DE2557336A1

DE2557336A1 - Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2557336A1
Application number: DE19752557336
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Kuehlein; Adolf Dr Linkies; Dieter-Bernd Dr Reuschling; Bernhard Dr Schoelkens; Hermann Dr Teufel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-12-19
Filing date: 1975-12-19
Publication date: 1977-06-30
Also published as: DK571676A; SE7614216L; AU2070176A; FR2335217A1; JPS5277058A; BE849620A; ES458460A1; NL7613877A; LU76425A1; ZA767521B; IT1065690B; IL51120A0; ES454346A1

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichens HOE 75/P 333

Datum: iQ- Dezember 1975 Dr*L»/Rp

Pyrrolidone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die natürlichen Prostaglandine "besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen. Sie unterscheiden sich durch die Zahl der Hydroxylgruppen und Doppelbindungen. Da sie gleichzeitig eine Vielzahl physiologischer Wirkungen entfalten und nur eine kurze Halbwertszeit im Organismus besitzen, sind ihrer Verwendung als Therapeutika Grenzen gesetzt.

Die Suche nach Prostaglandinen mit größerer Halbwertszeit und spezifischer T/irkung gewinnt daher zunehmend an Bedeutung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolidone mit prosta glandinartiger Wirkung der Formel .

-—CH

worin^bedeuten;

R¹ Wasserstoff, einen niedermolakularen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen,

709826/1058 ^/2

R² einen geradkettigen oder verzweigten Älkylrest mit 1-10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, durch einen Phenoxyrest, der ein- bis dreimal, vorzugsweise ein- oder zweimal, durch gegebenenfalls halogensubtituierte Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen und/oder durch Halogenatome substituiert sein kann, durch einen Cycloalkylrest mit 3-7 Ringgliedern oder durch einen Phenylrest, der seinerseits durch ein bis drei» vorzugsweise ein oder zwei Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen substituiert sein kann,

A eine C^C- oder CH=CH (eis)- oder CH₂-CH₂-Gruppe und B eine CH=CH (trans)- oder, wenn A = CH₂-CH₂, auch eine CH₂-CH₂ T&ruppe,

sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Pyrrolidon der Formel

II

R⁵ -(

worin R^s eine im sauren Medium leicht abspaltbare Gruppe darstellt, starken;

in Gegenwart einerfBase mit einer Halogenverbindung der Formel

^N^^^ III

worin R¹ und A eine der zur Formel I genannten Bedeutungen haben, R¹ nicht Wasserstoff ist, Hai Chlor, Brom oder Jod ist,

zu einer Verbindung der Formel

709826/1058 /3

umsetzt, und gegebenenfalls

a_x ) wenn in der Verbindung der Formel IV A = C=C ist, diese Gruppe partiell hydriert, wobei eine Verbindung der Formel IV mit A = C=C (eis) entsteht, oder

a₂ ) wenn in der Verbindung der Formel IV A = C^C oder CH=CH ist, diese Gruppe perhydriert, wobei eine Verbindung der Formel IV mit A = CH₂-CH₂ entsteht,

b) die Schutzgruppe R⁵ in einer Verbindung der .Formel IV unter sauren Bedingungen abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel V, worin R¹ und A eine der zur Formel I angegebenen Bedeutungen, . außer R¹ = Wasserstoff, haben, entsteht

und gegebenenfalls

b_x ) wenn in der Verbindung der Formel VA= C=C ist, diese Gruppe partiell hydriert, wobei eine Verbindung der Formel V mit A = C=C (eis) entsteht, oder

bg ) wenn in der Verbindung der Formel VA = C=C oder CH=CH ist, diese Gruppe perhydriert, wobei eine Verbindung der Formel V mit A = CH₂-CH₂ entsteht,

c) den erhaltenen Alkohol der Formel V ojcydiert, wobei ein Aldehyd der Formel

_VI

worin R¹ und A die zur Formel I angegebenen Bedeutungen, außer R¹ = H, haben, erhalten wird,

709826/1058 Λ

d) den erhaltenen Aldehyd der Formel VI mit einem Phosphonat der Formel

(R⁶ 0 )₂ -P-CH₂ C-R² VII

π
0

worin R² die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁶ einen unverzweigten (C₁-C₄)-Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel

VIII

worin R¹, R² und A eine der zur Formel I genannten Bedeutungen, außer R¹ = Wasserstoff, haben und B eine CH=CH-(trans)-Gruppe darstellt, umsetzt,

e) in der erhaltenen Verbindung der Formel VIII die Ketocarbony!gruppe reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I mit B = CH=CH entsteht, und gegebenenfalls

e_A) eine so erhaltene Verbindung der Formel I mit A= C=C und B = CH=CH (trans) partiell hydriert, wobei eine Verbindung der Formel I mit A = CH=CH (pis) und B = CH=CH (trans) entsteht, oder

e₂) in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I die Gruppe B und eine vorhandene ungesättigte Gruppe A perhydriert, wobei eine Verbindung der Formel I mit A = CH₂-CH₂ und B = CH₂-CH₂ gebildet wird, und

f) gegebenenfalls so erhaltene Verbindungen der Formel I in an sich üblicher Weise in die freien Säuren oder deren physiologisch verträgliche Metall- oder Aminsalze überführt.

Bevorzugt sind folgende Substituentenι

Von den für R¹ erwähnten Bedeutungen gesättigte (C₁-C₄)-Alkylreste, vorzugsweise der Kethylrest, ferner Cycloalkylreste mit

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-JO'S - 7 Kohlenstoffatomen und Aralkylreste mit 7-8 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Benzylrest,

von den für R² erwähnten Bedeutungen Alkylreste mit 3-8 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 5-7 C-Atomen sowie der Phenylrest oder ein durch ein bis drei Methylgruppen substituierter Phenylrest. Weiter bevorzugt sind für R² Reste der Formel -C(R¹ )₂-CH₂-O-R", in v/elcher R* einen (C₁-C₅ )-Alkylrest darstellt mit der Maßgabe, daß die beiden R¹ verschieden sein können, und in welcher R" einen (C₁-C₅ )-Alky Ire st oder einen Phenylrest, der durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- und/oder Broinatome, durch den Trifluormethylrest oder durch ein bis drei (C₁-C₅)-AlkyIreste substituiert sein kann, bedeutet. Besonders bevorzugt sind neben den in den Beispielen enthaltenen Resten für R² Butyl, Heptyl, 1,1-Dimethyl-pentyl, Cycloheptyl sowie Reste der Formel

-CHo-0-(( j) mit R=F, Cl, CF₂

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrrolidone der Formel II können aus den entsprechenden 4-Alkoxycarbonyl-pyrrolidonen (A. Cilkha, E.S. Rächman, J, Rivlin, J. Org. Chem. 26 (1961), 376; K.P. Klein, H.K. Reinschuessel, J. Polym. Soc. A-I, 9_ (1971), 2717; P.L. Paytash, E. Sparrow, I.G. Gathe, J. Am. Chem. Soc. 7£ (1950), 1415) durch Reduktion mit z.B. komplexen Metallhydriden zu den entsprechenden Hydroxymethy !verbindungen und Einführung der Schutzgruppe R³ in an sich bekannter Weise - s.a. das Verfahren

der Patentschrift (DP-Anmeldung P = HOE 75/F33²* )

dargestellt werden.

Als Schutzgruppen R⁵ für die Hydroxymethylpyrrolidone kommen in erster Linie solche in Frage, die unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch saure Hydrolyse oder durch Hydrierung wieder abspaltbar sind.

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Besonders der Allyl-, Benzyl-, tert.-Butyl- und Chlormethylrest, sowie Enoläthergruppen erfüllen diese Bedingung /ß.J. Corey, J.W. Suggs, J. Org. Chem. 38, 3224 (1973); E.J. Corey, P.A. Grieco, Tetrah. Letters 107 (197227· Bevorzugt sind Acetale.

Die Alkylierung der Verbindungen _#II wird nach üblichen Methoden durchgeführt. Man geht dabei so vor, daß man mit einer geeigneten Base wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium-, oder Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiisopropylamid, vorzugsweise aber Natriuinhydrid, die vorliegende Verbindung am Stickstoff deprotoniert und anschließend das Aikylierungsmittel, in Substanz oder dem betreffenden Lösungsmittel gelöst, zugibt.

Die verwendeten Alkylierungsmittel III sind bekannt und können nach Literaturvorschriften hergestellt werden (DOS 2.313.868, DOS 1.121.361, DOS 2.121.387 und D.E. Arnes, R.E. Bowman, und R.G. Mason, J. Chem. Soc. 1950, 174). Für Hai in Formel III kann Chlor, Brom oder Jod stehen j in der Regel werden aber die Bromverbindungen e inge s e tzt.

Die Umsetzung der Base mit den Verbindungen der Formel II erfolgt unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß· Als Lösungsmittel kommen aprotische polare Flüssigkeiten in Betracht wie z.B. Diäthyläther, Diisopropy.läther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, insbesondere aber Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -20° und +80⁰C, vorzugsweise zwischen -10° und +70⁰C, insbesondere zwischen Raumtemperatur und +50⁰C. Die Umsetzung wird im allgemeinen so durchgeführt, daß man die Base oder das Pyrrolidon in einem der genannten Lösungsmittel vorlegt und das Pyrrolidon oder die Base, mit oder ohne Lösungsmittel, so zugibt, daß der gewünschte Temperaturbereich eingehalten wird.

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Anschließend gibt man zu der so erhaltenen Lösung das Alkylierungsmittel III wiederum in der Weise zu, daß der Temperaturbereich der Reaktionsmischung durch die exotherme Reaktion nicht wesentlich überschritten wird.

Nach beendeter Zugabe rührt man eine halbe bis 12 Stunden nach und arbeitet dann auf.

Die Aufarbeitung kann beispielsweise so erfolgen, daß man die Reaktionsmischung mit einer bestimmten Menge Wasser versetzt, die organische Phase abtrennt, die wäßrige Phase, mehrmals mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und die vereinigten organischen Phasen trocknet und einengt. Der Rückstand wird in den.meisten Fällen durch Säulenchromatographie gereinigt. Oft fallen die Produkte jedoch bereits so rein an, daß sich eine Reinigung erübrigt.

Zur Abspaltung der Schutzgruppe werden die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart von sauren Katalysatoren in einem Alkohol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, vorzugsweise R¹OH, auf 50°-80⁰C ca. 30 Minuten lang erhitzt. Anschließend neutralisiert man und isoliert die Verbindung der Formel V-durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther. Anschließend empfiehlt sich eine chromatographische Reinigung.

Bin Pyrrolidon der Formel V mit A = CH=CH (eis) läßt sich auch auf einfache Weise aus dem Pyrrolidon der Formel V mit A = C=C durch partielle Hydrierung darstellen. Diese stereoselektive Reaktion kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden (H.C. Brown: Hydroboration, W.A. Benjamin Inc., New York 1962; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1970, Bd. XIIl/4, S. 135-41, 206; ibid. Bd. V/l b, 1972, S. 585- ff.).

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Bevorzugt ist die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur mit abgeschwächten Palladiumkatalysatoren, insbesondere mit Palladium auf Calciumcarbonat (10 $ Pd) in Gegenwart von Chinolin. Als Lösungsmittel werden Methanol, Aethanol, Eisessig und Aethylacetat, vorzugsweise aber Benzol, verwendet.

Zur Isolierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat in üblicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels.

Auch eine Verbindung der Formel V mit A = CH₂-CH₂ kann problemlos durch Hydrierung der Verbindungen V mit A = C^C und A = CH=CH (eis) erhalten werden. Die Reaktion kann nach Literaturvorschriften (Houben-¥eyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1970, Ba. V/l a) sowohl mit katalytischen als auch mit nichtkatalytischen Verfahren erfolgen; bevorzugt sind katalytische Verfahren. Diese Hydrierungen können natürlich bereits an der Verbindung IV erfolgen. Die Oxydation der Verbindungen der Formel V zu den Verbindungen der Formel VI erfolgt mit Oxydationsmitteln, die für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sind. Einige Methoden sind in Houben-Weyl, Bd. VIl/1, S. 159, beschrieben. Weitere geeignete Oxydationsmittel sind die aus Thioäthern wie Dimethylsulfid oder Thioanisol mit Chlor oder N-Chlor-suceinimid gebildeten Komplexe /ß*J· Corey, CU. Kim, J. Org. Chem. 3J3, 1233 (1973)j E.J. Corey, CU. Kim, J. Am. Chem. Soc. 94, 7586 (197227« Ferner ist die Oxydation mit Dimethylsulf oxid unter den verschiedensten Bedingungen £βΛ1. Epstein, F.W. Sweat, Chem. Rev. 6J, 247 (1967J7 anwendbar.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem Chromtrioxid-Pyridinkomplex (J.C. Collins, Tetrahedron Letters 1968, 3363) dar. Man bereitet zunächst den Komplex in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, und

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fügt dann bei -10° bis +10⁰C eine Lösung des Alkohols V hinzu. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach 5 bis 30 Minuten beendet.

Der Aldehyd der Formel VI kann ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird der Aldehyd durch Säulenchromatographie gereinigt.

Die Umsetzung der Phosphonate der Formel VII mit Verbindungen der Formel VI kann unter den für die Horner-Reaktion gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Aethern bei Raumtemperatur. Als Aether kommen bevorzugt in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan. Das Phosphonät wird zur besseren Vervollständigung der Reaktion im Ueberschuß eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach 1-5 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Das Reaktionsprodukt der Formel VIII wird dann durch übliche Verfahren aus der Reaktions mischung isoliert und durch Säulenchromatographie gereinigt.

Die Phosphonate der Formel VII sind entweder bekannt Wadsworth et al., J. Org. Chem. 3.0, ⁶⁸O (196527 oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I werden aus Verbindungen der Formel VIII durch die Behandlung mit einem Reduktionsmittel erhalten, das eine selektive Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe ermöglicht. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, insbesondere Borhydride wie Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro~9b-boraphenalkylhydrid /H. C. Brown, W.C. Dickason, J. Am. Chem. Soc. 9£, 709 (197OjJ. Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen 0° und 5O⁰C in einem gegenüber den Hydriden inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Reduktion nach Meerwein-Ponndorf-Verley durchzuführen /J. Bowler und

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K.B. Mallion, Synthetic Commun. 4(4), 211 (1974) und A.L. Wilds, "Reduction with Aluminium Alkoxides", Organic Reactions, Vol. 2, 178 (1944j7> wobei gleichzeitig der Isopropy!ester gebildet wird. Die bei der Reduktion entstehenden Diastereomeren können mit Hilfe der üblichen Methoden wie Dickschicht- oder Säulenchromatographie getrennt werden.

Verbindungen der Formel I mit A = CH₂-CH₂ und B = CH₂-CH₂ erhält man durch Hydrierung von Verbindungen der Formel I mit A =.C=C, A = CH=CH (eis), A = CH₂-CH₂ und B = CH=CH (trans). Die Reaktion führt man analog literaturbekannten Verfahren, wie sie vorstehend angegeben wurden, durch.

Die Ueberführung der Ester der Formel I in die freien Säuren geschieht durch eine der gängigen Verseifungsmethoden.

Die Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze aus den Säuren erfolgt in der üblichen Weise. Man löst die Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Tetrahydrofuran, neutralisiert mit der betreffenden anorganischen oder organischen Base und fügt dann, falls das Salz nicht ausfällt, ein Lösungsmittel geeigneter Polarität hinzu wie Methanol, Aethanol, Dioxan, oder man dampft zur Trockne ein.

Von den anorganischen Basen sind bevorzugt die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide. Von den organischen Basen kommen primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie z.B. Methyl-, Dimethyl-, Tr imethyl-, Phenyläthylamin, Aethylendiamin, Allylamin, Piperidin, Morpholin und Pyrrolidon in Frage. Auch Amine, die noch hydrophile Gruppen enthalten wie Aethanolamin und Ephedrin kommen in Frage. Als quartäre Basen kommen z.B, Tetramethyl- und Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Frage.

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-Mr-

Die Ester der Formel I, die ihnen zugrundeliegenden Säuren und die daraus leicht herstellbaren Salze zeigen prostaglandinartige Wirkungen. Die neuen Verbindungen zeigen luteolytisehe, magensaftsekretionshemmende, bronchospasmolytische und/oder antihypertensive Eigenschaften. Weiterhin sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Substanzen mit Prostaglandinwlrkung brauchbar und wertvoll.

Die Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VIII sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.

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Beispiel 1;

l~2^-Carbofflethoxy-2-hexin--vl- (1 )7-4- (2-t etrahydr opyranyl-oxyaethyl)-pyrroIldon

104 mMol Natriumhydrid werden in 60 ml abs. Dimethylsulfoxid vorgelegt. Bei Raumtemperatur tropft man 103 mMol 4-(2-Tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolido"n, gelöst in 30 ml abs. Dime thylsulf oxid, zu. Man rührt bei Raumtemperatur so lange nach, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Anschließend werden 104 mMol 7-Brom-5-heptinsäuremethylester, gelöst in 30 ml abs. Dimethylsulfoxid unter gleichzeitiger Kühlung bei- Raumtemperatur zugetropft. Nach 3- bis 5-stündigem Nachrühren wird auf Eis gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Aethylacetat). Die Ausbeute beträgt 68,5 $>·

% = O»56 (Aethylacetat)'

IR (CH₂Cl₂): V = 2230 (C=C), 1730 (C=O), 1690 (C=O) cm"¹

THFO

Beispiel 2;

3--/o-Carboäthoxy-2-hexin~yl- (1)7-4- ( 2-t etrahydr opyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (3.) durch Einsatz von 7-Broni-5~heptinsäureäthylester. Ausbeute: 66 fo

R_F = 0,49 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂): V= 2230 (C=C), 1730 (C=O), 1685 (C=O) cm"¹

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THPO

Beispiel 3:

l-^-Carbomethoxy-hexanyl- (127-4- (2-t etrahydropyranyl-oxymethyl)~pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (l) durch Einsatz von 7-Brom-heptansäuremethylester. Reaktionsdauer: 12 Stunden, Ausbeute: 60 fo

Rp = 0,43 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₃): V= 1730 (C=O), 1685 (C=O) cm""¹

THPO

CO₂CH₅

Beispiel 4:

l~^'6'-Carboinethoxy-2~hexin--yl-(l27-4-hydrownie thy !-pyrrolidon

70 mMol l-/5-Carbomethoxy-2~hexin-yl»(127-4-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-pyrrolidon in 150 ml Methanol werden mit 3 Tropfen konz. Salzsäure versetzt und 45 Min. unter Rückfluß gekocht. Anschließend entfernt man im Vakuum das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel/ Aethylacetat zur Entfernung der Nebenprodukte, dann Aethylacetat/ Methanol /95 : 57)· Ausbeute: 77 $

Rp = 0,21 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂)XV= 3350-3450 (OH), 2230 (C=C), 1J30 (C=O)

1685 (C=O) cnT¹

NMR (CDCl₃): S= 0-CH₃ 3,65; N-CH₃-C= 4,04 ppm

CO₂ CH_S

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Beispiel 5:

l-ffi-Carboäthoxy^-hexin-yl- (1 j7-4-hydr oxymethy!-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (4) ausgehend vom Produkt aus Beispiel (2). Ausbeute: 58,5 i»

R_F = o,24 (Aethylacetat/Aethanol ßd i 57) IR (CH₂Cl₂ )i V= 3300-3450 (OH)', 2230 (C=C), 1725 (C=O),

1685 (C=O) cm""¹

.CO₂Et

Beispiel 6:

!-/Is-Carbofflethoxy-(Z)-2-hexen~yl-(l27~4-hydroxymethy!-pyrrolidon

Man löst 10 mMol l-/F-Carbomethoxy~2-hexin-yl-(lJ7~-4--hydroxymethyl-pyrrolidon feus Beispiel 4) in 25 ml Benzol und gibt 100 mg Pd/CaC0₃ (10 fo Pd) und 1 ml Chinolin hinzu. Unter gutem Rühren v/ird bei 24° bis 26°C Wasserstoff eingeleitet. Nach ca. 50-60 Min. sind 230 ml H₂ verbraucht, und die Reaktion kommt zum Stillstand. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abgesaugt, mit Benzol nachge*?aschen und die Filtrate zur Entfernung des Chinolins mit verdünnter Schwefelsäure ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man die obengenannte Verbindung in 80-85 ?°iger Ausbeute.

Rp = 0,20 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂): V= 3350-3500 (OH), 1730 (C=O), 1695 (C=O) cnf¹

0 Jt it ^

Γ ¥ CO₂CH₃

v_n^ ■

7O9826/t0S6

Beispiel 7;

!-/F-Carbomethoxy-hexanyl- (l)7-4-hydroxymethyl-pvrrolidon

12 mMol l-/£-Carbomethoxy-2-hexin-yl-(lJ7-4-hydroxymethylpyrrolidon werden in 30 ml Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 200 mg Pd/C (9,7 % Pd) wird bei 25⁰C Wasserstoff eingeleitet. Nach ca. 60 Min., sind 535 al Wasserstoff verbraucht, und die Reaktion kommt zum Stillstand. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Nach dem Eindampfen erhält man die oben genannte Verbindung in 90 - 95 folger Ausbeute.

Rp = 0,15 (Aethylacetat)

IR (CH₃Cl₂): V= 3350-3450 (OH), 1730 (C=O), 1690 (C=O) cnT¹

CO₂CH₃

Beispiel 8;

l-^-Carboätnoxy-hexanyl- (iy-4-hydr oxyae thyl-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (7) ausgehend vom Produkt aus Beispiel (5). Ausbeute: 90-95 i°

Rp = 0,12 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂): S^ = 3350-3450 (OH), 1730 (C=O), 1690 (C=O) cnT¹

CO₅Et

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Beispiel 9:

!-/g-Carboathoxy^-hexin-yl- ( I]J-A-"/3-oxo- (S )-l~octen-yl pyrrolidon

a) In eine gerührte Lösung von 13,2 g (166 mMol) Pyridin in 200 ml abs. Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 8,3 g (83 mMol) Chromtrioxid portionsweise eingetragen. Man rührt 20 Min. bei Raumtemperatur nach, kühlt auf 0⁰C ab und tropft eine Lösung von 10 mMol l"-2^^CaI>äb°äthoxy-2-hexin-yl-(l}7-4-hydroxymethyl-pyrrolidon in 25 ml abs. Methylenchlorid innerhalb 10 Min. dazu. Nach weiteren 30 Min. werden 75 ml 2n Schwefelsäure zugegeben, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperstur von maximal 30⁰C eingedampft. Das so erhaltene l-/6"-Carboäthoxy-2-hexinyl-(l27-4-formy!-pyrrolidon /Rp = 0,25 (Aethylacetat27 wird ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt,

b) Zu einer Suspension von 0,29 g (12,5 mMol) Natriumhydrid in 70 ml abs. Diinethoxyäthan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,44 g (11 mMol) Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat in 30 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Nach 1,5-stündigem Nachrühren bei 20⁰C wird der rohe Aldehyd aus Beispiel (9a), gelöst in 15 ml abs. Dimethoxyäthan, zugegeben. Man rührt 1,5 Stunden bei 25⁰C nach, säuert mit 2n Schwefelsäure an (Pfj = 3-5), engt die Lösung im Vakuum ein und extrahiert den Rückstand mehrmals mit Diäthylather, Die Aetherphasen werden getrocknet und eingedampft. Das erhaltene l-/5"-Carboäthoxy-2-hexin-yl-(127-4-/3-0X0-(E)-1-octen-yl-(l)7-pyrrolidon wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Aethylacetat) gereinigt.

Rp = 0,68 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂): V= 2230 (C=C), 1735 (C=O), 1695 (C=O),

1640 (C=C) cm

"¹

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^/1?

CO₂Et

V) Variation der Reaktionsstufe b)

10 mMol Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat werden in 25 abs. Dimethoxyäthan vorgelegt und bei -70⁰C mit 10 mKol Lithiumbutyl in Hexan versetzt. Nach 15-minütigem Nachrühren wird der rohe Aldehyd aus Beispiel (9a), gelöst in 15 isl abs. Dimethoxyäthan, bei -70⁰C zugetropft. Anschließend wird 10 Min. bei -70⁰C und 60 Min. bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird bei 0⁰C mit 2n H₂SO₄ auf p_H = 3-5 gestellt. Das organische Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur im Vakuum weitgehend abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit Diäthylather und 30 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der gesamten Aetherphasen erhält man das rohe l-/F-Carboäthoxy-2-hexinyl-(lJ7-4-/5-oxo-(E)-l-octen-yl-(l}7-pyr27olidon, das wie oben beschrieben durch Säulenchromatographie gereinigt \:±ra.

Beispiel. 10:

l-^ü-Carbomethoxy-2-he::in-yl- (l27-4-_J^3-oxo-3-cyclohexyl- (E )-L-propen-yl-(Ij^-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (9a, b) durch Einsatz von l-Carboisethoxy-2-hexin-yl-(lJ7-4-hydr oxyir.e thyl-pyrrolidon (Beispiel 4) und Dimethyl-(2~oxo-2-cyclohexyl-äthyl)-phosphonat,

Rp = 0,73 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂): V= 1735 (C-O), 1695 (C=O), 1640 (C=C) cm"¹

CO₂

°709826/1056

- te- -

2557338

Beispiel 11;

^,4-dimethyl-5-

äthoxy— (S )—1—pent en-yl- (1 )7—

erhält man analog Beispiel (9a, W) durch Einsatz von 1-/S"-Carbomethoxy-2-hexin-yl-(l_}7~4-hydroxymethyl~pyrrolidon und Dimethyl-(2-OXO-3,3-dimethyl-4-äthoxy-'butyl)-phosphonat.

Rp =-0,69 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂): = 1735 (C=O), 1695 (C=O), 1640 (C=C) cm"¹

Beispiel 12:

l-^-Carboäthoxy-hexanyl- (1)7-4-/5-oxo- (B )-l-octe2i-yl-( I]J- pyrrolidon

erhält man analog Beispiel 9a, V) durch Einsatz von l-/(3--Carboäthoxy-hexanyl-(lJ7~4-hydroxymethyl-pyrrolidon (Beispiel 8) und Dimethyl-(2-oxo-heptyl)-phosphonat,

r_f = o,54 (Aethylacetat)

_f
IR (CH₂Cl₂): = 1730 (C=O), 1690 (C=O), 1640 (C=C) cm

"¹

CO₉Et

709826/1056

Beispiel 15: !-/T-Carbomethoxv-hexanyl--

- (E )-l-nonen-yl-

pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (9a, Ii) durch Einsatz von l-/6"-Carbomethoxy-hexanyl-(lJ[7-4-hydroxymethyl-pyrrolidon und Dimethy1-(2-oxo-octyl)-phosphonat.

R₅, = 0,64 (Ae thy lace tat) '

IR (CH₂Cl₂): Y= 1730 (C=O), 1690 (C=O), 1640 (C=C) cm"¹

O₂CH₃

Beispiel 14:

!-/S'-Car-boathoxy- ( Z )-2-hexen-yl- (1 j7-4-/?-oxo- ( B )-l-oct en-y 1- (1)7-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (9a, b) durch Einsatz von 1-/E"-Carboäthoxy-(Z )-2-hexen-yl- (Ijlj^-hydroxymethyl-pyrrolidon, erhalten aus dem Produkt aus Beispiel (5) durch Reduktion analog Beispiel (6), und Dimethyl- (2-oxo-heptyl)-phosphonat.

R_F = o,67 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂): V= 1735 (C=O), 1690 (C=O), 1640 (C=C) cm"¹

O₅Et

709826/1056

/20

- efr-

Beispiel 15:

!-/jj-Carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl·- (l)7-4-/3-oxo-3-cyclohexyl-(B)-1-propen-y1-(l^T-Pyrrolidon

erhält man analog Beispiel 9a, tf) durch Einsatz von l-/£-Carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(lJ7"-4—hydroxymethyl-pyrrolidon (Beispiel 6) und Dimethyl-(2-oxo-2-cyclohexyl-äthyl)-phosphonat,

Rp = 0,70 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂^V= 1730 (C=O), 1690 (C=O), 1640 (C=C) cm"¹ "

'CO₂CH₃

Beispiel 16:

l-/t3-Carbomethoxv~ (Z )-2-hexen-yl- (l27-4-/5-oxo-414-diraethyI-g-äthoxy-(E)-1-penten-yl-(l27-pvrrolidon

erhält man analog Beispiel (9a, U) durch Einsatz von l-/6*-Carbomethoxy-( Z )-2-hexen-yl- (lJ/-4-hydroxymethyl-pyrrolidon und Dimethyl-(2-oxo-3,3-dimethyl-4-äthoxy-butyl)-phosphonat.

R_F = 0,69 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂): V= 1730 (C=O), 1695 (C=O), 1640 (C=C) ca"¹

'CO₂CH₃

709826/10S6

-ST-

• Η».

Beispiel 17:

l-/g-Carboäthoxy-2--hexin-yl-(l27-4-/3-(RS)-hydroxv-(E)~l-octenyl—(l)7—pyrrolidon

Zu einer Lösung von 1,0 g (2,78 mMol) !-/io-Carboäthoxy-2-hexinyl-(l_-]7~4-/5-oxo-(E)-l-octeri-yl-(lJ_>7-Py^^olidon (Beispiel 9) in 25 ml absolutem Dirnethoxyäthan werden 15 ml einer 0,84 molaren Zn(BH₄)₂-Lösung (12,5 mMol) bei 0⁰C getropft und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man fügt 2n Schwefelsäure" hinzu (Ptj 5), rührt kurz nach und puffert anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf Prr 7 ab. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel; Aethylacetat) gereinigt.

R_F = 0,44

¹ (Aethylacetat)

R_P = 0,54

IR (CH₂Cl₂)I^T= 3350-3500 (OH) 1735 (C=O), 1695 (C=O) cm"¹

CO₂Et

Beispiel 18:

l-/(3-Carbomethoxv-2-hexin-yl- [1)7-4—[5- (RS )-h^droxy~5-cyclohexyl-(E)-1-propen-yl-(1j7-Pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (17) aus l~/5"-Carbomethoxy-2-hexinyl-(lJ7~4-/3-oxo-3-cyclohexyl-(E )-l-pr open-yl-(Beispiel 10).

709826/1056 ^/22

Rp = 0,58
R_p = 0,67
IR (CH₂Cl₂): V= 3350-3500 (OH), 1730 (C=O), 1690 (C=O) cm

(Aethylacetat)

CO₂CH₃

Beispiel 19?

in-vl-(1)7-4-/3-(RS)-hydroxy-4 * 4-di-

methyl-5-äthoxy-(E)-1-penten-yl-(l27~pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (17) aus l-/S'-Carboinethoxy-2-hexinyl-(1J7-4-/3-OXO-4,4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-l-penten-yl-(lJ7~ pyrrolidon (Beispiel 11).

Rp = 0,54, Rp = 0,60 (Aethylacetat)

IR^CH₂Cl₂): V*= 3450 (OH), 1730 (C=O), 1690 (C=O) cm"¹

O₂CH₃

Beispiel 20:

l-/ü~Carboätho3cy- (Z )-2-hexen-yl- (1J7-4-/3'- (RS )-hydroxy- (E)-l-octen-yl- (1 )7-"oyrrolidon

erhält man analog Beispiel (17) aus l-/£-Carboäthoxy-(Z)~2-hexen-yl-(lJ7~4-Z5-oxo-(E) -1-octen-yl- (lJJ-Py^rr olidon (Beispiel 14)*

709826/1056

5t*.

Rp = 0,46, R_p = 0,54 (Aethylacetat) IR (CH₂Cl₂): V= 3350-3500 (OH), 1745 (C=O), 1690 (C=O) cm"¹

"CO₂Et

Beispiel 21;

!-/Carbomethoxy-(Ζ)-2-hexen-yl- ( I]J-A-Ip-(RS )-hydroxy~3-cyclo· hexyl- (E )-l-propen-yl- (lJT-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (17) aus l-/6"-Carbomethoxy-(Z)~2-hexen-yl-(lJ7~4-/3-oxo-3-cyclohexyl-(E)-l-propen-yl-(Ij/-pyrrolidon (Beispiel 15).

Rp - 0,47, Rp /= 0,54 (Aethylacetat) IR (CH₂Cl₂):*^= 3350-3500 (OH), 1740 (C=O), 1690 (C=O) cm"¹ NMR (CDCl₃): S= OCH₃ 3,64, Olefin 5,20-5,70 ppm MS: MG 363 0

Beispiel 22:

!-/g-Carbomethoxy- (Ζ )-2-hexen-yl- (127-4-/J- (RS )-hydroxy-4,4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-l-penten-yl-(1)7-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (17) aus l-^-Carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(lJ7-4-/J-oxo-4,4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-l-penten-yl-(lJ7-pyrrolidon (Beispiel 16).

709826/10S6

R_F = 0,49, R IR (CH₂Cl₂): HMR (CDCl₃): S

0,54 (Aethylacetat)

3350-3500 (OH), 1735. (C=O), 1690 (C=O) cm CH₃-C-O 1,20» C-CH₂-O 3*46,

CH₃
C-C-C 0,88 und 0,90, OCH₃ 3,64,

CH₃ Olefin 5,22-5",7 ppm

-1

1O₂CH₃

OH

Beispiel 23:

l-^-Carboäthoxy-hexanyl- (127-4-/5- (RS )-hydroxy- (E)-l-octenyl-

erhält man analog Beispiel (17) aus l-/5-Carbomethoxy-hexar_yl-(lJ7-4-/3-oxo-(E)-l-octen-yl-(lJ7-Py^r:roli^do» (Beispiel 12). R₅₁ = 0,31, Rp = 0,38 (Aethylacetat)

IR (CH₂Cl₂): V"= 3300-3500 (OH), 1740 (C=O), 1690 (C=O) cm"¹

⁰ CO₀ CH,

709826/1056

/25

Beispiel 24:

l-ffi-Carboisopropyloxy-hexanyl- (1J7-4-/3- (RS )-hydroxy-(E)-I-nonen-yl-<

5 mMol l-/6*-Carbomethoxy-hexanyl-(l27-4-£3--oxo-(E)-l-nonenyl-(lJ7~Pyrrolidon (Beispiel 13) werden zusammen mit 25 eHoI frisch destilliertem Aluminiumtriisopropylat in 25 ml abs. Toluol 2-3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird unter Kühlung mit In Schwefelsäure auf p_H 2 - 3 festeilt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten.organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein~ gedampft. Zur Reinigung wird das Reaktionsprodukt über Kieselgel (Aethylacetat) chromatographiert.

R = 0,45, IR (CH₂Cl₂)

= 0,52 (Aethylacetat)

= 3300-3500 (OH), 1735 (C=O), 1695 (C=O) cm NMR (CDCl₃): S = O-φ 4,98, ₀—/°^Εζ

1.21, CH₃-C 0,89,

Olefin 5,55-5*65 ppm 0

Beispiel 25:

l-ffi-Carbomethoxy-hexanyl- (ΐ27~4·-/5- (RS) -hydroxy-3-cyclohexyl promnyl-

0,36 mMol !-/b-Carbomethoxy- (Z )-2-hexen-yl- (1^7-4-/3-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-(E)-l-propen-yl-(lJ7-Py^rroli^don (Beispiel 21) v/erden in 15 ml Methanol in Gegenwart von 50 mg Palladium/ Kohle (9,7 % Pd) bei einer Temperatur von 23° bis 25°C mit Wasserstoff umgesetzt. Nach 10 Min. sind 16,2 ml Wasserstoff

709826/10S6

aufgenommen, und die Reaktion kommt zum Stillstand. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und die Filtrate im Vakuum eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird mittels Dickschichtchromatographie (Kieselgel/ Aethylaeetat) gereinigt.

% = Of35 (Aethylaeetat

IR (CHgCl₂): V=.3350-3450 (OH), 1735 (C=O), 1690 (C=O) cm"¹

.CO₂CH₃

Beispiel 26:

pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (£5) (Lösungsmittelϊ Aethanol) aus l-^-Carboäthaxy-2-hexin-yl-(127-4-/.3-(RS)-hydroxy-(E)-I-octen-yl-(lj_7-pyrrolidon (Beispiel 17).

Rp = 0,34 (Aethylaeetat)

IR (CH₂Cl₂): V= 3350-3500 (OH), 1740 (C=O), 1690 (C=O) cm"¹

709826/1056

-ar-

Beispiel 27:

l-/&-Carbohydroxy-2-hexin-yl- (1)7-4-/3- (RS)-hydroxy-(E)-locten-yl-(1)7-pyrrolidon

1,5 mMol l-/^-Carbomethoxy-2-hexin-yl-(lJ7-4-Z5'-(^RS)-ⁿy^droxy" (E)-l-octen-yl-(l_}7-pyrrolidon, erhalten aus dem Produkt aus Beispiel (4) durch Umsetzung analog Beispiel (9) und Reduktion analog Beispiel (17), werden in einem Gemisch aus 2,5 ml In NaOH, 5 ml Methanol und 5 ml Dimethoxyäthan gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit konzentrierter Salzsäure an (pjt = 1), extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält die gewünschte Verbindung als farbloses, dickflüssiges OeI.

Rp =. 0,31 (HCCl₅ : CH₃OH = 90 : 10)

IR (CH₂Cl₂): Ύ"= 3300-3500 (OH), 1725 (C=O), 1690 (C=O) cm""¹

⁰ COoH

Beispiel 28t

l-^ia-Carbohydroxy-hexanyl- (1J7-4-/5-(RS )-hydroxy- (E )-l-nonen yl-(1^/-pyrrolidon

erhält man analog Beispiel (27) aus !-/S-Carboisopropyloxyhexanyl-(lJ7-4-^5-(RS )-hydroxy- (E)-l-nonen-yl- (IJJ-pyrrolMo (Beispiel 24).

R_F = 0,29 (HCCl₅ : CH₃OH = 90 : 10)

IR (CH₂Cl₂): V= 3300-3500 (OH), 1730 (C=O), 1690 (C=O) cm""¹

709826/1056 ^/28

CO₀H

)H

Nach den gleichen Verfahren lassen sich vorteilhaft auch folgende Verbindungen der Formel I bzw. die entsprechenden Säuren und deren physiologisch verträglichen Amin- und Metallsalze herstellen:

29) l-/^-Carbomethoxy-2-hexin-yl-(lJ7-4-/3-(RS)-hydroxy-(E)-1-hepten-yl-(lJ7-pyrrolidon

^Q CO₉CH,

)H

30) 1-^F-Carboaethoxy- (Z ) -2-hexen-y1- (I]J-A-JJ- ( RS) -hydr (E )-l-hept en-yl~ ( !^

O₂CH₃

)H

31) l-Z^-Carbomethoxy-hexanylhepten-yl-(127-py^Folidon

-4-/5-(RS )-hydr'oxy- (E)-I-

CO₂CH

₂CH₃

)H

709826/1056

/29

) !-/(ij-Carbometftoxy-hexanyl- (127-4-/3- (RS )-hydroxy-heptanyl-(127-pyrrolidon

.CO₂CH

₂CH₃

33) l-/K-Carbomethoxy-2-hexin-yl- (127-4-/5- (RS )-hydroxy~ (E )■ 1-decen-yl-(l27-pyrrolidon

-CO₂ CH₃

34) l~/£-Carbomethoxy- (Z )-2-hexen-yl- (127-4-/3- -(RS)-hydroxy-(E)-l-decen-yl-(l27-pyrrolidon

CO₂CH₃

5 ) l-/5-Carbome thoxy-hexany 1- (127-4-/3- ( RS ) -hydroxy- (E)-I-dec en-yl-(127-pynOlidon

-CO₂CH₃

) !-/^-Carbomethoxy-hexanyl- (127-4-/3- (RS )-hydroxy-decanyl-(127-pyrrolidon

^CO₂CH₃

709826/1056

IS

) l-/^-Carbomethoxy-2-hexin-yl- (127-4--2J- (RS)-hydroxy-4, 4-dimethyl-(E ) -1-oc ten-yl- (1]J--pjrr olidon

38 ) I-^JD-Carbomethoxy- ( ζ) -2-hexen-yl-4 94-dimethyl-(E)-l-octen-yl-1

.CO«, CK.

-4-2[T- (RS 5-hydroxy-

O₂CH₅

39) l-/£-Carbome thoxy-hexany 1- (127-4-/3- ( RS ) -hydr oxy-4»4-dimethyl-(E )-l-oc ten-yl- ( !jj-pyi^oliclon

⁰ COoCH,

)H

40) l-/£-Carbomethoxy-hexany1-(127-4-/3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethy1-octany1-(127-pyrrolidon

41) !-/^-Carbomethoxy-2-hexin-yl- (1J7-4-25- (RS )-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l~buten-yl~(lJ7-pyri*olidon

/51

709826/1056

COCH,

42) l-/£-Carbomethoxy- (Z )-2-hexen-yl- (127-4-/3- (RS) -hydr oxy-4- (3-chlorphenoxy)- (E)-l-buten-yl- (iJJ-pyrrolidon

O₂CH₃

43) l-Z^-Carbomethoxy-hexanyl-(1.17-4-/3-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)~(E)-l-buten-yl-(127-pyrrolidon

.CO₂CH₃

OH

) !-/S'-Carbonethoxy-hexanyl- (127-4-/3- (RS )-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-butanyl-1

45) l~/^-CarbODiethoxy~2-hexin-yl-( 127-4-/3-(RS )-hydroxy~4-(3-trifluornethy!phenoxy)~(E)-l-buten-yl-(127-pyrrolidon

709826/1056

ORIGINAL INSPECTED"

CO₂CH₃

46) !-/^-Carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(127-4-/3-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-(E 5-1-buten-yl- (127-pyrrolidon

CO₈CH₃

47) !-/F-Carbometiioxy-hexanyl-(127-4-/3-(RS)-hydroxy-4-(3-trif luormethylphenoxy )- (S )-l-buten-yl-

CO₂CH₃

48) 1-/F-Carbomethoxy-hexanyl-(127-4-/3-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-butanyl-(l27~

CO₂CH₃

709826/1056

ORIGINAL

Claims

HOE 75/F 333

1. Verbindungen der Formel

Ii

OH
R² -CH

worin bedeuten:

R¹ Wasserstoff, einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 C-Atomen,

R² einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, durch einen Phenoxyrest, der ein- bis dreimal, vorzugsweise ein- oder zweimal, durch gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen und/oder durch Halogenatome substituiert sein kann, durch einen Cycloalkylrest mit 3-7 Ringgliedern oder durch einen Phenylrest, der seinerseits durch ein bis drei, vorzugsweise ein oder zwei Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen substituiert

^% sein kann,

A eine C=C- oder CH=CH (eis)- oder CH₂-CH₂-Gruppe und

B eine CH=CH (trans)- oder, wenn A = CH₂-CH₂, auch eine CH₂-CH₂-Gruppe,

sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

ORIGINAL INSPECTS

709828/1056

HOE 75/F 333

a) ein Pyrrolidon der Formel

II R³-0>

v/orin R^s eine im sauren Medium leicht abspaltbare Gruppe darstellt,

in Gegenwart einer starken Base mit einer Halogenverbindung der Formel

III

worin R¹ und A eine der zur Formel I genannten Bedeutungen haben, R¹ nicht Wasserstoff ist, Hai Chlor, Brom oder Jod ist,
zu einer Verbindung der Formel

IV R³O.

umsetzt und gegebenenfalls

SL₁) wenn in der Verbindung der Formel IV A = C=C ist, diese Gruppe partiell hydriert, wobei eine Verbindung der Formel IV mit A = C=C (eis) entsteht, oder

a₂) wenn in der Verbindung der Formel IV A = C=C oder CH=CH ist, diese Gruppe perhydriert, wobei eine Verbindung der Formel IV mit A = CH₂-CH₂ entsteht,

b) die Schutzgruppe R⁵ in einer Verbindung der Formel IV unter sauren Bedingungen abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel V, v/orin R¹ und A eine der zur Formel I angegebenen Bedeutungen, außer R¹ = Wasserstoff, haben, entsteht,

709826/ 1 0S6 ^/35

HOE 75/F 333

HO

und gegebenenfalls

Td₁) wenn in der Verbindung der Formel VA= C=O ist, diese Gruppe partiell hydriert, wobei eine Verbindung der Formel V mit A = C=C (eis) entsteht, oder

b₂) wenn in der Verbindung der Formel VA= C=C oder CH=CH ist, diese Gruppe perhydriert, v/obei eine Verbindung der Formel V mit A = CH₂-CH₂ entsteht,

c) den erhaltenen Alkohol der Formel V oxydiert, wobei ein Aldehyd der Formel

CO₉R¹

VI

worin R¹ und A die zur Formel I angegebenen Bedeutungen, außer R¹ = H, haben, erhalten wird,

d) den erhaltenen Aldehyd der Formel VI mit einem Phosphonat der Formel

(R⁶O)₂-P-CH₂C-R²

VII

π O

worin R² die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁶ einen unverzweigten (C₁-C₄)-AlkyIrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel

VIII

worin R³· , R² und A eine der zur Formel I genannten Bedeutungen, außer R¹ = Wasserstoff, haben und B eine CH=CH (trans)-Gruppe darstellt, umsetzt,

7 0 9 8 2 6/1056

HOE 75/F

e) in der erhaltenen Verbindung der Formel VIII die Ketocarbonylgruppe reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I mit B = CH=CH entsteht, und gegebenenfalls

B₁) eine so erhaltene Verbindung der Formel I mit A = C=C und B = CH=CH (trans) partiell hydriert, wobei eine Verbindung der Formel I mit A = CH=CH (eis) und B = CH=CH (trans) entsteht, oder

e₂) in einer so erhaltenen Verbindung der Formel I die Gruppe B und eine vorhandene ungesättigte Gruppe A perhydriert, wobei eine Verbindung der Formel I mit A = CH₂-CH₂ und B = CH₂-CH₂ gebildet wird, und

£) gegebenenfalls so erhaltene Verbindungn der Formel I in an sich üblicher Weise in die freien Säuren oder deren physiologisch verträgliche Metall- oder Aminsalze überführt.

Verbindungen der Formel IV

IV

worin R und A die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und Br eine im sauren Medium leicht abspaltbare Gruppe darstellt,

4. Verbindungen der Formel V

worin R und A die zur Formel I angegebene Bedeutung haben mit der Maßgabe, daß R ^ H ist.

5. Verbindungen der Formel VI

709826/1056

_VI

worin R und A die zur Formel I angegebene Bedeutung haben mit der Maßgabe, daß R^H ist.

6. Verbindungen der Formel VIII

« J J ". viii

1 2

worin R , R und A die zur Formel I angegebene Bedeutung haben mit der Maßgabe, daß R ^ H ist, und worin B eine trans- -CH=CH-Gruppe darstellt.

7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.

8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.

9. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.

709826/1056