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Pyrrolidone und Verfahren zu ihrer Herstellung Die natürlichen Prostaglandine
besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen. Sie unterscheiden
sich durch die Zahl der Hydroxylgruppen und Doppelbindungen. Da sie gleichzeitig
eine Vielzahl physiologiseher Wirkungen entfalten und nur eine kurze halbwertszeit
im Carganismus besitzen, sind ihrer Verwendung als Therapeutika Grenzen gesetzt
Die Suche nach Prostaglandinene mit größerer Halbwertszeit und spezifischer Wirkung
gewinnt daher zunehmend an Bedeutung.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue prostaglandin-analoge Pyrrolidone
der Formel
worin bedeuten: R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 6 C-Atomen
oder einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern, wobei der Cycloalkylrest durch
geradkettige oder verzweigte (C1 - C4)-Alkyl- oder -Alkoxygruppen substituiert sein
kann, R2 Wasserstoff, einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 -
8 Kohlenstoffatomen, R5 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 10
C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen 0- oder S-Alkylrest
mit 1 - 5 C-Atomen> durch einen Phenoxy rest, der durch ein oder mehrere gegebenenfalls
halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen, durch Halogenatome oder gegebenenfalls
halogensubstituierte Phenoxyreste substituiert sein kann, durch einen O-Furylrest
oder einen O-Benzylrest, die ihrerseits Alkylgruppen mit 1 - 5 C-Atomnn als Substituenten
tragen können, oder durch einen Trifluor methylrest, einen Cyeloalkylrest mit 5
- 7 Ringgliedern oder einen Phenyl- oder Furylrest, die ihrerseits durch eine oder
mehrere Alkylgruppen mit 1 - 7 C-Atomen substituiert sein können und worin die Seitenketten
in )- und 4-Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander stehen, sowie
die physiologisch verträglichen Meta und Aminsalze der freien Säuren.
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Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung
von Pyrrolidonen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Pyrrolidon
der Formel
worin R1 die zur Formel I genannte Bedeutung hat und R4 eine im sauren Medium leicht
abspaltbare Gruppe darstellt, in Gegenwart einer Base der Formel MeB III in der
Me ein Alkalimetallatom darstellt und B für Wasserstoff, einen geradkettigen oder
verzweigten (C1 - C!)-Alkoxyrest oder die Gruppe
5 steht, worin R und R6 gleich oder verschieden sind und (C1 - C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl
bedeuten, mit einem Alkinylhalogenid der Formel
in der entweder Hal1 Brom und Hal2 Chlor oder Hal1 Jod und Hal2 Brom oder Hal1 Jod
und Hal2 Chlor bedeuten, zu einer Verbindung der Formel
umsetzt,
b) die erhaltene Verbindung der Formel V mit einem Alkalimetallcyanid
umsetzt, wobei das Cyanazin der Formel
worin R1 und R4 die zur Formel II genannte Bedeutung haben, entsteht c) das erhaltene
Nitril der Formel VI in basischem Medium zu einer Alkinsäure der Formel
4 worin R1 und R4 die zur Formel II genannte Bedeutung haben, hydrolysiert, d) die
erhaltene Verbindung der Formel VII in den Ester der Formel
worin R1 und R2 die zur Formel I und R4 die zur Formel II genannte Bedeutung haben,
überfüirrt, e) die Schutzgruppe R4 in einer Verbindung der Formel VIII unter sauren
Bedingungen abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel
worin R 1 und R2 die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, entsteht, oder
d')
die Veresterung der Verbindung der Formel VII sowie die Abspaltung der Schutzgruppe
R4 in eine Schritt durcheunrt oder c') die Nitril-Gruppe in der Verbindung der Formel
Vi in saurem Medium direkt in eine Ester-Gruppe überführt unter gleichzeitiger Abspaltung
der Schutzgruppe R4, f) den erhaltenen Alkohol der Formel IX oxydiert, wobei ein
Aldehyd der Formel
worin R1 und R² die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, erhalten wird, g) den
erhöher a M@ e @ß der Formel X mit einem Phosphat der Formel
worin @ die zur Formel I angegebe Bedeutung und R7 einen unverz ten C4@-@ et bede
einer @@ bandung @@@
wenig und pH # e zur @me genante atung ben, umsetzt.
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@) in erhaltenen Verbindung der Formel XI erb algrun @@@ ziert, winkel
eine Verbindung ca. @@ I entsteht,
und diese gegebenenfalls in üblicher
Weise in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz
überführt, Bevorzugt sind folgende Substituenten: Von den für R1 genannten Bedeutungen
geradkettige Alkylrestejmit 1 - 4 C-Atomen, der Isopropyl- sowie der tert.Butylrest,
Cycloalkylreste mit 5 - 6 Ringgliedern, die durch geradkettige (C1 -C3)-Alkyl- oder
Alkoxygruppen substituiert sein können, insbesondere der Cyclohexyl- und der Cyclohexylmethylrest,
von den für R2 genannten Bedeutungen gesättigte (C1 - C4)-Alkylreste, vor zugsweise
der Methylrest, ferner Cycloalkylreste mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen und Aralkylreste
mit 7 - 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Eenzylrest, von den für R3 genannten
Bedeutungen Alkylreste mit 3 - 8 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 5 - 7 C-Atomen sowie
der Phenylrest oder ein durch ein bis drei Methylgruppen substituierter Phenylrest.
Weiter bevorzugt sind für R3 Reste der Formel -C(R')2-CH2-O-R", in welcher R' einen
(C1 - C3)-Alkyl rest darstellt mit der Maßgabe, daß die beiden R' verschieden sein
konnen, und in welcher R" einen C1 - C5)-Alkylrest, einen Phenylrest, der durch
1 oder 2 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatom, durch den Trifluormethylrest, durch einen
in p-Stellung durch , Cl, Br oder CF3 substituierten Phenoxyrest oder durch ein
bdrei 'C1 - C3)-Alkylreste substituiert sein kann, oder einen Benzylrest, der durch
einen bis drei (C C3)-Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet.
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Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten
Pyrrolidone der Formel II mit einer geschützten Hydroxymethylfunktion in 4-Stellung
können nach einer Verschrift, die in der Patentschrift (Patentanmeldung P 24 52
536.8 - HOE 74/F 328) angegeben ist, dargestellt werden.
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.Als Schutzgruppen für die Hydroxymethylpyrrolidone kommen in.
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erster Linie solche in Frage, die unter milden Raktionsbedingungen,
beispielsweise durch saure Hydrolyse oder durch Hydrierung leder abspaltbar sind.
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Besonders der Allyl-, Benzyl-, tert.-Butyl- und Ohlormethylrest, sowie
Enoläthergruppen erfüllen diese Bedingung gE.J. Corey, J.w. Suggs, J. Org. Chem.
38, 3224 (1973); E.J. Corey, P.A. Grieco, Tetrah. Letters 107 (197227. Bevorzugt
sind Acetale.
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Das erfindungsgemäße Verfahren beginnt damit, daß man die geschützten
4-Hydroxymethylpyrrolidone der Formel II mit einer geeigneten Base MeB in α
-Stellung zur Carbonylgruppe deprotoniert und anschließend mit einem Alkinyldihalogenid
(IV), wie 1-Jod-6-brom-hexin-(2), 1-Jod-6-chlor-hexin-(2) oder vorzugsweise 1-Brom-6-chlor-hexin-
(2) umsetzt.
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Die Basen der Formel III sind literaturbekannt. Me bedeutet in (III)
ein Alkalimetall, bevorzugt sind Lithium, Natrium oder Kalium.
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Wenn B den Rest
bedeutet, so kommen für R5 und R6 geradkettige oder verzweigte (C1 - 06)-Alkylreste
in Betracht, wie z.B. Methyl, Äthyl, propyl, Pentyl, Hexyl, voruzugsweise iso-Propyl
oder im Falle einer (C3- 06)-Cycloalkylgruppe beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, insbesondere Cyclohexyl.
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Besonders bevorzugt als Verbindung der Formel III sind Natriumhydrid,
Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiisopropylamind und Lithiumcyclohexylisopropylamid.
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Die Umsetzung der Base (III) mit den Verbindungen der Formel II wird
wegen der Luft- und Feuchtigkeitsempfindlichkeit de Basen und der entstehenden Carbanionen
unter Luft und Feuchti-glceitsausschluß durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen insbesondere
aprotische polare Flüssigkeiten in Betracht, die auch bei tiefen Temperaturen noch
eine hinreichende Lösungskraft besitzen und unter den Reaktionsbedingungen inert
sind. Gegebenenfalls verwendet man zur Herabsetzung des Erstarrungspunktes Gemische
von zwei oder mehreren Lösungsmitteln. Bevorzugt sind z.B. Ather,
wie
Dimethyläther, DiEthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther,
ferner Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder auch Toluol. Die Mengen der Lösungsmittel
sind derart zu bemessen, daß jeweils homogene Lösungen vorliegen.
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Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -100° und +1000, vorzugsweise
zwischen -80° und -200C. insbesondere zwischen -70° und -40°C. Die Umsetzung wird
im allgemeinen derart durchgeführt, daß man unter Rühren zu einer tiefgekühlten
Lösung der Base (III) in einem der genannten Lösungsmittel eine Lösung des Pyrrolidons
der Formel II derart zugibt, daß der für die Reaktion gewünschte Temperaturbereich
eingehalten wird. Die Vereinigung der Komponenten kann auch in der umgekehrten Reihenfolge
stattfinden. Die Deprotonierui des Pyrrolidons ist im allgemeinen nach etwa 30 Minuten
beendet.
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Anschließend gibt man die so erhaltene tiefgekühlte Lösung zu einer
tiefgekühlten Lösung des Alkinylhalogenids der Formel IV [Lit.: A.J. Rachlin, N.
Wasyliw und M.W. Goldberg, J. Org. Chem.
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26, 2688 (196107 wiederum in der Weise zu, daß der genannte Temperaturbereich
der Reaktionsmischung durch die exotherme Reaktion nicht wesentlich überschritten
wird. Als Lösungsmittel dient jeweils eines der bereits oben genannten.
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Nach beendeter Zugabe rührt man noch eine halbe bis 12 Stunden bei
tiefer Temperatur nach, erwärmt langsam auf Raultemperatur und arbeitet auf.
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Die Aufarbeitung kann beispielsweise so erfolgen, daß man die Reaktionsmischung
mit einer bestimmten Menge Wasser versetzt, die organische Phase abtrennt trocknet
und einengt. Der Rückstand kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Oft
fallen die Produkte jedoch bereits so rein an, daß sich eine Reinigung erübrigt.
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Zur Darstellung der Nitrile der Formel VI löst man ein Alkalicyanid
in
einem Lösungsmittelgemisch wie Äthanol/Wasser, Dimethylformamid/Wasser oder vorzugsweise
in reinem Dimethylsulfoxid und tropft die Halogenverbindung der Formel V, gelöst
in dem gleicnen Lösungsmittel, bei 600 - 1200C, insbesondere zwischen 800 und 90°C
zur Alkalicyanidlösung. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 - 8 Stunden bei 800
- 90 C nach. Die Isolierung der Nitrile der Formel VI erfolgt beispielsweise so,
daß man der Reaktionsmischung eine bestimmte Menge Wasser zusetzt und mit einem
organischen Lösungsmittel, das sich nicht mit Wasser mischt, extrahiert. Die Produkte
fallen dabei so rein an, daß sie ohne weitere Reinigung für die nächsten Reaktionsschritte
eingesetzt werden können.
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Die alkalische Hydrolyse der Nitrile der Formel VI zu den Carbonsäuren
der Formel VII wird analog zu Literaturvorschriften durchgeführt (s. z.B. Autorenkollektiv:
"Organikum", VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1967, S. 411). Man
erwärmt z.B.
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eine Lösung des Nitrils mit der doppelt molarcn Menge einer wäßrigen
25 %igen Natriumhydroxydlösung in einer zur homogenen Lösung ausreichenden Menge
äthanol 10 - 20 Stunden auf 80°C. Anschließend wird mit eiiler Mineralsäure angesäuert
und die freie Carbonsaure mit einem organischen Lösungsmittel. das sich nicht mit
Wasser mischt, extrahiert.
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Die Ester der Formel VIII bzw. IX können nach analogen in der Literatur
beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So kann man z.B. die Säuren mit dem
betreffenden Alkohol in Gegenwart einer starken Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure,
p-Toluol sul fonsäure, Trifluoressigsäure u.a., gegebenenfalls in Anwenheit eines
Schleppers für das entstehende t.Tasser verestern. Der Alkohol wird dabei im Überschuß
angewandt.
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Unter diesen Bedingungen wird gleichzeitig die Schutzgruppe abgespalten,
und man erhält direkt die Verbindungen der For:-.3el IX.
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Dagegen wird bei einer Veresterung mit Alkoholen in Gegenwart von
Carbodiimiden die Schutzgruppe R4 nicht angegriffen. Auch die Umsetzung mit Diazoalkanen,
vorzugsweise Diazomethan, in einem inerten Lösungsmittel führt zu dem gleichen Ergebnis.
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Sofern die für die Veresterung eingesetzten Carbonsäuren nicht gereinigt
wurden, empfiehlt sich eine chromatographische Reinigung auf der Stufe der Ester
(IX).
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Die Abspaltung der Schutzgruppe R4 und die Versterung können, wie
oben dargelegt wurde, in einem Schritt durchgeführt werden.
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Andernfalls werden die Ester der Formel VIII zwecks Abspaltung der
Schutzgruppe in Gegenwart von sauren Katalysatoren in einem Alkohol wie Methanol,
Athanol oder Isopropanol, vorzugsweise R2OH, auf 500 - 80°C ca. 50 Minuten lang
erhitzt. Anschließend neutralisiert man und isoliert die Verbindung der Formel IX
durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform
oder Diäthyläther.
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Die Ester der Formel IX erhält mit direkt aus dem Nitril der Formel
VI, wenn man dieses in einem Uberschuß eines Alkohols lost, die Lösung bei CO bis
-20°C, vorzugweise bei 0° bis -5°C mit trockenem Chlorwasserstoffgas sättigt und
nach etwa 2 bis 4 Stunden das Lösungsmittel und den überschüssigen Chlorwasserstoff
schonend im Vakuum entfern, erneut in Alkohol aufnimmt, mit 73 zeiger wäßriger Alkalihydorxidlösung
auf pH= - , vorzugsweise pH = 1 - 2, einstellt und anschließend o,5 - 5 Stunden
auf 60° - 80°C erwärmt. Die Isolierung der Ester der Formel IX erfolgt beispielsweise
durch Entfernung des Lösungsmittel und nachfolgende Extraktion des Rückstandes mit
einem organischen Lösungsmittel. Anschließend empfiehlt sich eine chromatographische
Reinigung des Esters (IX).
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Die Oxydation der Verbindungen der Formel IX zu den Verbindunben der
Formel X erfolgt mit Oxydationsmitteln, die für die Oxydation von aliphatischen
Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sind.
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Einige dieser üblichen Methoden sind in Houben-Weyl, Bd. 7/1, S. 159
beschrieben. Weitere geeignete Oxydationsmittel sind die aus Thioäthern wie Dimethylsulfid
oder Thioanisol mit Chlor oder N-Chlorsuccinimid gebildeten Komplexe [E.J. Corey,
C.U. Kim, J.
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Arner. Chem. Soc. 94, 7586 (1972); E.J. Corey, C.U. Kim, J. Org.
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Chem. 58, 12)3 (1937)]. Ferner ist die Oxydation mit Dimethylsulfoxid
unter den verschiedensten Bedingungen pW.W. Epstein, F.W. Sweat, Chem. Rev. 67,
247 (196727 anwendbar.
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Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem Chromtrioxid-Pyridinkomplex
(J.C. Collins, Tetrah. Letters 1968, 5565)dar. Man bereitet zunächst den Komplex
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, und fügt dann bei
100 bis +10°C eine Lösung des Alkohcls (IX) hinzu. Die Oxydation verläuft rasch
und ist gewöhnlich nach 5 bis SO Minuten beendet.
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Der Aldehyd der Formel X kann ohne weitere Reinigung für den nächsten
Verfahrensschritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird der Aldehyd durch Säulenchromatographie
gereinigt.
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Die Umsetzung der Phosphonate der Formel XI mit Verbindungen der Formel
X kann unter den für die Horner-Reaktion gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt
werden, beispielsweise in Äthern bei Raumtemperatur. Als ether kommen bevorzugt
in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan. Das Phosphonat wird
zur besseren Vervollständigung der Reaktion im Überschuß eingesetzt. Die Reaktion
ist gewöhnlich nach 1 - 5 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Das Reaktionsprodukt
der Formel XII wird dann durch übliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert
und durch Säulenchromatographie gereinigt.
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Die Phosphonate der Formel XI sind entweder bekannt .H. Wadsworth
et al., J. Org. Chem. 30, 680 (1965)7 oder können analog zu bekannten Verfahren
hergestellt werden.
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Verbindungen der Formel I werden durch die Behandlung der Verbindungen
der
Formel XII mit einem Reduktionsmittel erhalten. Die Reduktion kann mit allen Reduktionsmitteln
bewerlcstelligt werden, die eine selektive Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe
ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, insbesondere
Borhydride wie Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-9b-boraphenalkylhydrid
EH. c.
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Brown, W.C. Dickason, J. Am. Chem. Soc. 92, 709 (197027. Gewöhnlich
wird die Reduktion zwischen 0° und 5O0C in einem gegenüber den Hydriden inerten
Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Di
äthyl englykoldimethyl äther durchgeführt. Die bei dieser Reduktion entstehenden
Diastereomeren können mit Hilfe der üblichen Methoden wie Dickschicht- oder Säulenchromatographie
getrennt werden.
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Ihre Überführung in die freien Säuren geschieht durch eine der gängigen
Verseifungsmethoden.
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Die Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze aus den Säuren
erfolgt in der üblichen Weise. Man löst die Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser,
Methanol, Tetrahydrofuran, neutralisiert mit der betreffenden anorganischen oder
organischen Base und fügt dann, falls das Salz nicht ausfällt, ein Lösungsmittel
geeigneter Polarität hinzu wie Methanol, Athanol, Dioxan3 oder man dampft zur Trockne
ein.
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Von den anorganischen Basen sind bevorzugt die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide.
Von den organischen Basen kommen primäre , sekundäre und tertiäre Amine wie z.B.
Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Phenyläthylamin, Athylendiamin Allylamin, Piperidin,
Morpholin und Pyrrolidon, in Frage.
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Auch Amine, die noch hydrophile Gruppen enthalten wie Athanolamin
und Ephedrin kommen in Frage. Als quartare Base kommen z.B.
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Tetramethyl- und Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Frage.
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Die Ester der Formel I, die ihnen zugrundeliegenden Säuren und die
daraus leicht herstellbaren Salze zeigen prostaglandinartige
Wirkungen.
Die neuen Verbindungen zeigen luteolytische, magensaftsekretionshemmende, bronchospasmolytische
und/oder antihypertensive Eigenschaften. Weiterhin sind die neuen erfindungsgemaßen
Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Substanzen mit
Prostaglandinwirkung brauchbar und wertvoll.
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Die Verbindungen der Formeln V, VI, VII, VI II, IX, X und XII sind
neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel
1.
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Beispiel 1: l-Methyl- 3-- carbomethoxy- 2-hexin- yl- (1)]-4-hydroxymethylpyrrolidon
a) Unter Rühren fügt man bei -700C zu 150 Mol LiN(i-C8H7)2 in 150 ml Diäthyläther
in 20 Minuten 29,4 g (138 mMol) 1-Methyl-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon,
gelöst in 90 ml Diäthyläther. Nach 45 minütigem Nachrühren wird die Lösung in einen
kühlbaren Tropftrichter (-35° bis -400C) eingefüllt und unter Rührcn in 60 Minuten
zu einer auf -700C gehaltenen Lösung von 29,1 g (149 mMol) 1-Brom-6-chlor-hexin-(2)
in 135 ml Aether zugetropft. Nach 90 minütigem Nachrühren erwärmt man langsam auf
Raumtemperatur, tropft 75 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und extrahiert
die wäßrige Phase dreimal mit je 50 nl Diäthyläther. Die vereinigten Aetherphasen
werden dreimal mit je 40 ml kalter ln Schwefelsäure, elnmal mit 50 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal init 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Troclrnen
und Einengen im Vakuum erhält man aus der organischen Phase 46,6 g rohes 1-Methyl-3-[6-chlor-2-hexin-yl-(l)7-4-(2-tetrahydropWrranyl-oY.ymethyl)-pyrrolidon
[RF: 0,42 (Aethylacetatft7, das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktionsstufe
eingesetzt wird, b) 7,5 g (153 mMol) Natriumcyanid werden in 90 ml DMSO vorgelegt
und auf 80°C erwärmt. Unter Rühren tropft man 46,6 g (142,5 mMol) rohes 1-Methyl-3-86-chlor-2-hexin-yl-(1)]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon
gelöst in 40 ml DMSO hinzu. Anschließend wird bei 800C 3 - 6 Stunden nachgerührt.
Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch (Aethylacetat) verfolgt.
Nach beendeter Reak tion kühlt man auf 100C ab, fügt 200 ml Wasser hinzu und extrahiert
dreimal mit je 200 ml Diäthyläther, Die vereinigten Aetherphasen werden dreimal
mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. ach dem Einengen
im
Vakuum erhält man 43,7 g rohes 1-Methyl-3-[6-cyano-2-hexin-yl- (l7-4- (2-tetrahydropyranyl-oxymethyl
)-pyrrolidon [RF: 0,39 (Aethylacetat)], das ohne weitere Reinigung für die nächste
Reaktion eingesetzt wird.
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c) Man löst 11 g (0,275 Mol) Natriumhydroxid in 33 ml Wasser, gibt
43,7 g (137,5 mMol) 1-Methyl-3-[6-cyano-2-hexin-yl-(1)]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon,
gelöst in 135 ml Aethylalkohol, hinzu und kocht 18 Stunden unter Rückfluß. Anschließend
wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand unter Eiskühlung mit 150
ml eiskalter 2n Schwefelsäure versetzt und zehnmal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert.
Nach dem Trocknen und Einengen der vereinigten Aetherphasen erhält nan 47,4 g rohes
1-Methyl-3-[6-carbohydroxy-2-hexin-yl-(1)]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon,
das direkt in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen und bei 0°C mit 380 ml einer 0,5
molaren ätherischen Diazomethanlösung versetzt wird. Man lapt 30 Minuten bei 0°C
und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 43,7
g rohes 1-Methyl-3-[6-carboxymethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon
[RF: 0,45 (Aethylacetat)7.
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d) Dieses Produkt wird in 200 mi Methanol gelöst, mit drei Tropfen
konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt und 75 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach
dem Einengen im Vakuum wird.
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das zurückbleibende Oel mittels Säulenchromatographie [Kieselgel/Aethylacetat
(zur Abtrennung der Nebenprodukte), dann Aethylacetat. Aethanol = 10 : 1,5] gereinigt.
Man erhält 25 g 1-Methyl-3-[6-carboxymethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon
[RF: 0,14 (Aethylacetat g nD2O = 1.5005 IR(CH2Cl2): Y= 3450 (OH), 1740 (C=O), 1690
(C=O) cml NMR: Lösungsmittel: CDCl3 N-CH3: 2,82 ppm; o-CH3: 3,64 ppm
Beispiel
2: 1-Isopropyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethylpyrrolidon erhält
man analog Beispiel (1), ausgehend von l-Isopropyl-4-(tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon.
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nD20 = 1.4945 NMR: Lösungsmittel: CDCl3; O-CH3: 3,63 ppm;
1,14 ppm;
Beispiel 3: 1-n-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethylpyrrolidon
erhält man analog Beispiel (1) ausgehend von l-n-Butyl-4-(tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon.
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nD2O = 1.4855 NMR: Lösungsmittel: CDCl3; 0-CH3: 3S61 ppm;
0,9 ppm Beispiel 4: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethylpyrrolidon
Man löst 29,1 g (91,5 mMol) 1-Methyl-3-[6-cyano-2-hexin-yl-(1)]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon
in 175 ml Diäthyläther und 90 ml absolutem Methanol, sättigt die Lösung bei 0° bis
-50C mit Chlorwasserstoflgas und rührt ca. 2-3 Stunden bei dieser Temperatur nach.
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Die dünnschichtchromatographische Kontrolle (Kieselgel, HCCl3 CH3OH
= 90:10) zeigt, daß der Tetrahydropyran-Rest in wenigen Minuten abgespalten und
das Nitril in 2- 3 Stunden
vollständig in das Imido-äther-hydrochlorid
überführt wird.
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anschließend wird im Vakuum bei 00 - 200C der überschüssige Chlorwasserstoff
und das Lösungsmittel entfernt. Den Rückstand nimmt man in 150 ml Methanol auf und
stellt die Lösung mit 33 %iger wäßriger Natronlauge unter Eiskühlung auf PH = 1,5-2
ein. Zur vollständigen Hydrolyse des Imidoäther-hydrochlorids wird die Lösung 50
- 60 Minuten unter Rückfluß gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Methanol im Vakuwn
abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und der entstandene Ester
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Reinigung erfolgt wie in Beispiel (1) durch
Säulenchromatographie.
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Man erhält l9,l g 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon.
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Die Substanz ist identisch mit der nach Beispiel (1 erhaltenen.
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Beispiel 5: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-octen-yl-
(127-pyrrolid on a) In eine gerührte Lösung von 13,2 g (166 mMol) Pyridin in 200
ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 8,3 g (83 mMol) Chromatrioxid portionsweise
eingetragen. Man rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur nach, kühlt auf 0°C ab und
tropft eine Lösung von 2,67 g (10 mMol) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy- 2-hexin-yl--
(1)]-4-hydroxymehtyl-pyrrolidon in 25 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb 10
Minuten dazu. Nach weiteren 30 Minuten werden 75 ml 2n Schwefelsäure zugegeben,
die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakkum bei einer Badtemperatur
von maximal 300C eingedampft. Man erhält 2,6 g rohes 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-formyl-pyrrolidon
[RF: 0,26 (Aethylacetat)], das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt
wird.
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b) Zu einer Suspension von 0,29 g (12,5 mMol) Natriumhydrid in 70
ml absolutem Dimethoxyäthan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,44 g (11 mMol)
Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat in 30 ml absolutem Dimethoxyäthan getropft.
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Nach 1,5-stündigem Nachrühren bei 20°C werden 2,6 g rohes 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-formyl-pyrrolidon
getropft. Man rührt 1,5 Stunden bei 250C nach, säuert mit 2n Schwefelsäure an (pH
= 3-5), engt die Lösung im Vakuum ein und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Diäthyläther.
Die Reinigung von 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon
erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Aethylacetat).
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RF: 0,56 (Aethylacetat); (c(c) 1 IR(CH2Cl2): #=1740 (C=O), 1690 (C=O),
1640 (C=C) cm Beispiel 6: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-nonen-yl-(1)]-pyrrolidon
erhält man analog Beispiel (5) durch Einsatz von Dimethyl-(2-oxooctyl)-phosphonat
RF: 0,57 (Aethylacetat); IR(CH2Cl2): # = 1750 (C=O), 1700 (C=O), 1640 (C=C) cm-1
Beispiel 7: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-oxo decen-yl-(1)-pyrrolidon
erhält man analog Beispiel (5) durch Einsatz von Dimethyl-(2-oxononyl)-phosphonat
RF: 0,57 (Aethylacetat); IR(CH2Cl2): # = 1740 (C=O), 1700 (C=O), 1640 (C=C) cm-1
BeiSpiel
8: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-oxo-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon
erhält man analog Beispiel (5) durch Einsatz von Dimethyl-[2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)-propyl]-phosphonat
RF: 0,55 (Aethylacetat : Methanol = 98: 2) IR(CH2Cl2): # = 1730 (C=O), 1690 (C=O),
1630 (C=C) cm-1 Beispiel 9: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon
Zu einer Lösung von 1, O g (2,77 mMol) 1-Methyl-3-86-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon
in 25 ml absolutem Dimethoxyäthan werden 15 ml einer 0,84 molaren Zn(BH4)2-Lösung
(12,5 mMol) bei 0°C getropft und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man
fügt 5 ml 2n Schwefelsäure hinzu (PH 5), rührt kurz nach und puffert anschließend
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf PH 7 ab. Die filtrierte Lösung wird
im Vakuum eingeengt und der Rückstand dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet und im Val um eingeengt. Das zurückbleibende
Oel wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel; Aethylacetat) gereinigt.
-
RF: 0,55 (HCCl3: CH3OH = 90:10) IR(CH2Cl2): # = 3450 (OH), 1730 (C=O),
1690 (C=O) cm-1
Beispiel 10: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-nonen-yl-(1)]-pyrrolidon
erhält man analog Beispiel (9) ausgehend vom Produkt aus Beispiel (6) RF: 0,28 (Aethylacetat)
IR(CH2Cl2): # = 3450 (OH), 1740 (C=O), 1690 (C=O) cm-1 Beispiel 11: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-decen-yl-(1)]-pyrrolidon
erhält man analog Beispiel (9) ausgehend vom Produkt aus Beispiel (7) RF: 0,29 (Aethylacetat)
IR(CH2Cl2): # = 3450 (OH), 1740 (c=o), 1690 (c=o) cm-1 Beispiel 12: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-carboxymethoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon
erhält man analog Beispiel (9) ausgehend vom Produkt aus Beispiel (8) RF: 0,33 (Aethylacetat)
IR (CH2Cl2): V = 3420 (OH), 1730 (C=O), 1680 (C=O) cml
Beispiel
13: 1-Methyl-3-[6-carbohydroxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-l-octen-yl-(1)7-pyrrolidon
0,64 g (1,83 mMol) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-octen-yl-(1)-]-pyrrolidon
aus Beispiel (9) werden in einem Gemisch aus 2,5 ml ln NaOH, 5 ml Methanol und 5
ml Dimethoxyäthan gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit
konzentrierter Salzsäure an (pH = l), extrahiert fünfmal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid,
trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält die gewünschte
Verbindung als farbloses dickflüssiges Oel.
-
RF: 0,34 (HCCl3: CH3OH = 90:10) IR(CH2Cl2): # = 3100-3500 (OH), 1730
(C=O), 1680 (C=O) cm-1 Beispiel 14: 1-Methyl-3-[6-carbohydroxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy
(E)-1-nonen-yl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (13) ausgehend vom Produkt
aus Beispiel (10) RF: 0,35 (CHCl3 : CH3OH = 90:10) IR(CH2Cl): # = 3000-3500 (OH),
1720 (C=O), 1680 (C=O) cm-1 Beispiel 15: 1-Methyl-3-[6-carbohydroxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy
(E)-1-decen-yl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (13) ausgehend voni Produkt
aus Beispiel (11) RF: 0,58 (CHCl3:C2H5OH = 80:20) IR(CH2Cl2): # = 3100-3450 (OH),
1735 (C=O), 1690 (C=O) cm-1
Beispiel 16: 1-Methyl-3-[6-carbohydroxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy
4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (l3)
ausgehend vom Produkt aus Beispiel (12) RF: 0,35 (CHCl3:CH3OH = 90:10) IR(CH2Cl2):
3000-3500 (OH), 1730 (C=O), 1680 (C=O) cm-1 Nach dem gleichen Verfahren lassen sich
vorteilhaft auch folgende Verbindungen der Formel I bzw. die entsprechenden Säuren
und deren physiologisch verträglichen Amin- und Metallsalze herstellen: 17) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-hexen-yl-(1)]-pyrrolidon
18) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon
19) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon
20) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon
21) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-methyl-4-W (4-chlorp'1enoxy
) -phenoxy- (E )-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 22) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon
23)
1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-5-äthylthio-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon
24) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-fluorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon
25) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon
26) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon
27) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(methyl-propionyl-amino)-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon
28) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon
29) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon
30) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-allyloxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon
31) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-isobutyl-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon
32)
1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-l-octen-yl-(1)7-pyrrolidon
33) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-decen-yl-(1)]-pyrrolidon
34) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-nonen-yl-(1)]-pyrrolidon
35) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-hexen-yl-(1)]-pyrrolidon
36) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-(E)-l-octen-yl-(l)7-pyrrollidon
37) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon
38) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon
39) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl- (E)-1-propen-yl-
(1)7-pyrrolidon 40) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-methyl-4-/4-(4-chlorphenoxy)-phenoxx7-l-buten-yl-(l)
-pyrrolidon 41) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4' 4-dimethyl-4-F4
g-(4-chlorphenoxy)-phenoxX7-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon
42)
1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon
43) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-allyloxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon
44) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-isobutoxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon
45) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-5-äthylthio-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon
46) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(methyl-propionyl-amino)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon
47) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-fluorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon
48) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon
49) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon
50) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-butenyl-(1)]-pyrrolidon
51)
l-Cyclohexyl-) carbomethoxy-2-hexin-yl-(l)7-4-ß -(RS)-hydroxy-(E)-1-hexen-yl-(1)]-pyrrolidon
52) l-Cyclohexyl-5-/6-carbomethoxy-2-hexin-yl (l47-4-Fs- (RS )-hydroxy-4,4-dimethyl-(E)-l-octen-yl-(l)7-pyrrolidon
53) 1-[4-Methyl-cyclohexyl(1)]-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon
54) 1-[4-Methyl-cyclohexyl(1)]-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon
55) 1-Cyclopentyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-methyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy-(E)-1-butenyl
( 1272 -pyrrolidon 56) 1-Cyclopentyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon