JPH07165704A - １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロメチルフェノキシ−プロスタグランジンｅ２ - Google Patents
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロメチルフェノキシ−プロスタグランジンｅ２Info
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- JPH07165704A JPH07165704A JP6283283A JP28328394A JPH07165704A JP H07165704 A JPH07165704 A JP H07165704A JP 6283283 A JP6283283 A JP 6283283A JP 28328394 A JP28328394 A JP 28328394A JP H07165704 A JPH07165704 A JP H07165704A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 子宮収縮活性を有する新規なプロスタグラン
ジン類化合物を提供する。 【構成】 遊離形態、Ｏ−保護形態、生理学的に許容し
得る塩の形態、または生理学的に許容し得、および生理
学的に加水分解し得るエステル形態の１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリフル
オロメチルフェノキシ−プロスタグランジンＥ2および
該化合物を有効成分とする子宮収縮剤。
ジン類化合物を提供する。 【構成】 遊離形態、Ｏ−保護形態、生理学的に許容し
得る塩の形態、または生理学的に許容し得、および生理
学的に加水分解し得るエステル形態の１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリフル
オロメチルフェノキシ−プロスタグランジンＥ2および
該化合物を有効成分とする子宮収縮剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規なプロスタグラ
ンジン類化合物である、１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロメチルフ
ェノキシ−プロスタグランジンＥ2に関するものであ
る。
ンジン類化合物である、１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロメチルフ
ェノキシ−プロスタグランジンＥ2に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジン類(以後プロスタグ
ランジンはＰＧとして示す)はヒトおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。
ランジンはＰＧとして示す)はヒトおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。
【０００３】
【化１】
【０００４】一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格
を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によっ
て、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ
類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰ
ＧＪ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化
の存在および不存在によっても 下付１．．．１５−ＯＨ 下付２．．．５,６−不飽和−１５−ＯＨ 下付３．．．５,６−および１７,１８−ジ不飽和−１５
−ＯＨとして、分類される。
を持っている。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によっ
て、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ
類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰ
ＧＪ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化
の存在および不存在によっても 下付１．．．１５−ＯＨ 下付２．．．５,６−不飽和−１５−ＯＨ 下付３．．．５,６−および１７,１８−ジ不飽和−１５
−ＯＨとして、分類される。
【０００５】天然ＰＧＥ1、ＰＧＥ2およびＰＧＥ3は血
管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮
収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性を持つことが
知られている。また、天然ＰＧＦ1α、ＰＧＦ2αおよび
ＰＧＦ3αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子
宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知
られている。さらに、ＰＧＦ2αは実際に分娩促進剤と
して使用され、抗妊娠活性を持つことも知られている。
しかしながら、ＰＧＦ2αの使用には、それ自身の望ま
しくない副作用、例えば腸管収縮および眼圧昇圧活性の
ため限度がある。
管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮
収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性を持つことが
知られている。また、天然ＰＧＦ1α、ＰＧＦ2αおよび
ＰＧＦ3αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子
宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知
られている。さらに、ＰＧＦ2αは実際に分娩促進剤と
して使用され、抗妊娠活性を持つことも知られている。
しかしながら、ＰＧＦ2αの使用には、それ自身の望ま
しくない副作用、例えば腸管収縮および眼圧昇圧活性の
ため限度がある。
【０００６】また、幾つかの１５−ケト(すなわち、水
酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ)プロスタグラ
ンジン類および１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プ
ロスタグランジン類は、天然プロスタグランジン類の代
謝中に酵素の作用によって自然に産生される物質として
知られている[アクタ・フィジオロジカ・スカジナビカ
(Ａcta Ｐhysiologica Ｓcandinavica)、６６巻、５０
９頁、１９６６年]。さらに、１５−ケト−プロスタグラ
ンジンＦ2αは抗妊娠活性を持つことも報告されてい
る。
酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ)プロスタグラ
ンジン類および１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プ
ロスタグランジン類は、天然プロスタグランジン類の代
謝中に酵素の作用によって自然に産生される物質として
知られている[アクタ・フィジオロジカ・スカジナビカ
(Ａcta Ｐhysiologica Ｓcandinavica)、６６巻、５０
９頁、１９６６年]。さらに、１５−ケト−プロスタグラ
ンジンＦ2αは抗妊娠活性を持つことも報告されてい
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は子宮収縮活性
を有する新規なプロスタグランジン類化合物を提供する
事を目的とする。
を有する新規なプロスタグランジン類化合物を提供する
事を目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は遊離形態、Ｏ−
保護形態、生理学的に許容し得る塩の形態、または生理
学的に許容し得、および生理学的に加水分解し得るエス
テル形態の式Ｉ：
保護形態、生理学的に許容し得る塩の形態、または生理
学的に許容し得、および生理学的に加水分解し得るエス
テル形態の式Ｉ：
【０００９】
【化２】
【００１０】で示される１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロメチルフ
ェノキシ−プロスタグランジンＥ2および該化合物を有
効成分とする子宮収縮剤を提供する。
ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロメチルフ
ェノキシ−プロスタグランジンＥ2および該化合物を有
効成分とする子宮収縮剤を提供する。
【００１１】本明細書で使用する、「子宮収縮」の語は、
子宮の一部または全部および通常子宮筋層の収縮を意味
する。「妊娠中絶」の語は、妊娠の人工中絶、受精または
着床の防止または妊娠初期〜中期の流産を意味する。
子宮の一部または全部および通常子宮筋層の収縮を意味
する。「妊娠中絶」の語は、妊娠の人工中絶、受精または
着床の防止または妊娠初期〜中期の流産を意味する。
【００１２】本明細書においてＰＧ類化合物式(Ａ)に示
したプロスタン酸の番号を用いて命名している。前記式
(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では
炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、
基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５
員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１
２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付
しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から
順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボ
キシル基(１位)に代わる置換基がついたものとして命名
する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位
から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２
１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、
立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記
基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
したプロスタン酸の番号を用いて命名している。前記式
(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では
炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、
基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５
員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１
２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付
しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から
順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボ
キシル基(１位)に代わる置換基がついたものとして命名
する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位
から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２
１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、
立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記
基本骨格の有する立体配置に従うものとする。
【００１３】すなわち、本発明により提供される式Ｉの
化合物は１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デ
スブチル−１６−トリフルオロメチルフェノキシ−プロ
スタグランジンＥ2と命名される。一方、式Ｉの化合物
をＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、（Ｚ）−７−[(１
Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−{４−(３−トリフルオロメチルフ
ェノキシ)−３−オキソブチル}−３−ヒドロキシ−５−
オキソシクロペンチル]ヘプト−５−エン酸となる。
化合物は１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デ
スブチル−１６−トリフルオロメチルフェノキシ−プロ
スタグランジンＥ2と命名される。一方、式Ｉの化合物
をＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、（Ｚ）−７−[(１
Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−２−{４−(３−トリフルオロメチルフ
ェノキシ)−３−オキソブチル}−３−ヒドロキシ−５−
オキソシクロペンチル]ヘプト−５−エン酸となる。
【００１４】本発明の１３,１４−１５−ケト−１６−
デスブチル−１６−トリフェニルメチルフェノキシ−プ
ロスタグランジンＥ2は、α鎖末端のカルボキシル基が
遊離形態であっても、Ｏ−保護形態であっても、生理学
的に許容し得る塩の形態であってもよい。
デスブチル−１６−トリフェニルメチルフェノキシ−プ
ロスタグランジンＥ2は、α鎖末端のカルボキシル基が
遊離形態であっても、Ｏ−保護形態であっても、生理学
的に許容し得る塩の形態であってもよい。
【００１５】「生理学的に許容し得る塩」とは、慣例され
る非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金
属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属
塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム
塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルア
ミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベ
ンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、
エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン
塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸
塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルア
ンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば
対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩
交換によって製造し得る。
る非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金
属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属
塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム
塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルア
ミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベ
ンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、
エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン
塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸
塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルア
ンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば
対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩
交換によって製造し得る。
【００１６】「生理学的に許容し得、および生理学的に
加水分解し得るエステル」の例としては、メチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−
ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピ
ルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエ
ステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、
エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキ
ニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒド
ロキシ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ
(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび
例えばフェニルエステル、トシルエステル、t−ブチル
フェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメト
キシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル
等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジル
エステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル
等のアリール(低級)アルキルエステルがあげられる。
加水分解し得るエステル」の例としては、メチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−
ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピ
ルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエ
ステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、
エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキ
ニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒド
ロキシ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ
(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび
例えばフェニルエステル、トシルエステル、t−ブチル
フェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメト
キシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル
等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジル
エステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル
等のアリール(低級)アルキルエステルがあげられる。
【００１７】好ましくはα鎖末端が−ＣＯＯＨである遊
離形態および当該カルボキシル基に代わって、−ＣＯＯ
ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(CH3)2であ
る化合物である。
離形態および当該カルボキシル基に代わって、−ＣＯＯ
ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(CH3)2であ
る化合物である。
【００１８】上記式Ｉ中、環、αおよび／またはω鎖の
配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かま
たは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、
天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する
化合物の混合物も包含する。
配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かま
たは異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、
天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する
化合物の混合物も包含する。
【００１９】本発明の式Ｉで示される化合物は新規であ
り、特願昭６３−１８３２６号および特願昭６３−１０
８３２９号に記載の方法によって製造し得る。別法とし
て、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法
または既知方法によって製造し得る。
り、特願昭６３−１８３２６号および特願昭６３−１０
８３２９号に記載の方法によって製造し得る。別法とし
て、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法
または既知方法によって製造し得る。
【００２０】本発明の式Ｉの化合物を得るには、１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2誘導体を得るた
めの方法を応用すればよい。このＰＧＥ2誘導体を得る
ための具体的製造法としては、合成チャートに示すごと
く、市販のコーリーラクトン(１)にコリンズ酸化して得
たアルデヒド体(２)にジメチル(２−オキソヘプチル)ホ
スホネートアニオンを反応させて、α、β−不飽和ケト
ン(３)を得、これを還元して対応飽和ケトン(４)を得、
該ケトンのカルボニル基をジオールと反応させて対応ケ
タール(５)として保護し、次いで脱ｐ−フェニルベンゾ
イル化によって対応アルコール(６)を得、この新たに生
じた水酸基をジヒドロピランで保護し、対応テトラヒド
ロピラニルエーテル(７)とする。これによって、ω鎖が
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるプ
ロスタグランジンＥ類の前駆体を得る。さらに、テトラ
ヒドロピラニルエーテル (７）を還元してラクトール
(８)を得、これに(４−カルボキシブチル)トリフェニル
ホスホニウムブロミドから得たイリドを反応させてカル
ボン酸(１６)を得、次いでエステル化(１７)した後、ジ
ョーンズ酸化(１８)し、次いで保護基を外すことにより
１５−ケト−プロスタグランジンＥ2得ることができ
る。本発明化合物の合成法は、これに限定されるもので
はなく、各官能基の保護方法、酸化還元法等は適宜適当
な手段を採用すればよい。
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2誘導体を得るた
めの方法を応用すればよい。このＰＧＥ2誘導体を得る
ための具体的製造法としては、合成チャートに示すごと
く、市販のコーリーラクトン(１)にコリンズ酸化して得
たアルデヒド体(２)にジメチル(２−オキソヘプチル)ホ
スホネートアニオンを反応させて、α、β−不飽和ケト
ン(３)を得、これを還元して対応飽和ケトン(４)を得、
該ケトンのカルボニル基をジオールと反応させて対応ケ
タール(５)として保護し、次いで脱ｐ−フェニルベンゾ
イル化によって対応アルコール(６)を得、この新たに生
じた水酸基をジヒドロピランで保護し、対応テトラヒド
ロピラニルエーテル(７)とする。これによって、ω鎖が
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるプ
ロスタグランジンＥ類の前駆体を得る。さらに、テトラ
ヒドロピラニルエーテル (７）を還元してラクトール
(８)を得、これに(４−カルボキシブチル)トリフェニル
ホスホニウムブロミドから得たイリドを反応させてカル
ボン酸(１６)を得、次いでエステル化(１７)した後、ジ
ョーンズ酸化(１８)し、次いで保護基を外すことにより
１５−ケト−プロスタグランジンＥ2得ることができ
る。本発明化合物の合成法は、これに限定されるもので
はなく、各官能基の保護方法、酸化還元法等は適宜適当
な手段を採用すればよい。
【００２１】
【発明の効果】本発明の化合物は、強力な子宮収縮作用
および卵の着床を抑制する作用を示すので、子宮収縮剤
または医薬組成物、特に治療的流産、人工妊娠中絶およ
び／または避妊、不完全流産における胎児の排出と出
血、流産後の出血、産褥出血、陣痛促進、掻爬後の出
血、分娩誘導、分娩後の子宮復位、月経時の不正出血等
の処置に用いることができる。本発明の化合物は、上記
適応に使用した場合、腸管収縮のような副作用をほとん
ど完全に回避する点で優れている。
および卵の着床を抑制する作用を示すので、子宮収縮剤
または医薬組成物、特に治療的流産、人工妊娠中絶およ
び／または避妊、不完全流産における胎児の排出と出
血、流産後の出血、産褥出血、陣痛促進、掻爬後の出
血、分娩誘導、分娩後の子宮復位、月経時の不正出血等
の処置に用いることができる。本発明の化合物は、上記
適応に使用した場合、腸管収縮のような副作用をほとん
ど完全に回避する点で優れている。
【００２２】本発明の化合物は動物およびヒト用の薬剤
として使用することができ、通常、全身的あるいは局所
的に経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、坐剤、卵
膜外投与などの方法で使用される。投与量は動物、ヒ
ト、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効
果、投与方法、処置期間等により変化するが、１日２か
ら４分割用量または持続形態で投与する場合０.００１
〜５００mg/kgの投与量で通常十分な効果がえられる。
として使用することができ、通常、全身的あるいは局所
的に経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注射、坐剤、卵
膜外投与などの方法で使用される。投与量は動物、ヒ
ト、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効
果、投与方法、処置期間等により変化するが、１日２か
ら４分割用量または持続形態で投与する場合０.００１
〜５００mg/kgの投与量で通常十分な効果がえられる。
【００２３】この発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈
剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキ
シプロピルセルロース、微晶性セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希
釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムの
ような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩
壊剤、α,βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル
−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル
化シクロデキストリン、グリコシル−,マルトシルーシ
クロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホルミ
ル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリ
ン、ミソプロトール、リン脂質のような安定剤を含んで
いてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合は
シクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が
増大する場合がある。また、リン脂質を用いたリポソー
ム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤
または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆しても
よい。更にゼラチンのような吸収され得る物質のカプセ
ル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下錠
としてもよい。基剤としてはグリセリン、乳糖等を用い
ればよい。
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈
剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキ
シプロピルセルロース、微晶性セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希
釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムの
ような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのような崩
壊剤、α,βまたはγ−シクロデキストリン、ジメチル
−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテル
化シクロデキストリン、グリコシル−,マルトシルーシ
クロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホルミ
ル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリ
ン、ミソプロトール、リン脂質のような安定剤を含んで
いてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合は
シクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が
増大する場合がある。また、リン脂質を用いたリポソー
ム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤
または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆しても
よい。更にゼラチンのような吸収され得る物質のカプセ
ル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下錠
としてもよい。基剤としてはグリセリン、乳糖等を用い
ればよい。
【００２４】経口投与のための液体組成物としては、乳
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。経口投与のためのその他の組成物としては、活性
物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプ
レー剤が含まれる。
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示
される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。経口投与のためのその他の組成物としては、活性
物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプ
レー剤が含まれる。
【００２５】この発明による非経口投与のための注射剤
としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤
を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例え
ば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれ
る。非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、
ポリソルベート等がある。このような組成物は、さらに
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含ん
でいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅
菌によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成
物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に
溶解して使用することもできる。
としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤
を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例え
ば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれ
る。非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、
ポリソルベート等がある。このような組成物は、さらに
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含ん
でいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅
菌によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成
物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に
溶解して使用することもできる。
【００２６】この発明の子宮収縮剤の別の形態は坐薬ま
たは腟坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で
軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができ、適
当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収
性を向上させてもよい。
たは腟坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で
軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができ、適
当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収
性を向上させてもよい。
【００２７】
【実施例】以下に示す実施例を参照することによって、
この発明をさらに完全に理解することが可能である。実
施例は、例示することのみを目的とし、この発明の範囲
を限定するものではない。
この発明をさらに完全に理解することが可能である。実
施例は、例示することのみを目的とし、この発明の範囲
を限定するものではない。
【００２８】化合物の製造 製造例１ (３− m −トリフロロメチルフェノキシ−２−オキソプ
ロピル)ホスホン酸ジメチルの製造。トリフルオロメチ
ルクレゾール８.１g を、水酸化ナトリウム２g を含む
水３０mlに溶解した。一方、クロロ酢酸９.４５g を水
酸化ナトリウム４g を含む水５０mlに溶解し、室温でト
リフルオロメチルクレゾールの水溶液に加えた。撹拌し
ながら、２８時間１１０℃に加熱した。冷却後、希塩酸
で酸性とし、生じた白色沈殿をろ別し、水洗後 酢酸エ
チルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減
圧濃縮し、m −トリフルオロメチルフェノキシ酢酸を得
た。上記の m −トリフルオロメチルフェノキシ酢酸を
エーテル中で、ジアゾメタンを用いてメチルエステルと
した。濃縮として得られた粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。収量:７.３g
ロピル)ホスホン酸ジメチルの製造。トリフルオロメチ
ルクレゾール８.１g を、水酸化ナトリウム２g を含む
水３０mlに溶解した。一方、クロロ酢酸９.４５g を水
酸化ナトリウム４g を含む水５０mlに溶解し、室温でト
リフルオロメチルクレゾールの水溶液に加えた。撹拌し
ながら、２８時間１１０℃に加熱した。冷却後、希塩酸
で酸性とし、生じた白色沈殿をろ別し、水洗後 酢酸エ
チルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減
圧濃縮し、m −トリフルオロメチルフェノキシ酢酸を得
た。上記の m −トリフルオロメチルフェノキシ酢酸を
エーテル中で、ジアゾメタンを用いてメチルエステルと
した。濃縮として得られた粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。収量:７.３g
【００２９】メチルホスホン酸ジメチル７.８g の乾燥
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)２００ml溶液を−７８℃に
冷却し、これに n−ブチルリチウム(１.６−Ｍ)を滴下
した。４０分間撹拌後、m−トリフルオロメチルフェノ
キシ酢酸メチル７.３gの乾燥ＴＨＦ溶液を滴下した。４
時間後−７８℃に保った後、酢酸４g を加えた。室温と
した後、減圧濃縮し、得られた残査を酢酸エチルで抽出
し、乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた粗生
成物をクロマトグラフィーで精製し(３− m −トリフル
ロメチルフェノキシ−２−オキソプロピル)ホスホン酸
ジメチルを得た。収量:８.３g
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)２００ml溶液を−７８℃に
冷却し、これに n−ブチルリチウム(１.６−Ｍ)を滴下
した。４０分間撹拌後、m−トリフルオロメチルフェノ
キシ酢酸メチル７.３gの乾燥ＴＨＦ溶液を滴下した。４
時間後−７８℃に保った後、酢酸４g を加えた。室温と
した後、減圧濃縮し、得られた残査を酢酸エチルで抽出
し、乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた粗生
成物をクロマトグラフィーで精製し(３− m −トリフル
ロメチルフェノキシ−２−オキソプロピル)ホスホン酸
ジメチルを得た。収量:８.３g
【００３０】製造例２ ＩＳ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オキソ−
４− m −トリフルオロメチルフェノキシ−１−トラン
ス−ブテニル)−７Ｒ− p −フェニルベンゾイルオキシ
−シス−ビシクロ[ ３.３.０ ]オクタン(２３)の製造。
４− m −トリフルオロメチルフェノキシ−１−トラン
ス−ブテニル)−７Ｒ− p −フェニルベンゾイルオキシ
−シス−ビシクロ[ ３.３.０ ]オクタン(２３)の製造。
【００３１】
【化３】
【００３２】ＴＨＦ５０mlに懸濁した水素化ナトリウム
(６０％)０.２８２g に前記の(３−m −トリフルオロメ
チルフェノキシ−２−オキソプロピル ホスピン酸ジメ
チル２.３g のＴＨＦ２０ml溶液を滴下後、３０分内間
撹拌し、これに先に(−)コーリーラクトン(２１) (２.
５g) をコリンズ酸化して得たアルデヒド(２２) のＴＨ
Ｆ溶液３０mlを加えた。常法の処理により、α.ρ−不
飽和ケトン(２３)を得た。
(６０％)０.２８２g に前記の(３−m −トリフルオロメ
チルフェノキシ−２−オキソプロピル ホスピン酸ジメ
チル２.３g のＴＨＦ２０ml溶液を滴下後、３０分内間
撹拌し、これに先に(−)コーリーラクトン(２１) (２.
５g) をコリンズ酸化して得たアルデヒド(２２) のＴＨ
Ｆ溶液３０mlを加えた。常法の処理により、α.ρ−不
飽和ケトン(２３)を得た。
【００３３】製造例３ ＩＳ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オキソ−
４− m −トリフルオロメチルフェノキシブチル)−７Ｒ
− p −フェニルベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ[
３.３.０ ]オクタン(２４)の製造。
４− m −トリフルオロメチルフェノキシブチル)−７Ｒ
− p −フェニルベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ[
３.３.０ ]オクタン(２４)の製造。
【００３４】
【化４】
【００３５】製造例２で得た不飽和ケトン(２３)を５％
パシジウム・炭素を用い酢酸エチル５０ml中で接触還元
した。 収量:１.６８ｇ
パシジウム・炭素を用い酢酸エチル５０ml中で接触還元
した。 収量:１.６８ｇ
【００３６】製造例４ ＩＳ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３Ｒ,Ｓ−ヒ
ドロキシ−４− m −トリフルオロメチルフェノキシブ
チル)−７Ｒ− p −フェニルベンゾイルオキシ−シス−
ビシクロ[ ３.３.０ ]オクタン(２５)の製造。
ドロキシ−４− m −トリフルオロメチルフェノキシブ
チル)−７Ｒ− p −フェニルベンゾイルオキシ−シス−
ビシクロ[ ３.３.０ ]オクタン(２５)の製造。
【００３７】
【化５】
【００３８】チトン(２４)１.６８g をメタノール２５m
l中で水素化ホウ素ナトリウム(０.０２７g )で還元し、
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキンサン
＝３:２→２:１)後アルコール(２５)を得た。収量:１.
５８g
l中で水素化ホウ素ナトリウム(０.０２７g )で還元し、
シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキンサン
＝３:２→２:１)後アルコール(２５)を得た。収量:１.
５８g
【００３９】製造例５ ＩＳ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−[３Ｒ,Ｓ−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−４− m −トリフルオロ
メチルフェノキシブチル)−７Ｒ− p −フェニルベンゾ
イルオキシ−シス−ビシクロ[ ３.３.０ ]オクタン(２
６)の製造。
ブチルジメチルシリルオキシ−４− m −トリフルオロ
メチルフェノキシブチル)−７Ｒ− p −フェニルベンゾ
イルオキシ−シス−ビシクロ[ ３.３.０ ]オクタン(２
６)の製造。
【００４０】
【化６】
【００４１】アルコール(２５)１.５８g をジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)３ml中 t−ブチルジメチルシリルク
ロリド１.２０g およびイミダゾール１.０８g を用いて
シリルコーテル(２６)とした。シリカゲルカテムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:ヘキンサン＝１:２)で精製し
た。収量:１.２８g
ルムアミド(ＤＭＦ)３ml中 t−ブチルジメチルシリルク
ロリド１.２０g およびイミダゾール１.０８g を用いて
シリルコーテル(２６)とした。シリカゲルカテムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル:ヘキンサン＝１:２)で精製し
た。収量:１.２８g
【００４２】製造例６ ＩＳ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３Ｒ,Ｓ−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−４− m −トリフルオロ
メチルフェノキシブチル)−７Ｒ− ヒドロキシ−シス−
ビシクロ[ ３.３.０ ]オクタン(２７)の製造。
ブチルジメチルシリルオキシ−４− m −トリフルオロ
メチルフェノキシブチル)−７Ｒ− ヒドロキシ−シス−
ビシクロ[ ３.３.０ ]オクタン(２７)の製造。
【００４３】
【化７】
【００４４】シリルエーテル(２６)１.９８g を乾燥メ
タノール４０mlに溶解し、炭酸カリウム０.３８３g を
加え、室温で５時間撹拌した。氷冷し、酢酸０.３３３g
を滴下後、常法の処理により、粗生成物を得た。シリ
カゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル : ヘキンサン＝
１:２)で精製し、アルコール(２７)を得た。収量:１.２
１g
タノール４０mlに溶解し、炭酸カリウム０.３８３g を
加え、室温で５時間撹拌した。氷冷し、酢酸０.３３３g
を滴下後、常法の処理により、粗生成物を得た。シリ
カゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル : ヘキンサン＝
１:２)で精製し、アルコール(２７)を得た。収量:１.２
１g
【００４５】製造例７ ＩＳ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３Ｒ,Ｓ−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−４− m −トリフルオロ
メチルフェノキシブチル)−７Ｒ− (２−テトラヒドロ
ピラニル)オキシ−シス−ビシクロ[ ３.３.０ ]オクタ
ン(２８)の製造。
ブチルジメチルシリルオキシ−４− m −トリフルオロ
メチルフェノキシブチル)−７Ｒ− (２−テトラヒドロ
ピラニル)オキシ−シス−ビシクロ[ ３.３.０ ]オクタ
ン(２８)の製造。
【００４６】
【化８】
【００４７】アルコール(２７)１.２１g をジクロロメ
タン８０ml中、ジヒドロピラン(４ml)および触媒量の p
−トルエンスルホン酸を用いてテトラヒドロピラニル
エーテル(２８)とした。収量:１.４０g
タン８０ml中、ジヒドロピラン(４ml)および触媒量の p
−トルエンスルホン酸を用いてテトラヒドロピラニル
エーテル(２８)とした。収量:１.４０g
【００４８】製造例８ ＩＳ−２−オキサ−３Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−６Ｒ−(３
Ｒ,Ｓ−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４− m −ト
リフルオロメチルフェノキシブチル)−７Ｒ− (２−テ
トラヒドロピラニル)オキシ−ビシクロ[ ３.３.０ ]オ
クタン(２９)の製造。 テトラヒドロピラニルエーテル
(２８)１.４０g を乾燥トルエン２５ml中ＤＩＢＡＣ−
Ｈ(１.５−Ｍ,２.９ml)を用いて、ラクトール(２９)と
した。収量:１.４０g
Ｒ,Ｓ−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４− m −ト
リフルオロメチルフェノキシブチル)−７Ｒ− (２−テ
トラヒドロピラニル)オキシ−ビシクロ[ ３.３.０ ]オ
クタン(２９)の製造。 テトラヒドロピラニルエーテル
(２８)１.４０g を乾燥トルエン２５ml中ＤＩＢＡＣ−
Ｈ(１.５−Ｍ,２.９ml)を用いて、ラクトール(２９)と
した。収量:１.４０g
【００４９】
【化９】
【００５０】製造例９ １３,１４−ジヒドロ−１５Ｒ,Ｓ−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−１６−デスブチル−１６− m −トリフ
ルオロメチルフェノキシ−１１Ｒ− (２−テトラヒドロ
ピラニル)オキシ−ＰＧＦ2α(３０)およびそのメチルエ
ステル(３１)の製造。
シリルオキシ−１６−デスブチル−１６− m −トリフ
ルオロメチルフェノキシ−１１Ｒ− (２−テトラヒドロ
ピラニル)オキシ−ＰＧＦ2α(３０)およびそのメチルエ
ステル(３１)の製造。
【００５１】
【化１０】
【００５２】水素化ナトリウムとＤＭＳＯから得たメチ
ルスルフィニカルバニオンに(４−カルボキシブチル)ト
リフェニルホスホニウムブロミド(４.３３g )のＤＭＳ
Ｏ溶液を加えて得たイリドにラクトール(２９)のＤＭＳ
Ｏ溶液を加えた。３時間後、常法処理により、１３,１
４−ジヒドロ−１５Ｒ,Ｓ−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１６−デスブチル−１６− m −トリフルオロメ
チルフェノキシ−１１Ｒ− (２−テトラヒドロピラニ
ル)オキシ−ＰＧＦ2α(３０)を得た。粗生成物(３０)を
ジアゾメタンで処理し、１３,１４−ジヒドロ−１５Ｒ,
Ｓ−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−デスブチ
ル−１６− m −トリフルオロメチルフェノキシ−１１
Ｒ− (２−テトラヒドロピラニル)オキシ−ＰＧＦ2αメ
チルエステル(３１)を得た。
ルスルフィニカルバニオンに(４−カルボキシブチル)ト
リフェニルホスホニウムブロミド(４.３３g )のＤＭＳ
Ｏ溶液を加えて得たイリドにラクトール(２９)のＤＭＳ
Ｏ溶液を加えた。３時間後、常法処理により、１３,１
４−ジヒドロ−１５Ｒ,Ｓ−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１６−デスブチル−１６− m −トリフルオロメ
チルフェノキシ−１１Ｒ− (２−テトラヒドロピラニ
ル)オキシ−ＰＧＦ2α(３０)を得た。粗生成物(３０)を
ジアゾメタンで処理し、１３,１４−ジヒドロ−１５Ｒ,
Ｓ−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−デスブチ
ル−１６− m −トリフルオロメチルフェノキシ−１１
Ｒ− (２−テトラヒドロピラニル)オキシ−ＰＧＦ2αメ
チルエステル(３１)を得た。
【００５３】製造例１０ １３,１４−ジヒドロ−１５Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−１６−
デスブチル−１６− m−トリフルオロメチルフェノキシ
ブチル−１１Ｒ− (２−テトラヒドロピラニル)オキシ
−ＰＧＦ2α メチルエステル(３２)の製造。
デスブチル−１６− m−トリフルオロメチルフェノキシ
ブチル−１１Ｒ− (２−テトラヒドロピラニル)オキシ
−ＰＧＦ2α メチルエステル(３２)の製造。
【００５４】
【化１１】
【００５５】メチルエステル(３１)０.６７g をＴＨＦ
に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(１Ｍ,
１ml)を加え、室温で１２時間反応した。常法処理によ
り得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製し、ジオール(３２)を得た。収量:０.２２７g
に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(１Ｍ,
１ml)を加え、室温で１２時間反応した。常法処理によ
り得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製し、ジオール(３２)を得た。収量:０.２２７g
【００５６】製造例１１ １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−１６− m −トリフルオロメチルフェノキシブチル−
１１Ｒ− (２−テトラヒドロピラニル)オキシ−ＰＧＥ2
メチルエステル(３３)の製造。
−１６− m −トリフルオロメチルフェノキシブチル−
１１Ｒ− (２−テトラヒドロピラニル)オキシ−ＰＧＥ2
メチルエステル(３３)の製造。
【００５７】
【化１２】
【００５８】ジオール(３２)０.２２７g をアセント３
０ml中、−１８〜−２０℃でジョーンズ酸化した。常法
の処理後に得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジケトン(33)を得た。収量:０.１３５
ｇ
０ml中、−１８〜−２０℃でジョーンズ酸化した。常法
の処理後に得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジケトン(33)を得た。収量:０.１３５
ｇ
【００５９】製造例１２ １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−１６− m −トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＥ2
メチルエステル(３４)の製造。
−１６− m −トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＥ2
メチルエステル(３４)の製造。
【００６０】
【化１３】
【００６１】ジケトン(３３)０.１３５g を酢酸 : ＴＨ
Ｆ : 水(３:１:１、１５ml)に溶解し、４０〜４５℃に
４時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６− m −トリ
フルオロメチルフェノキシ ＰＧＥ2 (３４)を得た。収
量:０.０８６g
Ｆ : 水(３:１:１、１５ml)に溶解し、４０〜４５℃に
４時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６− m −トリ
フルオロメチルフェノキシ ＰＧＥ2 (３４)を得た。収
量:０.０８６g
【００６２】製造例１３ １３,１４−ジヒドロ−１５−Ｒ,Ｓ−ヒドロキシ−１６
−デスブチル−１６−m −トリフルオロメチルフェノキ
シ−１１Ｒ− (２−テトラピラニル)オキシ−ＰＧＥ2α
(３５)の製造。
−デスブチル−１６−m −トリフルオロメチルフェノキ
シ−１１Ｒ− (２−テトラピラニル)オキシ−ＰＧＥ2α
(３５)の製造。
【００６３】
【化１４】
【００６４】カルボン酸(３４)０.３２７g のＴＨＦ溶
液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(１−Ｍ、０.
５５ml)を加え、２日間撹拌した。常法処理により得た
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、ジオール(３５)を得た。収量:０.１５２g
液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(１−Ｍ、０.
５５ml)を加え、２日間撹拌した。常法処理により得た
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、ジオール(３５)を得た。収量:０.１５２g
【００６５】製造例１４ １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−１６− m −トリフルオロメチルフェノキシ−１１Ｒ
− (２−テトラヒドロピラニル)オキシ−ＰＧＥ2(３６)
の製造。
−１６− m −トリフルオロメチルフェノキシ−１１Ｒ
− (２−テトラヒドロピラニル)オキシ−ＰＧＥ2(３６)
の製造。
【００６６】
【化１５】
【００６７】上記ジオール(３５)０.１５２gをコリンズ
酸化した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製し、ジケトン(３６)を得た。収量:０.１０
３g
酸化した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製し、ジケトン(３６)を得た。収量:０.１０
３g
【００６８】製造例１５ １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル
−１６− m −トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＥ2
(３７)の製造。
−１６− m −トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＥ2
(３７)の製造。
【００６９】
【化１６】
【００７０】上記ジケトン(３６)０.１０３g を酢酸−
ＴＨＦ−水(３:１:１、２０ml)に溶解し、３５〜４５℃
に３.５時間保った。常法の処理により得た粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリ
フルオロメチルフェノキシ−ＰＧＥ2を得た。収量:０.
０３７３g
ＴＨＦ−水(３:１:１、２０ml)に溶解し、３５〜４５℃
に３.５時間保った。常法の処理により得た粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリ
フルオロメチルフェノキシ−ＰＧＥ2を得た。収量:０.
０３７３g
【００７１】製剤例 製剤例１ メタノール(１０ml)に１６−デスブチル−１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−１６−(m−トリフルオロメチ
ル)フェノキシ−ＰＧＥ2メチルエステル(５０mg)を溶解
し、さらに生成溶液をマンニトール(１８．５g)と混合
した。混合物をふるい(孔径:３００μm)に掛け、３０℃
で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛けた。生成粉
末を微粒子シリカゲル(アエロシル、２００g)と混合
し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル(１００)に充填し
た。カプセルは、１カプセル当たり０．５mgの１３,１
４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−
m−トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＥ2メチルエス
テルを含有する腸溶性カプセルである。
ジヒドロ−１５−ケト−１６−(m−トリフルオロメチ
ル)フェノキシ−ＰＧＥ2メチルエステル(５０mg)を溶解
し、さらに生成溶液をマンニトール(１８．５g)と混合
した。混合物をふるい(孔径:３００μm)に掛け、３０℃
で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛けた。生成粉
末を微粒子シリカゲル(アエロシル、２００g)と混合
し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル(１００)に充填し
た。カプセルは、１カプセル当たり０．５mgの１３,１
４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−
m−トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＥ2メチルエス
テルを含有する腸溶性カプセルである。
【００７２】 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。
乾燥して注射用粉末を得た。
【００７３】 上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。
得た。
【００７４】 上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。
【００７５】 上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。
上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用する
範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。
上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用する
範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。
【００７６】生物学的試験 試験例１(子宮収縮) 被検動物として発情期のラット(雌、約１５０g)を用い
た。ラットを放血致死後、子宮を取り出し、長さ１．５
×２．５cm程度切り取り、タイロード(Ｔyrode)液の入
ったマグヌス管につるした。摘出した子宮が安定するま
で約５分間休止させた後、オキシトシン(Ｏxytocin)１m
Ｕで何回か収縮させる。安定した子宮運動が得られた
後、13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-デスブチル-16-m-トリ
フルオロメチルフェノキシPGE2を投与する。供試薬剤の
収縮は、オキシトシン１mＵの収縮を１００とした比率
で表した。結果を以下に示した。
た。ラットを放血致死後、子宮を取り出し、長さ１．５
×２．５cm程度切り取り、タイロード(Ｔyrode)液の入
ったマグヌス管につるした。摘出した子宮が安定するま
で約５分間休止させた後、オキシトシン(Ｏxytocin)１m
Ｕで何回か収縮させる。安定した子宮運動が得られた
後、13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-デスブチル-16-m-トリ
フルオロメチルフェノキシPGE2を投与する。供試薬剤の
収縮は、オキシトシン１mＵの収縮を１００とした比率
で表した。結果を以下に示した。
【００７７】 濃度(M) 収縮率（％） １×１０-6 ３２ ３×１０-6 ７３
【００７８】試験例２(抗妊娠) ゴールデンハムスター(雌、９週令)に、膣の粘性物質中
に精子が観察された日(１日目とした)から数えて妊娠の
第４、５および６日目に試験化合物類を皮下に投与し
た。８日目に、動物を殺し、妊娠の持続または中絶を、
子宮内着床徴候の存在または不存在によって決定した。
に精子が観察された日(１日目とした)から数えて妊娠の
第４、５および６日目に試験化合物類を皮下に投与し
た。８日目に、動物を殺し、妊娠の持続または中絶を、
子宮内着床徴候の存在または不存在によって決定した。
【００７９】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
−デスブチル−１６−m−トリフルオロメチルフェノキ
シ−ＰＧＥ2を５００μg／ハムスターの用量で投与した
場合、着床の徴候のないことが、６匹の動物の内２匹に
観察され、胎児の死亡が６匹の動物の内の４匹に観察さ
れた。このことは抗妊娠作用を有することを示してい
る。
−デスブチル−１６−m−トリフルオロメチルフェノキ
シ−ＰＧＥ2を５００μg／ハムスターの用量で投与した
場合、着床の徴候のないことが、６匹の動物の内２匹に
観察され、胎児の死亡が６匹の動物の内の４匹に観察さ
れた。このことは抗妊娠作用を有することを示してい
る。
【図１】 １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロス
タグランジンＥ2の合成チャートを示す。
タグランジンＥ2の合成チャートを示す。
【図２】 図１のチャートの続きである。
Claims (3)
- 【請求項１】 遊離形態、Ｏ−保護形態、生理学的に許
容し得る塩の形態、または生理学的に許容し得、および
生理学的に加水分解し得るエステル形態の１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリ
フルオロメチルフェノキシ−プロスタグランジンＥ2。 - 【請求項２】 遊離形態、Ｏ−保護形態、生理学的に許
容し得る塩の形態、または生理学的に許容し得、および
生理学的に加水分解し得るエステル形態の１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリ
フルオロメチルフェノキシ−プロスタグランジンＥ2を
有効成分とする子宮収縮剤。 - 【請求項３】 妊娠中絶のための請求項２記載の剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6283283A JP2529095B2 (ja) | 1988-05-11 | 1994-11-17 | １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロメチルフェノキシ−プロスタグランジンｅ２ |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-115408 | 1988-05-11 | ||
| JP11540888 | 1988-05-11 | ||
| JP13766688 | 1988-06-02 | ||
| JP63-137666 | 1988-06-02 | ||
| JP6283283A JP2529095B2 (ja) | 1988-05-11 | 1994-11-17 | １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロメチルフェノキシ−プロスタグランジンｅ２ |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1118026A Division JPH0764733B2 (ja) | 1988-05-11 | 1989-05-11 | １５―ケト―プロスタグランジンｅまたはｆ化合物からなる子宮収縮剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07165704A true JPH07165704A (ja) | 1995-06-27 |
| JP2529095B2 JP2529095B2 (ja) | 1996-08-28 |
Family
ID=27312953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6283283A Expired - Fee Related JP2529095B2 (ja) | 1988-05-11 | 1994-11-17 | １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６−トリフルオロメチルフェノキシ−プロスタグランジンｅ２ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2529095B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011513414A (ja) * | 2008-03-07 | 2011-04-28 | アラーガン インコーポレイテッド | 治療用化合物 |
-
1994
- 1994-11-17 JP JP6283283A patent/JP2529095B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011513414A (ja) * | 2008-03-07 | 2011-04-28 | アラーガン インコーポレイテッド | 治療用化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2529095B2 (ja) | 1996-08-28 |
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