物に１規定Ｊ席酸を加え
ＣｐＨ７〜８に調整した後？”過し、＞ｌ−１液を飽和
食Ｊ’ＡＷ水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
１ｒ：濃縮した。残留物をシ１１カゲル力ラムクロマト
グラソイ（溶出溶媒、塩化メチレンと酢酸エチルの混合
液から酢酸エチルとシクロヘキサンの混合液）で精製し
て次の物性値を有する標題化合物（６α−ヒドロキシ異
性体）１、５３．９と、（１」当する６β−ヒドロキシ
異性体３８ｍＱを徊た。 （σ）標題化合物（ろα−ヒドロキシ異性体）ＴＬＣ（
酢酸エチル：シクロヘキサン−１：２）：Ｒｆ＝０２０
゜ ＮＭＲ：δ＝５．５８（２Ｈ，ｍ）、５．１２（ＩＨ，
ｍ）、４．６５（ＩＨ，ｍ）、３．９４〜５．６５　（
ろＨ，ｍ）、６．４６（ｉＨ，！ｙ＋”ｌ、２．０３（
３Ｈ，＆）。 工Ｒニジ−６４６０，１７６５，１４４０，１３７５，
１２４５，１１２０，１０７５，１０２０，９７５σ　
。 Ｍ　ｏ　ｓ　ｓ　：　ｍ／ｅ　＝　２９０．２７２．２
４８．２３０．２２１．２１２．１９６．１８６．１６
１．１４９．１６６．８５．６９．６７゜ ＋ｂ＋　　相当する６β−ヒドロキシ異性体ＴＬＣ（酢
酸エチル：シクロヘキサン＝１　：２）　：Ｈｆ＝０．
２２゜ 参考例１６ （Ｅ）−３αβ−アセトギシー６−ｓｖｎ−Ｃ６α−（
テトラヒト５０ビラン−２−イルオキシ）−３−シクロ
Ｒンチルプロパー１−エニル１−７−σｎｔｉ−（テト
ラヒト９０ビラン−２−イルオキシ）−Ｃｌ５−ビシク
ロ［６，ろＯ］オクタン〔式（ＸＸＶＩ）の化合物〕参
考例１ど同様にしズ、６−（ろｌ）′−ヒト゛ロキシー
ろ−シクロベンチルプロパー１−エニル）−ビシクロ［
３，３，０］オクタン化合物（実施例４（ａ）で製造し
た。）１．．５１７から次の物性値を有する標題化合物
２．０ｇを粗生成物としてイ（した。 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１　：２）　：
［＝０４８゜ 参考例１７ （Ｅ）−６−９Ｖｎ−Ｃ５Ｑ”−（テトラヒトゝロビラ
ンー２−イルオキシ）−３−シクロペンチルプロパー１
−エニル］−７−σｎｔｉ−（テトラヒトゝロヒ？ラン
ー２−イルオキシ）−ｃｉｘ−ビシクロ〔ろろＤ’）オ
クタン−ろαβ−オール〔式（ＸＸ■Ｉ’）の化合物〕 参考（ｆｌｌ　７と同様にして、６−アセドギシービシ
クロｒ３．３．０’ｌオクタン化合物（参考例１６で製
造した。）２，０．’７から次の物性値を有する標題化
合物１．８ｇを用生成物として（ｊｌだ。 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロへキサン＝＝１：２）：Ｒ
ｆ＝０１９及び０．２３゜ 参考例１８ （Ｅ）−６−８ｙη−［ｓｏ’−（テトラヒドロヒ０ラ
ンー２−イル」キシ）−６−シクロペンチルプロパー１
−エニ／Ｉ／ｌ−７−ａｎｔｖ−（テトラヒ１．Ｊｔｆ
ｆ　＋＝７ランー２−イルメキシ）−ｃｉｓ−ビシクロ
ｒ、”、３．０’］オクタン−ろ−オン〔式（ＸＸＭｌ
ｌ）の化合物〕 実施イ＋１１１と同様にして、ビシクロ「３ろ０〕オク
タン−６−オール化合物（参考例１７で製造した。）１
．８．！；’から次の物性（１１’！を有する標題化合
物１．５ｇを得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：２）：Ｒｆ
＝＋０．６４、 ＮＭＲ：δ＝　５．７〜５．２　（２Ｈ、ｍ　’）、４
．６５（２Ｈ，ｍ）、４２〜３−０６）（、ｍ）。 １１ｊニジ＝１７４０．９８０ｃｉ＋、。 Ｍａ、？、？：ｍ／ｅ　＝５６３．６ろ１．３６０．２
７９．２４６．２２８．２０２．１７７．１６５．１５
２．１０１．９４．８５．６７．５７゜ 参考例１９ （５ＥＺ、１３Ｋ）−（９ｆｆ、１１α、１５α）−６
，９−メタノ−１１，１５−ビス（テトラヒＶロビラン
ー２−イルオキシ）−１５−シクロはンチルー１６，１
７．１８．１９．２０−ハンタノルプロスター５，１３
−ジエンＰ〔式ＣＸＸＩＸ）の什合物Ｉ〕 参考例９と同様にして、ビシクロ〔ろ３，０〕オクタン
−６−オン化合物（参考例１８で製造した。）１．４７
．９から次の物性値を廟する標題化合物１．５５４１（
はぼ線棒な５Ｅ異性体７７７ｍＱ、５Ｅ異性体に富んだ
もの５２５〜及びＳＺＲ性体に冨んだもの２５２　ｍｑ
　）を得た。 ＴＬＧ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝＝１：２）：Ｒ
ｆ＝０．２４及び０．３００ ＮＭＲ：δ＝５．７０〜５．１３　（３１，Ｉ　、　ν
ｌ＋）、４６５（２Ｈ，ｍ）、３．９６〜３．３３　（
６Ｈ、ｍ　）。 工Ｒニジ＝１７３０．１７１０．１４４５．１６３５．
１２００．１１２０．１０７５．１０１５．９７５．９
１０．８６５．８１０．７５５ｒｘ　　０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝４１４．３９６．３７０　３６３．
３ろ０ｊ１２．２８６．２７９．２６１．２１８．１６
４．１４９．１０５．９１．８５．６７．５７．５５゜
参考例２０ （５ＥＺ、１３Ｅ’）−（９α、１１α、１５α”ｌ−
６，９−メタノ−１１，１５−ジヒトゝロキシー１５−
シクロはンチルー１６．１７．１８．１９．２０−ペン
タツルプロスタ−５，１３−ジエン酸〔式（ＸＸＸ）の
化合物〕 ５Ｅ異性体に富んだ１１．１５−ビス（テトラヒ　・Ｖ
ローラン−２−イルオキシ）フロスター５．１３−ジエ
ン酸化合物（参考例１９で製造した。）５２５＋＋＋Ｑ
、１規定塩＃　５　ｍｌ及びテトラヒトゞロフラン１３
ｍ１の混合液を室温で７時間、さらに０℃で１６時間か
きまぜた後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及び
飽和食塩水でｌｌｂｉ次洗浄して、無水硫酸マグふシウ
ムで乾燥後域Ｆ：濃外した。残留物をシ１１カゲルカラ
ムクロマトグラフィ（溶出溶媒、酢酸エチルとシクロヘ
キサンの混合液）で精製して、次の物性値を有する標１
−ロ化介物２４４ｍｑを白色結晶として得た。 ＴＬＣ：（酢酸エチル：シクロヘキサン＝３　：　１．
さらに全体−ｈトの２４の酢酸を含む。２回展開した。 ）：Ｒｆ＝０．４４及び０．４９゜ ＮＭＲ：　６．５５〜４．９５　（６Ｉ（、ｍ＞、４．
２〜３．３５（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）ニジ＝３３５０，２９５０．２８
７５．２６５０．１７１０．１４５０．１４３０．１４
１０．１ろ７５．１２５０．１２２０．１１６０．１０
８０．１０２０．９７０ｃｒｒｔ　　。 Ｍσ・ｑｓＨルリ＝３６０．３１２．２８６．２６１．
２４３．２１７．１６５．９１．６９．４１゜ 参考例２１ （５Ｅ、１３Ｅ）−（９α、１１α、１５α）−６，９
−メタノ−１１，１５−：）ヒトゝロキシー１５−シク
ロ啄ンチルー１６゜１７、．１８．１９．２０−インタ
ノルプロスタ−５，１３−ジ：ｒ−ンｅｃＴｌｘｂち（
５Ｅ）−１５−シクロインチルー１６．１７，１８，１
９．２０−はフタノル−６，９−メタノーＰＧ工２）〔
式ｒＩｌｌの化合物〕 アセトン７、５　ｍｅに溶かした５　Ｅ　Ｚ　：ｌ、合
物（参考例２０で製造１７り。）２４４〜にジシクロヘ
キシルアミン０．１４　Ｉｌｌ／！を加え、十分溶解さ
せた後室温で１８時間静置し、析出した結晶を８５取し
アセトンで洗浄した。得られた結晶な０．５規定硫酸水
素カリウム水溶液に溶かし、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水及び飽和食塩水で順次洗浄後減圧濃縮して白色結
晶１４５ｍ９を得た、さらに得られた結晶を酢酸エチル
とシクロヘキサン（１：２）の混合液から再結晶し、参
考例２０で得られた生成物と同じ物性値（但し、ＴＬＣ
ＯＲｆ値は′０．４４のみ）を有する標題化合物１１４
＃Ｉ＆を白色結晶として得た。 参考例２２ （５Ｅ、１３Ｅ）−（９α、１１α、１５α）　−６，
９−メタノ−１１，１５−：）ヒドロキシ−１５−シク
ロインチルー１６゜１７．１８．１９．２０−はフタノ
ルブロスター５，１６−ジエンＰ（すｆ；ｃｂち（５Ｅ
）−１５−シクロはンチルー１６．１７．１８，１９．
２０−ペンタノルー６．９−メタン−ＰＣＩ、ｒ式（Ｉ
ＩＩの化合物］ 翠考例２０と同様にして、１１．１５−ビス（テトラヒ
ト９０ピランー２−イルオキシ）フロスター５．１３−
ジエン酸化合物（はぼ純粋な５Ｅ異性体参考例１９で製
造した。）　７５７　ｖｒｑか［）、吃旧壬糾１粋な標
題化合物３６３７７！Ｌ？を白色結晶として得た。 イ（Ｊられた結晶を酢酸エチルとシクロヘキサン（１：
２）の混合液から再結晶し、参考例２１で得られた生成
物と同じ物性ｆｉｉを有する標題化合物２８５ｍｑを白
色結晶として得た。 （ほか６名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、　Ａｃはアセチル基を表わし、ＴＨＰはテトラ
   ヒドロビラン−２−イル基を表わし、Ｒはホルミル基ま
   たは一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２はいっしょになって、オキソ基を
   表わすか、あるいはＲ及びＨのいずれか一方がヒドロキ
   シ基を表わし、他方が水素原子な表わし、二重結合はＥ
   を表わす。）で示される基を表わす。〕 で示されるビシクロ［３，３，０］オクタン誘導体。 ２、　　Ｒがホルミル基を表わす特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ６、　Ｒが一般式（■）で示される基を表わし、一般式
   （■）中のＲ及びＲかいっしょになってオキソ基を表わ
   す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、　１（が一般式（■）で示される基を表わし、一般
   式（■）中のＲ１及びＲ２のいれか一方がヒドロキシ基
   を表わし、他方が水素原子を表わす特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５、式 （式中、ＡＣはアセチル、Ｉ１シを表わし、ＴＨＰはテ
   トラヒト９０ピラン−２−イル基を表わす。）で示され
   る化合物を酸化反応に付すことを特徴とする、式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
   示される化合物の製造方法、 ６、式 （式中、Ａｃはアセチル基を表わし、ＴＨＰはテトラヒ
   ｒロピランー２−イル基を表わす。）で示される化合物
   を、一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす。）で示されるジ
   アルキルホスホ→−−トのナト１１ウム誘導体とウイテ
   イヒ反応に付すことを特徴とする式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わし二重結
   合はＥを表わす−） で示される化合物の製造方法。 Ｚ式 （式中、ＡＣはアセチル基を表わし、ＴＨＰはテトラヒ
   ドロビラン−２−イル基を表わし、二重結合はＥを表わ
   す。） で示される化合物を還元反応に付すことを特徴とする、
   式 （式中、すべての記号は前記と同じ１行味を表わす。）
   で示される化合物の製造方法、