DE1166208B - Verfahren zur Herstellung von reserpinaehnlichen Verbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ρ-11/01

S 57776 IVd/12 ρ 10. April 1958 26. März 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von reserpinähnlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I

OCH₃ OCO V VoCH₃
^OCH₃

ORi

in der Ri eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, R.2 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, wobei mindestens eins von R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom sein muß, und R₃ kein Wasserstoffatom und keine Methoxygruppe sein kann, wenn Ri, R2 und R4 zusammen nur ein Kohlenstoffatom enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem man ein Bromketon der allgemeinen Formel II

II

mit Zinkstaub in Gegenwart von Essigsäureanhydrid behandelt, die entstandene bicyclische, ungesättigte Acetoxy-ketosäure der allgemeinen Formel TTT

III

Verfahren zur Herstellung von reserpfnähnlichen Verbindungen

Anmelder:

SANDOZ A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth, Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte, Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Theodor Petrzilka, Bottmingen, Dr. Albert Frey, Basel,

Dr. Albert Hofmann, Bottmingen, Dr. Hans Ott, Basel,

Dr. Hansruedi Schenk, Binningen, Dr. Franz Troxler, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 12. April 1957 (Nr. 44 967), vom 22. Mai 1957 (Nr. 46 400), vom 5. Juli 1957 (Nr. 48 023), vom 28. August 1957 (Nr. 49 893), vom 6. September 1957 (Nr. 50 214), vom 11. September 1957 (Nr. 50 408), vom 21. Oktober 1957 (Nr. 51 787), vom 22. Oktober 1957 (Nr. 51 831), vom 29. Oktober 1957 (Nr. 52 087), vom 1. November 1957 (Nr. 52 177), vom 14. Februar 1958 (Nr. 55 865), vom 20. Februar 1958 (Nr. 56 075 und Nr. 56 077),

vom 27. Februar 1958 (Nr. 56 388), vom 7. März 1958 (Nr. 56 766)

HOOC i OOCCH3
ORi

in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden trennt, die linksdrehende Acetoxy-ketosäure der allgemeinen Formel III mit Perjodsäure oder Natriumperjodat in Gegenwart katalytischer Mengen von Osmiumtetroxyd umsetzt, die erhaltene Aldehyddicarbonsäure mit Diazomethan verestert, den Di-

409 540/547

methylester mit einem substituierten Tryptamin der erhaltene substituierte Isodeserpidinsäurelacton der allgemeinen Formel IV allgemeinen Formel VIII

R₂

IV

10

kondensiert, die entstandene Schiffsche Base mil ORi

Natriumborhydrid reduziert und das Reaktionsprodukt alkalisch verseift, das so erhaltene tetra- 15 in an sich bekannter Weise durch Erwärmen mit

cyclische Lactam der allgemeinen Formel V

Trimethylessigsäure in das entsprechende substituierte Deserpidinsäurelacton der allgemeinen Formel IX

OH

ORi

mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat lactonisiert und entstandene Lacton-lactame, in denen R4 eine Methylgruppe darstellt, durch Kristallisation in die hinsichtlich ihrer Konfiguration am Kohlenstoffatom 5 stereoisomeren Verbindungen trennt, das erhaltene Lacton-lactam der allgemeinen Formel VI

VI

40

45

durch Erwärmen mit Phosphoroxychlorid zum Ring schließt und das Reaktionsprodukt anschließend mit einer Ammoniaklösung behandelt, das erhaltene 3,14-Dehydrolacton der allgemeinen Formel VII

R₂

VII

55

60

ORi

65

in an sich bekannter Weise mit Natriumborhydrid oder katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert, das ORi

umlagert, das Lacton der allgemeinen Formel IX durch Methanolyse in einen substituierten Deserpidinsäuremethylester überführt und diesen in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem funktioneilen Derivat der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure in die reserpinähnliche Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Es ist bekannt (vgl. L. Dorfman und Mitarbeiter, Helvetica Chimica Acta, Bd. 37, 1954, S. 59), daß man durch Verseifen von Reserpin und anschließendes Verestern und Acylieren reserpinähnliche Verbindungen herstellen kann. Nach diesem bekannten Verfahren erhält man jedoch nur Derivate des Reserpine, die in 16- und 18-Stellung andere Substituenten besitzen. Die Methoxygruppen in 11- und 17-Stellung bleiben unverändert.

Es ist auch schon bekannt (vgl. R. B. Woodward und Mitarbeiter, Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2023 und 2657), daß man Reserpin durch Totalsynthese herstellen kann. Wie bei jedem Naturstoff stellte die Totalsynthese auch für Reserpin das Endziel der Konstitutionsaufklärung dar; sie hatte unter anderem den Zweck, die den sechs Asymmetriezentren (Kohlenstoffatome 3, 15, 16, 17, 18 und 20) zugeschriebene Konfiguration eindeutig zu beweisen. Nach dem Verfahren der Erfindung, das in seinen Grundzügen zwar analog der Synthese von Woodward verläuft, sich aber durch die Umgehung von unnötigen Zwischenstufen, durch die auf einer viel früheren Stufe vorgenommene Trennung der optischen Antipoden, durch die darauf beruhende Einsparung von Reagenzien, vor allem der substituierten Tryptamine, durch die bereits auf der Lactamstufe vorgenommene Lactonisierung, auszeichnet, kann man die reserpinähnlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen.

Im Gegensatz zum erfindungsgemäßen Verfahren ist das bekannte Verfahren für eine technische Darstellung genügender Substanzmengen nicht durchführbar, weil bei der Reduktion des bromketons (Formelll; Ri = CH₃)

a) sehr große Mengen Eisessig benötigt werden (266 Teile für 1 Teil Bromketon (vgl. R. B. Woodward und Mitarbeiter, Tetrahedron, 2 [19581, S. 44),

b) eine Reaktionsdauer von nur 90 Sekunden im großen schwer einzuhalten ist: Bei Überschreitund dieser Reaktionszeit oder bei Verwendung von nicht absolut wasserfreiem Eisessig wird die freie ungesättigte Oxysäure sofort zu der entsprechenden gesättigten Oxysäure reduziert (vgl. Tetrahedron, 2 [1958], S. 15, 16 und 45) und

c) die Isolierung mittels kontinuierlicher Ätherextraktion umständlich und unwirtschaftlich ist.

Wird nun gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren das Bromketon der allgemeinen Formel II mit Zinkstaub und Acetanhydrid an Stelle von Eisessig behandelt, so ist es nicht nötig, das schwerlösliche Bromketon in Lösung zu bringen. Vielmehr wird eine Suspension von 1 Teil Substanz in der 25fachen Menge Essigsäureanhydrid bei leicht erhöhter Temperatur einige Minuten mit 1 Teil Zinkstaub gerührt, wobei das Bromketon glatt in Lösung geht, und als Reaktionsprodukt die bisher unbekannte Acetoxysäure der allgemeinen Formel III erhalten wird. Diese zeichnet sich gegenüber der entsprechenden, von Woodward erhaltenen Oxysäure durch eine stark verminderte Wasserlöslichkeit aus, so daß sie leicht aus der wäßrigen Reaktionsmischung durch gewöhnliches Ausschütteln mit Methylenchlorid oder Chloroform isoliert werden kann.

Dadurch, daß für die anschließende Oxydation nicht ein Methylester, sondern direkt die erhaltene freie Acetoxysäure der allgemeinen Formel III verwendet wird, fallen die bei W ο ο d w a r d nötigen, zusätzlichen Reaktionsstufen zur Veresterung und Acetylierung aus.

Somit gelangt man erfindungsgemäß in einer einzigen Reaktionsstufe bei sehr befriedigender Ausbeute (etwa 85%) und einfacher Arbeitsweise zur Verbindung der allgemeinen Formel III, welche das neue Ausgangsprodukt zur anschließenden Oxydation darstellt. In einer solchen Verfahrensweise muß zweifellos ein erheblicher technischer Fortschritt gesehen werden.

Ferner werden z. B. 3,14-Dehydroderivate der Yohimbanreihe in der Literatur allgemein als unbeständige und nur in Form ihrer Salze isolierbare Verbindungen beschrieben (G. Stork und R. K. Hill; Journal of the American Chemical Society, 79 [1957], S. 497 und 500). Es war daher völlig überraschend und nicht vorauszusehen, als die beim Ringschluß mit Phosphoroxychlorid und der anschließenden Behandlung mit einer Ammoniaklösung gemäß dem beanspruchten Verfahren erhaltenen, bisher nicht bekannten 3,14-Dehydro-deserpidinsäurelactone der allgemeinen Formel VII sich als beständig und leicht zu handhaben erwiesen und leicht in kristallisierter Form als freie Basen isoliert und gereinigt werden konnten. Die erfindungsgemäße Reaktionsstufe wie auch die weiter oben besprochene Behandlung mit Zink—Acetanhydrid müssen als erfinderisch bezeichnet werden.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren reserpinähnlichen Verbindungen sollen als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Heilmittel verwendet werden.
Reserpin, Deserpidin und Rescinnamin haben in den letzten Jahren eine große therapeutische Bedeutung erlangt, da sie auf Grund ihrer blutdrucksenkenden und psychisch beruhigenden Eigenschaften zur Behandlung von hohem Blutdruck und psychischen Störungen verwendet werden können. Diese

¹S Alkaloide verursachen jedoch oft Nebenwirkungen, wie psychische Depression, Müdigkeit, Magensäureüberschuß, Durchfall, Atemnot oder Asthma, Ödeme (antidiuretische Wirkung), manchmal peptische Geschwüre, Parkinsonismus und epileptische Anfälle (vgl. H. A. Schroeder und H. M. Perry, Journal of the American Medical Association, 159 [1955], S. 839; Editorial, British Medical Journal, 1955, II, S. 1378).

Die folgenden Vergleichsversuche zeigen die pharmakologischen Eigenschaften von erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen im Vergleich zu Reserpin.

Die Schlußfolgerung von W. Logemann und

Mitarbeiter (vgl. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 88 [1955], S. 1953), laut welcher die Methoxygruppe am Kohlenstoffatom 11 des Reserpine ohne größeren Einfluß auf die Aktivität ist, darf nicht als allgemein gültig angesehen werden. So zeigen z. B. Vergleichsversuche mit 11-Äthoxydeserpidin und (l)-5-Methyl-reserpin, daß die Substitution in 11-Stellung für das Zustandekommen der pharmakodynamischen Wirkung doch von maßgebender Bedeutung sein kann.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die in den Beispielen angegebenen Verfahren zur Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe wird kein Schutz beansprucht.

Untersuchte Verbindungen:

1. 10-Methoxy-deserpidin.

2. 11-Äthoxy-deserpidin.

3. (l)-5-Methyl-reserpin.

4. 17-Desmethoxy-17-n-propoxy-reserpin.

5. 17-Desmethoxy-17-isopropoxy-reserpin.

6. 17-Desmethoxy-17-äthoxy-reserpin.

a) Prüfung auf die beruhigende bzw. narkosevertiefende Wirkung

Die Vertiefung der Wirkung von Narkotika wurde nach der Methode von M. Taeschler und

A. C e r 1 e 11 i (vgl. Journ. Pharm. Exp. Therap., 120 [1957], S. 179) bestimmt.

Versuchstiere: männliche Mäuse. Verabfolgt werden Mengen von 0,1, 0,5, 1,5 und 5 mg je Kilogramm Tier (subcutan gegeben) der Verbindungen 3 und 30 Stunden vor der Verabreichung einer nicht narkotisierenden Menge von 5-Äthyl-5-(l'-methyl-butyl)-2-thiobarbitursäure (20 mg je Kilogramm Körpergewicht intravenös gegeben). Die vertiefende Wirkung gegenüber dem Barbiturat wird durch den Prozentsatz der Mäuse bestimmt, welche eine längere Schlafzeit als 2 Minuten nach der Einspritzung des

Barbiturates aufweisen. ED50 = Menge, nach welcher 50% aller Mäuse länger als 2 Minuten schlafen (Durchschnittswerte von 48 Mäusen). Die vertiefende Wirkung wurde 3 und 30 Stunden nach der Verabreichung der Verbindungen bestimmt, um damit die Wirkungsdauer erfassen zu können. Der Quotient

ED50 30 Stunden

ED50 3 Stunden

10

ergibt einen relativen Wert der Wirkungsdauer. Je länger nämlich die Wirkung des Präparates anhält, desto mehr nähert sich der Grad der Narkosevertiefung 30 Stunden nach der Vorbehandlung (ED50 30 Stunden) dem ED50 3 Stunden, d. h. desto mehr nähert sich dieser Quotient dem Wert 1

b) Prüfung auf blutdrucksenkende Wirkung

Versuchstiere: Katzen beiderlei Geschlechts in Urethan-Chloral-Narkose; je Verbindung sechs bis achtzehn Katzen.

Alle Verbindungen wurden an mindestens sechs Tieren (50 γ je Kilogramm intravenös gegeben, Vena jugularis) getestet. Für die Beurteilung der blutdrucksenkenden Wirkung waren die Blutdruckwerte bei der Injektion (= Ausgangswert) und der Blutdruckwert 4 Stunden nach der Injektion maßgebend. Aus diesen Werten wurde die im Durchschnitt der jeweiligen Versuchszahl erreichte, pro- 3u zentuale Blutdrucksenkung der Stoffe im Bereich von 50 γ je Kilogramm berechnet.

c) Prüfung auf krampffördernde Wirkung

35

Reserpin setzt die zur Auslösung des tonischen Extensorkrampfes der Hintergliedmaßen benötigte 1,5-Pentamethylentetrazolmenge an der Maus herab. Diese Wirkung läßt sich quantitativ bestimmen, indem man die zur Auslösung eines Streckkrampfes 4' notwendige 1,5-Pentamethylentetrazolmenge b« Kon-

crolltieren und bei mit Reserpin oder mit einer reserpinähnlichen Verbindung vorbehandelten Tieren mißt. Das Ausmaß der prozentualen Verminderung der zur Krampfauslösung notwendigen 1,5-Pentamethylentetrazolmenge nach Vorbehandlung gibt den Grad der Krampfförderung wieder.

Versuchstiere: männliche Mäuse im Gewicht von 18 bis 22 g (Gruppen von je zehn Tieren).

Vorbehandlung mit 2,5 und 5,0 mg je Kilogramm Tier subcutan gegeben bzw. physiologischer Kochsalzlösung (Kontrollen).

3 Stunden später wird den Mäusen 1,5-Pentamethylentetrazol 0,5% langsam (0,05 ecm je Sekunde) intravenös eingespritzt bis zum Eintritt des tonischen Extensorkrampfes und die dazu notwendige 1,5-Pentamethylentetrazolmenge im Durchschnitt beider Mengen berechnet. Die krampffördernde Wirkung wird in der nachfolgenden Tabelle als Differenz zwischen der 1,5-Pentamethylentetrazolmenge bei Kontrolltieren und vorbehandelten Tieren nach 2,5 und 5,0 mg je Kilogramm der Verbindung, subcutan gegeben, ausgedrückt.

Aus den Vergleichsversuchen ergibt sich, daß die Eigenschaften der einzelnen neuen Verbindungen im Vergleich zu Reserpin nicht gleichmäßig, d. h. in der gleichen Richtung und im gleichen Ausmaß geändert worden sind. So tritt diese oder jene Eigenschaft selektiv verstärkt oder abgeschwächt hervor: Sticht z. B. die narkosevertiefende Wirkung hervor, so ist die Blutdrucksenkung nur noch schwach ausgeprägt, oder umgekehrt. Das bei den neuen Derivaten bald die Narkosevertiefung, bald die Wirkungsdauer, bald die Blutdruckwirkung selektiv verstärkt oder abgeschwächt wird, während die anderen Eigenschaften nahezu unverändert bleiben oder gar in umgekehrter Richtung abgeändert werden und die Krampfförderung gänzlich fehlt oder zumindest deutlich abgeschwächt wird, stellt im Vergleich zu Reserpin einen Unterschied qualitativer Natur dar, der nicht vorausgesehen werden konnte.

Verbindung

Reserpin

¹ {

Vorbehandlungsdauer

Stunden

3
30

3
30

3
30

3
30

3
30

3
30

Narkosevertiefung

Durchschnittliche Schlafzeit in Minuten nach

gj kg Maus subcutan gegeben

0,11
0,47

>1,5
>5,0

0,09
2,0

0,28
0,37

0,13
0,4

0,09
0,5

0,07

0,1

0,5

1,5 5,0

mg je kg Maus subcutan gegeben

2,2 1,8 2,5 1,3 1,8 2,4

3,6 2,3	3,9
1,9 1,6	1,7 1,6
2,8 1,8	4,2 1,7
2,2 2,8	3,8 3,6
2,6 2,0	3,6 3,6
3,7 1,9	4,1 3,9
3,0

1,4
2,4
4,7
4,4
4,5

Wirkungsdauer
ED50 30 Stunden

ED₆₀ 3 Stunden

22
1,3

4,5
7

1,5-Pentamethylentetrazol-
krampfforderung

% Differenz,

Durchschnitt

beider

Mengen

-56
0

-33
-32

-41

-50
-56

Blutdruckwirkung

% Abfall

50μgje

kg Katze

intravenös

-37
-43

-35
-40

-18

-22
-36

Beispiel 1
11-Methyl-deserpidin

I. lA3A7&9J0-Oktahydro-2-methoxy-

3-acetoxy-7-oxo-1 -naphthoesäure

(Formel III; Ri = CH₃)

200 g Dekahydro-l-methoxy-S^-oxido-o-brom-7-oxo-8-oxy-l-naphthoesäurelacton (Formel II; Ri = -CH₃); F. 165 bis 167°C (korrigiert), hergestellt nach Woodward (vgl. Journal of the American Chemical Society, 78 [1956], S. 2023 und 2657), werden in 5000 ecm Essigsäureanhydrid aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wird bei einer Temperatur von 40⁰C unter starkem Rühren mit 200 g Zinkstaub versetzt, wobei das Reaktionsgefäß sofort nach der Zugabe des Zinkstaubs von außen mit Eiswasser gekühlt wird. Trotz dieser Kühlung steigt die Temperatur der Lösung innerhalb von 2¹Ii, Minuten von 40 auf 59° C und fällt dann wieder ab. Nach einer Reaktionsdauer von insgesamt 5 Minuten wird die Mischung vom Zinkstaub abfiltriert, das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 70 bis 8O⁰C eingedampft, der Rückstand in 250 ecm Aceton und 400 ecm Wasser gelöst, die Lösung zur Verseifung der gebildeten gemischten Anhydride mehrere Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und hierauf mit 2000 ecm Wasser verdünnt und dreimal mit Chloroform ausgezogen. Der über Natriumsulfat getrocknete Chloroformextrakt hinterläßt beim Eindampfen einen teilweise kristallisierten Rückstand, der — aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert — 128 g 1,2,3,4,7,8,9, lO-Oktahydro^-methoxy-S-acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure (Formel III; Ri = CH₃)*vom Schmelzpunkt 210 bis 215°C (unkorrigiert) ergibt; Ausbeute: etwa 72% der Theorie.

II. (—)-Tetracyclisches Lactam
(Formel V; Ri = CH₃, R₃ = CH₃, R₂ und R₄ = H)

a) Spaltung in die optischen Antipoden

62 g racemische Acetoxy-ketosäure (Formel III; Ri = CH₃) und 73 g Strychnin werden in 2 1 Methanol gelöst, die klare Lösung wird auf die Hälfte eingeengt; beim Erkalten der Lösung kristallisieren 50 g Strychninsalz der (—)-Acetoxy-ketosäure in Prismen aus; F. 240 bis 241 ° C (unkorrigiert); [a]f = -122° (c = 0,2 in Äthanol). Durch Konzentrieren der Mutterlauge werden noch 11,5g reines Salz gewonnen, so daß die Ausbeute 61,5 g (91% der Theorie) beträgt. In der Mutterlauge verbleibt das Strychninsalz der (+^Acetoxy-ketosäure (Formel III; Ri = CH₃).

Zur Gewinnung der freien (—)-Acetoxy-ketosäure werden die erhaltenen 61,5g Strychninsalz in 200 ecm Wasser aufgeschlämmt und unter Eiskühlung mit 80 ecm einer 2 n-Ammoniaklösung versetzt. Man rührt die Mischung 5 Minuten bei 0⁰C, filtriert vom ausgeschiedenen Strychnin ab, versetzt das Filtrat mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion und extrahiert mehrmals mit Essigsäureäthylester. Der Essigsäureäthylesterextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wodurch man die (—)-Acetoxy-ketosäure (Formel III; Ri = CH₃) in stark lichtbrechenden Platten erhält; F. 223 bis 225°C (unkorrigiert); \a\S = -219° (c = 0,2 in Äthanol). Die Ausbeute beträgt 26,6 g (86% der Theorie).

b) Oxydation der (—)-Acetoxy-ketosäure,
Kondensation mit 6-Methyl-tryptamin, Reduktion,

Ringschluß und Verseifung
zu dem tetracyclischen Lactam der Formel V

2,82 g (-)-l,2,3,4,7,8,9,10-Oktahydro-2-methoxy-3-acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure (Formel III;

ίο Ri = CH₃) werden in 30 ecm Dioxan gelöst, die Lösung wird dann mit 30 mg festem Osmiumtetroxyd und hierauf mit 11,4g HJO₄- 2H₂O in 50 ecm Wasser und 50 ecm 1 η-Natronlauge versetzt. Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert, der Essigsäureäthylesterextrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Die Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von etwa 35 ⁰C zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 25 ecm Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von 1,90 g 6-Methyl-tryptamm (Formel IV; R₂ und R₄ = H, R₃ = CH₃) in 35 ecm Benzol behandelt.

(Das 6-Methyl-tryptamin wird nach der Vorschrift von I. H. G add um; K. A. H ame ed, D. E. Hath w ay und F. F. Stephens, vgl. Quart. Journ. Exper. Phys., 40 [1955], S. 49, hergestellt.) Man läßt die Mischung 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, versetzt sie mit 30 ecm wasserfreiem Methanol und 1,8 g Natriumborhydrid, erwärmt sie 10 Minuten auf dem Wasserbad und fügt dann zu der klaren Lösung 30 Tropfen Eisessig. Man engt die Lösung im Vakuum ein und verteilt zwischen 1 η-Salzsäure und Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die wäßrigen Extrakte noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man löst den amorphen Rückstand in einem Gemisch aus 30 ecm Methanol und 30 ecm 1 n-Natronlauge, erhitzt die Lösung 90 Minuten zum Sieden unter Rückfluß, säuert mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an und destilliert die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab. Man erhält 2,3 g tetracyclisches Lactam (Formel V; R₂ und R₄ = H, Ri und R₃ = CH3); Ausbeute: 58% der Theorie.

Aus verdünntem Methanol umkristallisiert, erhält man Polyeder; F. 153 bis 155⁰C (unkorrigiert); [α]1° = +50° (c = 0,2 in Pyridin).

III. 1 l-Methyl-isodeserpidinsäurelacton
a) Lacton-lactam

2,2 g tetracyclisches Lactam (Formel V; R₂ und R₄ = H, Ri und R₃ = CH₃) und 1,0 g wasserfreies Natriumacetat werden in einer Lösung aus 80 ecm Benzol und 8 ecm Essigsäureanhydrid 15 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei innerhalb einer Stunde Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird diese im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Aus dem amorphen Rückstand der Methylenchloridlösung (2,0 g) kristallisiert das Lacton-lactam (Formel VI; R₂ und R₄ = H, Ri

409 540/547

und R3 = CH₃) aus Essigsäureäthylester in rhomboedrischen Plättchen; F. 169 bis 171⁰C (korrigiert); [a]i° = -38° (c = 0,2 in Pyridin).

b) S.H-Dehydro-ll-rnethyl-deserpidinsäurelacton

1,65 g des nach Stufe III, a) hergestellten Lactonlactams erhitzt man in einer Lösung aus 35 ecm frisch destilliertem Phosphoroxychlorid 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß. Die bräunliche Lösung verdampft man dann im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in Methylenchlorid, schüttelt die Lösung mit verdünnter Ammoniaklösung aus, trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat. Beim Einengen und Verdrängen des Methylenchlorids durch Methanol erhält man das 11 -Methyl-3, M-dehydro-deserpidinsäurelacton (Formel VII; R₂ und R₄ = H, R_x und R₃ = CH₃) als Nadeln; F. 301 bis 303⁰C (korrigiert); [a]!° = -125° (c = 0,2 in Pyridin). Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.

c) 1 l-Methyl-isodeserpidinsäurelacton

1,15 g 11 -Methyl-3,14-dehydro-deserpidinsäurelacton werden in einer Mischung aus 15 ecm Methanol und 15 ecm Methylenchlorid aufgeschlämmt und das Gemisch bei Zimmertemperatur in zwei Anteilen mit 1.3 g Natriumborhydrid versetzt. Nach der Umsetzung versetzt man die Mischung mit wenig Essigsäure und dampft die Lösung zur Trockne ein. Den erhaltenen Rückstand verteilt man zwischen verdünnter Ammoniaklösung und Methylenchlorid. Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids erhält man das 11-Methyl-isodeserpidinsäurelacton (Formel VIII; R₂ und R₄ = H, R₁ und R₃ = CHs)SS als amorphen Rückstand, der bisher nicht kristallisiert erhalten werden konnte.

IV. 11-Methyl-deserpidin
a) Umlagerung

40

1,3 g rohes ll-Methyl-isodeserpidinsäurelacton werden in 10 ecm einer Lösung aus Xylol und Trimethylessigsäure (Mischungsverhältnis 8:2) 15 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Ammoniaklösung verteilt. Aus dem Rückstand der Methylenchloridlösung kristallisiert das 11-Methyl-deserpidinsäurelacton (Formel IX; R₂ und R₄ = H, Ri und R3 = CH₃) aus Äthanol in Nadeln; F. 320 bis 33O⁰C (korrigiert); [a]f = +24° (c = 0,2 in Pyridin). Die Ausbeute beträgt 42%, bezogen auf 11-Methyl-3, M-dehydro-deserpidinsäurelacton.

b) (—)-11 -Methyl-deserpidin

0,38 g des nach Stufe IV, a) hergestellten H-Methyl-deserpidinsäurelactons werden in Abwesenheit von Wasser 1V2 Stunden in einer verdünnten Natriummethylatlösung (hergestellt durch Lösen von 60 mg Natrium in 20 ecm wasserfreiem Methanol) unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die klare Lösung mit verdünnter Salzsäure genau neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man verteilt darauf den Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Ammoniaklösung. Den Rückstand der Methylenchloridlösung löst man in 5 ecm Pyridin und versetzt die Lösung mit 0,45 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und läßt die Mischung · 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Hierauf versetzt man die Lösung mit 1 ecm Wasser, läßt sie ¹J₂ Stunde bei Zimmertemperatur stehen, spült mit Methylenchlorid in einen Scheidetrichter, schüttelt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Ammoniak und Wasser aus, trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, und man erhält in einer Ausbeute von 59% der Theorie 11-Methyl-deserpidin (Formell; R₂ und R₄ = H, Ri und R₃ = CH₃); F. 269 bis 271°C (korrigiert); [a]g> = -153° (c = 0.2 in Pyridin).

Beispiel 2 I. ■ 10-Methoxy-deserpidin

Zunächst wird, wie im Beispiel 1, Stufe I und II, a) beschrieben, die 1,2.3,4,7.8,9.10-Oktahydro-2-methoxy-3-acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure (Formel III; Ri = CH₃) hergestellt und in die optischen Antipoden gespalten.

II. Tetracyclisches Lactam (Formel V; R₂ = OCH₃, Ri = CH₃)

5,64 g (—) - Acetoxy - ketosäure (Formel III; Ri = CH₃) werden, wie im Beispiel 1, Stufe II, b) angegeben, oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyddicarbonsäureester mit 5-Methoxy-tryptamin (hergestellt nach der Vorschrift von R. A. Abramov i t c h und D. Shapiro; Journal of the Chemical Society 1956, S. 4589) kondensiert und die gebildete Schiffsche Base reduziert und verseift. Man erhält 5,21 g tetracyclisches Lactam (Formel V; R₃ und R₄ = H, R₂ = OCH₃ und Ri = CH₃) in einer Ausbeute von 63% der Theorie. Die Verbindung kristallisiert aus einer Mischung aus Methanol und Äther in Nadeln; F. 136 und 153⁰C (unkorrigiert); [«]f=-37° (c = 0,2 in Pyridin).

III. (— J-lO-Methoxy-isodeserpidinsäurelacton a) Lacton-lactam

2,5 g des nach Stufe II erhaltenen tetracyclischen Lactams werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, a) beschrieben, in Benzol mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat über Nacht zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man erhält das Lacton-lactam (Formel VI; R₃ und R₄ = H. R₂ = OCH₃ und Ri = CH₃) aus Essigsäureäthylester umkristallisiert in Nadeln; F. 178 bis 180; C (unkorrigiert); [a]f = -25° (c = 0,4 in Pyridin). Die Ausbeute beträgt 77% der Theorie.

b) 3,14-Dehydro-lO-methoxy-deserpidinsäurelacton

0,2 des unter a) beschriebenen Lacton-lactams werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, b) beschrieben, mit Phosphoroxychlorid und dann mit einer verdünnten Ammoniaklösung umgesetzt. Nach dem

Aufarbeiten der Reaktionsmischung und nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man in einer Ausbeute von 92% der Theorie das 3,14-Dehydro-10-methoxy-deserpidinsäurelacton in Form von Nadeln; F. 268 bis 270⁰C (unkorrigiert); [a]f = +121° (c = 0,3 in Pyridin).

c) lO-Methoxy-isodeserpidinsäurelacton

0,17 g 3,14-Dehydro-lO-methoxy-deserpidinsäurelacton löst man in 4 ecm 50%iger wäßriger Essigsäure und schüttelt die Lösung mit 0,03 g vorhydriertem Platinkatalysator in einer Wasserstoffatmosphäre, wobei nach 4 Srunden nahezu die für 1 Mol Wasserstoff berechnete Menge aufgenommen worden ist. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die Mischung vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum stark eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit verdünntem Ammoniak ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält das 10-Methoxy-isodeserpidinsäurelacton (FormelVIII; R3 und R₄ = H, R₂ = OCH₃ und Ri = CH₃) in Nadeln; F. 140bis 142 und212°C (unkorrigiert); [a]l° = -91° (c = 0,3 in Pyridin). Die Ausbeute beträgt 94% der Theorie.

IV. 10-Methoxy-deserpidin
a) Umlagerung

0,765 g lO-Methoxy-isodeserpidinsäurelacton werden, wie im Beispiel 1, Stufe IV, a) beschrieben, mit einer Mischung aus Trimethylessigsäure und Xylol behandelt. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches chromatographiert man das erhaltene Produkt durch Adsorption an der 20fachen Menge Aluminiumoxyd und Elution mit einem Gemisch von Chloroform und 1% Methanol. Das Maßverhältnis der dazu verwendeten Säule beträgt 1:10. So erhält man das 10-Methoxy-deserpidinsäurelacton (Formel IX; R₃ und R₄ = H, R₂ = OCH₃, Ri = CH3), das nach dem Umkristallisieren aus Methanol in Nadeln erhalten wird; F. 283 bis 284°C (korrigiert); [a]² _D° = +60° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 46%.

b) 10-Methoxy-deserpidin

0,475 g 10-Methoxy-deserpidinsäurelacton werden nach dem im Beispiel 1, Stufe IV, b) beschriebenen Verfahren in den Methylester und dieser unmittelbar in den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester übergeführt. Die Verbindung kristallisiert aus Methanol in Nadeln; F. 160 bis 161⁰C (korrigiert); [a]² _D° = -161° (c = 0,3 in Pyridin); Ausbeute: 65%. angegebenen Verfahren) werden, wie im Beispiel 1, Stufe II, b) beschrieben, oxydiert, das Oxydationsprodukt wird nach der Veresterung mit Diazomethan mit 6-Äthoxy-tryptamin kondensiert, die gebildete Schiffsche Base reduziert und verseift. Man erhält 2,15 g cyclisches Lactam (Formel V; R₂ und R₄ = H, R₃ = OC₂H₅ und R_x = CH₃); Ausbeute: 55% der Theorie. Die Verbindung kristallisiert aus einer Mischung aus Methanol und Wasser in Nadeln; F. 152 bis 154°C (unkorrigiert); [a]f = +39° (c = 0,3 in Pyridin).

6-Äthoxy-tryptamin wird nach dem Verfahren von J. T h e s i η g und F. Schulde (vgl. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 85 [1952], S. 324) wie folgt hergestellt:

6-Äthoxy-indol (F. 59⁰C) wird bei niedriger Temperatur mit Formaldehyd und Dimethylamin in essigsaurer alkoholischer Lösung zu 6-Äthoxygramin (Prismen; F. 92 bis 95⁰C aus Benzol) umgesetzt. Durch Eintragen in Methyljodid wird das Gramin quarternisiert und 6-Äthoxy-graminjodmethylat durch mehrstündiges Erwärmen mit einer wäßrigen Natriumcyanidlösung bei etwa 80°C in (6-Äthoxy-indolyl-3)-acetonitril (Kristalle; F. 125 bis 129⁰C aus Wasser) übergeführt. Die Reduktion zum Tryptamin erfolgt mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in methanolischem Ammoniak. 6-Äthoxy-tryptamin bildet Nadeln; F. 99 bis 101⁰C, aus einer Mischung aus Chloroform und Petrol-

äther. Die Herstellung des 6-Äthoxy-indols erfolgt nach der Vorschrift von A. Reissert, vgl. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 30 [1897], S. 1030).

Beispiel 3
11-Äthoxy-deserpidin

I. und II. Tetracyclisches Lactam
(Formel V; R₃ = OC₂H₅, Ri = CH₃)

2,55 g (—)- Acetoxy - ketosäure (Formel III; Ri = CH₃; hergestellt nach dem im Beispiel 1 III. 11-Äthoxy-isodeserpidinsäurelacton a) Lacton-lactam

2,0 g tetracyclisches Lactam und 0,8 g wasserfreies Natriumacetat werden in einer Lösung von 8 ecm Essigsäureanhydrid in 80 ecm Benzol 15 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei innerhalb einer Stunde Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird diese im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform verteilt. Aus dem amorphen Rückstand der Chloroformlösung (2 g) kristallisiert das Lactonlactam (Formel VI; R₂ und R₄ = H, R₃ = OC₂H₅ und Ri = CH₃) in Nadeln; F. 169 bis 171°C (unkorrigiert), aus Essigsäureäthylester; [a]l°=~ 130° (c = 0,3 in Pyridin). Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie.

b) 3,14-Dehydro-ll-äthoxy-deserpidinsäurelacton

1,25 g des unter a) beschriebenen Lacton-lactams erhitzt man in einer Lösung aus 25 ecm frisch destilliertem Phosphoroxychlorid 2 Stunden in einer Stickstoff atmosphäre unter Rückfluß. Die gelbe Lösung dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, schüttelt diese Lösung mit verdünnter Ammoniaklösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen und Verdrängen des Methylenchlorids durch Methanol erhält man das 3,14-Dehydro-ll-äthoxydeserpidinsäurelacton in feinen Nadeln; F. 290 bis 293⁰C (unkorrigiert); [α]!? = +180° (c = 0,3 in

Pyridin). Die Ausbeute beträgt 0,915 g (76% der Theorie).

c) 1 l-Äthoxy-isodeserpidinsäurelacton

0,82 g ll-Äthoxy^M-dehydro-deserpidinsäureketon löst man in einem Gemisch aus 10 ecm Methanol und 20 ecm Methylenchlorid und versetzt die Lösung bei Zimmertemperatur in zwei Anteilen mit Ig Natriumborhydrid. Nach der Umsetzung versetzt man das Gemisch mit wenig Essigsäure und verdampft hierauf die Lösung zur Trockne. Den verbleibenden Rückstand verteilt man zwischen verdünnter Ammoniaklösung und Methylenchlorid. Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids erhält man das 11-Äthoxy-isodeserpidinsäurelacton (FormelVIII; R₂ und R₄ = H, R₃ = OC₂H₅ und Ri == CH3), das aus Essigsäureäthylester in Prismen kristallisiert; F. 195 bis 198°C (unkorrigiert); [a]i° = —130° (c = 0,2 in Pyridin). Die Ausbeute beträgt 0,720 g (87% der Theorie).

IV. 11-Äthoxy-deserpidin

a) Umlagerung

25

0,62 g ll-Äthoxy-isodeserpidinsäurelacton werden nach der im Beispiel 1, Stufe IV, a) angegebenen Weise mit einer Mischung aus Trimethylessigsäure und Xylol behandelt. 11-Äthoxy-deserpidinsäurelacton kristallisiert aus Methanol in Nadeln; F. 321 bis 323°C (korrigiert); [a]i° = +92° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 79%.

b) 11-Äthoxy-deserpidin

0,4 g 11-Äthoxy-deserpidinsäurelacton werden, wie im Beispiel 1, Stufe IV, b) beschrieben, in den Methylester und dieser unmittelbar in den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester übergeführt. Das 11-Äthoxy-deserpidin (Formell; R₂ und R₄ = H, R₃ = OC2H5, Ri = CH₃) kristallisiert aus Methanol in Nadeln; F. 282 bis 283°C (korrigiert); [a]f = -158° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 82%.

Beispiel 4 (l)-5-MethyI-reserpin

I. und II. Tetracyclisches Lactam (Formel V; R₃ = OCH₃, Ri und R₄ = CH₃)

3,95 g (—) - Acetoxy - ketosäure (Formel III; Ri = CH₃; hergestellt nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren) werden, wie im Beispiel 1, Stufe II, b) angegeben, oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäureester mit (d,l)-6-Methoxya-methyl-tryptamin (die Bezeichnung »(d,l)« bezieht sich auf racemisches 6-Methoxy-a-methyl-tryptamin) kondensiert und die gebildete Schiffsche Base reduziert. Nach der Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man ein tetracyclisches (d,l)-Lactam (Formel V; R₂ = H, R₃ = OCH₃, Ri und R₄ = CH₃). Die Verbindung ist ein amorpher Schaum, der nicht kristallisiert und nicht weiter gekennzeichnet wurde.

Das (d,l)-6-Methoxy-a-methyl-tryptamin wird nach dem Verfahren von H. R. S η y d e. r und L. K a t ζ (vgl. Journal of the American Chemical Society, 69 [1947], S. 3140) hergestellt, indem man 6-Methoxygramin (F. 86 bis 89 ⁰C, Prismen aus Benzol) mit Nitroäthan in Gegenwart von Natrium unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und das entstandene 3-(2'-Nitro-l'-propyl)-6-methoxy-indol (F. 77 bis 78° C, Kristalle aus Essigsäureäthylester) in Methanol mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel zum entsprechenden Tryptamin hydriert; Kp.o,oi 140°C.

III. (1 J-S-Methyl-isoreserpsäurelacton a) Lacton-lactam

3,3 g tetracyclisches (d,l)-Lactam werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, a) angegeben, in Benzol mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat über Nacht unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man erhält das (l)-Lacton-lactam aus Essigsäureäthylester in Prismen; F. 227 bis 229°C (korrigiert); [a]l° = -59° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute an (l)-Lacton-lactam 24%, bezogen auf (—)-Acetoxy-ketosäure. Nach der Abtrennung des kristallinen (l)-Lacton-lactams erhält man das (d)-Lacton-lactam als amorphen Rückstand.

b) (l)-3,14-Dehydro-5-methyl-reserpsäurelacton

0,66 g des unter a) beschriebenen (l)-Lactonlactams werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, b) angegeben, mit Phosphoroxychlorid und Ammoniak behandelt, und das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet. Man erhält das (l)-3,14-Dehydro-5-methyl-reserpsäurelacton als kristallinen Rückstand, der jedoch nicht näher gekennzeichnet wurde.

c) (l)-5-Methyl-isoreserpsäurelacton

0,59 g des unter b) beschriebenen (1)-3,14-Dehydro-5-methyl-reserpsäurelactons werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, c) angegeben, mit Natriumborhydrid reduziert. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhält man das (l)-5-Methyl-isoreserpsäurelacton (Formel VIII; R₂ = H, R₃ = OCH₃, Ri und R₄ = CH₃), das aus Essigsäureäthylester in Prismen kristallisiert; F. 241 bis 243°C (korrigiert); [ap_o° = -14F (c = 0,2 in Pyridin); Gesamtausbeute der Stufen b) und c): 56%.

IV. (l)-5-Methyl-reserpin a) Umlagerung

0,345 g (l)-5-Methyl-isoreserpsäurelacton werden, wie im Beispiel 1, Stufe IV, a) angegeben, mit 10%iger Trimethylessigsäure behandelt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhält man das (l)-5-Methyl-reserpsäurelacton, das aus Methanol in Prismen kristallisiert; F. 281 bis 283°C; [a]l° = +76° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 94%.

b) (l)-5-Methyl-reserpin

0,31 g (l)-5-Methyl-reserpsäurelacton werden, wie im Beispiel 1, Stufe IV, b) angegeben, in den Methylester und dieser unmittelbar in den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester übergeführt. (l)-5-Methyl-reserpin (Formel I; R₂ = H, R₃ = OCH₃, Ri und R₄ = CH₃),

35

45

.50

kristallisiert aus Äther in feinen Prismen; F. 190 bis 191⁰C; [α]!? = -141° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 34%.

Beispiel 5 17-Desmethoxy-17-äthoxy-reserpin

I. 1,2,3,4,7,8,9, lO-Oktahydro-2-äthoxy-3-acetoxy-7-oxo-1 -naphthoesäure

2,0 g Dekahydro-2-äthoxy-3,5-oxido-6-brom-7 - oxo - 8 - oxy -1 - naphthoesäurelacton (Formel II; Ri = C2H5, hergestellt nach Woodward [vgl. Journal of the Americal Chemical Society, 78 (1956), S. 2023]) werden wie im Beispiel 1, Stufe I beschrieben, in Essigsäureanhydrid mit Zinkstaub behandelt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhält man die Verbindung der Formel III (Ri = C2H5), die aus einer Mischung aus Aceton und Äther in Nadeln vom Schmelzpunkt 195 bis 196°C kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 62% der Theorie.

c) 17-Desmethoxy-17-äthoxy-isoreserpsäurelacton

0,8 g des unter b) beschriebenen 3,14-Dehydrolactons werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, c) angegeben, mit Natriumborhydrid reduziert. Nach dem Aufarbeiten der Reaktionsmischung erhält man das 17-Desmethoxy-17-äthoxy-isoreserpsäurelacton (Formel VIIL; R₂ und R₄ = H, R₃ = OCH₃, Ri = C2H5), das aus Methanol in Rhomboedern kristallisiert; F. 115°C (korrigiert, unscharf); [a]l° = -106° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 63%.

II. Tetracyclisches Lactam (Formel V; R₃ = OCH₃, Ri = C₂H₅)

Die erhaltene racemische Acetoxy-ketosäure (Formel III; Ri = C2H5) wird zunächst über das Norephedrin-Salz in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden getrennt. 1,55 g (—)-Acetoxyketosäure (Formel III; Ri = C2H5) werden, wie in Beispiel 1, Stufe II, b) angegeben, oxydiert, das Oxydationsprodukt verestert, der entstandene Aldehydcarbonsäureester mit 6-Methoxy-tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsche Base reduziert. (Das 6-Methoxy-tryptamin wird nach der Vorschrift von S. A k a b ο r i und K. S a i t ο [vgl. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 63 (1930), S. 2245] hergestellt.) Nach der Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man ein tetracyclisches Lactam (Formel V; R₂ und R₄ = H, R₃ = OCH₃ und Ri = C₂He). Die Verbindung konnte bisher nicht kristallisiert erhalten werden.

III. 17-Desmethoxy-17-äthoxy-isoreserpsäurelacton a) Lacton-lactam

2,0 g tetracyclisches Lactam werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, a) beschrieben, in Benzol mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat über Nacht unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man erhält das Lacton-lactam als amorphen Rückstand, der bisher nicht kristallisiert erhalten werden konnte.

b) 3,14-Dehydro-17-desmethoxy-17-äthoxyreserpsäurelacton

0,86 g des unter a) beschriebenen amorphen Lacton-lactams werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, b) angegeben, mit Phosphoroxychlorid und Ammoniak umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhält man 3,14-Dehydro-17-desmethoxy-17-äthoxy-reserpsäurelacton, das aus Methanol in, feinen Nadeln kristallisiert; F. 235 bis 237°C (korrigiert); [a]² _D ⁰ = +134° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 25%, bezogen auf (—)-Acetoxy-ketosäure. IV. 17-Desmethoxy-17-äthoxy-reserpin
a) Umlagerung

0,3 g 17 - Desmethoxy -17 - äthoxy - isoreserpsäurelacton werden, wie im Beispiel 1, Stufe IV, a) beschrieben, mit 10%iger Trimethylessigsäure in Xylol behandelt. Nach dem Aufarbeiten der Reaktionsmischung erhält man das 17-Desmethoxy-17-äthoxyreserpsäurelacton, das aus Methanol in Nadeln kristallisiert; F. 277 bis 279°C; [α]ί° = +88° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 79%.

b) 17-Desmethoxy-17-äthoxy-reserpin

0,22 g 17-Desmethoxy-17-äthoxy-reserpsäurelacton werden, wie im Beispiel 1, Stufe IV, b) angegeben, in den Methylester und dieser unmittelbar in den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester übergeführt. Die Verbindung der Formel I (R₂ und R₄ = H, R₃ = OCH₃, Ri = C₂He) kristallisiert aus einer Mischung aus Aceton und Wasser in Prismen;

F. 240 bis 242°C; [a]% = -149°, (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 40%.

Beispiel 6
17-Desmethoxy-17-isopropoxy-reserpin

I. 1,2,3,4,7,8,9,10-Oktahydro-2-isopropoxy-3-acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure

40 2,0 g Dekahydro-2-isopropoxy-3,5-oxido-6-brom-7-0x0-8-oxy-1 -naphthoesäurelacton (Formel II; Ri = i-C₃H7; hergestellt nach Woodward [vgl. Journal of the American Chemical Society, 78 (1956), S. 2023]) werden in 50 ecm Essigsäureanhydrid aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wird bei einer Temperatur von 40⁰C unter starkem Rühren mit 2,0 g Zinkstaub versetzt, wobei das Reaktionsgefäß sofort nach Zugabe des Zinkstaubs von außen mit Wasser gekühlt wird. Trotz dieser Kühlung steigt die Temperatur der Lösung innerhalb von 2¹^ Minuten von 40 auf 55°C, um hierauf rasch wieder abzufallen. Nach einer Reaktionsdauer von insgesamt 5 Minuten wird vom Zinkstaub abfiltriert, das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 60° C eingedampft, der Rückstand in 4 ecm Aceton und 7 ecm Wasser gelöst, die Lösung zur Verseifung der gebildeten gemischten Anhydride 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und hierauf mit 20 ecm Wasser verdünnt und dreimal mit Chloroform ausgezogen. Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung hinterläßt beim Eindampfen einen teilweise kristallisierten Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Äther 1,2 g (Ausbeute:

409 540'547

70% der Theorie) 1,2,3,4,7,8,9, lO-Oktahydro-2-isopropoxy-3 - acetoxy - 7 - oxo -1 - naphthoesäure (Formel III; Ri = 1-C₃H₇) gibt.

II. Tetracyclisches Lactam Formel V; R₃ = OCH₃, Ri = i-C₃H₇)

Die erhaltene racemische Acetoxy-ketosäure (Formel III; Ri = 1-C₃Hy) wird zuerst über das Brucinsalz in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden getrennt. 0,93 g (—)-Acetoxy-ketosäure (Formel III; Ri = i-C₃H₇) werden, wie im Beispiel 1 angegeben, oxydiert, das Oxydationsprodukt mit Diazomethan verestert, der entstandene Aldehyddicarbonsäureester mit 6-Methoxy-tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsche Base reduziert. Nach der Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man ein tetracyclisches Lactam (Formel V: R₂ und R₄ = H, Ri = i-C₃H₇ und R₃ = OCH₃). Diese Verbindung kristallisiert aus Aceton in Prismen; F. 139°C; [a]f = +47° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 81°/o.

III. 17-Desmethoxy-17-isopropoxy-isoreserpsäurelacton

a) Lacton-lactam

2,92 g tetracyclisches Lactam werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, a) beschrieben, in Benzol mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat über Nacht unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man erhält das Lacton-lactam als gelben Schaum, der bis jetzt nicht kristallisiert erhalten werden konnte.

b) 3,14-Dehydro-17-desmethoxy-l 7-isopropoxyreserpsäurelacton

tionsgemisches erhält man das 17-Desmethoxy-17-isopropoxy-reserpsäurelacton, das aus einer Mischung aus Aceton und Äther Prismen bildet; F. 237 bis 238⁰C; [_a]f = +89° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 66%.

b) 17-Desmethoxy-17-isopropoxy-reserpin

17-Desmethoxy-17-isopropoxy-reserpsäurelacton

ίο werden, wie im Beispiel 1, Stufe IV, b) beschrieben, in den Methylester und dieser unmittelbar in den 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester übergeführt. Das 17-Desmethoxy-17-isopropoxy-reserpin (Formel I; R₂ und R₄ = H, R₃ = OCH₃, Ri = i-C₃H₇) kristallisiert aus Methanol in Prismen; F. 248 bis 250⁰C; [a]l^a = -125° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 42%.

Beispiel 7
17-Desmethoxy-17-n-propoxy-reserpin

I. 1,2,3,4,7,8,9,10-Oktahydro-2-n-propoxy-3-acetoxy-7-oxo-1 -naphthoesäure

2,- 2,0 g Dekahydro-2-propoxy-3,5-oxido-6-brom-7-oxo-8-oxy-1-naphthoesäurelacton (Formel II; Ri = n-C₃Hv, hergestellt nach Woodward [vgl. Journal of the American Chemical Society, 78 (1956), S. 2023]) werden, wie im Beispiel 1, Stufe I beschrieben, in Essigsäureanhydrid mit Zinkstaub behandelt. Nach dem Aufarbeiten der Reaktionsmischung erhält man die racemische Acetoxy-ketosäure (Formel in; Ri = n-C₃H₇), die aus Äther umkristallisiert Plättchen vom Schmelzpunkt 171 bis 172° C bildet. Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie.

2,74 g des unter a) beschriebenen Lacton-lactams werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, b) beschrieben, mit Phosphoroxychlorid erhitzt. Nach dem Auf- 4c arbeiten der Reaktionsmischung erhält man das 3,14-Dehydro-17-desmethoxy-17-isopropoxy-reserpsäurelacton, das, aus Methanol umkristallisiert, Plättchen bildet; F. 215 bis 220⁰C (korrigiert); [α]έ°=-105° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 45%, bezogen auf tetracyclisches Lactam.

c) 17-Desmethoxy-17-isopropoxy-isoreserpsäurelacton

5"

2,32 g des unter b) beschriebenen 3,14-Dehydrolactons werden, wie im Beispiel 1, Stufe III, c) angegeben, mit Natriumborhydrid reduziert. Nach dem Aufarbeiten des Reduktionsgemisches erhält man n-Desmethoxy-n-isopropoxy-isoreserpsäureketon (Formel VIII; R₂ und R₄ = H, R₃ = OCH₃, Ri = i-C₃H₇), das aus einer Mischung aus Aceton und Äther Prismen bildet; F. 210 bis 212°C (korrigiert); [a]f = -113° (c = 0,2 in Pyridin); Ausbeute: 54%. fi,

IV. 17-Desmethoxy-17-isopropoxy-reserpin a) Umlagerung

1,05 g n-Desmethoxy-n-isopropoxy-isoreserpsäurelacton werden, wie im Beispiel 1, Stufe IV, a) angegeben, mit 10%iger Trimethylessigsäure in Xylol behandelt. Nach dem Aufarbeiten des Reak-II. Tetracyclisches Lactam
(Formel V; R₃ = OCH₃, Ri = n-C₃H₇)

Die erhaltene racemische Acetoxy-ketosäure (Formel III; Ri = n-C₃H₇) wird zuerst über das Brucinsalz in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden getrennt. 4,19 g ( —)-Acetoxy-ketosäure (Formel III; Ri = n-C₃H₇) werden, wie im Beispiel 1, Stufe II, b) angegeben, oxydiert, das Oxydationsprodukt verestert, der entstandene Aldehyd-dicarbonsäureester mit 6-Methoxy-tryptamin kondensiert und die gebildete Schiffsche Base reduziert. Nach der Verseifung des Reduktionsproduktes erhält man ein tetracyclisches Lactam (Formel V; R₂ und R₄ = H, R₃ = OCH₃ und Ri =■■ n-C₃H₇). Die Verbindung konnte bisher nicht kristallisiert erhalten werden.
III. und IV. 17-Desmethoxy-17-n-propoxy-reserpin

Das erhaltene tetracyclische Lactam wird nach dem in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren über die entsprechenden Zwischenprodukte in das 17-Desmethoxy-17-n-propoxy-reserpin (Formell; R₂ und R₄ = H, R₃ = OCH₃, Ri = n-C₃H₇) übergeführt. Die Verbindung kristallisiert aus Methanol in Prismen; F. 215 bis 217°C; [a]l° = -157° (<· = 0,2 in Pyridin).

In der folgenden Tabelle sind eine Reihe weiterer, bisher unbekannter reserpinähnlicher Verbindungen und die jeweils erhaltenen Zwischenprodukte mit ihre α Eigenschaften zusammengestellt:

Verbindung	Zwischenprodukte	Formel	Kristallform	F.	WS1 c = 0,2 bis 0,5	Ausbeute
				0C	in Pyridin
		I	Prismen aus	215 bis 217	-157°	79%
			Methanol
	tetracyclisches	V	amorph	—	—	—
	Lactam
17-Desmethoxy-	Lacton-lactam	VI	amorph	—	—	—
17-propoxy-	3,14-Dehydro-	VII	feine Prismen aus	238 bis 240	+ 122°	31%
reserpin	lacton		Methanol			bezogen auf
R3 = -OCH3,						(—)-Acetoxy-
Ri = n-C3H7						ketosäure
(s. Beispiel 7)	Isolacton	VIII	Prismen aus Methanol	87	-109°	72%
	17-Desmethoxy-	IX	i. VJ. W LXJL ClXX \Ji Prismen aus	234 bis 235	+89°	800/0
	17-propoxy-		Methanol
	reserpsäurelacton
		I	Prismen aus	254	-165°	51%
			Methanol
	tetracyclisches	V	amorpher Schaum,	—	—	—
	Lactam		nicht näher ge
			kennzeichnet
	Lacton-lactam	VI	amorph	—	-18°	—
(d)-5-Methyl-	3,14-Dehydro-	VII	kristalliner Rück	—		—
reserpin1)	lacton		stand, nicht
R3 = -OCH3, ■			näher charak
Ri und			terisiert
Ri = CH3	Isolacton	VIII	feine Nadeln aus	246 bis 247	-118°	8,5%,
			Essigester			bezogen auf
						(—)-Acetoxy-
						ketosäure
	(d)-5-Methyl-	IX	feine Prismen aus	307 bis 310	+83°	900/0
	reserpsäurelacton		Methanol

Die Bezeichnung »(d)« bezieht sich auf den rechtsdrehenden Antipoden des 6-Methoxy-a-rnethyl-tryptarnins.

Verbindung	Zwischenprodukte	Formel	Kristallform	264	F. 0C	266	c = 0,2 bis 0,5 in Pyridin
		I	Nadeln aus Methanol	128	bis	130	-157°
	tetracyclisches	V	feine Nadeln aus Methanol		bis		+ 38°
	Lactam		und Wasser in Gegenwart
			kleiner Mengen
10,11-Dimethoxy-			Methylenchlorid
deserpidin	Lacton-lactam	VI	amorpher Schaum, nicht		—		—
R2 und			näher gekennzeichnet	314		316
R3 = -OCH3,	3,14-Dehydrolacton	VII	Nadeln aus Methanol	217	bis	219	+ 108°
Ri = -CH3	Isolacton	VIII	kurze, derbe Prismen aus		bis		-110°
			Methanol	322		324
	10,11-Dimethoxy-	IX	Nadeln aus Methanol		bis		+72°
	deserpidinsäure-
	lacton

5,6-Dimethoxy-tryptamin wird hergestellt nach der Vorschrift von C. F. Huebner, H. A. Tr ο χ el und D. C. Schroeder (vgl. Journal of the American Chemical Society, 75 [1953], S. 5887).

Eigenschaften verschiedener substituierter Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, der bei ihrer Herstellung erhaltenen Zwischenprodukte und von

Acetoxy-ketosäuren der allgemeinen Formel III

OR Bromketon II

HOOC i OOCCH3
OR

cU-Acetoxy-ketosäure III

HOOC ! 0OCCH₃ OR

(— )-Acetoxy-ketosäure III

F. 116 bis 117^C
(aus Äther)

n-C₃H₇

i-C₃H₇

F. 87⁰C

(aus Äther)

Ausbeute: 61%

F. 105 bis 107⁰C

(aus Aceton—Äther)

Ausbeute: 84%

F. 143 bis 144°C (aus Methanol)

F. 135⁰C (aus Äther)

F. 145 bis 146⁰C

(aus Benzol) Ausbeute: 77%

F. 162 bis 164°C

(aus Wasser) Ausbeute: 85%

F. 106 bis 107⁰C

(aus Äther) Ausbeute: 64%

F. 121 bis 122⁰C

(aus Äther) Ausbeute: 84% Nadeln

F. 195 bis 196⁰C

(aus Aceton und Äther)

Ausbeute: 62%

Plättchen
F. 171 bis 172°C

(aus Äther)
Ausbeute: 70%

F. 222 bis 224°C

(aus Aceton und Äther)

Ausbeute: 70%

F. 141 bis 143°C

(aus Äther)

[a]l° = -144° (c = 0,3 in Äthanol) Trennung mit Nor-Ephedrin, wobei die ( + )-Acetoxyketosäure als Salz auskristallisiert. Aus Mutterlauge ( — )-Acetoxy-ketosäure

[a]i° = -93° (c = 0,2 in Äthanol) Trennung mit Brucin, wobei die (+■ )-Acetoxy-ketosäure als Salz ausfallt. Aus der Mutterlauge (— )-Acetoxy-ketosäure

F. 220 bis 222°C (aus Aceton—Äther)

[a]f = -191° Trennung mit Brucin

CT> CT)

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von reserpinähnliehen Verbindungen der allgemeinen Formel I

   R₂ R4

   CH₃OOC j OCO
   ORi

   in der Ri eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R₃ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, wobei mindestens eins von R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom sein muß und R₃ kein Wasserstoffatom und keine Methoxygruppe sein kann, wenn Ri, R2 und R4 zusammen nur ein Kohlenstoffatom enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bromketon der allgemeinen Formel II

   Br

   II '

   40

   O ORi

   mit Zinkstaub in Gegenwart von Essigsäureanhydrid behandelt, die entstandene bicyclische, ungesättigte Acetoxy-ketosäure der allgemeinen Formel III _Λ

   III

   HOOC j 0OCCH₃
   ORi

   in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden trennt, die linksdrehende Acetoxyketosäure der allgemeinen Formel III mit Perjodsäure oder Natriumperjodat in Gegenwart katalytischer Mengen von Osmiumtetroxyd umsetzt, die erhaltene Aldehyddicarbonsäure mit Diazomethan verestert, den Dimethylester mit einem substituierten Tryptamin der allgemeinen Formel IV

   R₂

   IV

   kondensiert, die entstandene Schiffsche Base mit Natriumborhydrid reduziert und das Reaktionsprodukt alkalisch verseift, das so erhaltene tetracyclische Lactam der allgemeinen Formel V

   R₂

   OH

   ORi

   mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat lactonisiert und entstandene Lacton-lactame, in denen R4 eine Methylgruppe darstellt, durch Kristallisation in die hinsichtlich ihrer Konfiguration am Kohlenstoffatom 5 stereoisomeren Verbindungen trennt, das erhaltene Lacton-lactam der allgemeinen Formel VI

   VI

   ORi

   durch Erwärmen mit Phosphoroxychlorid zum Ring schließt und das Reaktionsprodukt anschließend mit einer Ammoniaklösung behandelt, das erhaltene 3,14-Dehydrolacton der allgemeinen Formel VII

   VII

   ORi

   in an sich bekannter Weise mit Natriumborhydrid oder katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert, das erhaltene substituierte Isodeserpidinsäurelacton der allgemeinen Formel VIII

   R₂

   VIII

   ORi

   in an sich bekannter Weise durch Erwärmen mit Trimethylessigsäure in das entsprechende substi-

   409 540/547

   tuierte Deserpidinsäurelacton der allgemeinen Formel IX

   R₂ R₄

   IX

   umlagert, das Lacton der allgemeinen Formel IX durch Methanolyse in einen substituierten Deserpidinsäuremethylester überführt und diesen in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem funktionellen Derivat der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure in eine reserpinähnliche Verbindung der allgemeinen Formel I überfuhrt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Journ. amer. ehem. soc, 78 (1956), S. 2023 bis 2025; Chemische Berichte, 88 (1955), S. 1953.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind 15 Prioritätsbelege ausgelegt worden.

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