JPS5823869B2 - プロスタサイクリン類似体類 - Google Patents

プロスタサイクリン類似体類

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JPS5823869B2
JPS5823869B2 JP54014413A JP1441379A JPS5823869B2 JP S5823869 B2 JPS5823869 B2 JP S5823869B2 JP 54014413 A JP54014413 A JP 54014413A JP 1441379 A JP1441379 A JP 1441379A JP S5823869 B2 JPS5823869 B2 JP S5823869B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタサイクリン様の構造をもった生成物と
それらの製法に関する。
更に詳しくは、本発明は６ａ−カルバプロスタサイクリ
ン類似体すなわちペンタレン構造をもった化合物類と、
それら及びその中間体類の製法に関する。
グロスタグランジン類に関連する有機化合物のプロスタ
サイクリンは（５Ｚ）−９−デオキシ−６・９α−エポ
キシ−△５−ＰＧＦ１であり、式 で表わされる。
その合成および構造については、例えばアール・エイ・
ジョンソン（Ｒ，Ａ。
Ｊｏｈｎｓｏｎ ）等、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
９９巻４１８２頁（１９７７年）、及び「グロスタグラ
ンジン類」１２巻９１５頁（１９７６年）及びイー・ジ
エイ・コリー（Ｅ、Ｊ、 Ｃｏｒｅｙ）等、Ｊ。
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、ＳＯＣ、９９巻２００６頁（１９７７
年）を参照のこと、その生物学的性状と用途については
、ジョンソン等の出版物中に引用された参考文献を参照
。
プロスタサイクリンはＰＧＩ１とも呼ばれている。
アノニマス（Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ ）、プロスタグラン
ジン類、１３巻３７５頁（１９７７年）を参照。
その代わりにこれは６・９α−オキシド−９α・１５α
−ジヒドロキシプロスタ−（Ｚ）５・（８）１３−ジエ
ン酸とも呼ばれている。
プロスタサイクリンの一つの異性体は（５Ｅ）−９−デ
オキシ−６・９α−エポキシ−△５−ＰＧＦ１ であり
、 式 で表わされる。
アール・エイ・ジョンソン等、Ｊ。Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ 、９９巻４１８２頁（１９７７年）を参照のこと
。
二重結合についての立体異性に対するＺ及びＥの命名法
については、例えばジエイ・イー・ブラックウッド（Ｊ
、Ｅ。
Ｂ ｌａｃｋｗｏｏｄ ）等、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ 、 ９０巻５０９頁（１９６８年）を参照のこ
と。
本明細書で図示されるときには各式は、 式 で表わされる天然に存在するグロスタグランジンＥ１
（ＰＧＥ１）の絶対立体配置に対応する特定的な光学活
性異性体を表わす。
式中シクロペンタン環又は側鎖への破線の結合はアルフ
ァ立体配置、すなわち環又は側鎖の面より下の置換基を
示す。
太い実線の結合はベータ立体配置すなわち面より上の置
換基を示す。
プロスタグランジン類と類似体類は、次の構造と原子の
番号付けをもつブロスタン酸から誘導される周知の有機
化合物類である。
プロスタグランジン類の背景については、例えばベルク
ストロＡ （Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ ）等、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ 、Ｒｅｖ 、 ２０巻１頁（１９６８年）並び
に多くの刊行物と特許を参照のこと。
誘導体類と類似体類を含めたプロスタサイクリン及びプ
ロスタサイクリン型化合物類は種々の生物学的応答を起
すのに極めて効力がある。
このためこれらの化合物類は薬理学上の目的に有用であ
る。
これらの生物学的応答の幾つかは、血小板凝集の阻止、
平滑筋刺激、胃液分泌の抑制とプロスタグランジン合成
酵素抑制剤の全身的投与による胃腸への望ましくない影
響の減少である。
これらの生物学的応答のため、プロスタサイクリン及び
プロスタサイクリン型化合物類は、人間、有用家畜、愛
玩動物、動物学標本、及び実験室動物（例えばはつかね
ずみ、ねずみ、うさび及びさる）を含めだ哺乳類におけ
る広範囲の疾病と他の望ましくない生理的状態の研究、
予防、制御、及び軽減に有用である。
プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン型化合物類
は人間、うさぎ及びねずみを含めた哺乳類で、血小板凝
集の抑制、血小板の粘着性の減少、及び血栓形成の除去
又は予防が望まれる時はいつでも有用である。
例えば、これらの化合物は心筋梗塞の処置と予防、術後
血栓症の処置と予防、及びアテロ−性動脈硬化症、動脈
硬化症、脂肪血症による血液凝固不全のような症状、及
びその細根底となる病因が脂質不均衡又は高脂肪血症と
連合している症状の処置に有用である。
生体内応用の他のものは、老人病患者の脳虚血発作の予
防及び心筋梗塞と発作後の長期予防を含む。
これらの目的には、これらの化合物は全身的に、例えば
静脈内、皮下、筋肉内、および持続作用のためには無菌
的移植の形で投与される。
特に緊急状況下における急速応答のためには、静脈内投
与径路が好ましい。
一日体重ｋｇ当り約０．０１ないし約１０■の範囲の投
与量が用いられるが、正確な投与量は患者又は動物の年
令、体重、及び症状、並びに投与頻度と径路による。
全血へのプロスタサイクリン及びプロスタサイクリン型
化合物の添加は、心肺臓機械類で用いられる全血の貯蔵
のような試験管内応用を提供する。
そのほか、これらの化合物を含有する全面は、元の身体
に結合されているか、切離されて保存又は移植のため準
備状態にあるか、又は新しい身体に結合されているかに
よらず、四肢と器官、例えば心臓と腎臓へ循環できる。
これら化合物類の存在により血小板凝集が抑制される。
この目的には、化合物を全血ミリリットル当り約ｏ、ｏ
ｏｉないし１．０μグの恒常的投与量で循環血液へ、供
血者又は動物の血液へ、結合又は切離された潅流身体部
分へ、受血者へ、又はこれらの二つないし全部へ、徐々
に又は一回ないし複数回で添加する。
又これらの化合物は、血小板減少症の処置用又は化学療
法用に血液から血小板に富んだ濃厚物をつ（るのに有用
である。
プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン型化合物類
は、平滑筋の刺激を起すのに極めて効力があり、またそ
の他の既知の平滑筋刺激剤、例えばオキシトシン、及び
その誘導体と類似体を含めた種々の麦角アルカロイド類
のような分娩促進剤を相乗化するのに高い活性がある。
従ってこれらは例えばこれらの既知平滑筋刺激剤の代わ
りに、又はそれらの通常量より少量と組合わせて、麻痺
性腸閉塞症候群の軽減に、流産又は分娩後のアトニー性
子宮出血の抑制又は予防に、胎盤排出及び産褥期中の助
剤に有用である。
後者の目的には、流産又は分娩直後、毎分体重ｋｇ当り
約０１０１ないし約５０μグの投与量範囲で、望む効果
が得られるまで化合物が静脈内注入によって投与される
。
その後の投与量は、産褥期中に一日体重ｋｇ当り０．０
１ないし２ｒｔｙの範囲で静脈内、皮下、又は筋肉内注
射又は注入によって与えられるが、正確な投与量は患者
又は動物の年令、体重、及び症状によって変わる。
プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン様化合物類
は、人間およびある有用動物、例えば犬と豚を含めた哺
乳類で、過剰な胃液分泌を減少し、抑制するのに有用で
あり、それによって胃腸の潰瘍形成を減少又は回避し、
また胃腸管にすでに存在するこのような潰瘍の治癒を促
進する。
この目的には、毎分体重にｇ当り約０．１μグの注入投
与量で、又は一日体重ｋｇ当り約０．０１ないし約１０
〜の範囲の注射又は注入による合計−日量でこれらの化
合物が静脈内、皮下、又は筋肉内に注射又は注入される
が、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重、症状お
よび投与の頻度と径路による。
プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン型化合物類
は、抗炎症性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全身
投与から生ずる胃腸への望ましくない影響を軽減するの
にも有用であり、またこの目的にはプロスタサイクリン
又はプロスタサイクリン型化合物と抗炎症性プロスタグ
ランジン合成酵素抑制剤の同時投与によって使用される
。
Ｅ及びＡ系のあるプロスタグランジン類の開示にはバー
トリッジ（Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ ）等、合衆国特許第３
７８１４２９号を、またＰＧＦＣｔ 型化合物類につい
てはエイ・ロバ−） （Ａ、Ｒｏｂｅｒｔ ）、合衆国
特許第３９１７８２８号を参照のこと。
この処置によるプロスタサイクリン又はプロスタサイク
リン型化合物の適量摂取は、哺乳類の型、年令、体重、
性別及び医学的状態、哺乳類に投与される抗炎症性合成
酵素抑制剤の本性と適量摂取、投与されるべき特定のプ
ロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物の感
受性を含めた種々様々な因子によるであろう。
例えば抗炎症性物質を必要とするすべての人が、この物
質を摂取する時に同じ胃腸への悪影響を経験するもので
はない。
胃腸への影響は、しばしばその種類と程度が実質的に変
るであろう。
しかし抗炎症性物質の投与が人間又は動物被検者に望ま
しくない胃腸への影響を起していることを決定し、これ
ら望ましくない影響を軽減し、又次で実質的に除くため
、プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物
の有効量を処方することは看護する医師又は獣医の技術
範囲である。
プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物類
は、喘息の処置に有用である。
これらの化合物は、例えば気管支拡張剤として、又は抗
原抗体錯体によって活性化された細胞から放出されるＳ
ＲＳ−Ａとヒスタミンのような調停器の抑制剤として
有用である。
このためこれらの化合物類は、気管支喘息、気管支炎、
肺炎、および肺気腫のような症状において発作を抑制し
呼吸を容易にする。
これらの目的には、これらの化合物類は例えば錠剤、カ
プセル又は液体の形で経口的に、生薬の形で直腸から、
緊急状態には静脈内投与が好ましいが、非経口的に、皮
下又は筋肉内に、ネブライザー用にエアゾル又は溶液の
形で吸入により、又は粉末の形で通気によってなど、種
々の適量形式で投与される。
体重ｋｇ当り約００１ないし５７ｎ９の範囲の投与量が
一日１〜４回投与されるが、正確な投与量は患者の年令
、体重、症状、および投与頻度と径路による。
上の用途にはこれらのプロスタサイクリン又はプロスタ
サイクリン型化合物を、交感神経刺激剤（イソプロテレ
ノール、フェニルエフリン、エフェドリン等）、キサン
チン誘導体類（テオフィリンとアミノフィリン）、およ
びコーチゴステロイド類（ＡＣＴＨとプレドニソロン）
のようなその他の喘息治療剤と有利に組合わせることが
できる。
プロスタサイクリン又はプロスタサイクリア型化合物は
、人間を含めた哨乳類で鼻の充血除去剤として有用であ
り、薬理学的に適した液体賦形剤ｍｌ当り約１０μグな
いし約１ｏ１ｒＩ９の投与量範囲で、又はエアゾルスプ
レーとして共に局所使用のためこの目的に使用される。
プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物は
、人間における末梢血管病の処置にも有用である。
本明細書で用いられる用語の末梢血管病とは、心臓から
外部の血管の任意のものの病気、及びリンパ管の病気、
例えば凍傷、虚血性脳血管病、動静脈痩孔、虚血性脚部
潰瘍、静脈炎、静脈不全症、壊痕、肝腎症候群、開存し
ていない動脈管、非閉塞性腸間膜虚血、動脈炎、リンパ
管炎、等を意味する。
これらの例は例示的なものとして包含されているのであ
って、用語「末梢血管病」を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。
これらの症状に対しては、プロスタサイクリン化合物類
は、経口的に又は注射又は注入により非経口的に動脈又
は静脈へ直接投与される。
これらの化合物の適量は、時間当りの率で注入によりｋ
ｇ当り０．０１〜１．０μグの範囲で、又は一日基盤で
１〜４回の注射によって投与されるが、正確な投与量は
患者の年令、体重、症状、及び投与頻度と径路による。
処置を１〜５日続けるが、持続的な治療作用を確保する
には普通には３日で十分である。
全身的影響又は副作用が認められる場合には、適量はこ
のような全身的影響又は副作用が認められる閾値以下ま
で下げられる。
プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物は
、四肢に循環器不全症をもつ人間の四肢における末梢血
管病の処置に有用である。
このような処置は、安静時の苦痛の軽減及び潰瘍治癒の
誘発を可能とする。
人間の末梢血管病の性質と臨床的症状発現、及びグロス
タグランジン類での処置についてすでに知られている方
法の完全な論議には、南ア特許第７４１０１４９号（ダ
ウエンド・ファームドック第５８４００Ｖ）を参照。
エリオツド（Ｅｌｌｉｏｔｔ ）ら、ランセット（Ｌａ
ｎｃｅｔ ） １９７５年１月１８日、１４０〜１４２
頁を参照。
プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物類
は、出産時又は間近かの人間、牛、羊、豚を含めた妊娠
中の雌動物、又は約２０週間から出産期までの胎児が子
宮内で死亡してしまった妊娠動物でオキシトキシンの代
わりに分娩誘発に有用である。
この目的には、化合物を毎分体重ｋｇ当り０．Ｏｌない
し５０μグの投与量で、分娩第二期すなわち胎児排出ま
で又はその近くまで静脈内に注入される。
雌動物が一週間又はそれ以上予定日を過ぎていて自然な
分娩が始まらない時や、羊膜が破裂して１２〜６０時間
を経てなお自然な分娩が始まらない時には、これらの化
合物類が特に有用である。
もう一つの投与径路は経口である。プロスタサイクリン
又はプロスタサイクリン型化合物類は、人間を含めた排
卵のある雌補乳類の生殖周期を調節するのに有用である
。
排卵のある雌咄乳類とは、排卵するまで十分に成熟して
いるが正規な排卵が終ってしまうまでそれほど年老いて
いない動物のことである。
この目的にはプロスタサイクリン化合物は、有利にはほ
ぼ排卵時に始まってほぼ月経時又はその直前に終る期間
にわたって、雌咄乳類の体重ｋｇ当り０．０１〜ないし
約２０〜の範囲の投与水準で全身投与される。
膣内および子宮内径路は代りの投与方法である。
そのほか正常な哺乳類の妊娠期間の第一および第二の３
力月期にこの化合物の同様な投与により、胚又は胎児の
排出が達成される。
更にプロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合
物類は、産科学および婦人科学上の目的で妊娠中および
妊娠していない雌哨乳類に頚部拡張を起すのに有用であ
る。
これらの化合物によってつくられる分娩誘発と臨床的流
産の場合にも頚部拡張が認められる。
不妊症の場合には、これらの化合物類で、つくられる頚
部拡張は子宮への精子移動を助げろ上で有用である。
機械的拡張が子宮穿孔、頚部裂傷又は感染を起すかもし
れない場合の、ＤとＣ（頚部拡張と子宮掻爬）のような
外科的な婦人科学においてプロスタサイクリン化合物に
よる頚部拡張が有用である。
又組織検査のため拡張が必要な場合の診断手順にもこれ
は有用である。
これらの目的には、プロスタサイクリン化合物は局所的
又は全身的に投与される。
例えばプロスタサイクリン化合物は成人女性の一回の処
置当り約５ないし５０〜の投与量で、２４時間当りに１
〜５回の処置で経口又は膣内に投与される。
その代わりに化合物は一回の処置当り約１〜２５〜の投
与量で筋肉内又は皮下投与される。
これらの目的に対する正確な適量は患者又は動物の年令
、体重および状態による。
プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物類
は哺乳類の腎臓血流を増加し、それによって尿量とその
電解質含有量を増す。
このため、これらの化合物類は、腎機能不全、特に腎臓
脈管床の閉塞を含めた症例の処置に有用である。
例としてこれらの化合物は、例えば広範囲の皮膚の火傷
から生ずる水腫の場合の軽減と補整、及びショックノ処
置に有用である。
これらの目的には、これらの化合物をまず体重に４ｉ当
り１０ないし１０００μ２の範囲の投与量で静脈内注射
により、又は毎分体重ｋｇ当り０．１ないし２０μノの
範囲の投与量で望む効果が得られるまで静脈内注入によ
って投与される。
その後の投与量は、−日当り体重ｋｇ当り０．０５ない
し２〜の範囲で静脈内、筋肉内、又は皮下注射又は注入
によって与えられる。
プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物は
、人間の転摩、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、第
一級刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚
の基底及び鱗状細胞がん、層状魚鱗癖、類表皮角膜肥厚
、日光で誘発される前がん性向化症、良性角化症、癌癒
、及び脂漏性皮膚炎、並びに家畜のアトピー性皮膚炎と
ｆ？Ｆｍを含めた、人間と家畜の増殖性皮膚病の処置に
有用である。
これらの化合物は増殖性皮膚病の症状を軽減する。
例えば乾癖は、うろこのない転摩病変部の厚さがきわ立
って減少するときに軽減されるか、あるいは顕著である
が不完全にきれいになるか、又は完全にきれいにされる
。
これらの目的で、これらの化合物は適当な薬剤学的担体
を含む製剤、例えばペトロラタム、ラノリン、ポリエチ
レングリコール及びアルコールのような局所的基材を使
用して、軟こう、ローション、糊剤、セリ−、スプレー
又はエアゾルとして局所的に適用される。
活性成分としてこれらの化合物は組成物の約０１ないし
約１５重量％、好ましくは約０．５％ないし約２％から
なる。
局所投与のほか、表皮内、病変部内又は周辺部、又は皮
下に、適当な無菌食塩水組成物を使用する注射を用いて
もよい。
プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物類
は、参照によって本明細書に取入れられている合衆国特
許第３８８５０４１号に一般的に従う処置法及び適量を
使用して、水ぶくれその他の不快な影響を含めた哺乳類
における慢性的な炎症を抑制するための抗炎症剤として
有用である。
本発明の目的は、薬理学的活性をもった新規生成物を提
供するにある。
更に一つの目的は、これらの生成物及びその中間体類の
製法を提供するにある。
従って低級アルカノエートケ含めた 式 の化合物が提供される。
式■及び図中の式を含めた以下のその他の式中で、用語
り、Ｑ、Ｒ１等は表で定義されるとおりである。
表を参照すれば、各式で表わされようとしているものが
確定されよう。
本明細書で用いられる式Ｖでは、■への結合は、ブロス
タン酸の番号性げに従ってＣ−８、Ｃ−９、及びＣ−１
２の位置におけるシクロペンタン環への結合に対応して
いる。
従ってＱ只】］はく久〕工」 を表わす。
式■で表わされ、本明細書で説明されているプロスタサ
イクリン類似体類の範囲内で、次のものが表わされる。
（ａ） Ｇが （１，すなわちＰＧＩ型化合物。
Ｈ 式の用語定義表 Ａは１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル、（フル
オロ、クロロ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの１又
は２個で置換された）フェニル、又は７〜１２個の炭素
原子のアラルキル。
Ｄは （１） （ＣＨ２） ｄ− （ｄは１〜５） Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキル、ブロモ、７〜１０
個の炭素原子のフェニルアルキル又はニトロ。
ハロはクロロ、ブロモ又はヨード。
Ｍｓはメシレートすなわち一３Ｏ２ＣＨ３゜ｚ−一、
−２−＼ ＱはＨＯＨ又はＨＯＨ８ Ｚ・、 ７−＼ Ｑｌ はＲ８０Ｈ又はＲ８０Ｈ０ （ここでＲ８は水素） ／へ、 ７−＼ Ｑ２はＲ８０Ｒ１□又はＲ８０Ｒ１７゜ （ここでＲ８は水素であり、Ｒ１□は式−３ｉ（Ａ）３
のシリルであって、Ａは１〜４個の炭素原子のアルキル
、フェニル、（フルオロ、クロロ又は１〜４個の炭素原
子のアルキルの１又は２個で置換された）フェニル、又
は７〜１２個の炭素原子のアラルキルであり、同じ又は
異なるもの） Ｚ〜、 ７−＼ Ｑ３はＲ８０Ｒ２４又はＲ８０Ｒ２４゜ 〔ここでＲ８は水素であり、Ｒ２４はカルボキシアシル
であって、次のものを含む。
（式中Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキル、ブロモ、７
〜１０個の炭素原子のフェニルアルキル、又はニトロで
あり、ｅはＯ〜５であるが、但し２個を越えないＧがア
ルキル以外であり、Ｇ中の合計炭素原子数が１０個を越
えないことを条件とする） （式中Ｒ２□は１〜４個の炭素原子のアルキル）（Ｇと
ｅは上で定義されたとおり） （式中Ｒ２６は１〜７個の炭素原子のアルキル）〕／・
１、 ２・′＼ Ｑ４はＲ８０Ｒ１８又はＲ８０Ｒ１８゜ 〔ここでＲ８は水素であり、Ｒ１８はテトラヒドロピラ
ン−２−イル、テトラヒドロフラニル又は式 の基であり、ここでＲ１９は１〜１８個の炭素原子のア
ルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアル、キル、７
〜１２個の炭素原子のアラルキル、フェニル又は１〜４
個の炭素原子のアルキルの１．２又は３個で置換された
フェニルであり、Ｒ２０とＲ２□は同じ又は異なるもの
であって水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニ
ル又は１〜４個の炭素原子のアルキル１．２又は３個で
置換されたフェニルであるか、又はＲ２０とＲ２□を一
緒に取ると、 （ＣＨ２） ａ−又は （ＣＨ２） ｂ Ｏ（ＣＨ２）。
−であって、ここでａは３．４又は５、ｂは１．２又は
３、及びＣは１．２又は３であるが、但しｂとＣの和が
２．３又は４であることを条件とし、またＲ２□は水素
又はフェニル〕 Ｚ・、 ・＼ Ｑ５はＲ８０Ｒ３６又は噸 ０Ｒ３６゜ （ここでＲ８は水素であり、Ｒ３６はシリル、すなわち
上のＱ２ で定義されたＲ７、又はテトラヒドロピラニ
ル等すなわち上のＱ４ で定義されたＲ’ｔｓである） ７〜、 ・＼ Ｑ６はＲ８０Ｒ３８又はＲ；３０Ｒ３８゜（ここでＲ８
は水素であり、Ｒ’ａａは（１）シリル、すなわち上の
Ｑ２ で定義されたＲ１７、（２）テトラヒドロピラニ
ル等、すなわち上のＱ４ で定義されたＲ１８、又は（
３）カルボキシアシルすなわち上のＱ３で定義されたＲ
２４である） Ｒ１は （１） −ＣＯＯＲ３ 又は （２） −ＣＨ２ＯＨ 〔ここでＲ３は （ａ） 水素、 又は （ｂ） 薬理学的に受入れられる陽イオンである〕Ｒ
３は （ａ） 水素、 又は （ｂ） 薬理学的に受入れられる陽イオン。
Ｒ４とＲ５については、 一方が水素で、他方が水素、１〜１２個の炭素原子のア
ルキル、ベンジル又はフェニル。
Ｒ６とＲ７については、 一方が水素で、他方が水素、１〜１２個の炭素原子のア
ルキル、ベンジル、フェニル、又は式０式％ （こ＼でＣ２Ｎ２ｇは−ＣＲ，□Ｒ１３−と末端メチル
の間の鎖中に１〜５個の炭素原子をもっている、１〜９
個の炭素原子のアルキレンであり、Ｒ１□とＲ１３は水
素である） （式中Ｒ０７は式−８ｉ （Ａ）ｓ のシリルであり
、ここでＡは１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル
、（フルオロ、クロロ、又は１〜４個の炭素原子のアル
キルの１又は２個で置換された）フェニル、又は７〜１
２個の炭素原子のアラルキルであって、同じ又は異なる
もの） Ｒ１□は上にＧに対して定義されたとおり。
Ｒ１８はテトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロ
フラニル又は 式 （こ〜でＲＩＧＩは１〜１８個の炭素原子のアルキル、
３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２個の
炭素原子のアラルキル、フェニル又は１〜４個の炭素原
子のアルキルの１．２又は３個で置換されたフェニルで
あり、Ｒ２０とＲ２□は同じ又は別のものであって、水
素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル又は１〜
４個の炭素原子のアルキルの１．２又は３個で置換され
たフェニルであるか、又はＲ２０とＲ２１を一緒に取る
と（ＣＨ２） ａ−又は−（ＣＨ２）ｂ−〇−（ＣＨ２
）。
−であり、ここでａは３．４又は５、ｂは１．２又は３
、及びＣは１．２又は３であるが、但しｂプラスＣは２
．３又は４であることを条件とし、またＲ２□は水素又
はフェニルであり、 Ｒ１９、Ｒ２Ｏ，Ｒ２□及びＲ２□は 上にＲ’ｔｓに対して定義されたとおり）〔式中Ｒ２４
はカルボキシアシルであって、以下のものを包含する。
（式中Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキル、ブロモ、７
〜１０個の炭素原子のフェニルアルキル、又はニトロで
あり、ｅはＯ〜５であるが、但し２個より多（ないＧが
アルキル以外であり、また合計炭素原子数が１０個を越
えないことを条件とする）、 （式中Ｒ２５は１〜４個の炭素原子のアルキル）（Ｇと
ｅは上で定義されたとおり）、又は（Ｒ２６は１〜７個
の炭素原子のアルキル）〕Ｒ２４はＧに対して上で定義
されたとおり。
Ｒ２，は１〜４個の炭素原子のアルキル。
Ｒ２６は１〜７個の炭素原子のアルキル。
Ｒ２７とＲ２８は １〜４個の炭素原子のアルキル、又は一緒に取Ｒ２９は （式中ＣｇＨ２３は−ＣＨ２−と末端メチルとの間の鎖
中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素原子のア
ルキレンである）、 （こ＼でＣｊＨ２ｊは原子価結合又は−ＣＨ２−とフェ
ニル環の間に１〜６個の炭素原子を持った０、■又は２
個のフルオロで置換された１〜９個の炭素原子のアルキ
レンであり、Ｔは１〜４個の炭素原子のアルキル、フル
オロ、クロロ、トＩＪ フルオ。
ロメチル、又は−〇Ｒ１４（ここでＲ１４は１〜４個〕
炭素原子のアルキル）であり、Ｓは０１１．２又は３で
あるが、但し２個より多（ないＴがアルキル以外であり
、又Ｓが２又は３のときにはＴは同一か又は異なるもの
であることを条件とする）、・又は （３） −ＣＨ２−ＣヨＣ−ＣＨ２ＣＨ３゜Ｒ３０
は水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、又は０〜３個
のハロゲン原子で置換された７〜１２個の炭素原子のア
ラルキル。
Ｒ３□は （こ〜でＣ２Ｆ４ｇは−ＣＲ１２Ｒ１３−と末端メチル
の間の鎖中に１〜５個の炭素原子をもっている、１〜９
個の炭素原子のアルキレンであり、Ｒ１□とＲ１３は水
素、１〜４個の炭素原子のアルキル又はフルオロであっ
て、同−又は異なるものであるが、但しＲ１２とＲ１３
の一方が水素又はフルオロのときにのみ他方がフルオロ
であることを条件とする）（ここでＲ１□とＲ１３は上
で定義されたとおりであるが、但しＺがオキサ（−０−
）の時にはＲ１□もＲ１３もフルオロでないことを条件
とし、Ｚはオキサ原子（−Ｃ１）又はＣｊＨ２ｊを表わ
し、ここでＣｊＨ２ｊは原子価結合又は−ＣＲ１□Ｒ１
３−とフェニル環との間に１〜６個の炭素原子をもち０
．１又は２個のフルオロで置換された１〜９個の炭素原
子のアルキレンであり、Ｔは１〜４個の炭素原子のアル
キル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル又は＝Ｏ
Ｒ１４であって、Ｒ１４は１〜４個の炭素原子のアルキ
ルであり、Ｓはゼロ、■、２又は３であるが、但し２個
より多くないＴがアルキル以外であり、Ｓが２又は３０
時にはＴは同−又は異なるものであることを条件とする
）。
Ｒ３□は水素、ブロモ、又はクロロ。
（式中Ｒ１８はテトラヒドロピラン−２−イル、テトラ
ヒドロフラニル、又は 式 〔こ又でＲ１９は１〜１８個の炭素原子のアルキル、３
〜１０個の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２個の炭
素原子のアラルキル、フェニル、又ハ１〜４個の炭素原
子のアルキルの１．２又は３個で置換されたフェニルで
あり、Ｒ２ｏとＲ２１は同じ又は異なるものであって、
水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、フェニル、１〜
４個の炭素原子のアルキルの１．２又は３個で置換され
たフェニルであるか、又はＲ２ｏとＲ２１を一緒に取る
と（ＣＨ２） ａ−又は−（ＣＨ２） ｂ−ｏ−（ＣＨ
２） 、２−であり、ここでａは３．４又は５、ｂは１
．２又は３、Ｃは１．２又は３であるが、但しｂプラス
Ｃは２．３又は４であることを条件とし、またＲ２□は
水素又はフェニルである〕） Ｒ３４は１〜７個の炭素原子のアルキル。
Ｒ３５はブロモ又はクロロ。
Ｒ３６はシリル、Ｒ１□又はテトラヒドロピラニル又は
このようなもの、Ｒ１８゜ （ここでＲ１□とＲ１８は上で定義されたとおり）Ｒ３
□は１〜４個の炭素原子のアルキル。
Ｒ３８は（１）シリル、Ｒ１□、（２）テトラヒドロピ
ラニル又はこのようなもの、Ｒ１８、又は（３）カルボ
キシアシルｓ Ｒ２４０ （Ｒ，□、Ｒ１８及びＲ２４は上で定義されたとおり）
Ｒ３９は水素又はＲ３７゜ （Ｒ３゜は１〜４個の炭素原子のアルキル）Ｒ４０はシ
リル、Ｒ１７又はＲ３７゜ （Ｒ１□とＲ３□は上で定義されたとおり）〔ここでＲ
３６はシリル、Ｒ１７又はテトラヒドロピラニル又はそ
のようなもの、Ｒ１８である（Ｒ１７とＲ１８は上に定
義されたとおり）〕 Ｒ４□はメチル又はエチル。
Ｔは１〜４個の炭素原子のアルキル、フルオロ、クロロ
、トリフルオロメチル又は−０Ｒ１４であって、Ｒ１４
は１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｓはゼロ、■
、２又は３であるが、但し２個より多くないＴがアルキ
ル以外であり、又Ｓが２又は３０時にはＴは同−又は異
なるものであることを条件とする。
Ｘはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−０ Ｚはオキサ原子（−０−）又はＣｊＬ、ｊを表わし、こ
こでＣｊＨ２ｊは原子価結合又は −ＣＲ１□Ｒ１３−トフェニル環との間に１〜６個の炭
素原子をもち、０．１又は２個のフルオロで置換された
１〜９個の炭素原子のアルキレンである。
ａは３．４又は５゜ ｂは１．２又は３゜ Ｃは１．２又は３゜ （但しｂプラスＣが２．３又は４であるとの条件付き） ｄは１〜５゜ ｅは０〜５゜ ｋは１又は２゜ Ｓはゼロ、■、２又は３゜ 波形線（〜）はアルファ又はベータ立体配置での結合。
Ｃ，Ｒ２，は−ＣＲ１□Ｒ１３−と末端メチルとの間の
鎖中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素原子の
アルキレン。
ＣｊＨ２ｊは原子価結合、又は−ＣＲ１□Ｒ１３−とフ
ェニル環との間に１〜６個の炭素原子をもち、ゼロ、■
又は２個のフルオロで置換された１〜９個（７） 炭素
原子のアルキレン。
更に、本明細書に記載されたグロスタサイクリン類似体
の範囲内で、次のものが表わされる。
（ａ） Ｘがトランス−ＣＨ−ＣＨ−の時にはＰＧＩ
型化合物。
また更に本明細書に記載のグロスタグランジン類似体の
範囲内で次のものが表わされる。
（ａ） Ｒｔ が−ＣＯＯＲ３の時には、酸、及び塩
。
（ｂ） Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨの時には、２−デカルボ
キシ−２−ヒドロキシメチル型化合物。
Ｑｌ がＲ８０Ｈの場合、すなわちＣ−１５ヒドロキシ
ル基がアルファ立体配置で側鎖に結合されている場合の
式Ｖのこれら化合物については、Ｃ−１５の立体配置は
哺乳類組織から得られるＰＧＥ１のような天然に生ずる
プロスタグランジン７・′＼ 類の立体配置と同じである。
Ｑｌ がＲ８０Ｈの時には、１５−エピマー化合物は式
Ｖで表わされ、名前の前の適当な接頭語によって「１５
−エビ」、「１５β」又は「１５Ｒ」といろいろに確認
される。
この技術で知られているようにＲ及びＳの指定は隣接置
換基によって変わる。
アール・ニス・カーノ（Ｒ６Ｓ、Ｃａｈｒｌ）、Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、 Ｅｄ 、４１巻１１６頁（１９６４年）を参
照。
またネルジン（Ｎｅ１ｓｏｎ ）、Ｊ、Ｍｅｄｉｃ、Ｃ
ｈｅｍ、１７巻９１１頁（１９７４年）及びＪ、 Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、９９巻７３６２頁（１９７７
年）を参照のこと。
式Ｖの化合物の典型的な例は 式 で表わされ、（５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＣｌ３と名付
げられる。
その代わりの名前は（３ａＳ−〔３ａα−４α（ＩＥ・
３Ｒ＊）・５β−６ａα、Ｉ〕−３−（ヘキサヒドロ−
５−ヒドロキシ−４−（５−ヒドロキシ−１−オクテニ
ル）−２（ＩＨ）−ペンタレニリテン〕ペンタンｉであ
る。
一般的有機命名法に従って、用語「６ａ−カルバ」は、
プロスタサイクリン分子中の複素環式酸素原子がメチレ
ン基の炭素で置換されていることを示す。
式■の化合物は、 ／・１、 ＱｌがＨＯＨ，Ｒ１が−Ｃ０ＯＨ，Ｒ１□がｎ−ペンチ
ル、Ｘがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−１及び波形線（〜）で
結ばれたＣ−５／Ｃ−６置換基がＥ立体配置にある場合
の式Ｖの一化合物種である。
二重結合についての立体異性に対するＺ及びＥ命名法に
ついては、例えばジエイ・イー・ブラックウッド（Ｊ、
Ｅ、Ｂｌａｃｋｗｏｏｄ ）等、Ｊ、Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ 、９０巻５０９頁（１９６８年）を
参照のこと。
一般式Ｖで、用語りはより短い鎖長を提供している。
従って、Ｄがメチレンである場合は、この技術で用いら
れる命名方式に従って、２個の炭素原子が欠けているこ
とを示すため、この名前は用語「ジノル」を含んでいる
。
より特定的には「２・３−ジノル」はＣ−２とＣ−３炭
素原子の不存在を示す。
この同じ方式はヒドロキシ置換側鎖にも当てはまる。
本発明のその他の化合物類は、グロスタグランジン類及
びプロスタサイクリン類に対してこの技術で適用される
規約に従って名付けられる。
式Ｖの新規６ａ−カルバ−プロスタサイクリン型化合物
類は、プロスタサイクリン類と同じ薬理学的性状の多く
をもち、同じ生物学的応答の多くを起す。
従って、これらの化合物の各々は、プロスタサイクリン
類に対して上に示された薬理学目的の少な（とも一つに
対して有用である。
例えば、これらの６ａ−カルバ−プロスタサイクリン類
は人間を含めだ哺乳類において血小板凝集の抑制、血小
板の粘着性の減少、及び血小板血栓形成の除去又は予防
に特に有用である。
このような応用は心筋梗塞及び脳虚血発作の処置と予防
、術後（外科）血栓症の処置と予防、及び血液又ぼ血小
板の貯蔵のような試験管内応用を含む。
投与法と適量はプロスタサイクリン類について上に述べ
たものと同様である。
更にこれらの６ａ−カルバ−プロスタサイクリン型化合
物類はプロスタサイクリンより化学的に驚くほど安定で
あり、この性質はこれらの化合物の処方と投与に有利で
ある。
酸に対するそれらの安定性は経口投与には特に有利であ
る。
式■及び表中の用語定義に関して、１〜４個の炭素原子
のアルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル及
びそれらの異性体である。
１〜７個の炭素原子のアルキルの例は上にあげたもの、
及びペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びそれらの異性
体型である。
１〜１８個の炭素原子のアルキルの例は上にあげたもの
、及びオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラテシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘゲタデシル、オクタデシル及びそれらの異性
体型である。
アルキル置換シクロアルキルを含めた３〜１０個の炭素
原子のシクロアルキルの例はシクロプロピル、 ２−メチルシクロプロピル、 ２・２−ジメチルシクロプロピル、 ２・３−ジエチルシクロプロピル、 ２−ブチルシクロプロピル、 シクロブチル、 ２−メチルシクロブチル、 ３−プロピルシクロブチル、 ２・３・４−トリエチルシクロブチル、 シクロペンチル、 ２・２−ジメチルシクロペンチル、 ２−ペンチルシクロペンチル、 ３−第三ブチルシクロペンチル、 シクロヘキシル、 ４−第三ブチルシクロヘキシル、 ３−イソプロピルシクロヘキシル、 ２・２−ジメチルシクロヘキシル、 シクロヘプチル、 シクロオクチル、 シクロノニル及び シクロデシル である。
７〜１０個の炭素原子のフェニルアルキルの例は ベンジル フェネチル、 １−フェニルエチル、 ２−フェニルグロピル ４−フェニルブチル、 ３−フェニルブチル、 である。
７〜１２個の炭素原子のアラルキルの例は、上にフェニ
ルアルキルに対してあげたもの、及ヒ２−（１−ナフチ
ルエチル）及び １−（２−ナフチルメチル） を包含する。
０〜３個のハロゲン原子で置換された７〜１２個の炭素
原子のアルキルの例は上のもの、及びα−クロロベンジ
ル、 ； （０−１ｍ−１又はｐ−クロロ）ベンジル及び（２
・６−ジクロロ）ベンジル を包含する。
上に定義された６ｇＲ２ｇの範囲内であって、連鎖中に
１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素ｉ子のアルキ
レンの例は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、及びペンタメチレン、並びにその１個また
はそれ以上の炭素原子上に１個又はそれ以上のアルキル
置換基をもつアルキレン、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−１ ；−Ｃ（ＣＨ３）２−１−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−１−
ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−１ 〜ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−１ −ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３） ２−１ 〜ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−１ −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−１−
ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３） −ＣＨ２−ＣＨ２−
ｌ〜ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２
−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ
５）−である。
上で定義されたＣｊＨ２ｊの範囲内であって連鎖中；に
１〜６個の炭素原子をもち、０、■又は２個のフルオロ
で置換された１〜９個の炭素原子のアルキレンの例は、
上にＣ，Ｒ２，に対して述べたもの、及びその１個又は
それ以上の炭素原子上に１個又はそれ以上のアルキル置
換基をもったヘキサメチレンを含めたヘキサメチレン 式Ｖ化合物には、Ｒ３が陽イオンの時には薬理学的に受
入れられる塩類が含まれる。
上記目的に有用なこれらの薬理学的に受入れられる塩類
は、薬理学的に受入れられる金属陽イオン、アンモニ［
ラム、アミン陽イオン、又は第四級アンモニウム陽イオ
ンとのものである。
特に好ましい金属陽イオンは、アルカリ金属例えばリチ
ウム、ナトリウム及びカリウムから、及びアルカリ土類
金属例えばマグネシウムとカルシラムから誘導されるも
のであるが、但しその他の金属例えばアルミニウム、亜
鉛及び鉄の陽イオン型も本発明の範囲内である。
薬理学的に受入れられるアミン陽イオン類は、第一級、
第二級、又は第三級アミン類から誘導されるものである
。
適当なアミン類の例は、メチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、
トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、
デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチ
ルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェニ
ルエチルアミン、β丁フェニルエチルアミン、エチレン
ジアミン、ジエチレントリアミン等、約１８個までの炭
素原子を含有する脂肪族、脂環式、及び芳香脂肪族アミ
ン類、並びに複素環式アミン類、例えばピペリジン、モ
ルホリン、ピロリジン、ピペラジン、及びその低級アル
キル誘導体類、例えば１−メチルピペリジン、４−エチ
ルモルホリン、■−イソプロピルピロリジン、２−メチ
ルピロリジン、■・４−ジメチルピペラジン、２−メチ
ルピペリジン等、並びに水に可溶性か親水性の基を含有
するアミン類、例えばモノ−、ジー及びトリエタノール
アミン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノ
ールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ
−２−エチル−１・３−プロパンジオール、２−アミノ
−２−メチル−１−グロパノール、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノールアミン
、Ｎ−（ｐ４三アミルフェニル）ジェタノールアミン、
ガラクタミン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−メチルグリコ
サミン、エフェドリン、フェニルエフリン、エピネフリ
ン、プロ力イン等である。
適当な薬理学的に受入れられる第四級アンモニウム陽イ
オンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチル
アンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェ
ニルトリエチルアンモニウム等である。
生物学的応答の特異性、効力、及び作用期間の最適組合
せを得るには、式Ｖの範囲内のある化合物類が好ましい
。
式■に対するもう一つの選択は、投与における最適吸収
のために−ＣＯＯＲ３中のＲ３が水素又は１〜４個の炭
素原子のアルキル、特にメチル又はエチル、又は薬理学
的に受入れられる陽イオンの塩であることである。
式Ｖ化合物中のＲ１１が の時には、Ｃ，Ｒ２，が２．３又は４個の炭素原子のア
ルキレンであるのが好ましく、特にこれがトリメチレン
であるのが好ましい。
Ｒ１、がｎ−ペンチルであるのが特に好ましい。
式ｖ化合物のＤの変化については、Ｄが （ＣＨ２） ３−１ （ＣＨ２） ４−１又は（ＣＨ
２）５−１特に−（ＣＨ２）３−であるのが好ましい。
式ｖ化合物のＸについては、Ｘがトランス−ＣＨ＝ＣＨ
−である。
式■のものを含めた式Ｖの６ａ−カルバーグロスタサイ
クリン化合物は、図に示されているように、以下に説明
され例示される反応及び手順によってつくられる。
従って 式 〔式中り、 Ｑ、、Ｒ１１、（り）、Ｘ及び〜は定義表
で定義されたとおり〕の化合物の製法が提供される。
この方法はの化合物から出発し、 （１）これを 式 の化合物へ転化し、 （２）段階（１）の生成物を 式 のスルホキシミンのカルボアニオンと反応させて、 式 の化合物をつくり、 （３）段階（２）の生成物を還元離脱にかげて式 の化合物をつ（す、 （４）段階（３）の生成物からシリル基Ｒ１７を選択的
に除去して、 式 の化合物をつくり、 （５）段階（４）の生成物をアシル化して、式 の化合物をつくり、 （６）段階（５）の生成物を 式 の化合物へ転化し、 （７）段階（６）の生成物のＣ−５異性体を任意に分離
し、 （８）段階（７）の生成物を酸化して、 式 の化合物をつくり、かつ （９）段階（８）の生成物を脱アシル化する、という段
階からなる。
図Ａは式Ｘのペンタレン−２−オンジオールから出発し
て、式ｌＸ６ａ−カルバープロスタサイクリン型生成物
をつくる上記方法の段階を明らかにしたものである。
図Ａの式Ｘ出発材料は、図Ａのすぐあとに続く図中に示
すように、以下に述べる方法でつくられる。
このような式Ｘ化合物の一つは実施例８に例示されてお
り、 式 で表わされ、（３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−５α
−ヒドロキシ−４β−（３α−ヒドロキシ−１−）７ン
スーオクテニル）−ペンタレン−２−オンと名付けられ
る。
本明細書のペンタレン構造の任意のものに対する参照に
は、上の側鎖がない限り、式ＸＩＸで示される炭素原子
の番号付けを用いるであろう。
上の側鎖がある場合は、グロスタサイクリンの番号付は
方式は、式■のように用いられる。
図Ａの段間ａ）で、式Ｘ化合物はこの技術で知られた手
順によってヒドロキシル基土の水素原子を置換してシリ
ル封鎖基Ｒ１□でシリル化される。
例えばピアース（Ｐｉｅｒｃｅ ） ｒ有機化合物のシ
リル化」ピアース・ケミカル社、イリノイ州ロックフォ
ード（１９６８年）を参照のこと。
これらの転化に必要なシリル化剤はこの技術に知られて
いるか、又はこの技術で知られた方法によってつ（られ
る。
例えばポス）（Ｐｏｓｔ）ｒシリコーン類及びその他有
機珪素化合物類」レインホールド出版社、ニューヨーク
州ニューヨーク（１９４９年）を参照のこと。
これらの試薬はピリジンのような第三級塩基の存在下に
約０°ないし＋５０℃の範囲の温度で用いられる。
この目的に適したトリ置換モノクロロシラン類は、 クロロトリメチルシラン、 クロロトリインブチルシラン、 クロロ（ｔ−ブチル）ジメチルシラン、 クロロトリフェニルシラン、 クロロトリス（ｐ−クロロフェニル）シラン、クロロト
リーｍ−トリルシラン、及び トリベンジルクロロシラン を包含する。
その代わりに、クロロシランは対応するジシラザンと共
に用いられる。
式Ｍ中間体をつくるのに適したその他のシリル化剤の例
は、ペンタメチルシリルアミン、 ペンタエチルシリルアミン、 Ｎ−）リメチルシリルジエチルアミン、 １・１・１− ） ’ＪエチルーＮ−Ｎ−ジメチルシリ
ルアミン、 Ｎ−Ｎ−ジイソプロピル−１・１・１−トリノ・チルシ
リルアミン、 ■・１・１−トリブチル−Ｎ−Ｎ−ジメチルシリルアミ
ン、 Ｎ−Ｎ−ジブチルート１・１−トリメチルシリルアミン
、 ■−インブチルーＮ−Ｎ・１・１−テトラメチルシリル
アミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ＝エチル−１・１・１−トリメチルシ
リルアミン、 Ｎ−Ｎ・１・１−テトラメチル−１−フェニル１シリル
アミン、 Ｎ−Ｎ−ジエチル−１・１−ジメチル−１−フェニルシ
リルアミン、 Ｎ−Ｎ−ジエチル−１−メチル−１・１−ジフェニルシ
リルアミン、 Ｎ−Ｎ−ジブチルート１・１−）１，１フエニルシリル
アミン、及び ■−メチルーＮ−Ｎ・１・１−テトラフェニルシリルア
ミン を包含する。
Ｒ１□封鎖基が立体障害をされている；シリル基、例え
ばｔ−ブチルジメチルシリルであるのが好ましい。
段Ｋｂ）で式Ｘ■スルホンイミドイルアダクトは、スル
ホキシミンのカルボアニオンの添加によって得られる。
この反応の背景については、シー、ア；−ル、ジョンソ
ン（Ｃ，Ｒ，Ｊ ｏｈｎｓｏｎ ）等、Ｊ、Ａｒｒｌ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ 、 ９５巻６４６２頁（１９７３
年）を参照のこと。
ここでスルホキシイミンは式 によって表わされ、本明細書で以下に開示される方法ま
たはこの技術で知られた方法によって容易に合成される
。
カルボアニオンは、このよ５ ナスルホキシイミンから
活性水素を抜き取るような任意の通常の試薬、例えばア
ルキルリチウム又はアルキルマグネシウムハライドにス
ルホキシイミンを反応させることによって発生せしめら
れる。
スルホキシイミン各１当量当り１モル当量の水素抽出試
薬が用いられる。
式Ｍシリル化ケトンによるアダクト形成では、ケトンの
当量当りスルホキシイミン１．２ないし３．０モル当量
の範囲の過剰量でスルホキシイミンを用いるのカ好まし
い。
反応はテトラヒドロフランのような不活性反応希釈剤中
で、約０℃ないし約−７８℃の範囲、好ましくは０°〜
−４０℃で実施される。
この反応で化合物■または溶媒分子のいづれかにある競
合するカルボニル基は望まれない。
段ｔｉｃ）で式Ｘ■中間体類は、酢酸水溶液、又はプロ
ピオン酸、酪酸又はくえん酸のようなカルボン酸の存在
下に、式Ｘ■アダクトをアルミニウムアマルガム（上に
引用されたジョンソン等と比較対照のこと）と接触させ
る還元的離脱によって得られる。
塩酸のような鉱酸もこの目的に有用である。
反応体の比は臨界的ではないが、アルミニウムアマルガ
ム及び酸の大過剰を使用するのが好ましい。
また水にまざる不活性有機液体希釈剤の十分量が流動性
のある反応混合物をっ（るのに用いられる。
約０℃ないし約５０℃、好ましくは約２０〜３０°の温
度範囲が有用である。
混合されたＣ−５（８）及び閃異性体類は混合物として
得られる。
段１’ｆｆ１ｄ）で式ＸＩＶ中間体類のＲ１□シリル基
は水素と置き代わり式Ｘｖ化合物を生ずる。
この脱シリル化には、Ｃ−１エーテルの脱封鎖をしない
試薬及び条件が選ばれる。
立体障害を受けていないシリル基に対しては、ジオキサ
ン又はテトラヒドロフラン中のアルカリ金属炭酸塩のよ
うな塩基が約−１０°ないし＋１００℃の温度範囲で有
用である。
Ｒ１７シリル基がｔ−ブチルジメチルシリルであるのが
好ましく、その場合にはその除去は弗化テトラブチルア
ンモニウムで行なわれる。
コリー等、Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、９４巻６
１９０頁（１９７２年）を参照。
段Ｋｅ）で式Ｘ■化合物類は、Ｒ２４カルボキシアシル
基で遊離ヒドロキシルを封鎖することによって上の式Ｘ
ｖ化合物から得られる。
例えばＲ２４はベンソイル、置換ベンゾイル、モノエス
テル化フタロイル、ナフトイル及び置換ナフトイルのよ
うな芳香族基、又はアセチルやピバロイルのような脂肪
族の基を表わしてよい。
これらの封鎖基の導入には、この技術で知られた方法が
用いられる。
このように、式Ｒ２４０Ｈ（ここでＲ２４は上で定義さ
れたＲ２４の範囲内の芳香族基）の芳香族酸、例えば安
息香酸を脱水剤、例えば硫酸、塩化亜鉛又は塩化ホスホ
リルの存在下に式ＸＶ化合物と反応させるか、又は式（
Ｒ２４）２０の芳香族酸無水物、例えば無水安息香酸が
使用される。
本発明の目的でＲ２４を提供する試薬の例として、以下
のものが酸（Ｒ２４０Ｈ） 、酸無水物（（Ｒ２４）２
０）、又は塩化アシル（Ｒ２４Ｃ１）として入手できる
。
ベンゾイル、置換ベンゾイル、例えば（２−１３−１又
は４−）メチルベンゾイル、（２−１３〜、又は４−）
エチルベンゾイル、（２−１３−１又は４−）イソフロ
ビルベンゾイル、（２−１３−１又は４−）第三ブチル
ベンゾイル、２・４−ジメチルベンゾイル、３・５−ジ
メチルヘンソイル、２−インフロビルトルイル、２・４
・６−ドリメチルベンゾイル、ペンタメチルベンゾイル
、α−フェニル−（２〜、３−１又は４−）トルイル、
２−１３−１又は４−７エネチルベンソイル、２−１３
−又は４−ニトロベンゾイル、（２・４−１２・５−１
又は３・５−）ジニトロベンソイル、４・５−ジメチル
−２−ニトロベンゾイル、２−二） ｏ −５−７エネ
チルベンソイル、３−ニトロ−２−フェネチルベンゾイ
ル、モノエステル化フタロイル、 例えば インフタロイル、例えば 又はテレフタロイル、例えば （１−又は２−）ナフトイル及び置換ナフトイル、例え
ば（２−１３−１４−１５−１６−又は７−）メチル−
１−ナフトイル、（２−又は４−）エチル−１−ナフト
イル、２−インプロビル−１−ナフトイル、４・５−ジ
メチル−１−ナフトイル、６−イソプロビル−４−メチ
ル−１−ナフトイル、８−ベンジル−１−ナフトイル、
（３−１４−１５−又は８−）ニトロ−１−ナフトイル
、４・５°−ジニトロ−１−ナフトイル、（３−１４−
１６−１７−又は８−）メチル−１−ナフトイル、４−
エチル−２−ナフトイル及び（５−又は８−）ニトロ−
２−ナフトイル。
この目的に有用な無水芳香族酸の例は無水安息香酸、無
水（ｏ、ｍ、又はｐ）−ブロモ安息香酸、無水（２・４
又は３・４）−ジクロロ安息香酸、無水ｐ −） ’Ｊ
フルオロメチル安息香酸、無水２−クロロ−３−二トロ
安息香酸、無水（０、ｍ、又はｐ）−二トロ安息香酸、
無水（０、ｍ、又はｐ）−トルイル酸、無水４−メチル
−３−ニトロ安息香酸、無水４−オクチル安息香酸、無
水（２・３又は４）−ビフェニルカルボン酸、無水３−
クロロ−４−ビフェニルカルボン酸、無水５−イソプロ
ピル−６−ニトロ−３−ビフェニルカルボン酸、及び無
水（１又は２）−ナフトエ酸である。
しかし、芳香族アシルハライド、例えば塩化ベンゾイル
をピリジン、トリエチルアミン等のような第三級アミン
の存在下に式ＸＶ化合物と反応させるのが好ましい。
反応はこの技術で一般に知られた手順を用いて、種々の
条件下に行なわれる。
概して温和な条件、例えば２０〜６０℃を使用して、液
体媒体、例えば過剰のピリジン又はベンゼンやトルエン
、クロロホルムのような不活性溶媒中で反応体を接触さ
せる。
アシル化剤は化学量論量又は過剰量で用いられる。
従って、塩化ベンゾイル、塩化４−ニトロベンゾイル、
塩化３・５−ジニトロベンゾイル等すなわち上のＲ２４
基に対応するＲ２４Ｃ１化合物が使用できる。
塩化アシルが入手できない場合には、この技術で知られ
たとおりに対応の酸と五塩化燐からつくられる。
この転化で有用な脂肪族カルボキシルアシル化；剤（ｉ
、この技術で知られているか、又はこの技術で知られた
方法によって容易につくられ、カルボキシアシル・・ラ
イド、好ましくは塩化物、臭化物、又は弗化物、及びカ
ルボキシ酸無水物を包含する。
好ましい試薬は酸無水物である。
この目的に有用：な酸無水物の例は無水酢酸、無水プロ
ピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無水ノナン酸、
無水トリデカン酸、無水ステアリン酸、無水（モノ、ジ
又はトリ）クロロ酢酸、無水３−クロロ吉草酸、無水３
−（２−ブロモエチル）−４・８−ジメチ）ルノナン酸
、無水シクロプロパン酢酸、無水３−シクロヘブタンプ
ロピオン酸、無水１３−シクロペンタントリデカン酸、
無水フェニル酢酸、無水（２又は３）−フェニルプロピ
オン酸、無水１３−フェニルトリデカン酸、及び無水フ
ェノキシ酢１酸である。
段階（ｆ）で式■化合物はＣ−１で脱封鎖され式Ｘ■ア
ルコールを生ずる。
この目的にはこの技術で知られた方法、例えば希酢酸、
くえん酸水溶液、又はテトラヒドロフランのような相互
溶媒中の燐２酸水溶液を使用するこれらのテトラヒドロ
ピラニル又は同様なエーテル結合されたＲ１８基に対す
る温和な酸加水分解を使用する。
２５〜５５°Ｃの範囲の温度が使用できる。
この段階で式Ｘ■化合物を例えばクロマトグラ１フイに
かけることにより、Ｃ−５の（曇及び（Ｚ）異性体を分
離するのが好ましい。
この目的には、シリカゲルカラム、好ましくは平均粒径
４０ミクロンのシリカゲルを使用する高圧液体カラムが
有用である。
高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）の７背景につい
ては、例えば［液体クロマトグラフィの最新技法Ｊ （
Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ） 、ジェイ・ジェイ
・カークランド（Ｊ、Ｊ、 Ｋｉｒｋｌａｎｄ ）編、
ウィリー・インターサイエンス社、ニューヨーク、１９
７１年を参照のこと。
式ｘｒｖ、ｘｖ、 ｘｖｉ、ｘｖｍ又は■化合物類を任
意にクロマトグラフィにかげると、各々の（５Ｅ）及び
（５Ｚ）異性体類を生ずる。
段階（ｇ）で式Ｘ■化合物は酸化によって式Ｘ■の分離
された（５Ｅ）及び（５Ｚ）異性体又は混合異性体類か
ら得られる。
この転化に有用な試薬はこの技術に知られている。
この目的に特に有用な試薬はジョーンズ試薬、すなわち
酸性化クロム酸である。
Ｊ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ３９巻（１９４６年）を参
照。
アセトンがこの目的に適した希釈剤であり、反応体のヒ
ドロキシ基を酸化する必要量よりや〜過剰量が用いられ
る。
少なくとも０℃くらい低い反応温度を使用すべきである
。
好ましい反応温度は一１０°ないし一５０℃の範囲にあ
る。
酸化は急速に進み、普通には約５〜２０分で終了する。
過剰の酸化剤は例えば低級アルカノール、有利にはイソ
プロピルアルコールの添加によって破壊され、式Ｘ■生
成物は慣用方法によって単離される。
最後に、段ＩＷｈ）で式■生成物しζＲ２４カルボキシ
アシル基を脱封鎖、即ち例えば約２５℃のメタノール又
はメタノール−水中で水酸化カリウム又は炭酸カリウム
のような塩基での脱カルボキシル化によって得られる。
図Ａの転化中、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１１及びＣ−１５
の立体配置は変化しない。
例えば、１１α−ヒドロキシ基をもつ式■生成物は１１
α−ヒドロキシ基をもつ出発材料Ｘから得られる。
同様に、 式 で表わされる全部分は完全に保存され、従って１５８出
発材料から１５８生成物が得られる。
図Ｂで出発し、以下の７枚の図のとおりに続けると、図
Ａの方法又は本明細書に開示した他の方法に適したペン
タレン−２−オン出発材料の製造法が示される。
図Ｂで式ＸＸ三環式アセタールケトンは知られている。
例えば合衆国特許第３８７３５７１号を参照。
Ｒ２□とＲ２８が一緒に取られるとＣＨ２Ｃ（ＣＨａ
） ２ ＣＨ２−である場合のエンド化合物が特に有
用であり、３−（５・５−ジメチル−１・３−ジオキソ
ラン−２−イル）トリシクロ〔４・２・０・０２°４
〕オクタン−７−オンと名付けられる。
エポキシド化は、イー・ジエイ・コリー（Ｅ、Ｊ、 Ｃ
ｏｒｅｙ ）等、Ｊ、Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、８７巻１３５３頁（１９６５年
）の方法を適用して達成される。
この目的にはナトリウムジメチルスルフィニルカルバニ
ド（ジムシル）（ジメチルスルホキシドと水素化ナトリ
ウムとから製造）と沃化トリメチルスルホニウムとの反
応によってジメチルスルホニウムメチライドが発生せし
められる。
段階（ａ）で式ＸＸＩエポキシメタノ化合物は、ジメチ
ルスルホニウムメチライドイリドとケトンＸＸとの反応
によって得られる。
反応は約０℃で実施され、１時間で完了する。
段階（ｂ）でシクロペンタノン構造Ｘ■は、エム・ｘ）
ｖ−レリブリンド（Ｍ、Ｌ、 Ｌｅｒｉｖｅｒｅｎｄ
）等、Ｃ，ＲｏＡｃａｄ、Ｓｃ、 Ｐａｒｉｓ、 ５ｅ
ｒｉｅｓＣ１２８０巻７９１頁（１９７５年）の方法の
変更法に従ってつくられる。
段１ｅａ）の生成物はテトラヒドロフランのような溶媒
中で沃化リチウムにより室温で処理される。
式Ｘ■では環上のカルボニル位置がこれと式ＸＸ■〜Ｘ
Ｘ■のその他の二環構造の場合に、Ｃ−８として確認さ
れることに注意。
段１ｉｅ）は密接に関連する二つの段階からなり、ここ
で化合物Ｘ■は初め例えば金属硼水素化物、特に硼水素
化ナトリウム、カリウム、リチウム又は亜鉛によって対
応する８−ヒドロキシ化合物へ還元される。
その他の有用な還元剤は水素化（トリー第三ブトキシ）
アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、及びトリメトキシ硼水素化ナトリウムのような種々
の硼水素化物である。
α及びβエピマーを表わす生ずる８−ヒドロキシ化合物
は分離する必要がない。
次に図Ａの段階（ｅ）で述べた方法を使用して、カルボ
キシアシル封鎖基Ｒ２４を導入するため、混合物をアシ
ル化するとそれによって化合物ＸＸ■を生ずる。
段階（ｄ）でアセクールの加水分解によってアルデヒド
ｘｘｒｖがＸＸ■から得られる。
この目的には、蟻酸水溶液のような酸が約０℃で用いら
れる。
段階（ｅ）で、保護側鎖Ｒ２９を導入するためウィテイ
ヒ反応が使用される。
ウイテイヒ反応に関する一般的情報には、例えばエイ・
ダブリュー・ジョンソン（Ａ、Ｗ、 Ｊ ｏｈｎｓｏｎ
、 ） 「イリド化学」アカデミツク・プレス社、ニュ
ーヨーク、１９６６年を参照。
Ｒ２９がｎ−ペンチルの場合には、イリドはｎ−ヘキシ
ルトリフェニルホスホニウムブロマイドからつくられる
。
Ｒ２９がペンチ−２−イニルの場合には、反応するイリ
ドは（ヘキシ−３−イニル）トリフェニルホスホニウム
ブロマイドからつくられる。
Ｒ２９が２−フェニルエチルの場合には、対応するイリ
ドは（３−フェニルプロピル）トリフェニルホスホニウ
ムブロマイドからつくられる。
イリド類はｎ−ブチルリチウムを使用してつくるのが好
都合である。
ウイテイヒ反応に従って、Ｒ２４アシル封鎖基を除去す
ると、式ＸＸ■化合物を生ずる。
ここでも図Ａの段階（ｈ）のように、ヒドロキシル媒体
中の塩基が有用である。
段Ｋｆ）で８−オキソ式ＸＸＶＩ化合物は酸化によって
つくられる。
これにはジョーンズ試薬が有用である。
これについては図Ａの段階（ｇ）を参照。この目的に有
用なもう一つの試薬はコリンズ試薬、例えばピリジン中
の三酸化クロムである。
ジエイ・シー・コリンズ（Ｊ、 Ｃ，Ｃｏ１１ｉｎｓ
）等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ 、 ３３６
３ （１９６８年）を参照。
ジクロロメタンはこの目的に適した希釈剤である。
３０℃より低い反応温度を使用すべきである。
好ましい反応温度は０°ないし＋３０℃の範囲にある。
酸化は急速に進み、普通には約５〜２０分で完了する。
段階（ｇ）でアルケンＸＸＶＩはグリコールＸＸ■ヘヒ
ドロキシル化される。
この目的には四酸化オスミウムが例えばＮ−メチルモル
ホリンオキシドニ水和錯体と共に適した試薬である。
（フィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ ）等「有機合成試薬」６
９０頁、ジョン・ウィリー・アンド・プレス社、ニュー
ヨーク（１９６７年）を参照のこと）。
段階（ｈ）で式ＸＸ■生成物を得る幾つかの方法が利用
できる。
ある方法では、この技術で知られた方法でグリコールを
ビス（アルカンスルホン酸）へ転化し、それからＸＸ■
へ加水分解する（例えばドイツ公開特許公報第１９３７
６７６号、ダウエンド・ファームドック６８６２Ｒを参
照のこと）。
また合衆国特許第３８４３７１２号も参照。
もう一つノ方法はグリコールのホルモリシスによルシフ
ォルメート経由のものである（上に引用した合・衆国特
許第３８７３５７１号を参照）。
好ましい方法は環式オルトエステルを経るもので・ある
。
この目的にはグリコールＸＸ■を式 のオルトエステルと反応させる。
ここで 式 の環式オルトエステルがつくられる。
反応は一５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で順調に行
（が、便宜上Ｏ℃ないし＋５０℃が一般に好ましい。
酸触媒と一緒に、１．５〜１０モル当量のオルトエステ
ルが用いられる。
触媒量は普通にはグリコール重量の小部分、例えば１％
であり、典型的な触媒はピリジン塩酸塩、蟻酸、塩化水
素、ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、又はト
リフルオロ酢酸である。
反応は溶媒、例えばベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エ
チル、又はジエチルエーテル中で行なうのが好ましい。
反応は概して数分で終了し、ＴＬＣ（塩基性シリカゲル
板上の薄層クロマトグラフィ）で追跡するのが好都合で
ある。
オルトエステル試薬はこの技術で知られているか、又は
この技術で知られた方法で容易につくられる。
例えば適当なニトリルから出発するニス・エム−７ツケ
ルベーン（Ｓ 、 Ｍ、 Ｍｃ Ｅ １ｖａｉｎ ）等
、Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、６４巻１９２
５頁（１９４２年）を参照のこと。
有用なオルトエステルの例は以下を包含する。
トリメチルオルトフォルメート、 トリエチルオルトアセテート、 トリエチルオルトプロピオネート、 ｌ・リメチルオルトブチレート、 トリエチルオルトバレレート、 トリメチルオルトオクタノエート、 トリメチルオルトフェニルアセテート、及びトリメチル
オル）（２・４−ジクロロフェニル）アセテート。
好ましいものは、Ｒ３０が１〜７個の炭素原子のアルキ
ルである場合のオルトエステルである。
Ｒ３０が１〜４個の炭素原子のアルキルであるものが特
に好ましい。
次に環式オルトエステルＸＸＸを無水蟻酸と反応させる
と、 式 のジオールジエステルを生ずる。
「無水蟻酸」とは、それが０．５％を越えない水を含有
することを意味する。
反応は蟻酸の過剰量と共に行なわれ、蟻酸自体が反応溶
媒としての役目をもつ。
溶媒、例えばジクロロメタン、ベンゼン又はジエチルエ
ーテルは普通には蟻酸の２０容量％を越えずに存在でき
る。
有機酸無水物、例えば無水酢酸又はアルキルオルトエス
テル、例工ばトリメチルオルトフォルメートも存在でき
、これらは蟻酸の乾燥剤として有用である。
反応は広範囲の温度で進むが、約２０〜３０℃で反応さ
せるのが好都合であり、普通には約１０分以内に完了す
る。
最後に、ジオールジエステルＸＸＸＩは、この技術で知
られた方法、例えばアルコール媒体中の塩基の存在下に
おける加水分解によって生成物ＸＸ■へ転化される。
塩基の例は炭酸ナトリウム又はカリウム、又はメトキシ
ド又はエトキシドも含めたナトリウム又はカリウムアル
コキシドである。
反応は溶媒和分解試薬、例えばメタノール又はエタノー
ルの過剰量中で都合よく行なわれる。
温度範囲は一５０℃ないし１００°Ｃである。
反応終了の時間はＲ３０及び塩基の本性によって変わり
、Ｒ３ｏが水素の時にはアルカリ炭酸塩の場合に数分で
進むが、Ｒ３０が例えばエチルの時には数時間かかる。
従って図Ｂの式ＸＸ■ジオール類は、図Ａの手順によっ
て式■の範囲内の生成物をつくるのに有用である。
図Ｃには、図Ａの出発材料Ｘの範囲内のより多くのペン
タレン−２−オン中間体をつくる方法が示されている。
Ｑと、Ｒ１□を末端とするヒドロキシ置換側鎖との範囲
に注意が向けられる。
図Ｃの式ＸＸ■出発材料は、本明細書に記載の方法で入
手できる。
例えば本明細書の図Ｂのｘｘｖｍ、図Ｇ のＬＸＸＶ、
及び図ＨのＬＸＸＸＩを参照のこと。
Ｒ２Ｏ基はオシノリシス段階（ｄ）で犠牲にされるので
、これがｎ−ペンチル又は直鎖アルキルの場合の化合物
類が好ましい。
段階（ａ）で化合物ｘｘｘｍ は、上の図Ａの段間ｅ
）で用いられる手順に従ってカルボキシアシル化によっ
て得られる。
段階（ｂ）では、図Ｂの段階（ｅ）の手順に従って、化
合物ｘｘｘｍ の２−オキソの位置が化合’ｔ＃ＸＸＸ
ＩＶの２−ヒドロキシへ還元される。
ヒドロキシのアルファ型とベータ型の両方がつくられる
。
これらは分離できるが、式ＸＬＶＩペンタレンー２−オ
ンの製造に分離は必要ではない。
段階（ｃ）で化合物ｘｘｘｒｖを、図Ａの段階（ａ）の
手順に従ってシリル化すると、化合物ｘｘｘｖを生ずる
。
段階（ｄ）でアルデヒドｘｘｘｖｉは、この技術で知ら
れた方法（例えばフィー＋・アンド・フイーザー、「有
機合成試薬」第１巻７７３〜７７７頁、ジョン・ウィリ
ー社（１９６７年）を参照のこと）を使用する化合物ｘ
ｘｘｖ のオシノリシスによって得られる。
段階（ｅ）で化合物ＸＸＸ■は、この技術で知られた方
法を使用する段１’Ｊｄ）のアルデヒドのライティヒア
ルキル化によってつくられる。
例えばイー・ジエイ・リコー等、Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｒ
ｎ、Ｓｏｃ、９２巻３９７頁（１９７０年）、及び上の
図Ｂの段階（ｅ）に対するウイテイヒ反応の背景を参照
。
またディー・エイチ・ワズワース（Ｄ、 Ｈ，Ｗａｄｓ
ｗｏｒｔｈ ）等、Ｊ、Ｏｒｇ、 ｃｈｅｍ、３０巻
６８０頁（１９６５年）を参照のこと。
概してイリドは式 の２−オキソ−アルキル（又は置換アルキル）ホスホネ
ートから誘導される。
この技術で知られ用いられている例は （イー・ジエイ・コリー等、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、９１巻５６７５頁（１９６９年）゛を参照）、
（合衆国特許第３９５４８３３号を参照）（合衆国特許
第３９６２２９３号を参照）、（合衆国特許第３９８７
０８７号を参照）、（英国特許明細書第１４０９８４１
号、ドイツ公開特許公報第２３２２６７３号又はダウエ
ンド・ファームドック抄録用７３２７９Ｕを参照）であ
る。
概して、これらや試薬ＸＸＸＩＸ の範囲内のその他の
ホスホネート類は、ｎ−ブチルリチウムでつ（られるジ
メチルメチルホスホネートの陰イオンに適当な脂肪族酸
エステル、例えば を縮合させることによってつくられる。
ｘｘｘｘｔ中のＲ３□がハロゲンの時には、ナトリウム
メトキシドのような強塩基の存在下におけるハロゲン希
溶液との反応によって、これがホスホネートへ導入され
る。
合衆国特許第４０２９６８１号を参照。段階げ）で式Ｘ
Ｌ化合物は、この技術で知られた方法によって、化合物
ＸＸＸ■ の３′−オキソ部分をＱｌ へ転化すること
によってつ（られる。
還元はアルファ及びベータヒドロキシ異性体混合物を生
じ、この目的にとって図Ｂの段Ｋｃ）で用いられた金属
硼水素化物がここでも有用である。
Ｑｌ の範囲内の３′−メチル誘導体類を望んでいる時
には、中間体ＸＸＸ■を式ＣＨ３Ｍｇハロのグリニヤ試
薬と反応させる。
ハロがブロモであるのが好ましい。この反応は、反応溶
媒としてジエチルエーテル、及びグリニヤ錯体を加水分
解するのに塩化アンモニウム飽和水溶液を使用して、グ
リニヤ反応の通常手順によって実施される。
例えば合衆国特許第３７２８３８２号を参照のこと。
その代わりに、Ｒ１、がシス−ペンテン−２−イルであ
る場合の式ＸＬの範囲内の化合物をつくるには、 式 の沃化ヒドロキシホスホニウムから誘導されるイリドが
用いられる。
イー・ジエイ・コリー等、Ｊ 、 Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ 、９３巻１４９０頁（１９７１年）を参照のこと
。
段ＩＷｇ）で、化合物ＸＬ上のカルボキシアシル基Ｒ２
４を図Ａの段１’ｌｈ）で述べた方法を使用して脱封鎖
すると、化合物ＸＬＩＩを生ずる。
段間ｈ）でＸＬＩＩの遊離ヒドロキシ基を、この技術で
知られた方法を使用してＴＨＰ又は同様なＲ１８基で封
鎖すると、化合物ＸＬＩＩＩを生ずる。
封鎖基がテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフシエ
ルの時には、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でｐ
−トルエンスルホン酸又はピリジン塩酸塩のような酸縮
合剤の存在下に適当な試薬、例えば２・３−ジヒドロピ
ラン又は２・３−ジヒドロフランが用いられる。
試薬は少し過剰で、好ましくは理論の１．０〜１．２倍
が用いられる。
反応は約２０〜５０℃で実施される。
封鎖基が上で定義された式Ｒ１９０Ｃ（Ｒ２０） Ｃ
ＨＲ２１Ｒ２２のものであるときは、適当な試薬はビニ
ルエーテル、例エバエチルビニルエーテル、イソプロペ
ニルメチルエーテル、イソブチルビニルエーテル又は式
Ｒ１９０Ｃ（Ｒ２０） −ＣＲ２１Ｒ２２の任意のビニ
ルエーテル、又は不飽和環式又は複素環式化合物、例え
ば１−シクロヘキシ−１−イルメチルエーテル 又は５・６−シヒドロー４−メトキシ−２Ｈ−ピラン である。
シー・ビー・リース（Ｃ０Ｂ、Ｒｅｅｓｅ ）等、Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、８９巻３３６６頁（１
９６７年）を参照のこと。
このようなビニルエーテル類、及び不飽和物に対する反
応条件は、上のジヒドロ°ピランに対するものと同様で
ある。
段階（１）で、化合物ＸＬＩＩＩのシリル基は、図Ａの
段１’ｆｆ１ｄ）の脱シリル化手順に従って、酸化の用
意として脱封鎖される。
段階（ｊ）で、化合物ＸＬＩＶの２−ヒドロキシ部分は
２−オキソへ酸化される。
図Ｂの段階（ｆ）を参照のこと。
段階（ｋ）で、化合物ＸＬＶのＴＨＰ又は同様なＲ１８
封鎖基をもったヒドロキシルは、図Ａの段階（ｆ）の手
順に従って脱封鎖され、化合物ＸＬＶＩを生ずる。
Ｃ−２におけるＲ３□がハロ、例えばクロロである場合
の図Ｃの中間体類は、あとの図で説明されるように、本
発明の１３・１４−ジデヒドロ化合物を形成するのに有
用である。
図りは、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合の式Ｖ生成
物をつくるのに有用な１−シス−アルケニルペンタレノ
ン中間体ＬＩＩＩの製造法を示す。
式ＸＬ■出発材料は下に図■で説明される転化により、
式ＸＸ■ペンタレンー２−オンから入手できる。
段階（ａ）で、シス−トランス混合物への異性化は、約
２８００ないし４０００オングストロームの波長の光で
照射することによって誘発される。
約３５００オングストロームの波長の光子をつくりだせ
る慣用の光子発生源を用いるのが好ましい。
シリカゲル薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で都合よ（
示されるシス及びトランス異性体の平衡混合物が得られ
るまで、照射を続ける。
例えば合衆国特許第４０２６９０９号を参照。
次にシス立体配置をもつ式ＸＬ■化合物を例えばシリカ
ゲルクロマトグラフィによって分離する。
段階（ｂ）で側鎖のオキソ部分を図Ｃの段階げ）の手順
に従って還元すると、化合物ＸＬＩＸを生ずる。
段Ｒｅ）で、式ＸＬＩＸ化合物の側鎖上の遊離ヒドロキ
シ基をシリル基で封鎖する。
上の図Ａの段階（ａ）を参照。
段ＩＷｄ）で、Ｃ−２位置を脱カルボキシアシル化によ
って脱封鎖すると、化合物ＬＩを生ずる。
図Ａの段階（ｈ）を参照。
段階（ｅ）で、２−ヒドロキシ基は図Ｃの段階（ｊ）の
手順に従って、カルボニルへ酸化される。
段階（ｆ）で、Ｃ−５位置と側鎖ヒドロキシルを脱シリ
ル化によって脱封鎖され、化合物ＬＩ［Ｉを生ずる。
図Ｃの段階（１）を参照。その代わりに、式ＸＬ■出発
材料は、Ｃ−５がＴＨＰ又は同様なＲ１８エーテル類で
封鎖されている場合の図Ｆの式Ｌ■化合物と取り替える
ことができる。
次に、段階（Ｃ）で、側鎖ヒドロキシルもＴＨＰ又は同
様なＲ１８エーテルで封鎖し、最後に段１’ｌｆ）で、
両位置が図Ｃの段階（ｋ）のように温和な酸加水分解に
よって脱封鎖される。
図Ｅは、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−の場合の式Ｖ生成物をつ
くるのに有用な式ＬＶ中間体をつ（るため１−アルケニ
ル側鎖を還元する方法を示す。
式ＬＩＶ出発材料は、Ｒ３□が水素の場合の図Ｃから入
手できる。
段階（ａ）で、Ｃ１−Ｃ２エチレン不飽和は約１気圧の
水素で接触的に還元される。
炭素上のパラジウム又は同様な触媒は式ＬＶ化合物をつ
くるのに有用である。
図Ｆは、Ｘが−Ｃ三Ｃ−の場合の式■生成物をつくるの
に有用な式ＬＸｖの１−オクチニルペンタレノンの製法
を示す。
式ＸＬ■出発材料は、この技術で知られているか、又は
本明細書に記載の転化によって、本明細書のその他の中
間体から得られる。
図■の段階（ｅ）を参照。段Ｋａ）で、環上のＣ−５位
置は図Ｃの段階（ｉ）の手順に従って脱シリル化によっ
て脱封鎖されると、ＬＶＩを生ずる。
段階（ｂ）で、Ｃ−５位置をＲ１８基、例えばＴＨＰで
封鎖するとＬ■を生ずる。
段階（ｃ）で、側鎖のエチレン不飽和をこの技術で知ら
れた方法でブロモ又はクロロでハロゲン化すると、Ｌ■
を生ずる。
例えば合衆国特許第４０１８８０３号を参照。
Ｎ−クロロサンシンイミドのような試薬を室温で用いる
のが好都合である。
反応は徐々に進み、普通には３〜１０日の間に完了する
。
その代わりに、四塩化炭素又は酢酸−酢酸ナトリウムの
ような希釈剤中の塩素又は臭素を使用できる。
段階（ｄ）で、式ＬＩＸのモノノ・口化合物は８０〜１
００℃でピリジンのような有機塩基に段ｍｅ）の生成物
を接触させることによる脱ハロゲン化水素処理によって
つくられる。
段階（ｅ）で、式ＬＸ化合物は、還元によるか又はグリ
ニヤ試薬によって側鎖中の３′−オキソ基をＱｌへ転化
することによってつくられる。
図Ｃの段階（ｆ）を参照。
段階ケ）で、ＬＸの３′〜ヒドロキシルはＴＨＰ又は同
様なＲ１８基で封鎖される。
図Ｃの（ｈ）を参照のこと。
段Ｋｇ）で、約０〜２５℃でカリウム第三ブトキシド又
はナトリウムメトキシドのような強い有機塩基を使用す
る脱ハロゲン化水素は−ＣヨＣ一部分を生ずる。
段１’！−（ｈ）で、化合物Ｌ■はＣ−２ヒドロキシル
を脱封鎖するために脱カルボキシル化され、次にこれが
段階（ｉ）で酸化される。
図Ｃの段階（ｇ）と（ｊ）を参照のこと。
段階（ｊ）で、図Ａの段間ｆ）の手順に従って温和な酸
中で段階（ｉ）の生成物を脱封鎖してＴＨＰ又は同様な
Ｒ１８基を除くと、ＬＸＶを生ずる。
図Ｇは、１１β−ヒドロキシ置換基をもつ式■生成物を
つくるため図Ａでの中間体として適当な、５β−ヒドロ
キシヲモつ式ＬＸＸＶ ペンタレン−２−オンの製法
を示す。
式ＬＸＶＩ出発材料は本明細書で明らかにされた方法に
よって入手できる。
例えば図ＣのＸＬを参照。
これはＣ−１′、２′基ＩＸＪの範囲内のその他の化合
物へ容易に転化できる。
段階（ａ）で、側鎖ヒドロキシ基はＴＨＰ又は同様なＲ
１８基で封鎖される。
図Ｃの段階（ｈ）を参照のこと。
段階（ｂ）で、Ｃ−５ヒドロキシルは脱カルボキシアシ
ル化によって脱封鎖される。
図Ａの段階（ｈ）を参照。
段１’ｌｃ）で、Ｃ−５ヒドロキシルは、図Ｂの段階げ
）でＣ−２に適用された手順に従って、５−オキソへ酸
化される。
段間ｄ）で、図Ｂの段階（ｃ）の手順に従って５−オキ
ソ部分が還元される。
５α〜ヒドロキシ及び５β−ヒドロキシ異性体混合物か
つ（られ、段階（ｅ）でこれを分離すると式ＬＸＸＩ化
合物が得られる。
この目的にはシリカゲルクロマトグラフィが用いられる
。
段１＠ｆ）で、Ｃ−５位置はＴＨＰ又は同様なＲ１８封
鎖基によって封鎖される。
図Ｃの段間ｂ）を参照。段階（ｇ）で、Ｃ−２位置を脱
シリル化によって脱封鎖するとＬＸＸＩＩ［を生ずる。
図Ａの段Ｋｄ）を参照のこと。
図（ｈ）で、段階（Ｃ）の手順に従って酸化することに
よって２−オキソ基をつくると、ＬＸＸＩＶ を生ずる
。
最後に段階（ｉ）で、化合物ＬＸＸＩＶ を図Ａの段
階げ）のように脱封鎖するとＬＸＸＶを生ずる。
図Ｈは、式Ｖの範囲内の１１−デオキシプロスタサイク
リン類似体をつ（る中間体として有用な５−デオキシペ
ンタレン−２〜オン類の製造段階を示す。
式ＬＸＸＶＩ 出発材料は本明細書で明らかにされた
方法によって入手できる。
例えば下の図■を参照のこと。
段ＩＷａ）で、Ｃ−５位置は脱シリル化によって脱封鎖
される。
図Ａの段階（ｄ）を参照。段Ｋｂ）で、段１＠ａ）の生
成物ＬＸＸ■はメシル化され式ＬＸＸ■ の５−メシレ
ートを生ずる。
この反応にをζピリジン、ジメチルアニリン、又はその
他の第三アミンのような塩基の存在下に塩化メタンスル
ホニルＣＨ３ＳＯ２Ｃｌが好ましい。
反応は約０°ないし２５℃で実施される。
その代わりにトシル（ｐ−トルエンスルホニル）基カこ
の技術で知られているように使用され適用されてよい。
合衆国特許第４０３３９８９号、第１３５欄を参照のこ
と。
段ＩＷｃ）で、メシレート（又はトシレート）基は、こ
の技術で知られた方法によって開裂される。
中性溶媒（ジメチルスルホキシド又はジエチルエーテル
など）中の（水素化硼素ナトリウムのようなう金属硼水
素化物、（水素化シアノ硼素す） ＩＪウムのような）
金属シアン硼水素化物、又は（水素化アルミニウムナト
リウムのような）水素化アルミニウムを含めた還元剤を
使用してよい。
その他の方法については、合衆国第４０３３９８９号、
第７９欄を参照のこと。
Ｃ−２位置はこの段階で脱封鎖される。
段［ｄ）で、図Ｂの段階（ｆ）の手従に従って、式ＬＸ
ＸＸ ペンタレン−２−オンは酸化によって得られる
。
最後に、段階（ｅ）で、図Ａの段階（ｆ）のとおりに側
鎖を脱封鎖すると、式ＬＸＸＸＩ化合物を生ずる。
図■は、図Ｃのものと同様であるが、封鎖基の異なる配
置を利用する方法を示す。
例えばここでは、シリル基は図ＣのカルボキシルとＴＨ
Ｐ又は同様なＲ１８基の代わりにＣ−５位置にある。
従って、中間体の幾つかは他の図、例えばＤ又はＦの出
発材料として有用である。
図■の式ＸＸＸＩＩ出発材料は、図Ｃでのように本明細
書で入手できる。
段ＩＷａ）で、図Ａの段１’Ｉ（ａ）の手順に従って、
Ｃ−５及びＣ−３′位置をシリル基Ｒ１７で封鎖すると
、ＬＸＸ■ を生ずる。
段間ｂ）で、Ｃ−２オキン基は還元される。
図Ｂの段階（Ｃ）を参照。
段階（ｃ）で、Ｃ−２ヒドロキシルはカルボキシアシル
基Ｒ２４で封鎖される。
図Ａの段階（ｅ）を参照。段間ｄ）で、アルデヒドＬＸ
ＸＸＶはオシノリシスによって得られる。
図Ｃの段１”Ｍ ｄ）を参照。段階（ｅ）及びげ）で、
化合物ＸＬ■はライティヒアルキル化に続いての還元に
よってつくられる。
図Ｃの段階（ｅ）及び（ｆ）を参照。
ここで図Ｃのように、グリニヤ反応はＬＸＸＸＶＩの範
囲内の３７−メチル化合物に導くであろう。
更に、図Ｃの段階（ｆ）のあとに上述したコリーの化学
はＲ１、シス−ペンテン−１−イル化合物を生ずる。
段間ｇ）で、上の手順に従って３′−ヒドロキシルはＲ
１７シリル又はＲ１８ＴＨＰ又は同様な基で封鎖される
。
段階（ｈ）で、Ｃ−２位置は脱カルボキシル化によって
脱封鎖され、生ずるＣ−２ヒドロキシルを段階（ｉ）で
酸化すると、式ＬＸＸＸＩＸのＣ−２オキソ化合物を生
ずる。
最後に、段階（ｊ）で、Ｃ−５及びＣ−３’位置を脱封
鎖するとＸＬＶＩを生ずる。
図Ｊは、式ｖの範囲内の１１−ベータグロスタサイクリ
ン類似体を生成する方法を示す。
１１−オキソ（１１−デヒドロ）出発材料（ＸＣ）は本
明細書で入手できる。
下の図りの段Ｖ４Ｋ ｅ）を゛参照のこと。
段階（ａ）で、Ｃ−１酸基は既知又は本明細書で明らか
にされた方法によってＲ３７アルキル基でエステル化さ
れる。
段階げ）での除去が容易なようにメチルが好ましい。
メチルエステルをつくるには、ジアゾメタンが有用であ
る。
段階（ｂ）でＣ−１５ヒドロキシルは、シリルＲ１□基
、ＴＨＰ又は同様なＲ１８基及びカルボキシアシルＲ２
４基を含めた本明細書に記載のＲ３８の範囲内の封鎖基
の任意のもので封鎖される。
段階（Ｃ）でＣ−５オキソ基を、例えば図Ｂの段階（ｃ
）の手順によって還元すると、ＸＣ■を生ずる。
段［ｄ）でＣ−１５ヒドロキシルは本明細に記載の適当
な手順によって脱封鎖される。
図Ａの段階（ｄ）、（ｆ）及び（ｈ）を参照。
段階（ｅ）で望んでいる１１β異性体は、例えばシリカ
ゲルクロマトグラフィによって分離される。
段間ｆ）で式ＸＣＶＩ酸は、例えば室温で水酸化ナトリ
ウム又はカリウム水溶液中でのけん化によって脱エステ
ル化して得られる。
メタノールのような相互溶媒が均質系の確保のため存在
できる。
図には、図Ａの方法と似ているが、異なる封鎖基を利用
する方法を示す。
ここで例えばシリル基はスルホキシミン上にあり、従っ
てＴＨＰ又は同様なＲ１８基の代わりにＣ−１位置にあ
る。
式Ｘ出発材料は図Ａと同じである。
段階（ａ）でＣ−５及びＣ−３ノ位置はＴＨＰ又は同様
なＲ１８封鎖基で封鎖される。
図Ｃの段階（ｈ）を参照。
段階（ｂ）で、段階（ａ）の生成物ＸＣ■を、図Ａの段
階＜ｂ）の手順に従って 式 のスルホキシミンのカルボアニオンと反応させると、ス
ルホキシミンアダク）ＸＣ■を生ずる。
図Ａについては、ペンタレノン反応体は分子中に１個の
みのカルボニル部分をもち、スルホキシミンの添加に先
立ってカルボキシアシル封鎖基をまったくもたない。
段階６）で、図Ａの段１ｉｅ）でのようにアルミニウム
アマルガムを使用するＸＣ■からの還元離脱は異性体類
ＸＣＩＸの混合物を生ずる。
段１ｉｄ）で、ＴＨＰ又は同様なＲ１８基の脱封鎖は式
Ｃの化合物を生ずる。
こうしてつくられる遊離ヒドロキシルを次に段階（ｅ）
でカルボキシアシルＲ２４基で封鎖すると、式ＣＩ化合
物を生ずる。
段ＩＷｆ）で、Ｃ−１ヒドロキシルを脱シリル化によっ
て脱封鎖すると式Ｘ■を生ずる。
段階（ｇ）で、Ｃ−１ヒドロキシメチル基は、好ましく
はジョーンズ試薬によってカルボキシル基に酸化される
。
図Ａの段間ｇ）を参照。最後に、段階（ｈ）でカルボキ
シアシル封鎖基を図Ａの段１’１Ｃｈ）でのように水素
とおき代えると、化合物■を生ずる。
図りは、式Ｖの範囲内の１１−デヒドロプロスタサイク
リン類似体の製法を示す。
式Ｃ■の出発材料は本明細書で、又はこの技術で知られ
た転化によって入手できる。
例えばＸがトランス−ＣＨ−ＣＨ−の時には、図１の化
合物ＬＸＸＸＩＸが有用である。
段階（ａ）で、スルホキシイミン添加は図にの段階（ｂ
）でのように試薬ＸＸＸ■ を使用して適用されると、
ｃｍを形成する。
段階（ｂ）で還元離脱は異性体ＣＩＶの混合物を生ずる
。
図にの段階（ｃ）を参照のこと。段Ｋｃ）で、Ｃ−１及
びＣ−１１ヒドロキシルは脱シリル化によって脱封鎖さ
れ、段１’ｆｆ１ｄ）でこれらはジョーンズ試薬などに
よって酸化される。
図Ａの段階（ｇ）を参照。
最後に段階（ｅ）で、図Ａの段階げ）でのようにＴＨＰ
又は同様なＲ’ｔｓ基を置換してＣ−１５位置を脱封鎖
すると、Ｃ■化合物を生ずる。
図Ｍは、式ｖの範囲内の１５−メチルプロスタサイクリ
ン類似体の製造法を示す。
合衆国特許第３７２８３８２号を参照のこと。
式Ｃ■に対する出発材料は本明細書に記載の方法で入手
できる。
ＣＸ［ＩＣ−１５異性体を分離する際の容易さのために
、Ｒ３９がメチルであるのが好ましい。
段階（ａ）で、式ＣＩＸの１５−オキソ化合物は、２・
３−ジクロロ−５・６−ジシアツー１・４−ベンゾキノ
ン（ＤＤＱ）、活性二酸化マンガン又は過酸化ニッケル
のような試薬での酸化によってつくられる。
段ＩＶｂ）で、Ｃ−１１位置はシリルで封鎖され、Ｒ３
９が水素の時には−ＣＯＯＨ部分は−Ｃ００Ｒ１７へ同
時に転化される。
Ｒ３９がメチルの時には、ＣＸのＲ４ｏもメチルである
。
段階（ｃ）で、１５−メチルＣＸＩ化合物をつくるのに
グリニヤ反応が用いられる。
ＣＨ３Ｍｇノ・口による慣用手順が使われる。
上に引用した合衆国特許第３７２８３８２号を参照のこ
と。
塩化アンモニウム飽和溶液中のグリニヤ錯体の加水分解
に続いて、生成物を脱シリル化し、シリカゲルクロマト
グラフィで各々の（１５Ｓ）及び（１５Ｒ）異性体へ分
離すると、Ｃ■生成物を生ずる。
図Ｎは、式Ｖの範囲内のテトラゾリル誘導体への径路を
示す。
出発材料は本明細書に記載の方法で入手でき、シリル又
はＴＨＰ又は同様なＲ１８基で適当に封鎖される。
段階（ａ）で、式ＣＸＩＶのアミドがつくられる。
第三級アミンの存在下にインブチルクロロフォルメート
を使用するなどによって初めに混合無水物をつくるのが
好ましい。
次に気体の、又はアセトニトリルのような不活性溶媒中
に溶解された無水アンモニアとの反応がアミドを生ずる
。
段ＩＶ（ｂ）で、式ＣＸｖはカルボジイミドでの脱水に
よって段１＠ａ）の生成物からつくられる。
シー・レスシー（Ｃ０Ｒｅ５ｓｌｅｒ ）等、Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ。
２６巻３３５６頁（１９６１年）を参照のこと。
例えば、Ｎ −Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）が室温程度のピリジン中で有用である。
段階（Ｃ）で、ＣＸＶＩ中のテトラゾリル基は、ジメチ
ルホルムアミドのような媒体中でナトリウムアジドと塩
化アンモニウムとの反応によって上のニトリルから形成
される。
「複素環式化合物類」アー″ル・シー・エルダーフィー
ルド編、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニュー
ヨーク、第８巻１１〜１２頁を参照のこと。
最後に、段階（ｄ）で封鎖基は脱シリル化又はこの技術
で知られた温和な酸加水分解によって置換される。
図Ｏは、式■の範囲内の△２−プロスタサイクリン類似
体ＣＸＸＩの製法を示す。
式ＣＸ■出発材料は本明細書に記載の方法で入手でき、
ＴＨＰ又は同様なＲ１８基で適当に封鎖される。
類似方法で△２−プロスタグランジン類似体をつくる背
景については、例えば合衆国特許第４０２４１７４号を
参照。
段［ａ）で、化合物ＣＸ■は、例えばＮ−イングロビル
シクロヘキシルアミンのような第二級アミンからつくら
れるリチウムアミドとの反応によって、初めに２−リチ
ウム誘導体へ転化される。
この反応は、ドライアイス浴中などの低温で行なうのが
好ましい。
次に式ＣＸＩＸ化合物は、Ｃ−２’Ｊチウム誘導体１モ
ル当量当り約３当量を使用するジフェニルジセレナイド
又はベンゼンセレニルブロマイドとの反応によって得ら
れる。
ここでも好ましい温度は約−７８℃である。
段間ｂ）で、式ＣＸＸ△２化合物類化合比類脱によって
つくられる。
過酸化水素又は過沃素酸ナトリウムが有用である。
最後に段階（ｃ）でＲ１８封鎖基を温和な酸加水分解に
よってなどで置換され、ＣＸＸＩ 生成物を生ずる。
図Ｐは、式■生成物に対する別の方法を示す。
概してこの方法では本明細書で明らかにされた他の方法
より収率が低いが、出発材料と試薬の入手性によっては
使うに好都合である。
段階（ａ）で式ＣＸＸの出発ペンタレン−２−オンをウ
イテイヒ反応によって適当なホスホニウム化合物、例え
ば （（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ ＣＨ２Ｄ Ｃ００Ｈ）Ｂｒ
ＣＸＸＩのイリドと反応させる。
この試薬の製造使用の背景については、例えばイー・ジ
エイ・コリー等、Ｊ 、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、
９１巻５６７５頁（１９６９年）を参照。
段階（ｂ）で、段階ｒａ）の生成物ＣＸＸＩ上の封鎖基
をおき代えると■を生ずる。
図Ｐの方法は、適当なウイテイヒ試薬によってその他の
式Ｖ化合物例えばテトラゾリル誘導体への代わりの径路
を提供している。
例えばテトラゾリルアルキルホスホニウムハライドにつ
いては合衆国特許第３９２８３’９１号を参照。
式■の範囲内の一つの化合物から他への転化は、本明細
書に記載の又はこの技術で知られた反応によって行なわ
れる。
酸類すなわちＲ１が−ＣＯＯＨである場合の式Ｖ化合物
類はげん化によってエステルから、好ましくはアルキル
基中に１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキルエステル
から容易に得られる。
水酸化ナトリウム又はカリウム水溶液の当量を、均質性
を得るのに十分な量の添加メタノールと共に使用する。
式■無機塩は、望んでいる無機塩に対応する水酸化物、
炭酸塩、又は重炭酸塩の化学量論量で水中の弐■の酸を
処理することによってつくられる３例えば、水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナトリウムをこの
ように使用すると、ナトリウム塩溶液を生ずる。
水分蒸発又は中程度の極性の水と混ざる溶媒例えば低級
アルカノール又は低級アルカノンの添加により、固体の
無機塩を望むのであればこの形を生ずる。
アミン塩をつくるには、式Ｖの酸を中程度又は低い極性
の適当な溶媒に溶解する。
前者の例はエタノール、アセトン及び酢酸エチルである
。
後者の例はジエチルエーテルとベンゼンである。
望んでいる陽イオンに対応するアミンの少な（とも化学
量論量をその溶液に添加する。
生ずる塩が沈殿しない場合は、低極性の混ざる希釈剤の
添加又は蒸発によって普通には固体型で得られる。
アミンが比較的揮発性である場合に、任意の過剰量は蒸
発によって容易に除去できる。
揮発性のより低いアミンの化学量論量を用いるのが好ま
しい。
陽イオンが第四級アンモニウムである場合の塩類は、水
溶液中の対応する第四級水酸化アンモニウムの化学量論
量に式■を混合し、続いて水分を蒸発させてつ（られる
。
Ｒ３の範囲内の弐Ｖの種々のエステルは、この技術で知
られた方法によって、式Ｖの対応する酸すなわちＲ１が
−ＣＯＯＨの場合の化合物から任意につくられる。
例えばアルキル、シクロアルキル又はアラルキルエステ
ルは、この酸と適当なジアゾ炭化水素との相互作用によ
ってつくられる。
例えばジアゾメタンを使う時にはメチルエステルがつく
られる。
同様に例えばジアゾエタン、ジアゾブタン及び１−ジア
ゾ−２−エチルヘキサン、ジアゾシクロヘキサン、及び
フェニルジアゾメタンを同様に使用すると、それぞれエ
チル、ブチル、２−エチルヘキシル、シクロヘキシル及
びベンジルエステルを生スる。
これらのエステルのうち、メチル又はエチルが好ましい
。
ジアゾ炭化水素類とのエステル化は、適当な不活性溶媒
、好ましくはジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶
液を、有利には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体
と混合することによって実施される。
エステル化反応が終了してから、溶媒を蒸発によって除
去し、所望により慣用の方法、好ましくはクロマトグラ
フィによってエステルを精製する。
望ましくない分子の変化をさけるために、酸反応体とジ
アゾ炭化水素との接触を望むエステル化を行なわせるの
に必要な時間より長（しないこと、好ましくは約１分な
いし約１０分とすることが好まれる。
ジアゾ炭化水素類はこの技術に知られているか、又はこ
の技術に知られた方法でつくることができる。
例えば「有機反応」、ジョン・ウィリー・アンド・サン
ズ社、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、、第８巻３８９〜３９４
（１９５４年）を参照のこと。
式Ｖの新規化合物類のカルボキシ部分のエステル化に対
する代わりの方法は、遊離酸を対応する銀塩へ転化し、
続いてこの塩と沃化アルキルとの相互作用をさせること
からなる。
適当な沃化物の例は沃化メチル、沃化エチル、沃化ブチ
ル、沃化イソブチル、沃化第三ブチル、沃化シクロプロ
ピル、沃化シクロペンチル、沃化ベンジル、沃化フェネ
チル等である。
銀塩は慣用方法で、例えば酸をアンモニア冷冷水溶液に
溶解し、過剰のアンモニアを減圧下に蒸発し、次に硝酸
銀の化学量論量を加えることによってつくられる。
式ｖのフェニル及び置換フェニルエステル類は、ヒドロ
キシ基を保護するため酸をシリル化すること、例えば各
−ＯＨを−ＯＳｉ （ＣＨａ）３ と置換すること
によってつくられる。
これを行なうことは、−ＣＯＯＨをも−ＣＯＯ−８ｉ〜
（ＣＨ３）３へ変えるかも知れない。
シリル化された化合物を単に水で処理すれば、−ＣＯＯ
５ｉ−（ＣＨｓ）ｓは−ＣＯＯＨへ戻るだろう。
このシリル化手順はこの技術で知られており、利用でき
る。
次に塩化オキサリルでのシリル化化合物の処理は酸塩化
物を与え、これをフェノール又は適当な置換フェノール
と反応させると、シリル化フェニル又は置換フェニルエ
ステルを生ずる。
次に希酢酸での処理により、シリル基、例えば−０−３
ｉ （ＣＨ３）３は−ＯＨに戻される。
これらの転化手順はこの技術で知られている。
置換フェニルエステルに対する好ましい方法は合衆国特
許第３８９０３７２号で明らかにされた方法であるが、
ここでは混合無水物を適当なフェノール又はナフトール
と反応させる。
無水物はこの酸からインブチルクロロフォルメートによ
り第三級アミンの存在下につくられる。
フェナシル型エステル類は、第三級アミンの存在下、フ
ェナシルブロマイド例えばｐ−フェニルフェナシルブロ
マイドを使用して、酸からつくられる。
例えば合衆国特許第３９８４４５４号、ドイツ公開特許
公報第２５３５６９３号及びダウエンドファームドック
第１６８２８Ｘ号を参照のこと。
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｎ （Ｒ４） （Ｒ５）又は１ −Ｃ−Ｎ（Ｒ６） （Ｒ７）の場合の化合物類は、酸、
すなわちＲ１が−ＣＯＯＨである式Ｖ生成物からつくら
れる。
例えば酸化合物は混合無水物へ、次にアミドへ転化され
る。
アミドは還元されてアミンをつ（る。
その代わりに、混合無水物はアジドに、次いでウレタン
に転化し、これから第−級及び第二級の置換アミンはこ
の技術で知られた方法によって容易に入手できる。
式ＶのＣ−１アルコール類は、この技術で知られた方法
、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのよ
うな溶媒中で水素化アルミニウムリチウム又は水素化ト
リメトキシアルミニウムリチウムを使用する式Ｖエステ
ルの還元によって得られる。
Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣミＣ−又は−ＣＨ２ＣＨ
２−の場合の式Ｖ化合物は、これらの対応する基が存在
する中間体類からつくられる。
本明細書で明らかにされた式Ｖ及びその他の化合物類の
Ｃ−５の異性体型Ｅ及びＺば、本明細書に記載の方法に
よってつ（られる。
両型とも有用であるが、Ｅ型の方が生物活性が高いため
概して好ましい。
これらはシリカゲルクロマトグラフィ好ましくは高圧液
体クロマトグラフィによって分離される。
いったん分離されたら、５Ｅ又は５Ｚの立体配置は、図
示され実施例に例示された化合物の転化を通じて保持さ
れる。
本発明は以下の実施例によってより完全に例示されるが
、これによって限定されない。
温度はすべて摂氏の度数で表わされる。
ＩＲ（赤外線）吸収スペクトルは、パーキン−エルマー
・モデル４２１赤外線スペクトロフオトメーター上で記
録される。
他に特定されている場合を除き、無希釈の（生の）試料
が用いられている。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、テトラメチルシラ
ンを内部標準とするデユーテロクロロホルム溶液中で、
パリアン、Ａ−６０、Ａ−６０Ｄ。
Ｔ−６０又はＸＬ〜１００スペクトロフォトメータ上で
記録されている。
質量スペクトルは、パリアン・モデルＭＡＴＣＨ７質量
スペクトロメーター、ＣＥＣモデル１１０Ｂ二重焦点式
高解像質量スペクトロメーター又はＬＫＢモデｚ＋−９
０００ガスクロマトグラフ質量スペクトロメーター（イ
オン化電圧２２又は７０ｅｖ）上で記録されている。
試料は普通にはトリメチルシリル（ＴＭＳ）誘導体が使
われている。
本明細書の「塩水」とは塩化ナトリウム飽和水溶液のこ
とである。
「セライト」はアルミノ珪酸カルシウムフィルター媒体
である。
本明細書で用いられる「濃縮」とは、好ましくは５０ｍ
ｍ未満の減圧下、３５℃より低温における濃縮のことで
ある。
ＤＤＱとは２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツー１・
４−ベンゾキノンのことである。
本明細書で用いられる「乾燥」とは、水を除くために硫
酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムのような無水薬品に
溶液中の化合物を接触させ、固体を除くためにろ過する
ことである。
Ｅ及びＺは、ブラックウッド等、Ｊ、Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ９０巻５０９頁（１９６８年）
に従う。
本明細書のＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィのこと
である。
「極性のより小さい」及び［極性のより大きい−とは、
普通にはシリカゲル媒体によるＴＬＣ板又はクロマトグ
ラフィカラム上で示されるとおり、化合物の、一般的に
は異性体類の対の相対的な移動度のことである。
Ｒｆ とは、薄層クロマトグラフィに適用された時の試
料スポットの移動の溶媒前面の移動に対する比のことで
ある。
本明細書で使われるシリカゲルクロマトグラフィは、溶
離、フラクション収集、及びＴＬＣ（薄層クロマトグラ
フィ）によって出発材料と不純物のない所望の生成物を
含有することが示されたフラクションを一緒にすること
を含めたものとして理解されている。
スケリソルブＢとは混合異性体ヘキサン類のことである
。
ＴＨＰとはテトラヒドロピラン−２−イルのことである
。
ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィのことである３ＴＭＳ
とはトリメチルシリル基のことである。
調製例 １ ７ （Ｒ８）−７−（スピロエポキシメタノ）トリシク
ロ〔４・２・０・０２°４〕オクタン−３−エンド−カ
ルボキサルデヒドネオペンチルグリコールアセタール（
式ＸＸＩ） 図Ｂを参照。
テトラヒドロフラン５０ｍ１中のジメチルスルホキシド
２００ｍ１の溶液を窒素下に水素化ナトリウム（鉱油中
５７％、５．５Ｐ）で処理し、６５℃に１．５〜２時間
暖める。
混合物を冷却し、テトラヒドロフラン１００ｍ１で希釈
し、水浴中で冷却する。
次にジメチルスルホキシド１３５ｍ１中における沃化ト
リメチルスルホニウム（イー・ジエイ・コリー等、Ｊ
、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓ ｏｃ 、８７巻１３５３
頁（１９６５年）、２６．８Ｐ）の溶液を１０分間に加
え、更に１０分かきまぜる。
最後に、テトラヒドロフラン７０ｍ１．中の３−（５・
５−ジメチル−１・３〜ジオキソラン−２−イル）トリ
シクロ〔４・２・０・０２°４ 〕オクタン−７−オン
（合衆国特許第３８７３５７１号、第２７欄、ここに〔
α〕Ｄ＋８３°が報告されている）と名付けられる式Ｘ
Ｘのアセタールケトン１５．５Ｐの溶液を加える。
混合物を水浴温度で１時間かきまぜ、次に塩水１１で希
釈し、ジエチルエーテルで抽出する。
有機相を水と塩水で洗い、油１８．７′？まで濃縮する
。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチ
ルースケリノルブＢ（１：４）で溶離すると、式ＸＸＩ
エポキシメタノ化合物１５．ＩＰを生ずる。
ＮＭＲ吸収ハ０．７０．１．２２．０．８〜３．０．２
．６７．２．７０．３．２〜３．８２及び３９２δ。
赤外線スペクトル吸収は３０７０１３０２０．３０１０
，１１１５．１１００．１０１５．９９０．９７０１９
４５．９２５．８６５．８３５．７９０及び７８５Ｃｍ
−１０質量スペクトル線は２４９．２３５．２３３．２
３２．２１９．１９４、及び１１５゜ 調製例 ２ ８−オキツートリシクロ〔４・３・０・０２°４〕ノナ
ン−３−エンド−カルボキサルデヒドネオペンチル・グ
リコール・アセタール（式ＸＸ■）図Ｂを参照。
テトラヒドロフラン１５０ｍ１中の式ＸＸＩ エポキ
シメタノ化合物（調製例１．１１．１２Ｐ）の溶液を沃
化リチウム２．０２で処理し、約２５℃で約１時間かき
まぜる。
混合物を塩水３００ｖで希釈し、酢酸エチルで抽出する
。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
残留物の白色固体１０．７９Ｐをアセトン−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶させると、表題化合物６．７４Ｐを生ずる
。
融点９８．０〜９９．１℃。
ＮＭＲ吸収０．７１．１．２２．０．９〜３．０．３．
３２〜３．７７、及び４．３１δ。
赤外線吸収は３０４０．１７５５．１７３０．１１６５
．１１２０．１１１０．１０１５．９９０゜９７０、及
び９３０ｍ −’、Ｃｃｌ 、１） Ｄ−＋７４゜（Ｃ
１０，８８７０、ＣＨＣｌ３中）。
質量スペクトル線２５０．２２２．１６３．１４６．１
１５、及び６９ｏＲｆ ＝０．３３ （アセトニトリル
−塩化メチレン（１：９）中でのシリカゲル上のＴＬＣ
）。
調製例 ３ （８Ｒ８）−８−アセトキシ−トリシクロ〔４・３・０
・０２°４ 〕〕ノナンー３−エンドーカルボキサルデ
ヒドネオペンチルグリコールアセクール式ＸＸＩＩＩ） ■１図Ｂを参照。
初めに対応する８−ヒドロキシ化合物をつくる。
９５％エチルアルコール７５ｍ１中の式ＸＸＩＩ ８
−オキソ化合物（実施例２．１２．１５Ｐ）の溶液を９
５％エチルアルコール２００ｍ１中の水素化硼素す）
ＩＪウム１．８６Ｐの混合物に適加し、かきまぜを約２
５℃で窒素下に１時間続ける。
混合物を塩水４００ｍ１で希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。
有機相を塩水で洗い、乾燥して８−ヒドロキシ化合物の
白色固体１１．８６ ？まで濃縮する。
（アセトン−ヘキサンから再結晶されると、融点１００
．０〜１０２．４℃）。
ＮＭＲ吸収は０．７０．１．２０．０．９〜２．６．３
．３０〜３．７７．４．０３及び３．９〜４．３δ。
赤外線吸収は３４８０１３４４０．３２８０．１１１０
．１０７５．１０１０．９９０、及び９３０ｃ１１Ｌ
’。
質量スペクトルのピークは２５２．２３４．１１５、及
び６９、Ｒｆ＝０．２７（酢酸エチルースケリソルブＢ
（１，：１）中でのシリカゲル上のＴＬＣ）。
■、上の生成物１１．８６Ｐを水浴中で冷却されたピリ
ジン２００ｍ１に溶解し、無水酢酸２０ｍ１及び４−（
Ｎ−Ｎ−ジメチルアミン）−ピリジン０．２１で処理す
る。
約２５℃で１時間かきまぜてから、混合物を塩水４００
ｍ１で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水冷ＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及
び塩水で洗い、乾燥して式ＸＸＩＩＩ表題化合物の油１
４．２′ｉ？まで濃縮する。
ＮＭＲ吸収０．７２．１，２０．０．９〜２．７．１．
９８．３．２３〜３，８．４．０６、及び５．０３δ。
赤外線吸収は、３０２０．１７３５．１２５０．１１１
０．１０４０、及び１０２０ｃＩｒＬ−１゜質量スペク
トル線２９４．２３４．１４８．１３０、及び１１５゜
Ｒｆ＝０．６１（酢酸エチルースケリンルブＢ（１：１
）中のシリカゲル上のＴＬＣ）。
調製例 ４ （８Ｒ８）−８−アセトキシ−トリシクロ〔４・３・０
・０２°４ 〕〕ノナンー３−エンドカルボキサルデヒ
ド式ＸＸＩＶ ） 図Ｂを参照。
式ｘｘｍアセタール（実施例３．１４、！１１）を８８
％蟻酸２００ｍ１によって０℃で５時間処理する。
混合物を塩水５００ｍ１で希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。
有機相を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗
い、乾燥して油１３．１’まで濃縮する。
この油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチルースケリソルブＢ（１：４）で溶離すると、式Ｘ
刈■表題化合物の油８．８０２を生ずる。
ＮＭＲ吸収１．９７．０．９〜３．１．５．１及び９．
４２δ。
赤外線吸収３３００．３０２０．１７３５．１７１０．
１３７０．１２４０．１１１５．１０４０．１０２０．
９６０及び９１０ｃｍ ’ 。
Ｒｆ −０，２８（酢酸エチルースケリソルブＢ（１：
３）中でのシリカゲル上のＴＬＣ）。
調製例 ５ （８Ｒ８）−８−ヒドロキシ−３−エンド−（シス−１
′−へブテニル）トリシクロ〔４・３・０・０２゛４
〕ノナンの極性が大きい方と小さい方の異性体類（式
ＸＸＶ） ■０図Ｂを参照。
初めに対応するアセトキシ化合物をつくる。
トルエン４００ｍ１中のｎ−ヘキシルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド３４．５５１を、水浴中で冷却しつ
つ窒素下にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４Ｍ）
により、初めは永久的黄色へ、次に１当量（５８ｍｌ）
で処理する。
生ずる明るい赤オレンジ溶液を００で３０分、次に約２
５℃で３０分かきまぜる。
混合物を水浴中で再び冷却し、トルエン５０ｍ１中の式
ｘｘｒｖアルデヒド（実施例４．８．８０１）の溶液を
かきまぜながら満願する。
かきまぜを００で１時間続ける。
次に反応を停止させるためにアセトン２０ｍ１を加え、
２０分かきまぜる。
混合物を塩水１１で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と塩水で洗い、乾
燥して濃縮する。
■、アセチル封鎖基を次に水素と置換する。
上の残留物の薄黄色の固体をメタノール２００ｒｕｌに
溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液６０ｍ１で約２５
℃で１時間処理する。
反応混合物を酢酸で酸性（ｐＨ５）にし、塩水５００ｍ
１で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗い、
乾燥して濃縮する。
残留物の薄黄色の固体を塩化メチレン中に取上げ、シリ
カゲル上のクロマトグラフィにかげて、酢酸エチル−ス
ケリソルプＢ（１：：Ｃで溶離すると、混合物の式ＸＸ
ｖの表題化合物の油８．５７１を生ずる。
ＮＭＲ吸収０．７〜２．５．２．７２．３．８〜４．４
、及び４．８〜５．７５δ。
赤外線吸収３３００．３０２０．１４６０．１１２０．
１０６５．１０４５、及び９６５（ｍ ’ ＯＲｆ
＝０．２８と０．３３（酢酸エチルースケリソルプＢ（
１：３）中でのシリカゲル上のＴＬＣ）。
調製例 ６ ８−オキソ−３−エンド−（シス−１′−ヘプテニル）
−トリシクロ〔４・３・０・０２゛４ ］ノナン（式
Ｘ■） 図Ｂを参照。
アセトン３００ｍ１中の式ｘｘｖ ｓ−ヒドロキシ化合
物（実施例５．８．５７Ｐ）の溶液を−３０ないし一２
０℃でジョーンズ試薬２７．４ｍｌで処理する（Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、 ３９巻（１９４６年）を参照）。
かきまぜを５〜１０分続け、次にイソプロピルアルコー
ル３０ｍ１を加工、かきまぜを３０分続ける。
混合物を塩水１１で希釈し、ジエチルエーテルで抽出す
る。
有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と塩水で洗い、乾
燥して油８．０６Ｐまで濃縮する。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、酢酸エチ
ルースケリソルブＢ（１：３）で溶離すると、式ＸＸＶ
Ｉ表題化合物の油６．４６Ｐが得られる。
ＮＭＲ吸収は０．７〜２．９及び５．１〜５．８５δ。
赤外線吸収は３０２０．１７４０．１６４０及び１１５
５ＣｒｒＬ−１゜質量スペクトル線は２３２．１８１１
．２１７．２１４．２０４．２０３．１８９、及び１７
５゜Ｒｆ −０，６０（酢酸エチルースケリソルブＢ（
１：３）中でのシリカゲル上のＴＬＣ）。
調製例 ７ ８−オキソ−３−エンド−（１・２−ジヒドロキシヘプ
チル） −トＩＪシクロ−〔４・３・０・０２” 〕／
す７（式ＸＸＶＩＩ ） 図Ｂを参照。
アセトン８ｍｌ及び本釣１ｍｌ中の式ｘｘｔｖ三環式ア
ルケン（調製例６．０．５５１）の溶液をｔ−ブタノー
ル０．２５ｍ１中の四酸化オスミウム７．５〜で処理し
、続いてＮ−メチルモルホリンオキシド三水相物０．３
８ Ｐで処理する。
約２５℃で１．５時間かきまぜてから、ＴＬＣで示され
るとおりに反応は完了する。
すなわち出発材料に帰因するＴＬＣのスポラが観察され
ない。
次に水３ｍｌ中の亜硫酸水素ナトリウム０．５Ｐの溶液
を加え、混合物を０．５時間かきませる。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、０．７（ｌ
を生ずる。
シリカゲルカラム上で油をクロマトグラフィにかげ、酢
酸エチル（４０〜７０％）−スケリソルブＢで溶離する
と、２異性体混合物として表題化合物の黄色の油０．６
１Ｓ’を生ずる。
ＮＭＲ吸収は０．９２．１．４２．２．２５〜２．８３
．３．１７．３．４０〜３．８３δ。
赤外線吸収は３５００．３００５．３０００．２９００
．１７５８．１４７０．１４００．１１６５．１０４０
．９３５．８２０．７９０及び７６５ｃｍ−１ｏＲｆ
＝０．２４及び０．３１（酢酸エチルースケリソルプＢ
（１：３）中でのシリカゲル上のＴＬＣ）。
調製例 ８ （３ａＳ、６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−ヒドロキシ
−４β−（３α−ヒドロキシ−１−トランス−オクテニ
ル）−ペンタレン−２−オン／・２、 （式ＸＸ■ ：ＱはＨＯＨ）及び対応する３β−ヒドロ
キシ異性体（式ＸＸ■ ：Ｑは・遂 ＨＨ） 図Ｂを参照。
トルエン１００ｍ１中の式ＸＸ■グリコール（調製例７
．６．７：ｌ）の溶液をオルトプロピオン酸トリエチル
１８．１１’及び乾燥ピリジン塩酸塩約５０〜で処理し
、約２５℃で４時間かきまぜる。
次に混合物を濃縮する。残留物の油を１００％蟻酸５０
ｍ１に溶解し、約２５℃で１０分かきまぜる。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗
い、乾燥して濃縮する。
残留物の黄色の油８．７８’ｉ？をメタノール１００ｍ
１に溶解し、水１０ｍ１中の炭酸カリウム７．０１の溶
液で約２５℃で１６時間処理する。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
最後に残留物をメタノール７５ＴＬｌ中に取上げ、水ｒ
５ｍｌ中の過沃素酸ナトリウム１．７Ｅｌの溶液で処理
し、。
約２５℃で２０分かきまぜる。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して油６．７１？まで濃縮す
る。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、アセトン
（４０％）−塩化メチレンで溶離すると、表題化合物の
３α−ヒドロキシ異性体０．３１Ｐ及び３αと３βとの
異性体混合物２．８９ｙ′を生ずる。
シリカゲルＨ（イー・メルク製、平均粒度４０ミクロン
に造粒したもの）を含有する高圧液体クロマトグラフィ
カラムを使用して、混合物を再びクロマトグラフィにか
げ、アセトン（２０％）−塩化メチレンで溶離すると、
３β−ヒドロキシ異性体１．８３１と３α−ヒドロキシ
異性体の追加０．８６２を生ずる。
３β−ヒドロキシ異性体はＮＭＲ吸収０．８８、■、３
３．１．８３〜３．００．３．６７〜４２８、及び５．
５０〜５．６７δ。
赤外線吸収３４５０．２９５０．２９００．１７３５．
１１６５．１１３５．１０９０．１０７０．１０２５．
９７０．７９０、及び７６５ｃＴＬ ’。
質量スペクトル線（ジーＴＭＳ誘導体）は４１０．２６
５９．３９５．３９２．３３９．３２０．２８３．２４
９．２２３、及び１７３゜Ｒｆ＝０．２６（アセトン−
塩化メチレン（３： ７）中のシリカゲル上のＴＬＣ）
。
３α−ヒドロキシ異性体のＮＭＲ吸収は０．８８．１．
０７〜１．６７．１８３〜２．８３．３．３３〜４．２
５、及び５．４２〜５．６３δ。
赤外線吸収は３４００．２９５０．２９００．１７４０
．１１６５．１１３０．１０９５．１０７５．１０２５
．９７０、及び７６５ｃ７１１−１゜質量スペクトル線
は４１０．２６５９．３９５．３９２．３３９．３２０
１２８３．２４９．２２３、及び１７３゜Ｒｆ ＝０．
１６ （アセトン−塩化メチレン（３ニア）中シリカゲ
ル上のＴＬＣ）。
調製例 ９ （３ａＳ−６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−ヒドロキシ
−４β−（３α−ヒドロキシ−１〜トランス−オクテニ
ル）−ペンタレン−２−オン、３・５−ビス（ｔ−７”
チルジメチルシリルニー／・１、 チル）（式ｘｔ ：Ｑ２はＨＯＨ） 図Ａを参照。
（３ａ８．６ａＲ）−ヘキサヒドロ−５α−ヒドロキシ
−４β−（３α−ヒドロキシ−１−トランス−オクテニ
ル）ペンタレン−２−オンとして確認される式Ｘペンタ
レンー２−オン（実Ｍ例８．１．１８ Ｐ ）のジメチ
ルホルムアミド２５ｍ１中における溶液をイミダゾール
１．５１′？によってＯｏＣで処理し、続いてｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライド２．０１で処理し、かきま
ぜを０°Ｃで更に１時間続ける。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を冷い１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及
び塩水で洗い乾燥し、油２．６２Ｐまで濃縮する。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチ
ル（５％）−スケリソルプＢで溶離すると、表題化合物
の油１．８４２を生ずる。
ＮＭＲ吸収は０．０３．０．８８．１．２５〜１．３８
．２．０３〜２．８３．３．９５〜４．２２、及び５．
４２〜５，６δ。
赤外線吸収は２９５０．２９００．１７４５．１２５５
．１１２０．１０８０．８３５及び７７５ｃｍ”。
質量スペクトル線は４７９．３３７６．４３７．４２３
．３６３．３４７．３０５．２９１及び２５１゜Ｒｆ＝
０．４４（酢酸エチルースケリソルブＢ（１：９）中シ
リカゲル上のＴＬＣ）。
調製例 １Ｏ Ｎ−メチル−３−（ω−ヒドロキシペンチル）−８−フ
ェニルスルホキシミンチトラヒドロピラン−２−イルエ
ーテル（式■） シー・アール・ジョンソン（Ｃ，Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ）
等、Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、 ９５巻
６４６２頁（１９７３年）を参照のこと。
テトラヒドロフラン２０ｍ１中のＮ−８−ジメチル−８
−フェニルスルホキシミン１６９？の溶液を０〜５℃で
窒素下にｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム７．１４
ｍ１（１０ミリモル）により、かきまぜなから満願処理
する。
２０分後、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の５−ブロモブ
タノールのテトラヒドロピラン−２−イルエーテル（３
，５６Ｐ）の溶液、及びヘキサメチルホスホルアミド１
０ｍ１を加える。
混合物を約２５℃で１４時間、次に５０℃で４時間かき
まぜる。
混合物を室温に冷却し、塩水で希釈し、ジエチルエーテ
ルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して油６．０２Ｐまで濃縮す
る。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチ
ル（７５〜１００％）−スケリノルブＢで溶離すると表
題化合物の油１．７５Ｐを生ずる。
ＮＭＲ吸収は１，２５〜２．０８．４，３０．３．００
〜４．００．４．５０、及び７．４３〜８．００δ。
赤外線吸収は３０６０．２９４０．２８７０．１４４５
．１２４０．１１４０．１１１５．１０７５．１０３３
．１０２０．８６５．７４８．７３５、及び６９０ｃＩ
ｒＬ−１ｏ質量スペクトル線は３２５．２９６．２４０
，１０４３．２２４．２１０．１８２．１２５．８５及
び７７゜Ｒｆ＝０．１９（酢酸エチルースケリソルブＢ
（１：１）中シリカゲル上のＴＬＣ）。
調製例 １１ ６ａ−カルパー ２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメ
チル−６ξ−ヒドロキシ−５ξ−（Ｎ−メチルフェニル
スルホンイミドイル） −ＰＧｌｌｌ−（テトラヒドロ
ピラニルエーテル）、１１・１５−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル）（式ｘｍ） 図Ａを参照。
テトラヒドロフラン１０ｍ１中の式■スルホキシミン（
調製例１０．１．２２Ｐ）の溶液を、かきまぜながら滴
加されるｎ−ブチルリチウム（２，６８ｍ１． ｎ−ヘ
キサン中１．４０Ｍ）により、０°〜５℃で窒素下に処
理する。
混合物を更に３０分かきませ、−１５℃に冷却する。
次にテトラヒドロフラン７ｍｌ中の弐ＸＩペンタレンー
２−オン３・５−ビス（シリルエーテル）（調製例９．
１．２３？）の溶液を滴加し、混合物を一１０℃ないし
２０℃で２時間かきまぜる。
塩化アンモニウム飽和水溶液１０ｍ１と塩水を加え、混
合物を酢酸エチルで抽出する。
有機相を乾燥して油０．７２ｆまで濃縮する。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチ
ル（１０〜５０％）−スケリソルブＢで溶離すると、表
題化合物Ｑ、８’ＩＰ並びに回収される弐Ｍ出発材料０
．５６Ｐを生ずる。
生成物の赤外線吸収は３３００．２９５０．２８５０．
１４６０．１２４０．１１１５．１０７５．１０３０．
１０００．９７０．９０５．８６５．８３５．８１３．
７７５．７１５及び６９０ｃｍ ’ ｏＲｆ ｍ０．
０９〜０゜１１（酢酸エチルースケリソルブＢ（１：９
）中シリカゲル上のＴＬＣ）、及びＲｆ＝０．２６〜０
．３６（アセトン−塩化メチレン（３：９７）中のシリ
カゲル上のＴＬＣ）。
実施例 １ （５ＥおよびＺ）−６ａ−カルパー２−デカルボキシ−
２−ヒドロキシメチル−ＰＧＩ２１−（テ）ジヒドロピ
ラン−２−イルエーテル）、１１・１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル）（式ＸＩＶ） 図Ａを参照。
テトラヒドロフラン１５ｍ１中の式■スルホンイミドモ
ル化合物（調製例１１．１．２Ｅｌ）の溶液を水３．９
ｍ１．及び酢酸３．９ｍｌと共にアルミニウムアマル
ガム（２０メツシユのアルミニウム０．６１Ｌｉ？を水
、エタノール及びジエチルエーテルで洗い、２％塩化水
銀水溶液と３０秒間接触させ、ジエチルエーテルで洗っ
てつくられたもの）で処理する。
混合物を１５〜２０℃で２．５時間かきまぜ、セライｌ
−（アルミノ珪酸カルシウムろ過媒体）に通してろ過す
る。
フィルターケーキを酢酸エチルで洗う。
有機相を塩水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で
洗い、乾燥して油１．２８ｙ′に濃縮する。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、酢酸エチ
ル（３〜５％）−スケリソルブＢで溶離すると、表題化
合物の油０．７３Ｐを生ずる。
ＮＭＲ吸収は０．０５．０．８８．０．９１．１．１７
〜１．８３．１．８５〜２．４２．３．２０〜４．２７
．４．６０、及び５．０８〜５．６７δ。
赤外線吸収２９４０．２８６０．１４６０．１２５０．
１１１５．１０７５．１０３０゜９７０１８３５、及び
７７５ＣｒｆＬ−１ｏＲｆ −０，３０（酢酸エチルー
スケリソルブＢ（３：９７）中のシリカゲル上のＴＬＣ
）、及びＲｆ＝０．７４（アセトン−塩化メチレン（３
：９７）中のシリカゲル上のＴＬＣ）。
実施例 ２ ６ａ−カルパー２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧ■２１１°１５−ジアセテートの極性のより小
さい（５Ｚ）−異性体とより大きい（５Ｅ）−異性体（
式Ｘ■） ■１図Ａを参照。
Ｃ−１１とＣ−１５にシリル基をもたない対応する１−
（テトラヒドロピラン−２−イルエーテル）ジオールを
初めにつ（る。
テトラヒドロフラン５ｍｌ中の弐Ｘ［Ｖ ６ ａ−カル
パー２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチル−ＰＧＩ
２１−（テトラヒドロピラン−２−イルエーテル）、１
１・１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
（実施例１．０．７３１）の溶液を弗化テトラブチルア
ンモニウム（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）の溶液９
ｍｌで処理する。
混合物を２０〜２５℃で１．５時間、次に４０℃で２．
５時間かきまぜる。
追加の弗化テトラブチルアンモニウム４．５ ｍｌを加
え、かきまぜを４０°Ｃで１．５時間続ける。
混合物を室温に冷却し、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽
出する。
有機相を水冷ＩＮ硫酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液、及び塩水で洗い、乾燥して油０．６１’ま
で濃縮する。
■、上の式Ｘｖジオールを、ピリジン７ｍｌ！中の無水
酢酸１．０ｍｌとの約２５℃で１６時間かきまぜる反応
によってアセチル化する。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相をＩＮ硫酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液及び塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、式％式％ チル）１１・１５−ジアセテートの油０．６．ｌ’を生
ずる。
■、上の第■部の生成物をテトラヒドロフラン３ｍｌと
共に酢酸−ボーテトラヒドロフラン（２０：１０：３）
溶液１０ｍ１中で、４０℃で３時間かきまぜて加水分解
する。
次に酢酸−水一テトラヒドロフラン溶液の追加１０ｍ１
を加え、４０℃でかきまぜを３時間続ける。
混合物を室温まで冷却し、塩水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。
有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗い、
乾燥して油０．６４Ｐに濃縮する。
シリカゲルＨ（イー・メルク製、平均粒径４０ミクロン
に造粒）上の高圧液体クロマトグラフィカラムで油をク
ロマトグラフィにかげ、アセトン（３〜４％）−二塩化
メチレンで溶離すると、式Ｘ■表題化合物が、初めに極
性のより小さい（５Ｚ）異性体０．１２Ｐ、次に異性体
混合物０．１１’、及び最後に極性のより大きい（５Ｅ
）−異性体０．１５ Ｐの順に生ずる。
極性のより小さい（５Ｚ）−異性体は、ＮＭＲ吸収０．
６７〜１．０５．１．０８〜１．６７、■、８３、■、
９８．２．０３．２．１３〜２．５３．３．５２〜３．
８０、及び４．５０〜５．６δ。
赤外線吸収は３４６０．２９４０．２８６０．１７４０
．１４４０．１３６５．１２３５．１０６０．１０１０
、及び９７０ｃｍ、−１ｏ質量スペクトル線（ＴＭＳ誘
導体）は４３２．３０７６．４１７．３９０．３７２．
３４２．３００、及び２８２゜Ｒｆ −〇、４９（アセ
トン−塩化メチレン（１：１９）中のシリカゲル上のＴ
ＬＣ）。
混合異性体フラクションを再び高圧液体クロマトグラフ
ィカラム上のクロマトグラフィにかげ、アセトン（４％
）一塩化メチレンで溶離すると、極性のより小さい異性
体０．０５Ｐとより大きい異性体０．０６？を生ずる。
極性のより大きい（５Ｅ）−異性体はＮＭＲ吸収０．６
７〜１．０５．１．０８〜１．６７、■、８３．１．９
８．２．０３．２．１３〜２．５３．３５２〜３．８０
、及び４．５０〜５，６δ。
赤外線吸収３４６０．２９４０．２８６０．１７４０．
１４４０．１３６５．１２３５．１０６０．１０１０及
び９７０ｃｒＩＬ−１ｏ質量スペクトル線（ＴＭＳ誘導
体）４３２，３０６３．４１７．３９０．３７２．３４
２．３００、及び２８２゜Ｒｆ＝０．４４（アセトン−
塩化メチレン（１：１９）中シリカゲル上のＴＬＣ）。
実施例 ３ （５Ｚ）−６ａ−カルノ仁−ＰＧ■２の極性のより小さ
い異性体（式ＩＸ（Ｚ）） ■１図Ａを参照。
アセトンｆ３ｍｌ中の式Ｘ■２−デカルボキシー２−ヒ
ドロキシメチル化合物（実施例１３．０．１’ｌ、極性
のより小さい異性体）の溶液をジョーンズ試薬０．６１
ｍ１で一３０℃でかきまぜながら処理する。
２０分後、混合物を一１０℃に暖めて２０分以上かきま
ぜる。
混合物を一３０℃に冷却し、イソプロピルアルコール４
ｍｌで処理し、室温まで徐々に暖める。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して、本質的に式Ｘ■で表わ
される表題化合物の１１・１５−ジアセテートからなる
油０．２（ｌまで濃縮する。
■、メタノールー水（９：１）５Ｕｌ中の上の材料を５
％水酸化カリウム１ｍｌにより約２５℃で２時間処理す
る。
混合物を１Ｍ硫酸水素カリウムで注意深く酸性にし、塩
水で希釈して酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して油０．１２６Ｐまで濃縮
する。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチ
ル（４０％）−スケリソルブＢで溶離すると、弐ＴＸ（
Ｚ）表題化合物の油０．０４．ｌ’を生じ、これは−１
９℃で放置すると固化する。
アセトン−ｎ−ヘキサンから再結晶すると無色固体を生
ずる。
融点１０２〜１０６．６℃。
表題化合物はＮＭＲ吸収０．６７〜２．５８．３４７〜
４．３０．５．１３、及び５．４２〜５．５７δ。
赤外線吸収３３８０、２９３０．２８６０．１７１０．
１４６０．１４００．１３５０．１３２０．１２４０．
１１８０．１１３０．１０６０．９９０．９７０、及び
８６０ｃｒＩｌ−１゜質量スペクトル線（トリーＴＭＳ
誘導体）５５１，３３９８．４９５．４７６．４０５．
３８６．１４９、及び７３ｏＲｆ ＝０．１２ （酢酸
エチル−酢酸−スケリノルブＢ（３３：２：６５）によ
るシリカゲル上のＴＬＣ１３回溶離）。
実施例 ４ （５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＧＩ２の極性のより大きい
異性体（式■（５）） 図Ａを参照。
実施例３０手順に従うが、その実施例の式Ｘ■出発材料
の代わりに式Ｘ■の２−デカルボキシ−２−ヒドロキシ
メチル化合物の極性のより大きい異性体（実施例２．０
．２１Ｐ）を使用して、表題化合物の油０．１１５Ｐが
得られる。
これは−１９℃で放置すると固体化する。
ヘキサン中のジエチルエーテルから再結晶させると、無
色固体を生ずる。
融点６１．５〜６４１℃。表題化合物はＮＭＲ吸収は０
．６７〜２．６７．３．５０〜．４．３０．５．０〜５
．３０、及び５．３７〜５，９０δ。
赤外線吸収は３３８０．２９３０．２８６０．１７１０
．１４５０．１２５０．１０７０．９６５、及び９００
ＣＩｒＬ−１゜質量スペクトル線（トリーＴＭＳ誘導体
）は５５１．３３９２．４９５．４７６．４０５．３８
６．１４９及び７３゜Ｒｆ ＝０．０９ （酢酸エチル
−酢酸−スケリソルブＢ（３３：２：６５）中シリカゲ
ル上のＴＬＣ）。
実施例１〜４及び調製例９〜１１の手順に従い、図Ａを
参考とするが、出発材料Ｘの代わりに実施例４３のペン
タレノン（Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−）を使用して、対応す
る１３・１４−ジヒドロ化合物すなわち（５Ｅ）−６ａ
−カルバー１３・１４−ジヒド０−ＰＧＩ２及び（５Ｚ
）−６ａ−カルバー１３・１４〜ジヒドロ−ＰＧＩ２が
得られる。
同様に、実施例１〜４及び調製例９〜１１の手順に従う
が、式■スルホキシイミンの代わりに式 の化合物を使用して、対応する２ａ・２ｂ−ジホモ化合
物、すなわち（５Ｅ）−６ａ−カルバー２ａ・２ｂ−ジ
ホモ−ＰＧＩ２及び（５Ｚ）−６ａ−カルバー２ａ・２
ｂ−ジホモ−ＰＧＩ２が得られる。
再び実施例１〜４及び調製例９〜１１の手順に従うが、
代わりに 式 の式■スルホキシイミンを使用して、対応する２・２−
ジフルオロ化合物すなわち（５Ｅ） −６ａ−カルバー
２・２−ジフルオロ−ＰＧＩ２（５Ｚ）−６ａ−カルバ
ー２・２−ジフルオロ−ＰＧＩ２が得られる。
次に本明細書の実施例８−Ｈの手順に従って、対応する
メチルエステルが得られる。
調製例 １０ （３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒトｏ−５ａ −ヒドロキ
シ−４β−（３β−ヒドロキシ−１−トランス−オクテ
ニル）−ペンタレン−２−オン３・５−ビス（ｔ−ブチ
ルージメチルシリルエ７・′＼ −チル）（式ＸＩ ： Ｑ２はＨＯＨ） 図Ａを参照。
表題化合物が調製例９の生成物の１５−エピマーである
ことに注目されたい。
調製例９０手順に従うが、その実施例の式Ｘ出発材料の
代わりに調製例８の対応する３β−ヒドロキシ異性体１
．４９５’を使用して、粗油３３０ｇが得られ、これを
クロマトグラフィにかけると弐Ｍ表題化合物の油２．４
６Ｐを生ずる。
ＮＭＲ吸収０．０３．０．９０．１．１５〜２，８８．
３．７５〜４．２７、及び５．４０〜５．５８δ０赤外
線吸収２９００．２８００．１７４５．１４６０，１２
４０１１１１０、１０８０．１０００．９６０．９３０
．８３０、及び７７０Ｃ１ｒＬ−１ｏ質量スペクトル線
４９４．４７９、３３５２．４５１．４３７．４２３．
３６３．３４７．３０５．２９１、及び２５１゜Ｒｆ
＝０．４８ （酢酸エチル−スケリソルブＢ（１：９）
中シリカゲル上のＴＬＣ）。
調製例 １１ ６ａ−カルパー２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−６ξ−ヒドロキシ−５ξ−（Ｎ−メチルフェニルス
ルホンイミドイル）＝ （１５Ｒ）−ＰＧｌｌｌ−（テトラヒドロピラニルエー
テル）１１・１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル）（式ｘｍ） 図Ａを参照。
テトラヒドロフラン１５ｍ１中の式■スルホキシイミン
（調製例１０．２．５３Ｐ）の溶液を０℃で窒素下にメ
チルマグネシウムブロマイド溶液（ジエチルエーテル中
２．７Ｍ）２．７ｍｌで処理し、０〜５℃で０．５時間
かきまぜる。
混合物を一２０℃に冷却し、１５分かきまぜる。
次にテトラヒドロフラン８ｍｌ中の弐■３β−シリロキ
シ化合物（調製例１０．２．４０？）の溶液を加え、混
合物を−１５ないし一２０℃で１５分かきまぜる。
最後に一１５℃で塩化アンモニウム飽和水溶液８ｍｌを
加える。
混合物を約２５℃に暖め、塩水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。
有機相を乾燥し、油４．８．１’まで濃縮する。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸エチ
ル（１０〜２０％）−スケリソルブＢで溶離すると、式
■表題化合物の油３．１２Ｐが得られる。
赤外線吸収３３００．２９２０．２８５０．１４５０．
１２４０．１１０５．１０７０．１０３０．１０００．
９６５．９０５．８６５．８３５．８１３．７７５．７
１８、及び６９０ｃＴｆＬ−１゜Ｒｆ＝０．１１〜０１
５（酢酸エチルースケリソルブＢ（１：９）中シリカゲ
ル上のＴＬＣ）。
実施例 ５ （５Ｅ及びＺ）−６ａ−カルパー２−デカルボキシ−２
−ヒドロキシメチル−（１５Ｒ）−ＰＧＩ２１− （テ
トラヒドロピラン−２−イルエーテル）１１・１５−ビ
ス（１−ブチルジメチルシリルエーテル）（式ｘｒｖ） 図Ａを参照。
実施例１２０手順に従うが、その実施例の式Ｘ■スルホ
ンイミドイル化合物の代わりに調製例１１の対応する３
β−異性体３．５１’を使用して、粗油３．０５７が得
られる。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、酢酸エチ
ル（３〜５％）−スケリソルブＢで溶離すると、表題化
合物の油２．０８ｙ’を生ずる。
ＮＭＲ及び赤外線吸収は、表題化合物の（１５Ｓ）異性
体で報告されたものと本質的に同じである（調製例１２
を参照）。
Ｒｆ＝０．３２（酢酸エチル−スケリソルブＢ（３：９
７）中のシリカゲル上のＴＬＣ）。
実施例 ６ ６ａ−カルパー２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−（１５Ｒ） −ＰＧＩ２１１・１５−ジアセテート
の極性のより小さい（５Ｚ）−異性体、及び極性のより
大きい（５Ｅ）−異性体（式ＸＶＩＩ） ■１図Ａを参照。
弐■からＣ−１１及びＣ−１５のシリル基Ｒ１７を脱封
鎖することによって、式ＸＶＩ−（テトラヒドロピラン
−２−イルエーテル）ジオールを初めにつくる。
テトラヒドロフラン２５Ｉｎｌ中の式ＸＩＶ ６ ａ−
カルパー２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチル− （１５Ｒ） −ＰＧＩ２１− （テトラヒドロピラン−
２−イルエーテル）１１・１５−ビス（を−ブチルジメ
チルシリルエーテル）（実施例５．２．０８Ｐ）の溶液
を弗化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン
中０．６２Ｍ）の溶液２０、７ ｍｌにより約２５℃で
１６時間処理する。
弗化テトラブチルアンモニウムの追加２０．７ ｍｌを
加え、かきまぜを４０℃で４時間続ける。
混合物を冷却し、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。
有機相を氷冷した０、５Ｍ硫酸水素カリウム、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液及び塩水で希釈し、乾燥して油２．
０９Ｐまで濃縮する。
■０次に上記の式Ｘ■ジオールをピリジン２０ｍ１中で
、無水酢酸５ｍｌを使用して２５℃で１６時間アセチル
化する。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を氷冷したＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液及び塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、式ＸＶＩＩ−
（テトラヒドロピラン−２−エーテル）１１・１５−ジ
アセテートの油１．９６Ｓ’を生ずる。
■、テトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解された上の第■
部の生成物を酢酸−水−テトラヒドロフラン（２０：
１０：３）２０ｍｌ中で４０℃で２６時間かきまぜなが
ら加水分解する。
混合物を室温に冷却し、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽
出する。
有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗い、
油１．７０９に濃縮する。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、式Ｘ■混
合異性体類計１．０９９を生ずる。
異性体混合物をシリカゲル６０（イー・メルク製、２３
０〜４００メツシユ）上の高圧液体クロマトグラフィカ
ラム上で分離し、酢酸エチル（３５％）−ｎ−ヘキサン
で溶離すると、（Ｎ極性のより小さい（５Ｚ）−異性体
の油０．０９１と（Ｂ）両異性体混合物を生ずる。
サイズＢ（イー・メルク）の予め充填されたカラム２本
を直列に使用して、混合物を再びクロマトグラフィにか
げ、酢酸エチル（２５％）−ｎ−ヘキサンで溶離すると
、（０極性のより小さい（５Ｚ）異性体０．２６Ｐ、Ｄ
）混合物０．１５２及び（８極性のより大きい（５Ｅ）
−異性体０．５３Ｐを生ずる。
フラクションＤを再び同じやり方でクロマトグラフィに
かげると、１Ｍ性のより小さい（５Ｚ）−異性体０．０
４Ｐ及びｒＧ）極性のより太きい 。
（５Ｅ）−異性体０．１０２を生ずる。
極性のより小さい（５Ｚ）−異性体の計０．３９Ｐ、極
性のより大きい（５Ｅ）−異性体の計０．６３９゜極性
のより小さい（５Ｚ）−異性体はＲｆ −０，５４（酢
酸エチル−スケリソルブＢ（１：１）。
中のシリカゲル上のＴＬＣ）。
極性のより大きい（５Ｅ）−異性体はＲｆ ＝０．５０
（酢酸エチルースケリソルブＢ（１：１）中のシリカ
ゲル上のＴＬＣ）。
実施例 ７ （５Ｚ）−６ａ−カルバ−（１５Ｒ）−ＰＧＩ２の極性
のより小さい異性体（式ＩＸ（Ｚ））図Ａを参照。
上の実施例３０手順に従うが、その実施例の式■化合物
の代わりに実施例６の対応する極性のより小さい１５Ｒ
化合物を使用して、Ｊ初めに表題化合物の式ＸＶＩＩ
１１・１５−ジアセテート０．４３Ｐが酸化によって得
られる。
再び実施例３０手順に従って、上の材料をげん化すると
、表題化合物の粗油０．３１１’を生ずる。
油をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、酸４酸エ
チル（３５％）−スケリソルブＢで溶離すると、表題化
合物の油０．２０６Ｐを生ずる。
ＮＭＲ吸収０．８７．０．９２〜２．７２．３４８〜４
．１３．５．４２．５，０７〜５，４７、及び５．５０
〜５，６８δ。
赤外線吸収３４００．’２９４０．２８６０．１７１０
．１４５０，１．３７０１１２５０゜１０８０．１０５
０、及び９７０ｃｍ ” 。
質量スペクトル線（トリＴＭＳ誘導体）は５６６．５５
１．３４．２０．４９５．４７６．４６１．４０５．３
８６．３７９．３６０．１９９．１７３及び］、 １７
ｏＲｆ ＝ ０．２０ （酢酸エチル−酢酸−スケリソ
ルブＢ（３３：２：６５）中のシリカゲル上薄層クロマ
トグラフィー、３回溶離）。
；実施例 ８ （５Ｅ）−６ａ−カルバ−（１５Ｒ） −ＲＧＩ２の極
性のより大きい異性体（式ＩＸ（Ｅ））■０図Ａを参照
。
再び実施例３０手順に従うが、その実施例の式■出発材
料の代わりに式■の極性のより大きい（５Ｅ）−異性体
（実施例６．０．６３Ｐ）を使用し、初めに酸化してか
らけん化し、表題化合物の油０．２５７Ｐが主に得られ
る。
■、更にこの材料をそのメチルエステルとして精製する
。
従って、アセトニトリル５ｍｌ中の上の油０．２５７Ｐ
の溶液を沃化メチル０．４ｍｌ及びジイソプロピルエチ
ルアミン０．２６ｒ／ｌｌにより約２５℃で１６時間処
理する。
混合物を塩水で希釈し、０．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶
液で酸性（ｐＨＬ）にする。
溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液及び塩水で洗い、乾燥して油０．２２
９Ｐまで濃縮する。
高圧液体クロマトグラフィカラム（シリカゲル、イー・
メルク、サイズＢ事前充填）上で油をクロマトグラフィ
にかけ、アセトン（１５％）一塩化メチレンで溶離する
と、表題化合物のメチルエステルの油０．１３３？を生
ずる。
■、メタノールー水（９： １ ）中の５％水酸化カリ
ウム溶液７ｍｌ中で、約２５℃で２時間かきませること
によって、上のメチルエステル０．１３３１をけん化し
て表題化合物の酸にする。
次に試薬を更に２ｍｌ加え、かきまぜを１６時間続ける
。
混合物を塩水で希釈し、０．５Ｍ硫酸水素カリウムで注
意深（酸性（ｐＨ１）にして、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して表題化合物の油０．１３
０ Ｐまで濃縮する。
ＮＭＲ吸収０，９０．０．９３〜２．５８．１．８５〜
４．２８．５１３及び５，５５〜５７０δ。
赤外線吸収３４００．２９５０，１７１０．１４５０．
１２４０．１０７０．９７０、及び９００ｃｒｎ−１質
量スペクトル線（１＝Ｊ−ＴＭＳ誘導体）５６６．５５
１．３４２３．４９５．４７６．４６１．４０５．３８
６．３７９．３６０．１９９．１７３及び］、 １７ｏ
Ｒｆ ＝０．１．６ （酢酸エチル−酢酸−スケリソル
ブＢ（３３：２：６５）中シリカゲル上のＴＬＣ）。
参考例 １ （５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＧＩ２ナトリウム塩メタノ
ール中の（５Ｅ ） −６ａ−カルバ−ＰＧＩ２（実施
例４．０．２８′？）の溶液を炭酸ナトリウム水溶液に
より約２５℃で中和する。
混合物を少量まで濃縮し、アセトニトリルで希釈し、再
び濃縮すると、表題化合物を白色固体として生ずる。
参考例 ２ （５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＧＩ２メチルエステル及び
（５Ｚ ） −６ａ−カルバ−ＰＧＩ２メチルエステル
（式■） 実施例８−ＩＩの手順に従って、アセトニＩ・ジル中の
沃化メチル及びジイソプロピルエチルアミンを使用して
、（５Ｅ） −６ａ−カルバ−ＰＧＩ２実施例４及び（
５Ｚ）−６ａ−カルバ−ＰＧＩ２実施例３は表題化合物
に転化される。
その代わりに、メタノール中の各酸をジアゾメタンと約
２５℃で５分間別々に反応させると、メチルエステルが
得られる。
各混合物を濃縮すると対応する表題化合物を生ずる。
参考例 ３ （５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＧ■２ｐ−フェニルフェナ
シルエステル（式Ｖ） （５Ｅ ） −６ａ−カルバ−ＰＧＩ２（実施例４．０
．２ ｆ？ ）、ｐ−フェニルフェナシルブロマイド０
．５１’、ジイソプロピルエチルアミン０．４ｍｌ、及
びアセトニトリル１０ｍ１の混合物を約２５℃で４０分
かきまぜる。
次にこれを（えん酸水溶液及び塩水と混合し、酢酸エチ
ルで抽出する。
有機相を乾燥して濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、酢酸
エチル（２５〜１００％）−スケリソルブＢで溶離する
と表題化合物を生ずる。
参考例 ４ （５Ｅ） −６ａ−カルバ−ＰＧＩ２アミド（式■］図
Ｎを参照。
アセトン１，０ｍｌ中の（５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＧ
Ｉ２（実施例４、ｉ、ｏｙ）の溶液を約−１０℃に冷却
し、トリエチルアミン０．４４ｍ１及びイソブチルクロ
ロフォルメート０．４１ｍ１で処理する。
５分後、無水アンモニアで飽和させたアセトニトリル１
０ｍ１を加え、反応混合物を約２５℃に暖めろ。
混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。
残留物を酢酸エチル中に取上げ、水、重硫酸カリウム水
溶液、塩水で洗い、乾燥して濃ノ縮する。
残留物をクロマトグラフィにかげ、アセトン（２５〜１
００％）一塩化メチレンで溶離すると、表題化合物を生
ずる。
参考例 ５ （５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＣＩ２Ｎ−（メチル１ ス
ルホニル）アミド（式Ｖ） ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の（５Ｅ）−６ａ−カル
バ−ＰＧＩ２（実施例４．１０２）の溶液を約Ｏ℃に冷
却し、トリエチルアミン０．４４ｍ１及びイソブチルク
ロロフォルメート０．４１ｒｎｌで処理すする。
２５分後、メタンスルホンアミドナトリウム塩１．５４
．Ｐ（メタノール６ｍｌ中のメタンスルホンアミド１３
６１の溶液に４．４Ｎメタノール性ナトリウムメトキシ
ド３．０ｍｌを加えてつくり、ベンゼンの存在下に濃縮
することによって回収される）及びヘキサメチルホスホ
ルアミド１．２５ｍ、Ｊを加よる。
混合物を約２５℃で１６時間かきまぜ、冷い希塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水と塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかげ、メタノ
ール（１０〜２０％）一塩化メチレンで溶離すると、表
題化合物を生ずる。
参考例 ６ （５Ｅ）−６ａ−カルバー２−デカルボキシ−２−アミ
ノメチル−ＰＧ■２（弐Ｖ） テトラヒドロフラン１ ｍｌ中の式Ｖ（５Ｅ）−６ａ−
カルバ−ＰＧＩ２アミド（参考例４．０．ＩＰ）の溶液
をテトラヒドロフラン５ｍｌ中の水素化アルミニウムリ
チウム１００１ｎ９の溶液により約２５℃で２日間処理
する。
次に混合物を水浴中で冷却し、水Ｏ，ｌ ｍｌ、１５％
水酸化プ川・用ウム０．１ ｒｎ１３、及び水０．３ｍ
ｌで次々に処理し、ろ過する。
固体を酢酸エチルでゆすぎ、一緒にしたろ液を乾燥して
濃縮すると、表題化合物を生ずる。
参考例 ７ （５Ｅ）−６ａ−カルバー２−デカルボキシ−２−（ｌ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ＰＧＩ２（弐■） ■０図Ｎを参照。
塩化メチレン１，０ｍｌ中の（５Ｅ）−６ａ−カルバ−
ＰＧＩ２（実施例４、ｉ、ＯＰ）の溶液をピリジン塩酸
塩１０ｍ９の存在下、約２５℃で６時間ジヒドロピラン
２ｍｌで処理する。
反応混合物を重炭酸カリウム水溶液で洗い、乾燥シテヒ
ス（ＴＨＰ）エーテルＴＨＰエステルまで濃縮する。
ＴＨＰエステルは次にメタノール水溶液中の水酸化カリ
ウムでのけん化によって式ＣＸＩＩＩ ビス（ＴＨＰ）
エーテルへ転化される。
■、参考例４０手順に従って、式ＣＸＩ′ｖアミドは混
合無水物にアンモニアを反応させてつくられる。
■１式ＣＸ■ニトリルは、ピリジン中で約２５°ＣでＮ
−Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と
の反応によって■のアミドからつくられる。
沈澱するジシクロへキシルユリアをろ過によって除き、
ろ液を式ＣＸＶニトリルま、□で濃縮する。
■１式ＣＸＶＩテトラゾリル化合物は、ジメチルホルム
アミド中で約１１５℃でナトリウムアジド及び塩化アン
モニウムとの反応によって■のニトリルから得られる。
ＴＬＣで示されるとおり。に反応が完了した時、混合物
を冷却して濃縮する。
残留物をクロロホルム中に取上げ、塩水で洗い、乾燥し
て式ｃｘｖｉ化合物まで濃縮する。
Ｖ、 ＩＶの生成物は、酢酸〜水−テトラヒドロフラン
（１０：５：２）と４０℃で４時間接触することによっ
て脱制鎖される。
混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィにかけると、式ＣＸ′ｖｌＩ表題化合物を生ずる。
参考例 ８ （５Ｅ）−６ａ−力ルバ〜△２−ＰＧ１２メチルエステ
ル（式ＣＸＸＩ ） １、図０を参照。
式ＣＸｒＸ２−フェニルセレニジル化合物を初めにつく
る。
出発材料は（５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＧＩ２メチルエ
ステル（参考例２．０．４′？）であり、これは参考例
１８−Ｈの手順に従って、ピリジン塩酸塩の存在下に塩
化メチレン中のジヒドロピランとの反応によって式ＣＸ
ｖＩＩＩ ビス（テトラヒドロピラン−２−イルエーテ
ル）へ転化される。
テトラヒドロピラン５ｍｋＪＤのこのビス（ＴＨＰ）メ
チルエステルの溶液を、−７８°Ｃに冷却されたテトラ
ヒドロフラン７ｍｌ中のＮ−イソプロピルシクロヘキシ
ルアミン０．３′？とｎ−プチルリチウ１１（当量の１
．６Ｍヘキサン溶液）からつくられるアミドに満願する
。
混合物を一７８℃で４５分かきまぜ、次ニフェニルセレ
ニルクロライドをテトラヒドロフラン溶液中で７分にわ
たって加える。
混合物を一７８°Ｃで更に１時間かきまぜ、次に飽和塩
化アンモニウム−氷水混合物３０ｍ１中に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出する。
有機相を乾燥して濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、酢酸
エチル−トルエン（１：８）で溶離すると、式ＣＸＩＸ
化合物を生ずる。
■９式式ＣＸＸ化合物物は酢化的脱離によってつくられ
る。
塩化メチレン中の第１部の生成物を１０％過酸化水素に
より約２５°Ｃで処理し、激しいかきませを１時間続け
る。
有機相を５％重炭酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム
及び塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、式ＣＸＸ化合物
を生ずる。
■１表題化合物は酢酸−ボーテトラヒドロフラン（２０
：１０：３）を使用して４０℃でＨの生成物を脱側鎖す
ることによって得られる。
参考例 ９ （５Ｅ） −６ａ−カルバ−（１５Ｓ）−１５−メチル
−ＰＧＩ２及び（５Ｅ）−６ａ−カルバ−（１５Ｒ）−
１５−メチル−ＰＧＩ２（弐■）１１図Ｍを参照。
ジオキサン３０ｍ１中の（５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＧ
Ｉ２メチルエステル（参考例２．１．ＣＩ）の溶液を２
・３−ジクロロ−訃６−ジシアツー１・４−ベンゾキノ
ン（ＤＤＱ）０．８２で処理し、反応混合物を７２時間
２５℃でかきませる。
混合物をろ過し、ろ液を濃縮しシリカゲル上のクロマト
グラフィにかげ、酢酸エチル（２５〜５０％）−スケリ
ソルブＢで溶離すると、式ＣＩＸ（５Ｅ）−６ａ−カル
バー１５−オキソ−ＰＧＩ２メチルエステルを生ずる。
■１次にテトラヒドロフラン中の第１部の生成物をヘキ
サメチルジシラザン２２ｍ１及びトリメチルクロロシラ
ン５ｍｌにより約２５℃で１８時間処理することによっ
て、式ＣＸ ）リンチルシリル誘導体がつくられる。
混合物を濃縮すると、シリル化中間体を生ずる。
■、Ｈの生成物のジエチルエーテル溶液を一７８℃ない
し〜４０℃で３Ｍエーテル性メチルマグネシウムブロマ
イド１５ｍ１で処理する。
試料のＴＬＣで残留ケトンがないことを確認してから、
混合物を室温まで暖め塩化アンモニウム飽和水溶液及び
水中に注ぐことによって停止させ、ジエチルエーテルで
抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
式ＣＸＩＩ化合物を含有する残留物をエタノール４５ｒ
ｆＬＪ中に取上げ、水３０ｍ１で希釈し、約２５℃で４
時間かきまぜる。
有機溶媒を減圧下に除去し、水性残留物を塩化ナトリウ
ムで飽和させ、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、表題化合物
メチルエステル混合物を生ずる。
表題化合物メチルエステルは、シリカゲル上のクロマト
グラフィによって分離される。
各々の酸類は、実施例８−■でのように、例えば約２５
℃でメタノール−水（９：１）中の５％水酸化カリウム
でのけん化によって得られる。
参考例９０手順に従うが、この参考例の出発材料の代わ
りに次の化合物又はそのメチルエステルの各々、すなわ
ち （５Ｅ）又は（５Ｚ）−６ａ−カルバー１３１４−ジヒ
ドロ−ＰＣｌ３ （５Ｅ）又は（５Ｚ）＝６ａ−カルパー２−デカルボキ
シ−２−ヒドロキシメチル−ＰＣｌ３（５Ｅ）又は（５
Ｚ）−６ａ−カルバー２ａ−２ｂ−ジホモ−ＰＣｌ３ （５Ｅ）又は（５Ｚ） −６ａ−カルバー２・２−ジフ
ルオロ−ＰＣｌ３ を使用して、対応する（１５Ｓ）−１５−メチル及び（
１５Ｒ）−１５−メチル化合物がメチルエステル又は遊
離酸として得られる。
参考例 １０ （５Ｚ） −６ａ−カルバ−（１５Ｓ）−１５−メチル
−ＰＣｌ３及び（５Ｚ） −６ａ−カルバ−（１５Ｒ）
−１５−メチル−ＰＣｌ３（式■）参考例９０手順に従
うが、その参考例の出発材料の代わりに対応する（５ｚ
）化合物（参考例２）を使用して、表題化合物が得られ
る。
参考例 １１ （５Ｅ）−６ａ−カルバー２−デカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−ＰＣｌ３及び（５Ｚ）−６ａ−カルバー
２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチル−ＰＣｌ３（
弐Ｖ） 図Ａを参照。
実施例２−ＩＩＩの式ＸＶ［Ｉ６ ａ−カルバー２−デ
カルボキシ−２−ヒドロキシメチル−ＰＣｌ３１１・１
５−ジアセテート５Ｅ及び５Ｚ異性体類をメタノール・
−水（９：１）５ｍｌ中の５％水酸化カリウム１ｍｌに
より約２５℃で２時間別別に処理してアセチル基を除去
する。
次に各混合物を１Ｍ硫酸水素カリウムで注意深く酸性に
し、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、各々の表題
化合物を生ずる。
参考例 １２ （５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＣｌ３及び（５Ｚ）−６ａ
−カルバ−ＰＣｌ３（式Ｖ） 図Ａ及びＢを参照。
初めに式ｘｘｖｎｒペンタレン＝２−オンすなわち（３
ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−ヒドロキシ−４
β−（３α−ヒドロキシ−１−トランス−５−シス−オ
クタジェニル）−ペンタレン−２−オンをつくル。
■１式ｘｘｒｖアルデヒドすなわち（８Ｒ８）−８−ア
セトキシ−トリシクロ〔４・３・０・０２°４〕ノナン
−３−エンドーカルボキサルテヒド（調製例４）を、調
製例５−Ｉの手順に従って、■−ブロモヘキシー３−イ
ンのトリフェニルホスホニウム塩のウイテイヒイリド（
ニー・エフ・アクセフ （Ｕ、 Ｆ、 Ａｘｅｎ ）等
、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ。
１９７０年６０２号）と反応させる。
次に調製例５−ｎの手順によってアセチル基を水素装置
１換すると、式ＸＸ■化合物を生ずる。
■、参考例６０手順に従って■の生成物をジョーンズ試
薬で酸化すると、式ＸＸＶＩケトンを生ずる。
■１式ＸＸ■グリコールは参考例７０手順によって得ら
れる。
次に合成キノリンの存在下に硫酸バリウム上の５％パラ
ジウムによる水素添加を行ない、１当量の水素が吸収さ
れる時に反応を停止すせることによって、−Ｃ三Ｃ一部
分はシ′スーＣＨ＝ＣＨ−へ還元される。
フイーザー・アンド・フイーザー「有機合成試薬」第１
巻５６６頁、ジョン・ウィリー、Ｎ、Ｙ、１９６７年を
参照。
ＩＶ、 式ＸＸＶＩＩＩペンタレンー２−オンは参考例
８０手順により、最後に３ａ−ヒドロキシ異性体を３β
−異性体から分離して得られる。
表題化合物は図Ａ及び実施例１〜３及び調製例９〜１１
の手順に従って得られる。
参考例 １３ （３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−ベンゾイル
オキシ−４β−（３α−ベンゾイルオキシ−１−トラン
ス−オクテニル）−ペンタレン−２〜オン（式ｘｘｘｍ
） 図Ｃを参照。
ピリジン１００ｍ１中の（３ａＳ・６ａＲ）〜へキサヒ
ドロ−５α−ヒドロキシ−４β−（３α−ヒドロキシル
１−トランスーオクテニル）−ペンタレン−２〜オンと
同定される式ｘｘｘｎ ペンタレン−２−オン（実施
例８．２．０２）の溶液を塩化ベンゾイル３．４ｍｌ！
により２５℃で１６時間処理する。
混合物を０℃に冷却し、８５％乳酸６ｍｌにより０℃で
５分、及び２５°Ｃで１５分処理する。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水冷ＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及
び塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、表題化合物の油３
７６グを生ずる。
参考例 １４ （３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒトｏ−５α−ペンツイル
オキシ−４β−（３α−ベンゾイルオキシ−１−トラン
ス−オクテニル）−２−（α又はβ）−（１−ブチルジ
メチルシロキシ）ペンタレン（式ｘｘｘｖ） ■１図Ｃを参照。
初めに式ｘｘｘｒｖ の対応する２α及び２β−ヒドロ
キシ化合物をつくる。
メタノール５ｍｌ中の式ｘｘｘｍ ペンタレン−２−
オン（参考例１３．２．３７？）の溶液をメタノール４
０ｍ１及び水Ｉｏｒｕｌ中の水素化硼素ナトＩＪウム０
．３８？の混合物に一２０℃ないし一１０℃で加え、１
時間激しくかきまぜる。
次に反応を停止させるため氷酢酸１． ｍｌを注意深く
加え、続いて塩水を加える。
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液及び塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、式
ｘｘｘｒｖ２−ヒドロキシ化合物を生ずる。
■、ジメチルホルムアミドＬＯｒｎｌ中の上のＩの生成
物を塩化ｔ−ブチルジメチルシリル１．５Ｍ’及びイミ
ダゾール１．３６？で処理する。
反応混合物を約２５℃で２４時間かきまぜ、塩水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水冷０、 Ｉ Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液及び塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル（５〜５０％）−スケリソルブＢで溶離すると、
式ｘｘｘｖ 表題化合物を生ずる。
参考例 １５ （３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−ベンゾイル
オキシ−２（α又はβ）−（１−ブチルジメチルシロキ
シ）−４β−ペンタレンカルボキサルデヒド（式ＸＸＸ
ＶＩ ） 図Ｃを参照。
メタノール３．５ｍｌと酢酸エチル２６ｍ１中の式ｘｘ
ｘｖ シリルエーテル（実施例３５．２．５４？）の
溶液を、フリットガラス製ガス入口を備えたオシノリシ
ス容器中でつくる。
溶液を一７８℃でウェルシュバハ・オゾン発生器から得
られる酸素中のオノツ流により、青色が生ずるまで処理
する。
混合物を一７８℃で１時間放置し、次に窒素流でパージ
する。
これをジメチルサルファイド２．０ ｍｌで処理し、室
温まで１６時間暖める。
混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗い、乾燥して濃
縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル（１０〜６０％）−スケリソルブＢで溶離すると
、式ＸＸＸＶＩ 表題化合物を生ずる。
参考例 １６ （３ａＳ−６ａＲ） −へキサヒドロ−５α−ベンゾイ
ルオキシ−２（α又はβ）−（１−ブチル−ジメチルシ
ロキシ）−４β−（３−オキソ−１−トランス−オクテ
ニル）〜ペンタレン（式ＸＸＸ■） 図Ｃを参照。
塩化メチレン３０ｍ１中の式ｘｘｘｖｉ アルデヒド
類（参考例１５．３．Ｏｆ）の溶液を、ジメチル（２−
オキソヘプチル）ホスホネート（ダウエンド・ファーム
ドック抄録１０６９５Ｖ）（３，４，ｌ’）と水素化ナ
トリウム０．６５ｆとからつくられるこの化合物の陰イ
オンのテトラヒドロフラン５０ｍ１中における溶液に加
える。
生ずる反応混合物を約２５℃で２時間かきませ、次に酢
酸で酸性にして濃縮する。
残留物を塩化メチレンと水との間で分配し、有機相を濃
縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル（５０％）−スケリソルブＢで溶離すると、式ｘ
ｘｘｖｍ表題化合物を生ずる。
参考例 １７ （３ａＳ・６ａＲ）−ヘキサヒドロ−５α−ベンゾイル
オキシ−２（α又はβ）−（１−ブチルージメチルシロ
キシ）−４β−〔３（α又はβ）−ヒドロキシ−１−ト
ランス−オクテニルシーペンタレン（式ＸＬ ） 図Ｃを参照。
■・２−ジメトキシエタン３ＱｍＪ中の参考例１６０式
ｘｘｘｖｎｒ 化合物４．６５′？の溶液を、（乾燥１
・２−ジメトキシエタン７１ｍ１中の無水塩化亜鉛６．
５４ｆと水素化硼素ナトリウム１．８２Ｐからつくられ
る）水素化硼素亜鉛混合物に加え、かきませながら−１
０°ないし０℃に２〜５時間冷却する。
次に水１２ｍ１と酢酸エチル２５ｍ１を加える。
混合物をろ過し、有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥し
て濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、酢酸
エチル５０〜７０％−スケリソルブＢで溶離すると、式
ＸＬ３α−ヒドロキシ及び３β−ヒドロキシ表題化合物
を生ずる。
参考例 １８ （３ａＳ−６ａＳ）−ヘキサヒトＤ−２−（ｔ−フチル
ジメチルシロキシ）−４β−（３′α−ヒトロキシ−１
−トランス−オクテニル）−５α−ヒドロキシ−ペンタ
レン−５・３′−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
エーテル）（式ＸＬＩＩＩ ） ■１図Ｃを参照。
初めに式ＸＬ化合物のベンゾイル基を水素と置換する。
メタノール３８ｍ１中の式ＸＬ ３α−ヒドロキシ化合
物（参考例１７．３．３Ｐ）と炭酸カリウム１．１１？
の溶液を約２５℃で２時間かきまぜる。
クロロホルムを加え、固体をろ過によって除去する。
ろ液を濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取上げ、塩水
で洗い、乾燥して濃縮すると、式ＸＬＩＩ（３ａＳ・６
ａＲ）−へキサヒドロ−２（α又はβ）−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）−４β−［１−トランス−（３′α
）〜ヒドロキシ−オクテニルター５α〜ヒドロキシ−ペ
ンタレンを生スる。
■、上の■の生成物は、ピリジン塩酸塩３３７ｎ９の存
在下に塩イヒメチレン４５ｍ１中のジヒドロピラン５．
９５ｍＪと約２５℃で６時間反応させることによって、
対応する５・３′−ビス（テトラヒドロピラニル−２−
イルエーテル）表題化合物へ１転化される。
反応混合物を重炭酸カリウム水溶液で洗い、乾燥して表
題化合物へ濃縮する。
参考例 工９ （３ａＳ・６ａＲ）−ヘキサヒドロ−４β−（３′α−
ヒドロキシ−１−４ランス−オクテニル）−５α−ヒド
ロキシ−ペンタレン−２−オン（式ＸＬＶＩ ） ■１図Ｃを参照。
式ＸＬＩＩｉ化合物のシリル基を初めに水素と置換する
。
テトラヒドロフラン１０ｍ１中の式ＸＬＩＩＴ化合物（
参考例１８．２．１’）ノ溶液を弗化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）２モ
ル当量で処理する。
反応混合物を０〜４５℃で２〜２４時間、ＴＬＣで示さ
れるように完了するまでかきまぜる。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮する。残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィにかげ、酢酸エチル（２０
〜７５％）〜スケリソルブＢで溶離すると、式ＸＬＩＶ
（３ａＳ ・６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２（α又はβ
）、５α−ヒドロキシ−４β−〔（３′α）−ヒドロキ
シ−１−トランス−オクテニルシーペンタレンを生スル
。
■、上の■の生成物は次に対応するケトンへ酸化される
。
アセトン５０ｍ１中のＩの生成物の溶液を一３５℃でか
きまぜながら、ジョーンズ試薬（２，６７Ｍ） ２．０
光量で処理する。
終了するまで１〜５時間、混合物を一３５°ないし一５
℃でかきまぜる。
次にイソプロピルアルコール１ｍｌで停止させ、更に−
２０ないし一１５℃で１５分かきまぜる。
混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル（１０〜６５％）−スケリノルプＢで溶離すると
、表題化合物の式ＸＬＶ ５・３′−ビス（テトラヒド
ロピラ７−２−イルエーテル）ヲ生スル。
■、上の■の生成物を４０℃で４時間、酢酸−ボーテト
ラヒドロフラン（２０： ］ ０ ： ３）との接触に
よって脱制鎖する。
次に溶液を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水と重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾
燥して濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、酢酸
エチル（１０〜６５％）−スケリソルプＢで溶離すると
、表題化合物を生ずる。
参考例 ２０ （５Ｅ）−６ａ−カルパー１６・１６−シメチルーＰＧ
■２及び（５Ｚ）−６ａ−カルパー１６・１６−シメチ
ルーＰＧ■２（弐■） ■１図Ｃを参照。
塩化メチレン中の式ｘｘｘｖｉ アルデヒドすなわち
（３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−ベンゾイロ
キシ−２（α又ハβ）−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ
）−４β−ペンタレンカルボキサルデヒド（参考例１５
）の溶液を、テトラヒドロフラン中のジメチル２−オキ
ソ−３・３−ジメチルへブチルホスホネート（合衆国特
許第３９５４８３３号）と水素化ナトリウムとの反応に
よってつくられるこの化合物の陰イオンの溶液に加える
。
次に参考例１６の手順に従って、式ＸＸＸ■化合物すな
わち（３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−ペンツ
イロキシ−２（α又はβ）−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）−４β−（３−オキソ−４・４−ジメチル−トラ
ンス−１−オクテニル）−ペンタレンが得られる。
■、参考例１７０手順に従って、上のＩの生成物は水素
化硼素亜鉛で還元され、生ずる３α及び３β−ヒドロキ
シ異性体が分離される。
■１次に参考例１８−■と−■、および４０−■と−Ｈ
の手順に従い、かつ図Ｃを参照して、Ｒ１□が−Ｃ（Ｃ
Ｈ３） ２ （ＣＨ２） ３ ＣＨ３である場合の
対応する式ＸＬＶ化合物が得られる。
■１図Ｋを参照。
上の■の式ＸＬＶ化合物、すなわち（３ａＳ・６ａＲ）
−ヘキサヒドロ−４β−Ｃ（３’α）−ヒドロキシ−４
・４−ジメチル−トランス−１−オクテニルシー５α−
ヒドロキシーペンタレン−２−オン５・３′−ビス−テ
トラヒドロピラン−２−イルエーテルは、５−ブロモペ
ンタノールのｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを使用
して調製例１０の手順を変更して得られるスルホキシイ
ミン試薬スナわちＮ−メチル−８−（ｗ−ヒドロキシペ
ンチル）−８−フェニルスルホキシイミンｔ −７”チ
ルジメチルシリルエーテルと反応せしめられる。
調製例１１の手順に従って、弐ＸＣ■化合物すなわち６
ａ−カルパー２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチル
−６−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルフェニルスルホン
イミドイル）−１６・１６−シメチルーＰＣＩ、 １
−（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）１１・１５−
ビス（テトラヒドロピラン−２−イルエーテル）が得ら
れる。
■、上の■の生成物をアルミニウムアマルガムで処理す
ると、式ＸＣＩＸ（５Ｅおよび５Ｚ）−６ａ−カルパー
２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチル−１６・１６
−シメチルーＰＧ■２ｌ−（ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル）１１°１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルエーテル）を生ずる。
■１式Ｃ化合物は参考例１９−■の手順に従って、酢酸
−ボーテトラヒドロフラン（２０：１０：３）の溶液中
で■の生成物を約４０℃で３時間加水分解することによ
って得られる。
■１式ＣＩ化合物はベンゾイル化によって得られる（参
考例１３を参照）。
■０式■化合物は弗化テトラブチルアンモニウム（実施
例６−Ｉを参照）によるシリル基の除去によって得られ
、（５Ｅ及び５Ｚ）−６ａ−カルパー２−デカルボキシ
−２−ヒドロキシメチル−１６・１６−シメチルーＰＧ
■２１１・１５−ジベンゾエートを生ずる。
Ｃ−５０Ｅ及びＺ異性体は高圧液体カラムを使用して、
シリカゲル上のＨＰＬＣによって分離される。
■１式Ｘ■酸は■の生成物をジョーンズ試薬で酸化する
と得られる（実施例３−■）。
Ｘ、最後に、参考例１８−Ｉのとおりにメタノール中の
炭酸カリウムを使用して、表題化合物は■の生成物を脱
封鎖することによって得られる。
参考例２００手順に従かい 図Ｃを参照するが、その実
施例のウイテイヒ試薬の代わりに及び 各から誘導される陰イオンと交換して、対応する生成物
すなわち （５Ｅ）及び（５Ｚ ） −６ａ−カルパー１６・１６
−ジフルオロ−ＰＣｌ３ （５Ｅ）及び（５Ｚ ） −６ａ−カルパー１７＝フェ
ニル−１８・１９・２０−トリノル−ＰＣｌ３及び （５Ｅ）及び（５Ｚ）−６ａ−力ルパー１６−フニノキ
シー１７・１８・１９・２０−テトラツルーＰＧ■２ が得られる。
参考例２００手順に従うが、段階■でスルホキシミン試
薬の代わりに 式 のスルホキシミンを使用して、対応する ｊ（５Ｅ
） −６ａ−カルパー２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６
−シスチルーＰＧ■２及び（５Ｚ）−６ａ−カルパー２
ａ・２ｂ−ジホモ−１６・プ１６−シメチルーＰＧ■２
が得られる。
同様に 式 のスルホキシミン試薬を使用して、対応する（５Ｅ）−
６ａ−カルパー２・２−ジフルオｒ：ｔ −１６−１６
−シメーＩＦ−＃−ＰＧＩ２及び（５２Ｃ−６ａ−カル
パー２・２−ジフルオロ−１６・１６−シスチルーＰＧ
Ｉ２が得られる。
これらの酸から実施例８−ＩＩの手順を使用して対応す
るメチルエステルかつ（られる。
参考例 ２■ （３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−ヒドロキシ
−４β−（３Ｓ−ヒドロキシ−１−シス−オクテニル）
−ペンタレン−２−オン（式ＬＩＩＩ：Ｑ、はＨＯＨ）
及び対応する３Ｒ−゛・／ ヒドロキシ異性体（式ＬＩＩＩ：Ｑ、はＨｐＨ）＼・′ １、図りを参照。
アセトン１００７１Ａ’中の式ＸＬ■（３ａＳ−６ａＲ
）−ヘキサヒトｏ−２（ａ又はβ）−アセトキシ−５α
−（ｔ−７”チルジメチルシロキシ）−４β−（３−オ
キソ−１−トランス−オクテニル）−ペンタレン（参考
例２６−■、１６グ）の溶液（溶液に窒素を泡立て瓦か
きまぜる）を、レイオネット光化学反応器（、ＲＳ型調
製用光化学反応器）中で３時間照射し、その場合ランプ
の光子放出スペクトルは３５００オングストロ一ム近辺
の波長で実質的な強度を示す。
次に溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィにかげ、アセトン（５〜４０％）一塩化メチレン
で溶離すると、式ＸＬ■ （シス）化合物及び回収され
る（トランス）出発材料を生ずる。
■、■の生成物を参考例１７０手順によって水素化硼素
亜鉛で還元すると、対応する（３ａＳ・６ａＲ）−へキ
サヒドロ−２（α又はβ）−アセトキシ−５α−（ｔ７
’チルジメチルシロキシ）−４β−（３Ｓ−ヒドロキシ
−１−シス−オクテニル）−ペンタレン−及びその３Ｒ
−ヒドロキシ異性体を生ずる。
これらの異性体はシリカゲルクロマトグラフィによって
分離される。
■、調製例９０手順に従がい、上の反応体の各々を塩化
ｔ−ブチルジメチルシリルと反応させると、対応する式
Ｌ（３ａＳ・３ａＲ）−へキサヒドロ−２（α又はβ）
−アセトキシ−５α−（ｔ−７”チルジメチルシロキシ
）−４β−（３Ｓ−ヒドロキシ−１−シス−オクテニル
）−ペンタレン３−ｔ −７”チルジメチルシリルエー
テル及びその３Ｒ−ヒドロキシ異性体が得られる。
ＩＶ、 式ＬＩＩＩペンタレンー２−オンは２段階で、
初めに調製例５−Ｈの手順に従って、上の■の各生成物
のアセトキシ基を置換し、水酸化カリウム水溶液とのけ
ん化によってつくられる。
次に調製例６０手順に従って、生ずる２−ヒドロキシ化
合物はジョーンズ試薬により、望んでいる式Ｌ■化合物
すなわち（３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−（
ｔ−７”チルジメチルシロキシ）−４β−３８−ヒドロ
キシ−１−シス−オクテニル）−ペンタレン−２−オン
３−ｔ−プチルジメチルシリルエーテル及びその３Ｒ−
：ヒドロキシ異性体へ酸化される。
■、最後に式ＬＩＩ［表題の（シス）３Ｓ−ヒドロキシ
及び３Ｒ−ヒドロキシ化合物は、実施例２−■でのよう
に弗化テトラブチルアンモニウムを使用して、■の生成
物中のシロキシ基を水素と。
置換して得られる。
参考例 ２２ （３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−ヒドロキシ
−４β−（３α−ヒドロキシ−１−オクチル）−ペンタ
レン−２−オン（式ＬＶ） 。
図Ｅを参照。
酢酸エチル１０ｍ１中の式ＬＩＶ（３ａＳ ・６ａＲ）
−へキサヒドロ−５α−ヒドロキシ−４β−（３α−ヒ
ドロキシ−１−トランス−オクテニル）−ペンタレン−
２−オン（参考例８、ｏ、ｉｙ）の溶液を約２５℃で木
炭上の５％パラジウム触媒１５Ｔｔ９の存在下に約１気
圧の水素と共に振とうする。
水素工当量が使用された時に。水素添加を止め、触媒を
ろ過によって除去する。
ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィにかけ、アセトン（２０〜４０％）一塩化メチレンで
溶離すると、表題化合物を生ずる。
参考例 ２３ （３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−５α−ヒドロキシ
−４β−（３α−ヒドロキシ−１−オクテニル）−ペン
タレン−２−オン（式ＬＸＶ）■０図Ｆを参照。
初めにＲ３５がクロロである場合の式ＬｖｌＩＩジハロ
化合物をつくる。
式ＸＬ■（３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−２（α又
はβ）−アセトキシ−５α−（１−ブチルジメチルシロ
キシ）−４β−（３−オキソ−１−トランス−オクテニ
ル）−ペンタレン（参考例２６−ｍ、１．５？）から出
発して、シリル基をＴＨＰで置換する。
テトラヒドロンラン１０ＴＬｌ中の化合物を約１０〜４
０℃で弗化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフ
ラン中０．５ Ｍ）−溶液９１ｒＬｌで、シリル基が水
素と交換されるまで処理する。
混合物を冷却し、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。
有機相を水冷ＩＮ硫酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液、及び塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
次に式ＬＶＩ生成物をピリジン塩酸塩２０７／Ｉ＆の存
在下に・塩化メチレン中のジヒドロピラン３ｍｌと約２
５℃で６時間反応させる。
反応混合物を重炭酸カリウム水溶液で洗い、乾燥して式
Ｌ■（３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−２−（α又は
β）−アセトキシ−５α−（テトラヒドロピラン−２−
イルエーテル）−４β−（３−オキソ−１−トランス−
オクテニル）−ペンタレンへ濃縮すれる。
この化合物をジオキサン３５ｍ１中でＮ −クロロサン
シンイミド９．７１により約２５℃で６日間処理する。
生ずる溶液を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗い、乾燥
して濃縮する。
残留物をクロマトグラフィにかげると、■・２−ジクロ
ロ誘導体を生ずる。
■１式ＬＩＸモノクロロ化合物はピリジン２０ｍ１中で
１の生成物を９５〜１００℃で約２時間脱ノ・ロゲン化
水素処理して得られる。
混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、氷冷した
希塩酸と塩水で洗う。
有機相を乾燥して濃縮する。残留物をクロマトグラフィ
にかげるとモノクロロ化合物を生ずる。
■、参考例１７０手順に従って、■の生成物は水素化硼
素亜鉛により式ＬＸ化合物へ還元される。
３α−及び３β−ヒドロキシ化合物をシリカゲルクロマ
トグラフィによって分離すると、式％式％ （２ ロー３α−ヒドロキシ−１−トランス−オクテニル）−
ペンタレンとその３β異性体が得られる。
■、上のＩの手順に従って、式ＬＸＩ ３αビス（ＴＨ
Ｐエーテル）は塩化メチレン中でピリジン塩酸塩の存在
下に■の３α生成物とジヒドロピランとの反応によって
得られる。
■６式Ｌしジデヒドロ化合物は更に脱ノ・ロゲン化水素
処理によって得られる。
■の生成物を１−ブタノール中でカリウム第三ブトキシ
ドにより約２５℃で３．５時間処理する。
次に混合物を１０％水酸化カリウム水溶液により約２５
℃で１時間処理して、アセチル基の置換を確実に行なわ
せる。
反応混合物を酢酸で酸性（ｐＨ５）にし、塩水で希釈し
、酢酸エチルで抽出する。
有機相を飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗い、乾燥して
濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげると、
混合された式ＬＸＩＩＩＩ化合物を生ずる。
■、調製例６０手順に従って、■の生成物をジョーンズ
試薬でケトンに酸化すると、式ＬＸＩＶ化合物を生ずる
。
■、■の生成物のテトラヒドロピラニル封鎖基は酢酸−
ボーテトラヒドロフラン（２０：１０：３）を４０℃で
３時間使用して、置換される。
これを仕上げると式ＬＸＶ表題化合物を生ずる。
参考例２３−Ｖｌ〜■の手順に従うが、■の３β一ヒド
ロキシ異性体を使用して、対応する式ＬＸＶ ３β−
ヒドロキシペンタレノンが得られる。
参考例 ２４ （５Ｅ） −６ａ−カルパー１１β−ＰＧＩ２メチルエ
ステル（式Ｖ）及び（５Ｚ）−６ａ−カルパー１１β−
ＰＧＩ２メチルエステル（式Ｖ）■１図Ｊを参照。
（５Ｅ） −６ａ−カルパー１１−デヒドロ−ＰＧＩ２
１５−テトラヒドロピラン−２−イルエーテルの式ＸＣ
■ メチルエステルは式ＸＣの対応する（５Ｅ）遊離酸
参考例２６−■から、実施例８−Ｈの手順に従ってアセ
トニトリル中でジイソプロピルエチルアミンの存在下に
約２５℃で沃化メチルと反応させることによってつくら
れる。
■０次に式ＸＣＩＩ （５Ｅ）−６ａ−カルパー１１
−デヒドロ−ＰＧＩ２１５−）リメチルシリルエーテル
メチルエステルは、初めに実施例２−ｍの手順に従って
、酸加水分解によって上の１の生成物のテトラヒドロピ
ラニル基を水素と置換することによってつくられる。
次に生ずる生成物は、アセトン溶液中のＮ−トリメチル
シリルジエチルアミンを約−５０℃で２．５時間使用し
、続いて慣用の仕上げによってシリル化される。
■１次に参考例１４−■の手順に従って、式ＸＣＩＩＩ
（５Ｅ ） −６ａ−カルパー１１（α又はβ）−Ｐ
ＧＩ２１５−）リメチルシリルエーテルメチルエステル
化合物は、上の■の生成物を水素化硼素ナトリウムで還
元することによってつくられる。
■６式ＸＣＩＶ化合物は、メタノール−水−酢酸（６：
１：０．１）を使用して、上の■の生成物のシリルエー
テルを約３５℃で１５分加水分解することによって得ら
れる。
■、上の■の生成物は、式ＸＣＶ （５Ｅ）化合物の１
１α（極性のより大きい方）及び１１β（極性のより小
さい方）の異性体類を分離するため、シリカゲル上のク
ロマトグラフィに付され、酢酸エチル（２０〜１００％
）−スケリソルブＢで溶離する。
同様に、参考例２４０段階１〜Ｖに従うが、参考例２６
−■の（５Ｚ）遊離酸から出発し、対応する式ＸＣｖ表
題化合物すなわち（５Ｚ） −６ａ−カルパー１１β−
ＰＧＩ２メチルエステルがつくられる。
参考例２４０表題化合物に対応する酸類は、約２５℃で
メタノール−水（９：１）中の５％水酸化カリウムによ
ろけん化によって容易に得られる。
参考例 ２５ （５Ｅ）−６ａ−カルパー１１−デオキシ−ＰＧＩ２（
式Ｖ）及び（５Ｚ）−６ａ−カルノ（−１１−デオキシ
−ＰＧＩ２ （弐Ｖ） ■０図Ｈ及びＫを参照。
式ＬＸＸＶＩ 出発材料すなわち（３ａＳ・６ａＲ）
−へキサヒドロ−２（α又はβ）−アセトキシ−５α−
（１−ブチルジメチルシロキシ）−４β−（３α−ヒド
ロキシ−１−トランス−オクテニル）−ペンタレン３−
テトラヒドロピラン−２−イルエーテルは、参考例２６
−■から入手できる。
弗化テトラブチルアンモニウムを使用し、上の実施例２
−■の手順に従って、５−シリル基を水素と置換すると
、式ＬＸＸ■化合物を生ずる。
■０式ＬＸＸ■ ５−メシレートは、塩化メチルスルホ
ニルを使用して０℃のピリジン中で反応を実施すること
によって、上の■の生成物からつくられる。
混合物を最後に氷水で停止させ、水冷１Ｍ塩酸で酸性に
し、塩化メチレンで抽出する。
有機相を水冷１Ｍ希塩酸、水、重炭酸ナトリウム水溶液
及び塩水で洗い、乾燥して式ＬＸＸ■化合物すなわち（
３ａＳ・６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２（α又はβ）−ア
セトキシ−５α−（メチルスルホニルオキシ）−４β−
（３α−ヒドロキシ−１−トランス−オクテニル）−ペ
ンタレン３−テトラヒドロピラン−２−イルエーテルま
で濃縮する。
■０式ＬＸＸＩＸ 化合物は、初めにジエチルエーテル
中の水素化アルミニウムリチウム４当量で上の■の生成
物を約２５℃で完了するまで約１〜５時間遠元すること
によってつくられる。
反応混合物を水と１０％酒石酸ナトリウムカリウムと塩
水で停止させる。
層を分離し、有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮する。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかげ、酢酸
エチル（２５〜７５％）−スケリソルブＢで溶離すると
、式ＬＸＸＩＸ化合物すなわち（３ａＳ・６ａＲ）−へ
キサヒドロ−２α−ヒドロキシ−４β−（３α−ヒドロ
キシ−１−トランス−オクテニル）−ペンタレン３−テ
トラヒドロピラン−２−イルエーテル及び対応する２β
−ヒドロキシ異性体を生ずる。
■６式ＬＸＸＸ ペンタレン−２−オンは、参考例１
９−Ｈの手順に従って、上の■の分離された又は混合２
−ヒドロキシ異性体をジョーンズ試薬で酸化して得られ
る。
■０図Ｋを参照。
参考例２Ｏ−ＩＶの手順に従って、式ＸＣ■スルホンイ
ミドイル化合物はｔ−ブチルジメチルシリルを末端にも
つスルホキシイミン試薬を使用して得られる。
従って、式ＸＣ■６ａ−ｆｙルバー２−デカルボキシ−
２−ヒドロキシメチル−６ξ−ヒドロキシ−５ξ−（Ｎ
〜メチルフェニルスルホンイミドイル）−１１−デオキ
シ−ＰＧｌｌｌ−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１
５−テトラヒドロピラン−２−イルエーテルが得られる
。
■、参考例２６−■〜■の手順に従って、式■表題化合
物が得られる。
上のＶの生成物をアルミニウムアマルガムで処理すると
、式ＸＣ■の（５Ｅ及び５ Ｚ ） −６ａ−カルパー
２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチル−１１−デオ
キシ−ＰＧ■２ｌ−（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）１５−（テトラヒドロピラン−２−イルエーテル）
を生ずる。
テトラヒドロピラニル基を実施例６−ＩＩＩＩの加水分
解と参考例１３のベンゾイル化などの慣用方法でベンゾ
イル基と置換する。
次にＣＩのシリル基は、弗化テトラブチルアンモニウム
を使用して水素と置換され（実施例６−Ｉを参照）、Ｃ
−５Ｅ及びＺ異性体はシリカゲルクロマトグラフィで分
離される。
次に末端ヒドロキシ基を約−１０℃でジョーンズ試薬で
酸化すると、式ＸＶＩＩ［１５−ベンゾエートエステル
として（５Ｅ）−６ａ−カルパー１１〜デオキシ−ＰＧ
Ｉ１及び（５Ｚ）異性体が得られる。
最後に参考例１８−■でのような慣用方法によってベン
ゾエート基を水素と置換すると、各々の表題化合物を生
ずる。
参考例 ２６ （５Ｅ）−６ａ−カルパー１１−デヒドロ−ＰＧＩ１及
び（５Ｚ）異性体（式Ｖ） １０図工とＬを参照。
式ＸＸ■ペンタレンー２−オンから出発し、初めに対応
する２−ヒドロキシ化合物をつくる。
メタノール５ｍｌ中の式％式％ （ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（調製例９．２
．４７？）の溶液を、メタノール４０ｍ１と水１０ｍ１
中における水素化硼素ナトリウム０．３１の混合物に一
２０℃ないし一１０℃で加え、１時間激しくかきませる
。
酢酸１ｍｌに続いて塩水で反応を停止させる。
混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液と塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、式Ｌ
ＸＸＸＩＩＩ ２−ヒドロキシ化合物を生ずる。
■０式ＬＸＸＸＩＶの２−アセトキシ化合物はピリジン
中の上の■の生成物を水浴中で無水酢酸３ｍｌ及び４−
（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン０．０３？で処
理することによってつくられる。
２５℃、約１時間で反応が完了した時に、混合物を塩水
で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水冷ＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液及び塩
水で洗い、乾燥して濃縮すると、異性体の式ＬＸＸＸＩ
Ｖ化合物を生ずる。
■１式ＸＬ■１５−オキソ化合物は、参考例１５と１６
の手順に従うが、参考例１５の出発材料の代わりに上の
■の生成物を使用して、２段階でつくられる。
従って、オンソリシスにより、対応する式ＬＸＸＸＶ
（３ａ Ｓ ・６ ａ Ｒ） −ヘキサヒドロ−２（α
又はβ）−アセトキシ−５α−（ｔ−７’チルジメチル
シロキシ）−４β−ペンタレンカルボキサルデヒドが得
られる。
次に、実施例３７でのようにウイテイヒ反応を適用して
、式ＸＬ■（３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒドロ−２（α
又はβ）−アセトキシ−５α−（ｔ−７”チルジメチル
シロキシ）−４β−（３−オキソ−１−トランス−オク
テニル）−ペンタレンが得られる。
■０式ＬＸＸＸ■１５−テトラヒドロピラン−２−イル
エーテル化合物は、初めに参考例１７０手順に従って上
の■の生成物を水素化硼素亜鉛で還元し、それによって
対応する式ＬＸＸＸＶＩ（３ａＳ・６ａＲ）−へキサヒ
ト０−２（（Ｉ又はβ）−アセトキシ−５α−（１−ブ
チルジメチルシロキシ）−４β−（３α−ヒドロキシ−
１−トランス−オクテニル）−ペンタレン及ヒその３β
−ヒドロキシ異性体を生ずる二段階でつくられる。
これらの異性体はシリカゲルクロマトグラフィによって
分離される。
次に参考例１９−Ｈの手順に従い、各化合物をジヒドロ
ピランと反応させると、対応する式ＬＸＸＸ■（３ａＳ
・６ａＲ）−へキサヒドロ−２（α又はβ）−アセトキ
シ−５α−（１−ブチルジメチルシロキシ）−４β−（
３α−ヒドロキシ−１−４ランス−オクテニル）−ペン
タレン３−テトラヒドロピラン−２−イルエーテル及び
その３β−ヒドロキシ異性体が得られる。
■０式ＬＸＸＸＩＸペンタレンー２−オンは、先づ水酸
化カリウム水溶液でのけん化によって上の■の生成物の
アセトキシ基を脱封鎖するのに調製例５−ＴＩの手順に
従う２段階でつくられる。
次に実施例６０手順に従って、生ずる２−ヒドロキシ化
合物はジョーンズ試薬により、望んでいる式ＬＸＸＸＩ
Ｘ化合物すなわち（３ａＳ−６ａＲ）−へキサヒドロ−
３ａ−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４β−（３α
−ヒドロキシ−１−トランス−オクテニル）−ペンタレ
ン−２−オン３−テトラヒドロピラン−２−イルエーテ
ルへ酸化される。
４１図りを参照。
式Ｃ■スルホンイミドイル化合物は、参考例２０−■の
Ｎ−メチル−５−（ω−ヒドロキシペンチル）−８−フ
ェニルスルホキシイミン、ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテルを使用する調製例１１の手順に従って得られる。
従って、上のＶの生成物は対応する式Ｃ■化合物すなわ
ち６ａ−カルバー２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメ
チル−６ξ−ヒドロキシ−５ξ−（Ｎ−メチルフェニル
スルホンイミドイル）−ＰＧｌｌｌ・１１−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル）１５−テトラヒドロピ
ラン−２−イルエーテルへ転化される。
■１式ＣＩＶ及び−Ｃ■化合物は実施例１及び２の手順
に従ってつくられる。
上の■の生成物をアルミニウムアマルガムで処理すると
、対応する式ＣＩＶ（５Ｅ及び５ Ｚ ） −６ａ−カ
ルバー２−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチル− ＰＧＩ２１・１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル）１５−テトラヒドロピラン−２−イルエーテル
を生ずる。
次にシリル基を水素で置換するため実施例２の脱封鎖手
順に従って、対応する式Ｃｖ化合物すなわち（５Ｅ及び
Ｚ）−６ａ−カルバー２−デカルボキシ−２−ヒドロキ
シメチル−ＰＧＩ２１５−テトラヒドロピラン−２−イ
ルエーテルが得られる。
Ｃ−５Ｅ及びＺ異性体は実施例２に従ってシリカゲルク
ロマトグラフィによって分離される。
■、実実施例３千 の■の生成物を個々に約−１０℃でジョーンズ試薬によ
って酸化するとつくられ、式Ｃ■（５Ｅ）−６ａ−カル
バー１１−デヒドロ−ＰＧＩ２及び（５Ｚ）異性体がそ
の１５−テトラヒドロピラン−２−イルエーテルとして
得られる。
■．最後に式Ｃ■表題化合物＆ζ実施例２ −ＩＩＩの
ような酸加水分解を用いて■の生成物中のテトラヒドロ
ピラニル基を水素と置換することによって得られる。
参考例 ２７ −（５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＧＩ２及び（５Ｚ）−６
ａ−カルバ−ＰＧＩ２（式Ｖ） ■６図Ｐを参照。
ジメチルスルホキシド９ｍｌと水素化ナトリウム（鉱油
中５７％分散液）０．２６グとの混合物を６５℃で窒素
下に１．５時間かきませながら加熱する。
生ずるナトリウムジメチルスルフィニルカルバニド（ジ
ムシル）溶液ヲ１０℃で４−カルボキシブチルトリフェ
ニルホスホニウムブロマイド１．３５ｆで処理する。
２０℃で２０分後、ジメチルスルホキシド２ｍｌ中の式
ＣＸＸペンタレノンビス（テトラヒドロピラニルエーテ
ル）実施例４Ｏ−ＩＯ，６６Ｐの溶液を赤いイリド溶液
に１０℃で５分間かきまぜながら満願する。
反応混合物を１．０Ｍ重硫酸カリウム水溶液でｐＨ２〜
３に処理し、塩水で希釈してジエチルエーテルで抽出す
る。
一緒にした抽出液を塩水で洗い、乾燥して濃縮すると、
式ＣＸＸＩＩ化合物を含有する粗生成物を生ずる。
■１段階■からの化合物混合物を酢酸−ボーテトラヒド
ロフラン（２０：１０：３）により４０℃で３時間処理
する。
反応混合物を水で希釈し、凍結乾燥すると、式■化合物
を含有する有機残留物を生ずる。
これらの異性体化合物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィによって分離し、スケリソルブＢ−酢酸エチルー酢酸
（６５：３３：２）で溶離する。
参考例 ２８ （５，Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＧ■２ｐ−ベンズアミド
フェニルエステル（式Ｖ） 合衆国特許第３９６８１４０号を参照。
トリエチルアミン中の（５Ｅ）−６ａ−カルバ−ＰＣＩ
実施例１５の溶液を一２０’Ｃでゃ匁過剰量のイソブチ
ルクロロフォルメートで処理する。
５分後、混合物をピリジン中のｐ−ベンズアミドフェノ
ール１当量で処理し、約２５℃で２時間かきまぜる。
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取上げ、水洗
乾燥し、濃縮してクロマトグラフィにかけると、表題化
合物を生ずる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式 の化合物の５Ｅ又は５Ｚ純粋な光学異性体又はそれらの
    ラセシ混合物。 〔式中りは （１） （ＣＨ２） ｄ− （ｄは１〜５） であり、 であり、 Ｒ１は （１） −ＣＯＯＲ３ （Ｒ３は水素、又は薬理学的に受は入れられる陽イオン
    である）又は （２） −ＣＨ２ＯＨ であり、 はＣ１〜Ｃ９アルキレンである）であり、Ｘはトランス
    −ＣＨ＝ＣＨ−でありかつ 〜はアルファ又はベータ立体配置における結合を示す。 但しＲ３が水素のときは化合物は５Ｅ又は５Ｚ光学異性
    体であることを条件とする。 〕２ Ｄが−（ＣＨ２） ｄ （ｄは１〜５）である、
    特許請求の範囲第１項による化合物。 ３ Ｄが−（ＣＨ２） ａ−である、特許請求の範囲第
    ２項による化合物。 ４Ｒ１□がｎ−ペンチルである、特許請求の範囲第３項
    による化合物。 ５ Ｒ１が−Ｃ００Ｒ３であって、ここでＲ３が（ａ
    ） 水素、 （ｂ） 低級アルキル、 （Ｃ） 薬理学的に受入れられる陽イオンである、特
    許請求の範囲第４項による化合物。 ６ Ｒ３が水素、メチル又は薬理学的に受入れられる陽
    イオンである、特許請求の範囲第５項による化合物。 ７ Ｒ３が水素である、特許請求の範囲第６項による化
    合物。 ８ 特許請求の範囲第７項による化合物の（５Ｅ）−６
    ａ−カルバ−ＰＣｌ３゜ ９ 特許請求の範囲第７項による化合物の（５Ｚ）−５
    ａ−カルバ−ＰＣｌ３゜ １０Ｒ３がメチルである、特許請求の範囲第６項による
    化合物。 １１ 特許請求の範囲第１０項による化合物の（５Ｅ
    ） −６ａ−カルバ−ＰＧ■２メチルエステル。 １２、特許請求の範囲第１０項による化合物の（５Ｚ）
    −６ａ−カルバ−ＰＧ■２メチルエステル。 １３Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨである、特許請求の範囲第４項
    による化合物。 １４ 特許請求の範囲第１３項による化合物の（５Ｅ
    ）−６ａ−カルバー２−デカルボキシ−２−ヒドロキシ
    メチル−ＰＣｌ３゜ １５ 特許請求の範囲第１３項による化合物の（５Ｚ
    ）−６ａ−カルバー２−デカルボキシ−２−ヒドロキシ
    メチル−ＰＣｌ３゜ １６ Ｄが−（ＣＨ２） ５−である、特許請求の範
    囲第２項による化合物。 １７Ｒ１□がｎ−ペンチルである、特許請求の範囲第１
    ６項による化合物。 １８Ｒ１が−ＣＯＯＲ３であって、Ｒ３が（ａ） 水
    素、 （ｂ） 低級アルキル、 又は （ｃ） 薬理学的に受入れられる陽イオンである、特
    許請求の範囲第１７項による化合物。 １９Ｒ３が水素、メチル又は薬理学的に受入れられる陽
    イオンである、特許請求の範囲第１８項による化合物。 ２０Ｒ３が水素である、特許請求の範囲第１９項による
    化合物。 ２１ 特許請求の範囲第２０項による化合物の（５Ｅ
    ） −６ａ−カルバー２ａ−２ｂ〜ジホモ−ＰＣｌ３゜ η 特許請求の範囲第２０項による化合物の（５Ｚ）
    −６ａ−カルバー２ａ・２ｂ−ジホモ−ＰＣｌ３゜ ２３式 （ここでＣ，Ｈ，は、１〜９個の炭素原子のアルキレン
    である。 ）であり、Ｘはｉ・ランス−ＣＨ＝ＣＨ−である〕の化
    合物から出発し、 （１）ヒドロキシル基をシリル封鎖基でシリル化し、（
    ２）生ずる中間体を 式 〔式中りは （ＩＪ −（ＣＨ２） ｄ− （ｄは１〜５） であり、Ｒ１８はテトラヒドロピラン−２−イルのよう
    な封鎖基である〕のスルホキシミンのカルボアニオンと
    反応させて、 式 〔式中Ｑ２はシリル封鎖基で封鎖されており、〜はアル
    ファ又はベータ立体配置の結合を示しカリＤ、 Ｒ１４
    、Ｒ１８、及びＸは上に定義されたとおりである〕の化
    合物をつくり、 （３）段階（２）の生成物を還元的離脱にかげて、式 〔式中り、Ｒ１０、Ｑ２、Ｒ１８、Ｘ及び〜は前に定義
    したとおり〕の化合物をつくり、 （４）選択的にシリル基を水素と置換し、こうしてつ（
    られるヒドロキシル基をアシル基で封鎖し、（５）選択
    的にテトラヒドロピラン−２−イル等のＲ１８封鎖基を
    水素で置換し、生ずるＣ−１アルコールを酸へ酸化し、
    かつ （６）段階３．４．５又は６のあとにＣ−５異性体の任
    意分離をして、脱アシル化することからなる、 式 〔式中Ｑ１、Ｒ１□、Ｄ、Ｘおよび〜は上に定義された
    とおり〕の化合物の製法。
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