JPS6054307B2 - イミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

イミダゾ−ル誘導体

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JPS6054307B2
JPS6054307B2 JP53068892A JP6889278A JPS6054307B2 JP S6054307 B2 JPS6054307 B2 JP S6054307B2 JP 53068892 A JP53068892 A JP 53068892A JP 6889278 A JP6889278 A JP 6889278A JP S6054307 B2 JPS6054307 B2 JP S6054307B2
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JP
Japan
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imidazole
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alkyl group
carbon atoms
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JP53068892A
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正樹 林
忠男 田内
雅範 川村
庸一 井口
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to US06/035,180 priority patent/US4355170A/en
Priority to FR7910988A priority patent/FR2424912A1/fr
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Publication of JPS6054307B2 publication Critical patent/JPS6054307B2/ja
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    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイミダゾール誘導体に関する。
更に詳しく言えばトロンボキサンＡ２（ＴｈｒＯｍｂＯ
ｘａｎｅＡ２、以下ＴＸＡ２と記す）の生合成を阻害し
、ＴＸＡ２に起因する種々の疾患、例えば炎症、高血圧
、血栓、脳出血、喘息等の疾患の治療剤として有用な一
般式〔式中、ｍは０、又は１〜８の整数を表わし、ｎは
０１又は１〜８の整数を表わし、Ｒ゛は水素原子、又は
炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わ
し、Ｒ２は水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ３は炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基を表わす。
但し、ｍ＋ｎは１０以下の整数を表．わす。〕で示され
る新規なイミダゾール誘導体、及びその薬学的に許容さ
れる酸付加塩に関する。
前記一般式中のＲ１が表わす炭素数１〜１２のアルキル
基としてはメチル、エチル、プロピル、ブ！チル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体が挙げら
れる。
好ましいＲ１は水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基である。Ｒ２が表わす炭素数１〜
４のアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、Ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、Ｔ
ｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
Ｒ３が表わす炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル及びそれらの異性体が挙げられる。−（
ＣＨ２）．ｎ一基及び一（ＣＨ２）。
一基が表わすアルキレン基としてはメチレン、エチレン
、トリメチレン、テトラメテレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンが挙げ
られる。ｊ 薬学的に許容される好ましい酸付加塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸塩、硝酸塩の如き無機酸塩、又は酢酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスル、ホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩の如き有機酸塩が挙げられ
る。
従来、ＴＸＡ２の生合成を阻害するイミダゾール誘導体
としてはイミダゾールあるいは１−メチルイミダゾール
が知られている〔プロスタグランジンズ（ＰｒＯｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ）、Ｂ巻、６１１ページ（１９７７年
）参照〕。
しかしながら、その阻害効果が充分でなく、いまだ実用
に供されていない。本発明者らは、ＴＸＡ２の生合成を
阻害するイミダゾール誘導体について研究を行なつてき
た結果、ω一末端にカルボキシ基又はアルコキシカルボ
ニル基を有するアルキル基に一個又は二個のアルキル基
を導入した本発明化合物を得、本発明を完成した。
本発明に従えば、一般式（１）で示されるイミダゾール
誘導体は、イミダゾールの金属塩、例えば銀塩あるいは
ナトリウムの如きアルカリ金属塩と一般式〔式中、Ｘは
ハロゲン原子を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表
わす〕で示されるハロゲン化合物を反応させることによ
り得られる。
反応溶媒としては反応に関与しないものであれば何を用
いてもよいが通常ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ●
Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、低級アル
カノール等が用いられる。
反応は、０、〜１５０℃の温度、通常は室温から溶媒の
還流温度で行なわれる。反応生成物は通常の精製手段、
例えば常圧又は減圧下で蒸留するか、あるいはシリカゲ
ルの高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ
、カラムクロマトグラフィ、あるいは再結晶法等で精製
される。
薬学的に許容される酸付加温は、一般式（１）て示され
る化合物に所望の無機酸あるいは有機酸を加える公知の
方法により得られる。
Ｒ１が水素原子を表わす一般式（１）で示される化合物
は、Ｒ１がアルキル基を表わす一般式（１）で示される
エステルをアルカリ性条件で加水分解することにより得
られる。
加水分解は、水と混和する溶媒、例えばテトラヒドロフ
ランの如きエーテル類又はメタノール、エタノールの如
き低級アルカノールの存在下又は不存在下、ナトリウム
又はカリウムの如きアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩
の水溶液中で行なわれるか、あるいはメタノール又はエ
タノールの如、３き低級アルカノール中アルカリ金属の
炭酸塩、例えば炭酸カリウムを用い無水の条件で行なわ
れる。
イミダゾールの金属塩は、水素化ナトリウムの如きアル
カリ金属水素化物、ナトリウムメトキシドの如きアルカ
リ金属のアルコラート、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ムの如きアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムの如きアルカリ金属の水酸化物、あるい
は酸化銀を用い、不活性溶媒中イミダゾールと反応させ
て得られる。
これらの金属塩は単離して用いるか、あるいはその溶液
を用いて一般式（１）で示される化合物を製造してもよ
い。一般式（■）で示されるハロゲン化合物はそれ自身
公知であるか、あるいは公知の方法を用いることにより
得られる。
例えば次の図式に示した反応工程により所望のハロゲン
化合物が製造される。は１０以下の整数を表わし、Ｙは
ハロゲン原子を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表
わす。
図式を説明すると、一般式（■）で示される化合物は、
不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン中０℃から室温、
好ましくは室温で酸触媒、例えはｐ−トルエンスルホン
酸、硫酸、トリフルオロポランーエーテレート又はオキ
シ塩化リン存在下２・３−ジヒドロピランと一般式（■
）で示される化合物を反応させ得られる。一般式（■）
で示される化合物を、テトラヒドロフランの如き不活性
有機溶媒中室温以下の低温でブチルリチウム又はリチウ
ムジイソプロピルアミドの如きリチウム化剤を用いてリ
チウム化合物とし、次に一般式〔式中、Ｚはハロゲン原
子を表わし、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす〕で示され
るハロゲン化合物と反応させるとＲ２が水素原子を表わ
ず一般式（■）て示される化合物が得られる。
更にＲ２がアルキル基を表わす一般式（■）で示される
化合物は、前記したリチウム化剤を用いてり！ウム化合
物とし、次に一般式〔式中、Ｒ４は炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｚは前記と同じ意
味を表わす〕で示されるハロゲン化合物を反応させ得ら
れる。
一般式（■）で示される化合物のテトラヒドロピランー
２−イル基の水酸基への加水分解は酸性条件下で、公知
の方法、例えばメタノールの如き．低級アルカノール中
ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸の如き有
機酸の存在下１００〜４５℃の温度で行なわれるか、あ
るいは酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸の如き有機酸の水溶液、又は塩酸、硫酸、リン
酸の如．き無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる
有機溶媒、例えばメタノール又はエタノールの如き低級
アルカノール、又は１●２ージメトキシエタン、ジオキ
サン、テトラヒドロフランの如きエーテルの存在下室温
から７５℃の温度で行なわれる。・得られたアルコール
化合物は、公知の方法でハロゲン化するか、あるいはア
リール又はアルキル−スルホニル化したのちハロゲン化
することによソー般式（■Ａ）で示される化合物に変換
される。その変換は例えばアイ・テイ・ハリソン（１．
Ｔ．Ｈａｒｒｉｓ０ｎ）とエス●ハリソン（Ｓ．Ｈａｒ
ｒｉｓＯｎ）著「コンペンデイウム●オブ・オーガニッ
ク・シンセテイク●メソッド（ＣＯｍｐｅｎｄｉｕｍＯ
ｆＯｒｇａｎｊｃＳｙｎｔｈｅｔｌｃＭｅｔｈＯｄｓ）
」セクション１３８（１巻、２巻）、ウイレイーインタ
ーサイエンス（ＷｉＩｅｙ一Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
）社１９７１年及び１９７拝発行（アメリカ合衆国）を
参照されたい。以下この書籍を“゜文献（４）゛として
記す。一般式（■）で示される化合物は、一般式（■）
で示される化合物を、遊離あるいはエステル化したカル
ボキシ基を還元する公知の方法〔゜゜文献囚゛セクショ
ン３２又は葵参照〕で還元することによつて得られ、次
に前記したハロゲン化法を用いることによソー般式（■
）で示されるハロゲン化合物に変換される。
一般式（■）で示される化合物は、一般式（■）で示さ
れる化合物を、公知の方法〔“文献（４）゛セクション
１卯参照〕でニトリル化し、次にニトリル基を遊離ある
いはエステル化したカルボキシ基に変換する公知の方法
〔“゜文献囚゛セクション２８又は１比参照〕を用いて
反応させることによソー般式（■）て示される化合物に
変換される。
一般式（Ｘ）で示される化合物は、一般式（■）で示さ
れる化合物を、ハロゲン化物を遊離あるいはエステル化
したカルボキシ基に変換する公知の方法〔゛文献囚゛セ
クション２５又は１１５参照〕を用いて反応させ得られ
る。
一般式（■）又は一般式（Ｘ）で示される化合物は、一
般式（■）で示される化合物から一般式（■）又は一般
式（Ｘ）で示される化合物への前記した工程を適当に繰
り返すことによソー般式（Ｘ［）で示される化合物へ変
換できる。
一般式（ＸＩ）で示される化合物から一般式（■Ｂ）で
示される化合物への変換は、前記した一般式（Ｖ）で示
される化合物から一般式（■Ａ）で示される化合物への
変換条件により行なわれる。
ｍが３〜８の整数を表わし、ｎが０を表わす一般式（■
）で示される化合物、すなわち一般式前記と同じ意味を
表わす〕で示される化合物は又、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす〕で示
される化合物を前記したリチウム化剤を用いてリチウム
化合物とし、一般式〔式中、Ｘ．．ｑは前記と同じ意味
を表わす〕で示されるハロゲン化合物を反応させ得られ
る。
ｍが２〜８の整数を表わす一般式（■）で示される化合
物は又、一般式〔式中、ｒは２〜８の整数を表わし、他
の記号は前記と同じ意味を表わす〕で示されるグリニヤ
ール試薬（ハロゲン化合物とマグネシウムとから製造）
と一般式〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕で示される化合物をジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフランの如き不活性有機溶媒中塩化第１鋼存在下室
温から０℃の温度でグリニヤール反応を行なうことによ
り得られる。
一般式（１）で示されるイミダゾール誘導体及びその薬
学的に許容される酸付加塩は、人間を含む啼乳動物にお
いて強力なＴＸＡ．の生合成阻害作用を有するのて炎症
、高血圧、血栓、脳出血、喘息などの諸疾患の治療剤と
して有用である。
例えは実験室ての実験では、１−〔（７ＲＳ）−７−エ
トキシカルボニルオクチル〕イミダゾール、１一（７−
エトキシカルボニルー７−メチルオクチル）イミダゾー
ル、１−（７ＲＳ）−７−カルボキシオクチル〕イミダ
ゾール・塩酸塩、１−（７一カルボキシー７−メチルオ
クチル）イミダゾール・塩酸塩、１−〔（６ＲＳ）−６
−メチルー７−カルボキシヘプチル〕イミダゾール●塩
酸塩、１−〔（４ＲＳ）−４−エトキシカルボニルオク
チル〕イミダゾール、１−〔（４ＲＳ）−４−カルボキ
シオクチル〕イミダゾール、１−〔（１ＲＳ）一６−メ
トキシカルボニルー１−メチルヘキシル〕イミダゾール
、１−〔（２ＲＳ）−６−メトキシカルボニルー２−メ
チルヘキシル〕イミダゾール、１−〔（１ＲＳ）−６−
カルボキシー１−メチルヘキシル〕イミダゾール・塩酸
塩、１−〔（２ＲＳ）−６−カルボキシー２−メチルヘ
キシル〕イミダゾール・塩酸塩はウサギの血小板マイク
ロゾームのトロンボキサンーシンセターゼ（ＴｈｒＯｍ
ｂＯｘａｎｅ一Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）をそれぞれ５×
１０−７、５×１０−７、５×１０−７、５×１０−７
、２．５×１０−８、２．５×１０−８、２．５Ｘ１０
−８、２．５Ｘ１０−８、２．５Ｘ１０−８、２．５×
１０−８、２．５Ｘ１０−８モル濃度でそれぞれ６６．
７％、４２．６％、７９．６％、７７．９％、２１．８
％、１５．３％、１８．３％、１２．７％、９．６％、
２．２％、１３．１％阻害した。本発明に含まれるイミ
ダゾール誘導体としては、例えば１−（カルボキシメチ
ル）イミダゾール、１−（２−カルボキシエチル）イミ
ダゾール、１−（３−カルボキシプロピル）イミダゾー
ル、１−（４−カルボキシブチル）イミダゾール、１−
（５−カルボキシペンチル）イミダゾール、１−（６−
カルボキシヘキシル）イミダゾール、１−（７−カルボ
キシヘプチル）イミダゾール、１−（８−カルボキシオ
クチル）イミダゾール、１−（９−カルボキシノニル）
イミダゾール、１−（１０−カルボキシデシル）イミダ
ゾール、の側鎖の一個の炭素原子に一個もしくは二個の
アルキル基を導入したイミダゾール誘導体、及びそれら
のエステル、及びそれらの酸付加塩が挙げられる。
以下、参考例及び実施例により本発明を詳述するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
なお参考例及び実施例中の「ＴＬＣ」、「ＩＲ」、・「
ＮＭＲ」及び「ＭＳ」の記号は各々「薄層クロマトグラ
フィ」、「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペク
トル」及び「質量分析」を表わし、クロマトグラフィに
よる分離の箇所に記載されている溶媒の割合は、体積比
を示し、「ＴＬＣ」のカツコ内の溶媒は展開溶媒を示し
、「ＩＲ」は特別の記載が無い場合は液膜法で測定し、
「ＮＭＲ」は特別の記載が無い場合は重クロロホルム（
ＣＤＣｌ３）溶液で測定している。参考例１ （２ＲＳ）−８−ブロモー２−メチルオクタン酸エチル
０．３５Ｍリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒド
ロフラン−ヘキサン（３：１）混合液７０ｎｔにプロピ
オン酸エチル４．０ｍ１を−７０℃で滴下し、同温度で
３紛間かきまぜる。
これにテトラヒドロフラン１０７Ｆ！ｔに溶かした１・
６ージブロモヘキサン６．４ｍ１及びテトラヒドロフラ
ン１３ｍＬに溶かしたヘキサメチルホスファアミド１２
．３ｍ１を−７０℃で加え、かきまぜながら２時間かけ
て室温に加温する。反応液を歩塩酸一氷にあけ、ジエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤としてペンタン
と塩化メチレンの混合溶媒（１：１）を用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィて精製すると次の物理的性質
を有する標題化合物３．０２ｙが得られた。ＴＬＣ（塩
化メチレン）：Ｒｆ＝０．４９ｃ．ＩＲ：ν＝１７３飄
１４６１、１２関、１１８０ｃ７ｒ１−１。
ＮＭＲ：δ＝４．１４（２Ｈ．．ｑ）、３．４０（２Ｈ
，．ｔ）、２゜４０（１Ｈ−ｍ）・１・８６（２Ｈ・ｍ
）、１．２９（３Ｈ１ｄ）、１．１８（３Ｈ．ｔ）。Ｍ
Ｓ（％）：ｍ／ｅ＝２６６（Ｍ＋、４）、２６４（Ｍ＋
、４）、２２１（３）、２１９（７）、１１５（２２）
、１０２（１００）、７４．（５３）、６９（２８）。
実施例１ １−〔（７ＲＳ）−７−エトキシカルボニルオクチル〕
イミダゾールＮＯＮ−ジメチルホルムアミド１７ｍ１に
懸濁させ．た水素化ナトリウム（含量８％）にイミダゾ
ール０．６８ｆを加え、１０００〜１１０℃で１５分間
かきまぜる。
ここにブロモ体（参考例１で製造）２．７８ｙを加え１
００ブ〜１１０℃で２紛間かきまぜる。反応液を氷水６
０ｍ１にあけ、ジエチルエーテルで抽出し、抽・出液を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトーリウムで乾燥し減圧
濃縮する。残留物を溶出剤としてメタノールとクロロホ
ルムの混合？媒（３：４７）を用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフィで精製し、更に真空蒸留したところ次
の物理的性質を有する標題化合物１．４６ｙが得られた
。沸点：１６７〜１７３６Ｃ／０．２顛ＨｇＯＴＬＣ（
クロロホルムニメタノールニ１０：１）Ｒｆ＝０．３６
０ＩＲ：ν＝３１１０、２９４５、１７３１、１５０７
、１２３３、１１８５ｓ１０９２、６６７ｃｍ−１。
ＮＭＲ：δ＝７．４５（１Ｈ，．ｍ）、７．０５（１Ｈ
，．ｍ）、６．９０（１Ｈ．．ｍ）、４．１３（２Ｈ．
．ｑ）、３．９２（２Ｈ１）ｔ）、２．４０（１Ｈ．．
ｍ）、１．２４（３Ｈ．．ｔ）、１．１３（３Ｈ，，ｄ
）。
ＭＳ（％）：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ＋、１７）、２５１（
１００）、２０７（５７）、１５１（７０）、８２（８
８）、６９（５０）。
．実施例２ １−〔（７ＲＳ）−７−カルボキシオクチル〕イミダゾ
ール・塩酸塩エタノール２ｍ１に溶かしたエステル体（
実施例１で製造）０．５０４ｆにへ水酸化ナトリウム水
溶液１．５ｍ１を加え３時間加熱還流する。
反応液に水５ｍ１を加え減圧濃縮する。残留物を水に溶
かしジエチルエーテルで洗い、希塩酸でＰＨｌに調整し
減圧濃縮する。残留物にＴｅｒｔ−ブタノールを加え更
に減圧濃縮する。残留物に無水エタノールを加え、不溶
物を炉別し、淵液を減圧濃縮する操作を２回行なつたと
ころ次の物理的性質を有する標題化合物０．５０ｙが油
状物として得られた。ＩＲ：ν＝３６００−２３００１
１７２２、１５７６、１５４５、１４６へ１１８、１０
８７ｃｍ−１。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ溶液）：δ＝８．７８（１Ｈ．．ｍ）、
７．５３（２Ｈ．．ｍ）、４．２８（２Ｈ．．ｔ）、２
．５０（１Ｈ１ｍ）、１．１５（３Ｈ．．ｄ）。
ＭＳ（％）：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ＋、１０）、２２３（
２９）、１８０（２３）、１５１（３６）、１２３（２
３）、９６（３３）、９５（２８）、８２（１００）、
８１（３５）。
参考例２８−ブロモー２●２−ジメチルオクタン酸エチ
ノレプロピオン酸エチルのかわりにイソ酪酸エチルを用
いて参考例１と同様にして次の物理的性質を有する標題
化合物が６３％の収率て得られた。
ＴＬＣ（塩化メチレン）：Ｒｆ＝０．５２。ＩＲ：ν＝
１７３３ｓ１４７２、１２６２、１１７＼１１５３、１
０３０α−１ＮＭＲ：δ＝４．１３（２Ｈ，．ｑ）、３
．４１（２ＨＮｔ）、１．８４（１Ｈ．．ｍ）、１．２
４（３Ｈ．．ｔ）、１．１６（６Ｈ１ｓ）。
ＭＳ（％）：ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ＋、１．８）、２７８
（Ｍ＋、１．９）、２０７（１８）、２０５（１９）、
１１６（１００）、８８（２７）、８３（２５）、６９
（５０）。
実施例３１−（７−エトキシカルボニルー７−メチルオ
クチル）イミダゾール実施例１と同様にしてブロモ体（
参考例２で製造）から次の物理的性質を有する標題化合
物が７０％の収率で得られた。
沸点：１５６〜１５７ ＴＬＣ（クロロホルムニメタノールニ１０：１）Ｒｆ＝
０．３６。
ＩＲ：ν＝３１１０、２９４０、１７２７、１５０３、
１２１９、１１７く１１６９ｓ９０７、６６３ｃ１ｎ−
１。
ＮＭＲ：δ＝７．４６（１Ｈ．ｓｍ）、７．０５（１Ｈ
．．ｍ）、６．９０（１Ｈ．．ｍ）、４．１１（２Ｈ，
．ｑ）、３．９２（２Ｈ１ｔ）、１．２３（３１１Ｎｔ
）、１．１２（６Ｈ．．ｓ）。ＭＳ（％） ．ｍ／ｅ＝
２６６（Ｍ＋、４６）、２６５（１００）、１９３（５
７）、１５１（８１）、６９（５５）。実施例４１−（
７−カルボキシー７−メチルオクチル）イミダゾール・
塩酸塩実施例２と同様にしてエステル体（実施例３で製
造）から次の物理的性質を有する標題化合物が９３％の
収率で得られた。
ＩＲ： ν＝３６００−２３００、１７１８、１５７８
、１５４６、１４７２、１１７１、１０８７ｃｍ−１。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ溶液）：δ＝８．９０（１Ｈ，．ｍ）、
７．５６（２Ｈ．．ｍ）、４．２９（２Ｈ．．ｔ）、１
．１８（６Ｈ，．ｓ）。ＭＳ（％）：ｍ／ｅ＝２３７（
Ｍ＋−１、３３）、１９４（３７）、１５１（７０）、
９６（４２）、８２（１００）。参考例３（２ＲＳ）−
５−ブ七モー２−ブチル吉草酸エチノレプロピオン酸エ
チルのかわりにヘキサン酸エチル、１・６ージブロモヘ
キサンのかわりに１・３ージプロモプ山マンを用いて参
考例１と同様にし・て次の物理的性質を有する標題化合
物が８３％の収率で得られた。
ＴＬＣ（ペンタンニジエチルエーテルニ３１）：Ｒｆ＝
０．５４。
ＩＲ：ν＝１７３２、１４６４、１３７７、１２５３．
１１７５、１０３４ｄ−１。
ＮＭＲ：δ＝４．１６（２Ｈ．．ｑ）、３．４１（２Ｈ
．．ｔ）、２．３４（２Ｈ，．ｍ）、１．２７（３Ｈ１
ｔ）、０．９０（３Ｈ１ｍ）。
ＭＳ（％）：ｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋、８）、２６５（Ｍ
＋、９）、２１０（５０）、２０９（５０）、１８５（
５５）、１１１（２６）、１０１（１００）、７３（３
１）、６９（６９）。
実施例５１−〔（４ＲＳ）−４−エトキシカルボニルオ
クチル〕イミダゾール実施例１と同様にしてブロモ体（
参考例３で製造）から次の物理的性質を有する標題化合
物が９１％の収率で得られた。
ただし実施例１に記載の真空蒸留による精製は行なわな
かつた。ＴＬＣ（クロロホルムニメタノールニ１０：１
）Ｒｆ＝０．３５０ＩＲ：ν＝３１０５、２９３０１１
７２９、１５０５、１４６２、１３７９ｓ１１２９、１
１８へ１１５眠１１１１、１０９０１１０羽、９１０、
６６７ｃ７！−１。
ＮＭＲ：δ＝７．４４（１Ｈ，．ｍ）、７．０５（１Ｈ
１ｍ）、６．８９（１Ｈ１ｍ）、４．１３（２Ｈ．．ｑ
）、３．９４（２Ｈ１ｔ）、２．３３（１Ｈ．．ｍ）、
１．２６（３Ｈ．．ｔ）、０．８９（３Ｈ，．ｍ）。Ｍ
Ｓ（％）：ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ＋、５５）、２０９（１
００）、２０７（２５）、１７９（５６）、１０９（２
９）、９６（９３）、９５（４８）、８２（５１）、８
１（２４）、６９（２８）。
実施例６１−〔（４ＲＳ）−４−カルボキシオクチル〕
イミダゾール●塩酸塩実施例２と同様にしてエステル体
（実施例５で製造）から次の物理的性質を有する標題化
合物が９９％の収率で得られた。
１Ｒ： ν＝３６００−２３００、１７２４、１５７５
、１５４６、１４５２、１２８＆１１９０１１０８７ｃ
ｍ−１。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ溶液）：δ＝８．８２（１Ｈ．．ｍ）、
７．５７（２Ｈ，．ｍ）、４．３２（２ＨＮｔ）、２．
４６（１Ｈ．．ｍ）、１．９５（２Ｈ．ｓｍ）、０．８
８（３Ｈ．，ｍ）。ＭＳ（％）：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ＋
、２７）、１８１（１００）、９６（７６）、９５（２
８）、８２（６８）、８１（３９）、６９（５４）、６
８（３１）。参考例４ ３−メチルー８−（テトラヒドロピランー２一イルオキ
シ）オクタン酸Ｓｅｃ−ブチル窒素雰囲気下、マグネシ
ウム２５０ｍ９く５−プロモニ１−（テトラヒドロピラ
ンー２−イルオキシ）ペンタン２．８Ｖ１臭化エチル２
００μ１１ヨウ素微量、及びテトラヒドロフラン４ｍ１
の混合液を１時間加熱量還流させる。
ここにテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶かしたクロトン
酸Ｓｅｃ−ブチル５１６ｍ９と塩化第一銅１４ＴｒＬ９
をＯ℃で３紛間かけて加え、同温度で１紛間、更ｋ室温
で１時間かきまぜる。反応液を飽和塩化アンモニウム水
溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する
。残留物を溶出剤として塩化メチレンと酢酸エチルの混
合溶媒（２０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製すると次の物理的性質を有する標題化合
物５２９ｍｇが得られた。ＴＬＣ（クロロホルム）：Ｒ
ｆ＝０．１５０ＩＲ：ν＝２９５０、２８７０、１７３
５、１４６０、１３８０１１３５＼１２６０、１２０へ
１１２０、１銘へ１０（９）ｏ−１。
ＮＭＲ：δ＝５．１５−４．２０（２Ｈ．．ｍ）、４．
２０−２．９０（４Ｈ．．ｍ）。参考例５ ３−メチルー８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）オ
クタン酸Ｓｅｃ−ブチル）テトラヒドロフラン０．８ｍ
１に溶かしたテトラヒドロピランー２−イルオキシ体（
参考例４で製造）５２９ｍ９に６５％酢酸水溶液８ｍ１
を加え８０．〜８５℃で３紛間かきまぜる。
反応液を炭酸水素ナトリウムて中和し減圧濃縮する。残
留物を酢酸エチルに溶かし不溶物をｐ別し、ｐ液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮すると３−メチルー
８ーヒドロキシオクタン酪Ｅｃ−ブチルが油状物として
得られた。得られたヒドロキシ体にピリジンＬｍｌとｐ
−トルエンスルホニルクロリド４８５Ｔｎ９を加え室温
で１６時間かきませる。
反応液を氷水にあけ、酢酸エチルて抽出し、抽出液を希
硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する
。残留物を溶出剤として塩化メチレンと酢酸エチルの混
合溶媒（２０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製すると次の物理的性質を有する標題化合
物６４７ｍ９が得られた。ＴＬＣ（ベンゼンニ酢酸エチ
ルニ２：１）：Ｒｆ＝０．８３０ＩＲ： ν＝２９８０
、２９５０、２８６０、１７３０、１６００１１４６へ
１３６へ１１９へ１１８へ１０９泗−１。
ＮＭＲ：δ＝７．４０（４Ｈ，．ｍ）、４．７１（１Ｈ
，．ｍ）、３．９８（２Ｈ，．ｔ）、２．３６（３Ｈ，
．ｓ）。ＭＳ（％）：ｍ／ｅ＝３８４（Ｍ＋、１３）、
３４２（１２）、３１２（２１）、３１１（６４）、３
１０（８５）、２９６（１３）、１７３（８３）、１５
７（２１）、１５５（２６）、１３９（５４）、１１１
（４４）、９７（１００）、９６（５６）、９１（５４
）、６９（５４）。参考例６ ３−メチルー８−ブロモオクタン酸Ｓｅｃ−ブチノレｐ
−トルエンスルホニルオキシ体（参考例５で製造）３３
７ｍ９、アセトン５ｍＬ及び臭化リチウム１５６ｍ９の
混合液を７０℃で１．時間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶
かし、水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤として塩化
メチレンとシクロヘキサンの混合溶媒（１：１）を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィて精製すると次の
物理的性質を有する標題化合物２０４Ｔｎ９が得られた
。ＴＬＣ（ベンジルニ酢酸エチルニ８：１）：Ｒｆ＝０
．８０。
ＩＲ：ν＝２９８０１２９５０１２８７０、１７３０、
１４６０、１４３０１１３８０、１２５０１１１９０１
１１７５、１１３０、１１１５、１０９泗−１。
ＮＭＲ：δ＝５．１０−４．３０（１Ｈ．．ｍ）、３．
５６（１Ｈ１ｓ）、３．３０（２Ｈ．．ｔ）。
ＭＳ（％）：ｍ／ｅ＝２９５（Ｍ＋１、４．５）、２９
３（Ｍ＋１、４．５）、２３９（３１）、２３７（３２
）、２２１（５３）、２１９（５５）、２１３（１１）
、１７９（１３）、１７８（１３）、１７７（１３）、
１７６（１２）、１７１（２３）、１５７（５０）、１
３９（２３）、１１７（１４）、１１６（５０）、１１
１（２３）、１０１（２５）、９７（３９）、８７（３
３）、７５（１９）、７４（１００）、７３（２３）、
６９（５３）、６１（１７）、６０（５５）、５９（１
２）、５７（６７）、５６（８６）、５５（６２）、４
３（３０）、４２（１７）、４１（６７）。
実施例７１−〔（６ＲＳ）−６−メチルー７−Ｓｅｃ−
ブトキシカルボニルヘブチル〕イミダゾール実施例１と
同様にしてブロモ体（参考例６で製造）から次の物理的
性質を有する標題化合物が６５％の収率で得られた。
ただし実施例１に記載の真空蒸留による精製は行なわな
かつた。ＴＬＣ（クロロホルムニメタノールニ９：１）
Ｒｆ＝０．３５０１Ｒ：ν＝３４００１２９７０１２９
４５、２８６０、１７３０、１５１０ｓ１４６０、１３
８０ｓ１２３５ｓ１１１０、１０９５、１お０１１０３
０ｓ９８泗−１。
ＮＭＲ：δ＝７．５０−６．９８（１Ｈ１ｍ）、６．９
８−６．３２（２Ｈ１ｍ）、５．１０−４．４５（１Ｈ
，，ｍ）、３．８０（２Ｈ１ｔ）、３．５１（１Ｈ１ｓ
）。ＭＳ（％）：ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ＋、３５）、２７
９（４５）、２３８（２０）、２３７（３６）、２２３
（１６）、２０８（１８）、２０７（１００）、２０６
（１４）、１８５（１２）、１８０（２６）、１７９（
２８）、１６６（１２）、１６５（５８）、１３８（２
０）、１３７（４４）、１２４（２４）、１２３（４４
）、１１０（１４）、１０９（２４）、９７（２０）、
９６（３２）、９５（３８）、８（２０）、８２（７０
）、８１（３４）、６９（５２）、６８（１８）、５７
（２６）、５６（１６）、５５（４４）、５４（１４）
、４３（１８）、４１（４２）。
実施例８ １−〔（６ＲＳ）−６−メチルー７−カルボキシヘプチ
ル〕イミダゾール・塩酸塩実施例２と同様にしてエステ
ル体（実施例７で製造）から次の物理的性質を有する標
題化合物が７８％の収率で得られた。
ＴＬＣ（酢酸エチルニ水：酢酸＝３：１：１）Ｒｆ＝０
．６０。
ＩＲ：ν＝３３６０１３１４０、２９７０、２９４０１
２８６０、２６１飄１７２０、１５８へ１５５へ１４６
０、１羽５、１２９０１１１８５．１０８５ｓ１０４０
Ｃ７１−１。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ溶液）：δ＝８．９０−＆５０（１Ｈ１
ｍ）、７．９０−７．１０（２Ｈ１ｍ）、４．２５（２
Ｈ．．ｔ）、０．９４（３Ｈ，．ｄ）。ＭＳ（％）：ｍ
／ｅ＝２２４（Ｍ＋、１９）、２２３（４５）、１９７
（１６）、１８０（２４）、１７９（２１）、１６５（
３６）、１４９（１１）、１３８（１１）、１３７（３
０）、１２４（１９）、１２３（３３）、１０９（１９
）、９７（１６）、９６（３２）、９５（２７）、＆３
（２１）、８２（１００）、８１（４０）、６９（３６
）、６８（２２）、６７（１１）、５５（４０）、５４
（１３）、４１（３０）。
実施例９ １−（１−エトキシカルボニルー１−メチルエチル）イ
ミダゾール実施例１と同様にして２−ブロモー２−メチ
ルプロパン酸エチルから次の物理的性質を有する標題化
合物が４０％の収率で得られた。
ただし実施例１に記載の真空蒸留による精製は行なわれ
なかつた。ＴＬＣ（クロロホルムニメタノールニ１０：
１）Ｒｆ＝０．３５０ＩＲ：ν＝３１１０、２９８５、
１７４０１１４９０、１２７３、１２４１、１１７５、
１１４２、１０９１、１０２０、１００７、９０７、７
５２、６６１ｃｆｆ１−１。
ＮＭＲ：δ＝７．６（１Ｈ．．ｍ）、７．０（２Ｈ．．
ｍ）、４．２（２Ｈ１ｑ）、１．８（６Ｈ．ｓ）、１．
２（３Ｈ．．ｔ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、ｍは０、又は１〜８の整数を表わし、ｎは０、
    又は１〜８の整数を表わし、Ｒ＾１は水素原子、又は炭
    素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わし
    、Ｒ＾２は水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは
    分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ＾３は炭素数１〜６の直
    鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす。 但し、ｍ＋ｎは１０以下の整数を表わす。〕で示される
    イミダゾール誘導体、又はその薬学的に許容される酸付
    加塩。 ２ １−〔（７ＲＳ）−７−エトキシカルボニルオクチ
    ル〕イミダゾールである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３ １−〔（７ＲＳ）−７−カルボキシオクチル〕イミ
    ダゾール・塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ４ １−（７−エトキシカルボニル−７−メチルオクチ
    ル）イミダゾールである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ５ １−（７−カルボキシ−７−メチルオクチル）イミ
    ダゾール・塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ６ １−〔（４ＲＳ）−４−エトキシカルボニルオクチ
    ル〕イミダゾールである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ７ １−〔（４ＲＳ）−４−カルボキシオクチル〕イミ
    ダゾール・塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ８ １−（６ＲＳ）−６−メチル−７−ｓｅｃ−ブトキ
    シカルボニルヘプチル〕イミダゾールである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ９ １−〔（６ＲＳ）−６−メチル−７−カルボキシヘ
    プチル〕イミダゾール・塩酸塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １０ １−〔（２ＲＳ）−６−メトキシカルボニル−２
    −メチルヘキシル〕イミダゾールである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １１ １−〔（２ＲＳ）−６−カルボキシ−２−メチル
    ヘキシル〕イミダゾール・塩酸塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １２ １−〔（１ＲＳ）−６−メトキシカルボニル−１
    −メチルヘキシル〕イミダゾールである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １３ １〔（１ＲＳ）−６−カルボキシ−１−メチルヘ
    キシル〕イミダゾール・塩酸塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １４ １−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチ
    ル）イミダゾールである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 １５ １−（３−エトキシカルボニル−１・１−ジメチ
    ルプロピル）イミダゾールである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
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