FI64573B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara beso(b)bicyklononenderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara beso(b)bicyklononenderivat Download PDF

Info

Publication number
FI64573B
FI64573B FI761189A FI761189A FI64573B FI 64573 B FI64573 B FI 64573B FI 761189 A FI761189 A FI 761189A FI 761189 A FI761189 A FI 761189A FI 64573 B FI64573 B FI 64573B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
bicyclo
benzo
exo
group
hydroxy
Prior art date
Application number
FI761189A
Other languages
English (en)
Other versions
FI64573C (fi
FI761189A7 (fi
Inventor
Colin Leslie Hewett
David Samuel Savage
James Redpath
Thomas Sleigh
Duncan Robertson Rae
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI761189A7 publication Critical patent/FI761189A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64573B publication Critical patent/FI64573B/fi
Publication of FI64573C publication Critical patent/FI64573C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

μ'ν^^ΤΓΙ r_, KUULUTUSJULKAISU c Ar n-i
Ma [e] ( 1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 64 57 3 (45) Patent c.:J :clat (51) Kv.ik.^nt.a.3 C 07 e 87A58, 103/365 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — PatantanaBknlng 7 6ll89 (22) Hakemlsptlvi — Ansöknlnfadaj 28.04.76 ^^^ (23) Alkupiivi—Glltlghaudag 28.04.76 (41) Tullut julkiseksi — BllvK offuntlig ^0.10.76
Patentti* ja rekisterihallitut .... _ ...
_ · (44) Nlhtivtkslpanen ja kuuLjulkalsun pvm. —
Patent- och registerstyreiser v ’ Aiuftkui utltgd och utUkriftun publlcured -jl .08.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prloritet 29.04.75
Englanti-England(GB) 17846 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Amhem, Hollanti-Holland (NL) (72) Colin Leslie Hewett, Glasgow, Scotland, David Samuel Savage, Glasgow, Scotland, James Redpath, Bishopbriggs, Scotland, Thomas Sleigh, Wishaw, Scotland, Duncan Robertson Rae, Lanark, Scotland, Iso-Britannia-Stor-britannien(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso(b )bisyklononeeni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av te-rapeutiskt användbara benso(b)bicyklononenderivat
Esiteltävän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso(b)bisyklo/3.3.I7noneenijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
Rr x. \ \ / v RA ... /
Xr2-’
Y
jossa ja R2 ovat vetyatomeja, 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkyyli-ryhmiä, 2-6 hiiliatomia sisältäviä alkenyyliryhmiä, 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkanoyyliryhmiä tai bentsoyyliryhmiä, tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolino- tai pyrrolidinoryhmän, on hydroksi- tai asyylioksiryhmä, joka on johdettu alifaattisesta 64573 1-10 hiiliatomia sisältävästä karboksyylihaposta tai fenyyli- tai fenyyli-C^_^-alifaattisesta karboksyylihaposta, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoitu nitroryhmällä, X ja Y ovat vetyatomeja, hydrok-siryhmiä, halogeeniatomeja, 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkoksiryhmiä tai nitroryhmiä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
FI-patenttijulkaisusta 53 967 tunnetaan bentsobisyklononeeni-johdannaisia, jotka eroavat kuitenkin sekä rakenteeltaan että biologiselta aktiviteetiltaan kaavan I mukaisista yhdisteistä.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokasta bilogista vaikutusta, erityisesti anorektista vaikutusta. Yhdisteiden myrkyllisyys on lisäksi erittäin alhainen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan II mukainen yhdiste y \ M' o vj-'
Y
jossa kaavassa X, Y ja merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formamidin, N-(C^_g-alkyyli)formamidin, N,N-(C^_g-dialkyyli) formamidin tai kaavan III mukaisen amiinin kanssa R, ' / 1 \
HN ' III
/ V' jossa R^' ja R21 merkitsevät samaa kuin R^ ja R2 alkanoyyliryhmää lukuunottamatta, pelkistävän aineen läsnäollessa, tai b) kaavan IV mukainen yhdiste " X ~ \
X R,>\ V
\ - 3 \ - NOH IV
- 1 Γ r-
Y
jossa R^, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, minkä 3 64573 jälkeen 1) menetelmävaihtoehdon a) tai b) mukaan saatu yhdiste, jossa R^ tai R2 on formyyliryhmä, mahdollisesti hydrolysoidaan tai pelkistetään, ja/tai 2) näin saatu yhdiste, jossa R^ on hydroksiryhmä ja/tai R^ ja R2 ovat vetyatomeja, mahdollisesti asyloidaan, ja/tai 3) näin saatu yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat vetyatomeja, mahdollisesti alkyloidaan suoralla alkylointimenetelmällä tai asyloimalla se ensin ja sen jälkeen pelkistämällä asyyliosa, ja/tai 4) näin saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, jolloin saatu yhdiste voidaan hajottaa erillisiksi diastereomeereiksi ja/tai optisiksi antipodeiksi joko ennen näitä lisäreaktioita tai niiden jälkeen.
Menetelmävaihtehdossa a) käytettyjä kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tavanomaisesti lähtien mahdollisesti substi-tuoiduista (X ja/tai Y) /^-tetraloneista. Kyseessä olevaa tetralonia, jota on kaupallisesti saatavissa tai jota voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla kaupallisesti saatavista tetraloneista, käsitellään pyrrolidiinillä vastaavan 2-(pyrrolidino)enamiinin saamiseksi. Enamiini muutetaan sitten akroleiinin kanssa alhaisessa lämpötilassa vastaavaksi 4-hydroksi-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen-ll-oniksi. Vaihtoehtoisesti kyseessä oleva tetraloni voidaan saattaa reagoimaan suoraan akroleiinin kanssa korotetussa lämpötilassa tertiäärisen amiinin, kuten trimetyyliamiinin, läsnäollessa vastaavan 4-hydroksi-bent-so(b)bisyklo/3.3.l/nonen-ll-onin saamiseksi suoraan. Tämän yhdisteen 4-hydroksiryhmä voidaan haluttaessa eetteröidä tai esteröidä. 2-tet-raloniamiinin kondensointi akroleiinin kanssa voidaan suorittaa -60 - +25°C:ssa liuottimessa, edullisesti -50 - -45°C:ssa, jolloin akroleiinia lisättäessä lämpötilan annetaan kohota valvotusti ympäristön lämpötilaan noin 3 tunnin aikana.
Vaihtoehtoinen haluttaessa substituoidun (X ja/tai Y) /^-tet-ralonin suora kondensointi akroleiinin kanssa reaktio voidaan suorittaa +30 - +120°C:ssa liuottimessa, edullisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä tertiäärisen alkyyliamiinin, kuten trietyyli-amiinin tai trimetyyliamiinin läsnäollessa.
Kaavan II mukaisesta yhdisteestä lähtien keksinnön mukaisia, kaavan I amiineja tai amideja voidaan valmistaa sopivimmin ja suoraan pelkistävän aminoinnin avulla.
4 64573
Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineketoni II saatetaan reagoimaan formamidin, N-alkyyliformamidin tai N,N-dialkyyliformamidin tai edellä esitetyn yleisen kaavan III mukaisen amiinin kanssa, sopivan pelkistävän aineen läsnäollessa. Tässä reaktiossa käytettäväksi sopiva pelkistävä aine on muurahaishappo tai muurahaishapon johdannainen, kuten muurahaishapon suola tai kaavan III mukainen amiini. Viimeksi mainitussa tapauksessa amiinin III erillinen lisääminen ei ole tarpeen. Tämä reaktio voidaan suorittaa korotetussa lämpötilassa, edullisesti 80 - 150°C:ssa sopivimmin reaktioseoksen kiehumispisteessä .
Muita sopivia pelkistysaineita tässä reaktiossa käytettäväksi ovat metallihydridit, kuten litiumaluminiumhydridi natriumboorihydri-di, natriumtrimetoksiboorihydridi ja di-isobutyylialuminiumhydridi; alkalimetalli, edullisesti natrium, alkoholissa kuten etanolissa tai isopropanolissa tai vety sopivan katalysaattorin läsnäollessa, kuten Raney-nikkelin, Pt-, PtC^- tai, Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa kuten LiAlH^. Eräät pelkistimet voivat poistaa mahdollisen 4-asemas-sa olevan eetteri- tai esteriryhmän, jolloin saadaan yhdiste, jossa on hydroksiryhmä 4-aseraassa.
Menetelmävaihtoehdossa b) edellä esitetyn yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen iminoryhmä pelkistetään.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen ketoni reagoimaan kaavan III mukaisen primaarisen amiinin (R^1 = H) tai hydroksyyliamiinin tai hydroksyyli-amiini-al-kyylieetterin kanssa aikalisissä olosuhteissa tavanomaisella menetelmällä, jota käytetään imiinien ja oksiimien valmistuksessa.
Kaavan IV mukaisen imiinin IV pelkistys suoritetaan lievissä reaktio-olosuhteissa. Pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi hydraa-malla sopivan katalysaattorin, kuten Raney-nikkelin, Pt- tai PtC^-katalysaattorin länsäollessa; metallihydridin, erityisesti aluminium-ista tai boorista johdetun kompleksien metallihydridin kuten litium-aluminiumhydridin läsnäollessa, sopivassa nesteväliaineessa, kuten eetterissä; alkalimetallin, esimerkiksi natriumin avulla sopivassa nesteessä, kuten eetterissä, bentseenissä tai alkoholissa; tai nat-riumamalgaaman tai sinkkipölyn avulla esimerkiksi natriumhydroksidis-sa. Reaktiossa voi tapahtua samanaikaisesti 4-eetterin tai 4-esterin poistuminen, jolloin saadaan vastaava 4-alkoholi.
Edellä esitettyjä primaarisia reaktioita keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) valmistamiseksi voi seurata 1isäreaktioita kaavan I mukaisen yhdisteen muuttamiseksi suolaksi tai toiseksi keksinnön 5 64573 mukaiseksi yhdisteeksi.
Keksinnön mukaiset amiinit (R^ ja/tai R2 on vety) voidaan alkyloida tavanomaisella tavalla, esimerkiksi reaktiossa alkyyliha-logenidin kanssa tai asyloimalla yhdiste ja pelkistämällä sitten karbonyyliryhmä.
Metyyliryhmä voidaan liittää typpiatomiin hyvin tunnetulla Eschweiler-Clarke-menetelmällä (reaktio formaldehydin + muurahaishapon kanssa) tai reaktiossa formaldehydin tai halogeenimuurahais-happoesterin kanssa ja senjälkeen pelkistämällä esimerkiksi natrium-syaaniboorihydridin avulla.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden N-asyyli-johdannainen voidaan saada edullisesti asyloimalla happoanhydridillä tai happo-halogenidilla yhdiste I, jossa vähintäin yksi ryhmistä R^ ja R2 on vety.
Kun 4-alkoholi-johdannainen I (jossa = OH) asyloidaan, aiheutuu samanaikaisesti 4-hydroksiryhmän esteröityminen.
Jos N-formyylijohdannainen saadaan suoraan edellä mainituista primaarisesta reaktiosta, kyseessä oleva amiini voidaan hydrolysoida esimerkiksi kalium- tai natriumhydroksidia käyttäen primaarisen amiinin I saamiseksi. Tällainen hydrolyysi voi aiheuttaa 4-esteriryhmän hydrolysoitumisen samanaikaisesti 4-alkoholiksi.
Keksinnön mukaisen yhdisteen O-asyylijohdannainen (R^ = asyylioksi) voidaan valmistaa ilman, että primaarinen tai sekundaarinen amiiniryhmä reagoi käsittelemällä amiinia I, jossa R^ = OH, asyloivalla aineella kuten happohalogenidilla tai happoanhydridil- / la voimakkaan hapon kuten trifluorietikkahapon tai perkioorihapon / läsnäollessa. /
Valmistettaessa lähtöaineketoneja II saadaan kahden enan/ tiomeerin seos, joka muodostuu kahdesta kaavan II mukaisesta enan-tiomeeristä, joissa 4-alkoholi tai esteriryhmä on eksoasemassa ja kahdesta kaavan II mukaisesta enantiomeerista, joissa 4-alkoholi tai esteriryhmä on endoasemassa. Ekso-enantiomeerit voidaan erottaa endo-enantiomeereista kiteyttämällä tai kromatografiän avulla. Kumpaakin täten saatua raseemista seosta II voidaan käsitellä sellaisenaan ja jakaa sitten haluttaessa konversion jälkeen raseemisek-si yhdisteeksi I, tai ne voidaan jakaa ensin, ja sitten käsitellä optisesti aktiiviseksi lopputuotteeksi.
Korvattaessa ketonin II asemassa oksoryhmä asemassa 11 amino-ryhmällä tai pelkistettäessä imiini IV muodostuu toinen asymmetria- 6 64573 keskus, jolloin aminoryhmä on läsnä syn- tai anti-asemassa bentsee-nirenkaan suhteen. Erilliset diastereomeeriset muodot voidaan eristää seoksesta tavanomaisella tavalla, esimerkiksi pylväskromatografiän avulla, preparatiivisen ohutkerroskromatografiän avulla ja/tai jako-kiteytyksen avulla.
Kaavan I mukaiset diastereomeerit, enantiomeerit ja niiden seokset sekä niiden valmistaminen kuuluvat myös tämän keksinnön alueeseen.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan eristää reaktio-seoksesta farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana niistä olosuhteista riippuen, joissa reaktio suoritetaan. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan myös saada käsittelemällä vapaata emästä I orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, joista esimerkkejä ovat HC1, HBr, HJ, HjSO^, H^PO^, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maleiinihappo, malonihappo, meripihkahappo, viini-happo, sitruunahappo, bentsoehappo, askorbiinihappo jne.
Termillä "alkyyli" käytettynä yleisen kaavan I yhteydessä määriteltäessä X, Y, ja R2 tarkoitetaan tyydyttynyttä, suoraa tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää hiilivetyradikaalia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, n-butyyliä, isopropyyliä, iso-butyyliä, tertbutyyliä, n-pentyyliä, isopentyyliä tai heksyyliä. Sama koskee myös termissä "alkoksi" olevaa alkyyliryhmää määriteltäessä X ja Y.
Termillä "alkenyyli" yleisen kaavan I ryhmien ja R2 mää- ritelmässä tarkoitetaan tyydyttämätöntä, suoraa tai haarautunutta, 2-6 hiiliatomia sisältävää hiilivetyryhmää, kuten vinyyliä, allyy^ iä ja 3-metyyli-but-2-enyyliä. ^
Termillä "halogeeni" tarkoitetaan ensi sijassa klooria ja bromia.
Termillä "alkanoyyli" määritettäessä ryhmiä R^ ja R2 tarkoitetaan alifaattisesta karboksyylihaposta johdettua ryhmää. Alifaatti-set karboksyylihapot käsittävät hapot, joissa on 1 - 10 hiiliatomia, 7 64573 erityisesti 1-8 hiiliatomia, kuten etikkahappo, propionihappo, heptaanihappo, trimetyylietikkahappo, voihappo, iso-voihappo, va-leriaanahappo ja heksaanihappo. Fenyyli- tai fenyyli-alifaattinen-karboksyylihappo voi olla nitro-substituoitu, 1-4 hiiliatomia al-kyyliryhmässä sisältävä karboksyylihappo, kuten bentsoehappo, o-, m- tai p-tolueenihappo, fenyylietikkahappo, fenyylipropionihappo, kanelihappo, fenyylivoihappo, p-metyylifenyylietikkahappo, p-nitro-bentsoehappo jne.
Asyyliryhmällä termissä "asyylioksi" tai "esteröity hydrok-siryhmä" käytettynä ryhmien X, Y ja R^ määrityksissä on vastaava merkitys.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat arvokkaita ruokahaluttomuutta aiheuttavia aineita. Näiden yhdisteiden pitkäaikainenkaan käyttö ei heikennä niiden vaikutusta.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella oraalisesti tai parenteraalisesti päiväannosten ollessa 0,005 - 50 mg, edullisesti 0,01 - 10 mg, kehon painon kiloa kohti.
Paikalliseen annostukseen voidaan yhdisteet muodostaa voiteeksi .
Suositeltavia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ja 1*2 tarkoittavat vetyä tai metyyliä ja/tai bentsorengas on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla ja/tai R^ tarkoittaa vetyä, alempaa alifaattista asyyliryhmää (1-8C) tai alempaa aralifaattista asyyliryhmää, kuten bentsoyyliä.
Seuraavassa esitetään 4-ekso- ja 4-endo-hydroksi- sekä 4-ek-so ja 4-endobentsyylioksi-8-kloori-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen-ll-onin valmistus lähtien 6-kloori-2-tetralonista. Muut kaavan II mukaiset lähtötuotteet valmistetaan vastaavalla tavalla.
A. 6-kloori-2-tetraloni-pyrrolidiini-enamiini
Liuosta, joka sisälsi 6-kloori-2-tetralonia (260 g) bentsee-nissä (1,5 1) ja pyrrolidiinia (208 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 2,5 tuntia Dean-Stark-vedenerotinta käyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa tuulettaen typellä tislauksen lopussa. Jäännöstä trituroitiin heksaanilla, jolloin saatiin 6-kloori-2-tetraloni-pyrrolidiini-enamiinia (276 g, 82 %), sp. 121 - 122°C.
8 64573 B. 8-kloori-4-hydroksi-bentso(b)/3.3.l/nonen-ll-oni B.l. 6-kloori-2-tetraloni-pyrrolidiini-enamiinia (390 g) lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana akroleiinin sekoitettuun liuokseen metyleenidikloridissa (3,0 1) jäähdytettynä -50 - 55°C:n lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia -50 - 55°C:ssa ja lämpötilan annettiin sitten nousta +5°C:seen 3 tunnin aikana. Lisättiin vettä (420 ml), sitten 5N suolahappoa (400 ml) ja saatua kak-sifaasista seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos sai seistä yön yli, kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin me-tyleenidikloridilla. Metyleenidikloridiuutokset pestiin IN suolahapolla, vesipitoisella suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin seos (noin 60:40), joka sisälsi 8-kloori-4-ekso- ja 8-kloori-4-endo-hydroksi-bentso(b)bisyklo/3.3.l/nonen-ll-onia öljynä (371 g).
B.2. Akroleiinia (389 ml) lisättiin sekoitettuun typpikehäs-sä liuokseen, joka sisälsi 6-kloori-2-tetralonia (738 g) tetrahydro-furaanissa (738 g) ja trietyyliamiinia (738 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Liuottimet tislattiin pois tyhjiössä ja trietyyliamiini poistettiin lopuksi tislaamalla atseotroop-pisesti tolueenin (2,75 1) kanssa annoksittain (250 ml).
Raaka ketoliseos (810 g) liuotettiin tolueeniin, suodatettiin aluminium-oksidikerroksen lävitse ja eluaatti haihdutettiin, jolloin saatiin seos (noin 60:40), joka sisälsi 8-kloori-4-ekso- ja 8-kloor i-4-endo-hydroksi-bentso (b) bisyklo/X. 3 ._i7“nonen-ll-oni.a ^ (18,5 g), sp. 120 - 122°C. '
Esimerkki 1 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-formamido-bentso(b)bi- syklo /3.3.l7nonen
Suspensiota, joka sisälsi 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-bentso(b)-bisyklo/J. 3.l/nonen-ll-onia (33,5 g) formamidin (134 ml) ja muurahaishapon (67 ml) seoksessa, kuumennettiin palauttaen 2,5 tuntia. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä ja kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin (32,5 g).
Tuote kiteytettiin metyleenidikloridi/metanolista, jolloin saatiin 4-ekso-bentsoyyli-8-kloori-ll-anti-formamido-bentso(b)bisyklo /3.3.1./nonen prismoina (28,5 g) sp. 224 - 226°C.
64573
Esimerkki 2 4-endo-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-formamido-bentso (b) bisyklo/3 .3.1/nonen
Sekoitettua suspensiota, joka sisälsi 4-endo-bentsoyyliok-si-8-kloori-bentso (b) bisyklo/3.3 ._I7nonen-ll-onia (18,5 g) formami-din (74 ml) ja muurahaishapon (37 ml) seoksessa kuumennettiin palauttaen 2,5 tuntia. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä ja kumimainen aine liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin neutraaliksi ja kromatografoitiin piihappogeelillä, jolloin saatiin 4-endo-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-formamido-bentso(b)bisyklo /3.3 ._l/-nonen (7 g) prismoina, sp. 150-152°C, ja 4-endo-bentsoyy-lioksi-8-kloori-ll-syn-formamido-bentso(b)bisyklo/3.3.Γ/nonen lähes värittömänä kumina (3,5 g).
Esimerkki 3 4-asetoksi- tai 4-bentsoyylioksi-ll-formamido-substituoitu-bentso(b)bisyklo/3.3.Γ7ηοηβη Lähtien halutusta 4-asyylioksi-bentso(b)bisyklo/3.3 .£/nonen-11-oniyhdisteestä, substituoiraatta tai substituoituna bentsorenkaas-sa, valmistettiin seuraavat 11-formamidoyhdisteet esimerkeissä 1 ja 2 esitetyllä tavalla: 4-ekso-asetoksi-8-metoksi-ll-anti-formamido-bentso(b)bisyklo/3.3.17 nonen, sp. 172-173°C, 4-ekso-bentsoyylioksi-8-bromi-ll-anti-formamido-bentso(b)bisyklo /3.3.Γ/nonen, sp. 229-230°C, 4-ekso-bentsoyylioksi-8,9-dikloori-ll-anti-formamido-bentso(b)bi-syklo/X. 3 .JL/nonen, SP· 24 2-243°C, 4-endo-p-nitrobentsoyylioksi-9-kloori-ll-anti-formamido-bentso(b) bisyklo/3.3 .J./nonen, sp. 142-149°C, 4-endo-p-nitrobentsoyylioksi-9-kloori-ll-syn-formamido-bentso(b) bisyklo/3.3 .JL/nonen, sp. 197-200°C, 4-ekso-asetoksi-ll-anti-formamido-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen, sp. 121-122°C, 4-ekso-asetoksi-ll-syn-formamido-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen, sp. 182-184°C.
10 64573
Esimerkki 4 4-ekso-hydroksi-8-kloori-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo /3.3.l7nonen.HCl
Suspensiota, joka sisälsi 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-formamido-bentso (b) bisyklo/3.3 ._l7nonen (8 g) etanolissa (80 ml) ja 10M kaliumhydroksidiliuosta (14 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, minä aikana tapahtui liukeneminen. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin natriumkloridin vesiliuosta amiinin saostamiseksi, joka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-ekso-hydroksi-8-kloori-ll-anti-aminobentso(b)bisyklo /3.3.1/nonen prismoina (5 g). Amiini (4,3 g) liuotettiin etanoli/ tolueeniin ja muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetykaasun liuos eetterissä. Kiteyttämällä isopropanolista saatiin puhdasta 4-ekso-hydroksi-8-kloori-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen-j hydrokloridia (4,1 g), sp. 182-194°C (hajoaa).
' Selmalla tavalla valmistettiin: i 4-ekso-hydroksi-8-metoksi-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo i /3.3,17nonen.HCl, 1 4-endo-hydroksi-8-kloori-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.17nonen. HCl, sp. 320-330°C, ; 4-endo-hydroksi-8-bromi-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen, i HCl, sp. 255°C (haj.), i 4-ekso-hydoksi-8,9-dikloori-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/ nonen, HCl, sp. 286-300°C, • 4-ekso-hydroksi-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen, HCl, i sp. 265°C (sublim.).
I Esimerkki 5 f 4-hydroksi-8-kloori-ll-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/ nonen.HCl j Liuokseen, joka sisälsi 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll- i anti-formamido-bentso (b) bisyklo/3.3 .J/nonen (7,25 g) kuivassa tet- rahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin sekoittaen tipottain litium- ! aluminiinihydridin (2,0 g) suspensio kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml), ja seosta sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen 5 k tuntia. Veden lisäämisen jälkeen epäorgaaniset kiinteät aineet suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin, lisättiin tolueenia ja liuos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin 4-ekso-hydroksi-8-kloori-11-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.i.1/nonen (6,5 g) kumimai- 64573 sena aineena, joka liuotettiin metyleenikloridiin ja muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetykaasun kyllästetty liuos eetterissä. Kiteyttämällä metyleenikloridi/etyyliasetaatista saatiin puhdasta 4-ekso-hydroksi-8-kloori-ll-anti-metyyliaminobentso(b)bisyklo/3 .3 . l/nonen-hydroklor idia prismoina, (4,2 g), sp.'7l90°C (hajoaa) .
Samalla tavalla valmistettiin 4-endo-hydroksi-8-kloori-ll-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3 ^l/nonen-hydrokloridia, sp. 262-268°C, ja 4-endo-hydroksi-8-kloori-ll-syn-metyyliamino-bentso(b)oisyklo/3.3.l/nonen-hydrokloridia lähtien tähän soveltuvista 4-endo-asetoksi- tai bentsoyylioksi-ll-formarnido-yhdisteistä. Esimerkki 6 4-hydroksi-ll-metyyliamino-substituoitu-bentso(b)bisyklo /3.3.l/nonen Lähtien halutusta 4-asetoksi- tai 4-bentsoyylioksi-ll-for-mamido-bentso(b)bisyklo/3.3.l/nonen, substituoimatta tai substitu-oituna fenyylirenkaassa 9-kloori-, 8-metoksi-, 8-hydroksi-, 8-me-tyyli-, 8,9-dikloori- tai 8-kloori-9-nitro-ryhmällä, valmistetaan seuraavat 11-metyyliaminoyhdisteet esimerkissä 5 esitetyllä tavalla: 4-ekso-hydroksi-ll-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3. I^nonen, HCl-suolan sp. 265-268°C, 4-ekso-hydroksi-8-metyyli-ll-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklc /3.3.l/nonen, HCl-suolan sp. 230°C (haj.).
4-ekso-hydroksi-8,9-dikloori-ll-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo /3.3.l/nonen, HCl-suolan sp. 272-278°C, 4-ekso-hydroksi-9-kloori-ll-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo /3.3.l/nonen, HCl-suolan sp. 245°C (subl.).
4-ekso-hydroksi-8-kloori-9-nitro-ll-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3. 3.l7nonen, KCl-suolan sp. 250-270°C (haj.), 4-ekso-hydroksi-8-nitro-9-kloori-ll-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 . 3 .l/nonen , HCl, sp. 252-258°C, (haj.).
Esimerkki 7 8-bromi-4-ekso-hydroksi-ll-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 . 3 ._i/nonen-HCl
Seosta, joka sisälsi 4-ekso-bentsoyylioksi-8-bromi-bentso(b) bisyklo/3.3.1/nonen-ll-onia (6 g) ja N-metyyliformamidia (18 ml) muurahaishapossa (9 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia.
12 64573
Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin vedellä ja sitä käsiteltiin 2N natriumhydroksidiliuoksella, jolloin saatiin keltaista kumimaista ainetta, jota uutettiin metyleenidi-kloridilla. Metyleenidikloridiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin ruskeaksi kumiksi (5,97 g). Kumi (5,97 g) liuotettiin etanoliin (120 ml) ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 10N kaliumhydroksidiliuoksen kanssa (12 ml) 27 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin suolavedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin raakaa amiinia oranssinvärisenä kumina (4,23 g), joka liuotettiin metyleenidikloridiin ja muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloo-rivetykaasun liuosta eetterissä. Kiteytettäessä metyleenikloridis-ta ja metanoli/eetteristä saatiin puhdasta 4-ekso-hydroksi-8-bromi-11-anti-metyyliamino-bentso (b) bisyklo/3.3 .JL/nonen-hydroklor idia värittöminä kitenä (1,30 g), sp. 264-270°C.
Esimerkki 8 4-ekso-asetoksi-8-kloori-ll-anti-metyyliamino-bentso(b) bisyklo/T. 3.1/nonen-HCl
Liuoksen, joka sisälsi 4-ekso-hydroksi-8-kloor.i-ll-anti-metyyliamino-bentso (b) bisyklo/3.3 ._l7nonen (4 g) perkloorihapon (6 ml), etikkahappoanhydridin (10 ml) ja jääetikan (20 ml) seoksessa, annettiin seistä 1 tunti. Liuos kaadettiin jäävedelle, tehtiin alkaaliseksi lisäämällä kiinteää kaliumkarbonaattia, ja tuotetta uutettiin metyleenidikloridilla, pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4-ekso-asetoksi- 8-kloori-ll-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3.l/nonen (4,7 g) kumina. Tuote liuotettiin metyleenidikloridiin ja suodatettiin hapolla pestyn alumiinioksidin lävitse. Eluaatti väkevöitiin ja kloo-rivetykaasun kyllästettyä liuosta eetterissä lisättiin hydrokloridin saostamiseksi (3,65 g), joka kiteytettäessä metanoli/etyyliasetaa-tista antoi 4-ekso-asetoksi-8-kloot'i-ll-anti-metyyliamin-bentso (b)bisyklo/3.3.l/nonen-hydrokloridia prismoina (3,1 g) sp. 256°C.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: 4-ekso-asetoksi-8-kloori-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen. HC1, sp. 256°C, 4-endo-asetoksi-8-kloori-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen-HCl, sp. 259-263°C, 13 6 4 5 7 3 4-ekso-asetoksi-8,9-dikloori-11-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 . 3 .l/nonen-HCl , sp. 247-253°C, 4-ekso-asetoksi-8-t,butyyli-11-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 . 3 . 1. /no nen , HCl, sp. 249°C (haj.).
Esimerkki 9 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-amino-bentso(b)bi- syklo/T.3.J/nonen-HCl
Bentsoyylikloridia (2,3 ml) lisättiin tipottain 4-ekso-hyd- ! roksi-8-kloori-ll-anti-amino-bentso (b) bisyklo/3 . 3 . L/nonen (4,8 g) liuokseen trifluorietikkahapossa (20 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia ja kaadettiin sitten jäille. Lisät- j tiin kiinteää natriumkarbonaattia, kunnes seos oli alkalinen ja ; tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin 2M NaOH-liuoksel-la ja vedellä pH-arvoon 7, kuivattiin sitten ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumimaista ainetta (5,0 g). Kiteytettäessä eetteristä saatiin 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3 .3 .1/nonen (3,2 g).
Käsiteltäessä kiteistä tuotetta metyleenidikloridissa kloori-vetykaasun kyllästetyllä liuoksella eetterissä saatiin 4-ekso-bent-soyylioksi-8-kloori-ll-anti-aminobentso(b)bisyklo/3.3.l/nonen-HCl, sp. 213-220°C.
Esimerkki 10 Käsiteltäessä 4-hydroksi-ll-amino ja 11-metyyaliamino-yhdis-teitä sopivalla asyylihalogenidilla saadaan seuraavat yhdisteet esimerkissä 9 esitettyä menettelyä käyttäen, 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 .3.l/nonen-HCl, sp. 252-254°C, 4-ekso-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-8-kloori-ll-anti-amino-bentso (b)bisyklo/3.3.17nonen-HCl, sp. 268-272°C.
Esimerkki 11 4-ekso-hydroksi-8,9-dikloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso (b)bisyklo/3.3.l/nonen-HCl
Liuosta, joka sisälsi 4-ekso-hydroksi-8,9-dikloori-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.l/nonen (16,6 g) muurahaishapon (16,6 ml) ja formaliinin (15,5 ml) seoksessa, keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, laimennettiin vedellä ja ylimäärällä kaliumvetykarbonaatti-liuosta ja uutettiin metyleenidikloridillä. Uute pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin eet- 14 64573 teristä, jolloin saatiin 4-ekso-hydroksi-8,9-dikloori-ll-anti-di-metyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3.Γ/nonen (16,2 g) sp. 133,5-135°C. Tuote liuotettiin metyleenidikloridiin ja liuosta käsiteltiin kloo-rivetykaasun liuoksella eetterissä hydrokloridin saamiseksi, sp. 248-273°C,
Sama yhdiste saadaan keittämällä palautusjäähdyttäen 4-ekso-bentsoyylioksi-8,9-dikloori-bentso(b)bisyklo/3".3.l/nonen-ll-onia ja dimetyyliformamidia muurahaishapossa esimerkissä 7 esitetyllä tavalla.
Esimerkki 12 4-hydroksi-ll-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen Lähtien halutusta 4-hydroksi-ll-amino-bentso(b)bisyklo /3.3.1/nonen, substituoimattomana tai substituoituna fenyylirenkaas-sa 8,9-dikloori-, 8-metoksi-, 8-hydroksi-, 9-kloori-, 8-kloori- ja 8,10-diklooriryhmällä, vastaavasti valmistetaan seuraavat 11-dime-tyyliamino-yhdisteet edellä esitetyllä tavalla.
4-ekso-hydroksi-ll-anti -dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen-HCl, sp. 280°C (subl.), 4-ekso-hydroksi-8-metoksi-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo /3.3.l/nonen-HCl, sp. 216°C (subl.), 4-endo-hydroksi-8,9-dikloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso (b) bisyklo/J . 3 .l/nonen-HCl, sp. 265°C (haj.), ^ 4(ekso),8-dihydroksi-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo /3". 3 .l/nonen-HCl, sp. 285°C (haj.), 4-ekso-hydroksi-8-kloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo /3.3 .JL7nonen-HCl, sp. 252-273°C (haj.), 4-ekso-hydroksi-8,10-dikloori-ll-syn-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 .3 .l/nonen-HCl, sp. 255°C (subl.), 4-ekso-9-kloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso (b) bisyklo/3.3 ._I/no-nen-HCl, sp. 232°C (haj.), 4-ekso-hydroksi-8-nitro-9-kloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b) bisyklo/3.3.r/_nonen, HCl, sp. 261-270°C.
Esimerkki 13 4-ekso-asetoksi-8,9-dikloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso (b)bisyklo/3.3.l/-nonen-HCl
Asetyloitaessa 4-ekso-hydroksi-8,9-dikloori-ll-anti-dimetyy-liamino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen (4,0 g) etikkahappoanhydridin 15 64573 (8 ml) ja pyridiinin {8 ml) kanssa huoneen lämpötilassa saadaan 4-ekso-asetoksi-8,9-dikloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 . 3 ._l/nonen (4,4 g), sp. 122,5-124°C. Tämä liuotetaan metylee-nikloridiin ja käsitellään kloorivedyn liuoksella eetterissä hyd-rokloridin saamiseksi, sp. 234-279°C.
Esimerkki 14 4-hydroksi-ll-dimetyyliamino-bentso (b) bisyklo/J". 3. 1/noneeni-johdannaisten esterit Lähtien halutusta 4-hydroksi-ll-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo//3 .3. l7noneenista, substituoimattomana tai substituoituna fe-nyylirenkaassa 8-metoksi-, 8-kloori-, 8-bromi- ja 8-metyyliryhmällä, vastaavasti valmistetaan seuraavat yhdisteet edellä esitetyllä tavalla : 4-ekso-asetoksi-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/T. 3.1/nonen-HC1, sp. 260°C (subl.), 4-ekso-bentsoyylioksi-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo /3.3 ._l/nonen-HCl, sp . 248-253°C (haj.), 4-ekso-(2,2 -dimetyylipropionyylioksi)-11-anti-dimetyyliamino-bent-so(b)bisyklo/3.3.l/nonen-HCl, sp. 228°C (subl.), 4-ekso-(1-fenyylipropionyylioksi)-11-anti-dimetyyliamino-bentso(b) bisyklo/3.3.l/nonen-HCl, sp. 260-263°C, 4-ekso-kinnamoyylioksi-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo /3.3.l/nonen-HCl, sp, 265°C (haj.), 4-ekso-dekanoyylioksi-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo /3.3.l/nonen-HCl, sp. 217-225°C, 4-endo-bentosyylioksi-8-kloori-ll-syn-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 . 3 .l/nonen-HCl , sp. 252°C (haj.), 4-ekso-asetoksi-8-bromi-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo /3.3.l/nonen-HCl, sp. 264-266°C, 4-ekso-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-8-kloori-ll-antidimetyyli-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.l/nonen-HCl, sp. 178-183°C, 4-endo-bentsoyylioksi-8-kloori-11-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3". 3 . l/nonen-HCl , sp. 286-289°C, 4-ekso-asetoksi-8-kloori-11-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo /3.3.l/nonen-HCl, sp. 294-296°C, 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori- 11-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 .3.l/nonen-HCl, sp. 258-265°C, 4-ekso-bentsoyylioksi-8,9-dikloori-1l-anti-dimctyyliamino-bentso (b)bisyklo/3.3.1/ nonen, HCl, sp. 224-229°C, 16 64573 4-ekso-(2,2-dimetyylipropionyylioksi)-8,9-dikloori-ll-anti-dime-tyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen, HC1, sp. 193-200°C (haj.), 4-ekso-asetoksi-8-t,butyyli-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 . 3. 1/nonen, HC1, sp. 221°C (haj.), 4-ekso-bentsoyylioksi-8-t,butyyli-11-arti-dimetyyliamino-bentso(b) bisyklo/3-. 3.1/nonen, HC1, sp. 235°C (haj.), 4-ekso-dekanoyylioksi-8-kloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 .3 .l/nonen, HCl, sp. 249-251°C.
Esimerkki 15 4-ekso-asetoksi-ll-anti-asetamido-bentso(b)bisyklo/3.3.177 nonen 4-ekso-hydroksi-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen (20 g) suspendoitiin etikkahappoanhydridiin (40 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja kaadettiin sitten veteen. Kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-ekso-asetoksi-ll-anti-asetamido-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen (12,6 g) sp. 213-214°C.
Sekoitettu suspensio, joka sisältää 4-ekso-bentsoyylioksi- 8-kloori-ll-anti-amino-bentso (b) bisyklo/3.3 .JL/nonen etikkahappo-anhydridissä antaa käsiteltynä edellä esitetyllä tavalla 4-ekso-bentsoyylioksi-8-klooori-ll-anti-asetamdio-bentso(b)bisyklo/T.3.1/ nonen, sp. 224-227°C.
Sekoitettu seos, joka sisältää 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloo-ri-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen j a bentsoyylikloridia tolueenissa, antaa 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-bentso-yyliamido-bentso (b) bisyklo/3-.3.1/nonen, sp. 220-222°C.
Esimerkki 16 4-ekso-hydroksi-ll-anti-etyyliamino-bentso(b)bisyklo/T.3.1/ nonen-HCl
Suspensioon, joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (3,3 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa, lisättiin 4-ekso-asetoksi-ll-anti-ase-tamido-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen (12,5 g) kuuma suspensio tetra-hydrofuraanin ja dioksaanin seoksessa (300 ml) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Litiumalumiinihydridin ylimäärä hävitettiin lisäämällä vettä, seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin eetteriin, sitä käsiteltiin kloorivedyn kyllästetyllä liuoksella eetterissä, ja muodostunut kiinteä aine kiteytettiin uudestaan metaani-eetteristä, jolloin saatiin 4- 17 64573 ekso-hydroksi-11-anti-etyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3._l/nonen-hydrokloridi (12 g) sp.~/265°C.
Esimerkki 17 4-ekso-hydroksi-ll-anti-metyyli-N-(3-metyyli-but-2-enyyli)-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen-hydrokloridi Suspensioon, joka sisälsi 4-ekso-hydroksi-ll-anti-metyyli-amino-bentso(b)bisyklo/3.3. Γ/nonen (5,5 g) ja kaliumkarbonaattia (5,0 g) dimetyyliformamidissa (10 ml) ja metyleenikloridia (1 ml), lisättiin sekoittaen tipottain l-bromi-3-metyyli-but-2-eenin (5,5 ml) liuos dimetyyliformamidissa (10 ml) säilyttäen seos huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen ja kaadettiin sitten veteen. Tuote uutettiin metyleenidikloridilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin alumiinioksidilla. Eluoitaessa bentseenillä saatiin öljymäinen aine (5 g), joka liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin kloorivedyn kyllästetyllä liuoksella eetterissä. Muodostunut kiinteä aine kiteytettiin uudestaan metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 4-ekso-hydroksi-ll-anti-N-metyyli-N-(3-metyyli-but-2-enyyli)-amino-bentso(b)bisyklo /3.3 .J-7nonen-hydrokloridia (3,2 g), sp. 258-259°C,
Esimerkki 18
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistettiin erilaisia bentso (b) bisyklo/3'. 3 ._l/noneeni-johdannaisia antamalla 4-ekso-bentso-yyli-8-klooribentso(b)bisyklo/T.3.17nonen-ll-onin reagoida kaavan III mukaisen edullisen amiinin kanssa muurahaishapon länsäollessa tai muurahaishapon amiinisuolan kanssa liuotettuna tai liuottamatta sopivaan inerttiin liuokseen. Tällä tavalla valmistettiin: 4-ekso-bentsoyyli-8-kloori-ll-anti-morfolino-bentso(b)bisyklo /3.3.1/nonen, HCl-suolan sp. 283-290°C, 4-ekso-bentsoyyli-8-kloori-ll-anti-pyrrolidino-bentso(b)bisyklo /3.3 ..1/nonen, HCl-suolan sp. 260°C (haj.).
Esimerkki 19
Erilaisia 4-hydroksi-bentso(b)bisyklo/X.3.l^nonen-ll-oksii-mijohdannaisia pelkistettiin natriumin kanssa isopropanolissa, jolloin saatiin vastaavia primaarisia amiineja I. Oksiimit saatiin 4-(endo- tai ekso-)-bentsoyylioksi-bentso(b)bisyklo/3.3.1/nonen-ll-oni-johdannaisten reaktioista hydroksyyliamiini. HCl:n kanssa nat-riumhydroksidissa ja etanolissa. Valmistettiin seuraavat yhdisteet: 4-ekso-hydroksi-8-metoksi-ll-anti-amino-bentso (b) bisyklo/3'. 3.1/ 18 64573 nonen-HCl, sp. 256-258°C, 4-ekso-hydroksi-8,9-dikloori-ll-anti-amino-bentso (b) bisyklo/3.3.1/ nonen-HCl, sp. 286-300°C, 4-ekso-hydroksi-ll-anti-amino-bentso(b)bisyklo/3.3.l/nonen-HCl, subl. 265°C.
Esimerkki 20
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet keittämällä palutusjäähdyttäen vastaavaa lähtöketonia muurahaishapon ja formamidin tai dimetyyliformamidin seoksessa vastaavasti: 4-ekso-p-nitrobentosyylioksi-9-kloori-ll-anti-formamido-bentso(b) bisyklo/3.3.17nonen~HCl, sp. 269-272°C, 4-ekso-p-nitrobentsoyylioksi-8-nitro-9-kloori-anti-formamido-bentso (b) bisyklo/3.3 ._l/nonen-HCl, sp. 276-279°C (hajoaa), 4-ekso-p-nitrobentsoyylioksi-9-kloori-10-nitro-ll-anti-formamido-bentso(b)bisyklo/3.3.l/nonen-HCl, sp. 253-262°C (hajoaa), 4-endo-p-nitrobentsoyylioksi-8-nitro-9-kloori-ll-anti-formamido-bentso (b) bisyklo/3.3 .JL/nonen-HCl, sp. 229-231°C, 4-ekso-hydroksi-8-kloori-9-nitro-ll-anti-formamido-bentso(b) /3.3.l/nonen-HCl, sp. 248°C, 4-ekso-hydroksi-8-t-butyyli-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 . 3 .Jänönen (öljy), sp. 230°C (haj .) , 4-ekso-dekanoyylioksi-8-kloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3 . 3 . l/nonen-HCl , sp. 249-251°C.
Esimerkki 21 (-)-4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3.l/nonen-hydrokloridi
Suspensiota, jossa oli 64,0 g raseemista yhdistettä, käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 15,0 g natriumbikarbonaattia 800 ml:ssa vettä. Seos uutettiin metyleenikloridillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäi jäljelle 58,2 g vapaata emästä, joka kiteytettiin metanolista. Tällöin saatiin 55,0 g vapaata amiinia, sp. 109-110°C.
Liuosta, jossa oli 47,0 g tätä raseemista amiinia 1000 ml;ssa etanolia, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 23,5 g aibentsoyylivii-nihappoa (/p^/^=-110°) 100 ml:ssa etanolia. Liuos jäähdytettiin, jolloin saatiin 26,6 g kiteitä (emäliuosta käytettiin seuraavaan kokeeseen), jotka suspendoitiin 250 ml:aan metyleenikloridia. Tämä suspensio lisättiin liuokseen, jossa oli 11, 0 g natriumbikarbo- i9 64573 naattia 250 ml:ssa vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 16,2 g (-)-4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso (b) bisyklo/3.3 .JL/noneenia öljynä, y<fX_7^=-2,63°.
Liuokseen, jossa oli 16,0 g (-)-4-ekso-bentosyyli-8-kloori-11-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklononeenia 250 mlrssa eetteriä, lisättiin 40 ml kyllästettyä kloorivedyn liuosta eetteristä. Sakka suodatettiin erilleen pestiin eetterillä ja kiteytettiin me-tanolista, jolloin saatiin 14,1 g (-)-4-ekso-bentsoyyli-8-kloori-11-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklononeeni-hydrokloridia, sp. 278-278,5°C /£*/ = -7,2°.
(+)-4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3.l/nonen-hydrokloridi Suspensio, jossa oli 40,0 g edellisestä kokeesta saatua emäliuosta 330 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin liuokseen, jossa oli 7,5 g natriumkarbonaattia 330 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin, kunnes se oli tullut kirkkaaksi (noin 15 minuuttia). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivaksi, jolloin saatiin 32,2 g vapaata emästä, joka liuotettiin 900 ml:aan kuumaa etanolia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 19,0 g dibentsoyyliviinihappoa (/0^_7D = +115°) 100 ml:ssa kuumaa etanolia. Seos jäähdytettiin, jolloin saatiin 30,3 g kiteitä, jotka suspendoitiin 250 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 11,0 g natriumkarbonaattia 250 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 16,5 g (+)-4-ekso-bentsoyylioksi- 8-klocri-ll-anti-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/noneenia öljynä, i°\J+2,84°.
Hydrokloridisuola saatiin lisäämällä 40 ml kloorivetyhapon liuosta eetterissä liuokseen, jossa oli 18,2 g (+)-4-ekso-bentso-yylioksi-8-kloori-ll-antidimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3.3.1/ noneenia 330 ml:ssa eetteriä. Kiteet suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 10,9 g (+)-4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori-ll-anti-dimetyyli-amino-bentso (b) bisyklo/T.3. J./nonen-hydrokloridia, sp. 277,5-27 8,5°C, M/d= +6,7°.

Claims (1)

  1. 20 64573 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso(b)bisyk-lo/3.3 ._l7noneenijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on x /f' \ R3' V- / *. I Λ· ·;r- \ >~N L j..,/ XR2·' /' Y jossa R1 ja I?2 ovat vetyatomeja, 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkyy-liryhmiä, 2-6 hiiliatomia sisältäviä alkenyyliryhmiä, 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkanoyyliryhmiä tai bentsoyyliryhmiä, tai ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa morfolino- tai pyrrolidino-ryhmän, R^ on hydroksi- tai asyylioksiryhmä, joka on johdettu ali-faattisesta 1-10 hiiliatomia sisältävästä karboksyylihaposta tai fenyyli- tai fenyyli-C^_^-alifaattisesta karboksyylihaposta, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoitu nitroryhmällä, X ja Y ovat vetyatomeja, hydroksiryhmiä, halogeeniatomeja, 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkoksiryhmiä tai nitroryhmiä, ja niiden faramseuttisesti hyväksyttävien happo- , 'y additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste \ »Av \ f. ' 0 II y jossa kaavassa X, Y ja merkitsevät saunaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formamidin. N-(C^_g-alkyyli)formamidin, N,N-(C^_g-di-alkyyli)formamidin tai kaavan III mukaisen amiinin kanssa HNX ) III \ / R2' 64573 21 jossa R-^' ja R^' merkitsevät samaa kuin R^ ja R2 alkanoyyliryhmää lukuunottamatta, pelkistävän aineen läsnäollessa, tai b) kaavan IV mukainen yhdiste X *3--\ \ v - NOH IV l / Y jossa , X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, minkä jälkeen 1. menetelmävaihtoehdon a) tai b) mukaan saatu yhdiste, jossa R^ tai R? on formyyliryhmä, mahdollisesti hydrolysoidaan tai pelkistetään, ja/tai 2. näin saatu yhdiste, jossa R^ on hydroksiryhmä ja/tai Rl ja R2 ovat vetyatomeja, mahdollisesti asyloidaan, ja/tai 3. näin saatu yhdiste, jossa R^ ja R2 ovat vetyatomeja, mahdollisesti alkyloidaan suoralla alkylointimenetelmällä tai asyloimalla sen ensin ja sen jälkeen pelkistämällä asyyliosa, ja/tai 4. näin saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, jolloin saatu yhdiste voidaan hajottaa erillisiksi diastereomee-reiksi ja/tai optisiksi antipodeiksi joko ennen näitä lisäreaktioita tai niiden jälkeen. 64573 22 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara benso (b) bicyklo/3.3 ._l/nonenderivat ined formeln X \ \ Rl~ ' \ r3\)\ / I 1' ’ r2 Y väri R^ och R2 är väteatomer, alkylgrupper med 1-6 kolatomer, alkenylgrupper med 2-6 kolatomer, alkanoylgrupper eller bensoyl-grupper med 1-4 kolatomer, eller R1 och R2 tillsammans med en kvaveatom bildar en morfolino- eller pyrrolidinogrupp, är en hydroxi- eller acyloxigrupp, som är härledd frän en alifatisk karboxylsyra med 1-10 kolatomer eller en fenyl- eller fenyl-C^_4_ alifatisk karboxylsyra, väri fenylgruppen kan vara substituerad med en nitrogrupp, X och Y är väteatomer, hydroxigrupper, halogenatomer, alkylgrupper med 1-6 kolatomer, alkoxigrupper med 1-6 kolatomer eller nitrogrupper, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II \ V\\ ii £ ί : > -""0 / Y väri X, Y och R^ betyder seutuna som ovan, omsätts med formamid, N-(C^_g-alkyl)formamid, N,N-(C^_g-dialkyl)formamid eller en amin med formeln III R ’ / HN 1 XV·''
FI761189A 1975-04-29 1976-04-28 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara beso(b)bicyklononenderivat FI64573C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB17846/75A GB1549172A (en) 1975-04-29 1975-04-29 Benzobicyclononene derivatives
GB1784675 1975-04-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI761189A7 FI761189A7 (fi) 1976-10-30
FI64573B true FI64573B (fi) 1983-08-31
FI64573C FI64573C (fi) 1983-12-12

Family

ID=10102255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI761189A FI64573C (fi) 1975-04-29 1976-04-28 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara beso(b)bicyklononenderivat

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS51131868A (fi)
AU (1) AU501107B2 (fi)
BE (1) BE841244A (fi)
CA (1) CA1077954A (fi)
CH (2) CH628612A5 (fi)
DE (1) DE2618721C2 (fi)
DK (1) DK187076A (fi)
FI (1) FI64573C (fi)
FR (1) FR2309218A1 (fi)
GB (1) GB1549172A (fi)
HU (1) HU176463B (fi)
IE (1) IE44118B1 (fi)
LU (1) LU74856A1 (fi)
NL (1) NL7506408A (fi)
SE (1) SE433744B (fi)
ZA (1) ZA762359B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1570613A (en) * 1976-10-27 1980-07-02 Akzo Nv Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
GB8606061D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Akzo Nv Tricyclic amino compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA717697B (en) * 1970-12-03 1973-06-27 American Home Prod Benzobicycloalkane amines

Also Published As

Publication number Publication date
DE2618721C2 (de) 1986-06-05
FR2309218B1 (fi) 1978-08-25
SE433744B (sv) 1984-06-12
FI64573C (fi) 1983-12-12
ZA762359B (en) 1977-04-27
JPS51131868A (en) 1976-11-16
HU176463B (en) 1981-03-28
IE44118L (en) 1976-10-29
NL7506408A (nl) 1976-11-02
AU501107B2 (en) 1979-06-14
SE7604861L (sv) 1976-10-30
CA1077954A (en) 1980-05-20
AU1328976A (en) 1977-10-27
CH632985A5 (en) 1982-11-15
BE841244A (fr) 1976-10-28
LU74856A1 (fi) 1977-01-12
GB1549172A (en) 1979-08-01
DE2618721A1 (de) 1976-11-11
FR2309218A1 (fr) 1976-11-26
FI761189A7 (fi) 1976-10-30
JPS6154776B2 (fi) 1986-11-25
DK187076A (da) 1976-10-30
IE44118B1 (en) 1981-08-26
CH628612A5 (en) 1982-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194167B (en) Process for production og byciclic derivatives of carbonic acid
JPS6238348B2 (fi)
US3153092A (en) 1-methyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
CA1140546A (en) Pyrazinobenzodiazepines
FI64573B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara beso(b)bicyklononenderivat
US4474960A (en) Apovincaminic acid esters
US3631039A (en) 2-amino ethyl-2-hydroxy - 6-vinyl tetrahydropyrans tautomers and optical enantiomers thereof
Fillman et al. Amino Acid Intermediates: α-Amino-γ-lactones
US4658061A (en) 9-aminoalkylfluorenes
US4299984A (en) Benzo-bicyclononene-derivatives
US4272533A (en) N-Phenylindoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
Beard et al. 2-Phenylcyclobutylamine
US4156694A (en) Benzobicyclononene derivatives
US4107206A (en) Benzo-bicyclononene- derivatives
US3390179A (en) Novel 10, 11-dihydro-10, 11-dihydroxy-(3-substituted aminopropylidene)-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes
US3217007A (en) Halo- and nitro-substituted phenethyl-z- methyl tetrahydroisoquinolsnes
Rovnyak et al. Synthesis and antiinflammatory activities of (. alpha.-cyclopropyl-p-tolyl) acetic acid and related compounds
EP0196910B1 (en) Benzo[a]phenazine derivatives
US3117976A (en) Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates
Bariana 8-Azatheophylline and its derivatives as coronary vasodilators
US3694463A (en) 3-vinyl-cyclo penta (fm{11 )benzopyrans
US3795676A (en) 7-substituted pleiadenes and 8-substituted dibenzoheptalenes
JPH0912566A (ja) オキサインデン誘導体及びその製法
US3860630A (en) Phenethylamide derivatives
US3337623A (en) Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: AKZO N.V.