JP2006526638A - 眼圧降下剤としての３−オキサ−８−アザプロスタグランジン類似体 - Google Patents

眼圧降下剤としての３−オキサ−８−アザプロスタグランジン類似体 Download PDF

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Abstract

本発明は、高眼圧または緑内障を処置する方法であって、高眼圧または緑内障の動物に処置有効量の式I：
Figure 2006526638

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｄおよびＲ３は明細書に定義する通りである］
で示される化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。

Description

本発明は、緑内障を処置するのに特に適当な、有効な眼圧降下剤として有用な３−オキサ−８−アザプロスタグランジン類似体に関する。
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタン酸の誘導体であるといえる：
Figure 2006526638
プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいてなされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）］、また、脂環上の置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2β）］。
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; しかし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった（例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ｂiological Ｐrotection with Ｐrostaglandins，Ｃohen，Ｍ．Ｍ．編，Ｂoca Ｒaton，Ｆla，ＣＲＣ Ｐress Ｉnc．，１９８５，第２３１〜２５２頁；並びにＢito，Ｌ．Ｚ．，Ａpplied Ｐharmacology in the Ｍedical Ｔreatment of Ｇlaucomas，Ｄrance，Ｓ．Ｍ．およびＮeufeld，Ａ．Ｈ．編，Ｎew Ｙork，Ｇrune ＆ Ｓtratton，１９８４，第４７７〜５０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ1α、ＰＧＥ2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ1−Ｃ2アルキルエステル)を包含する。
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された［Ｎilssonら，Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．(suppl)，２８４(１９８７)］。
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ａrch．Ｏphthalmol．，１０５、１０３６(１９８７)、およびＳieboldら，Ｐrodrug ５、３(１９８９)参照]。
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ2αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って必ず起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
Ａllergan，Ｉnc．に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第５９６４３０号(１９９０年１０月１０日出願、米国特許第５４４６０４１号に対応)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ2αに関する。同時係属米国特許出願第１７５４７６号(１９９３年１２月２９日出願)には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピバロイルＰＧＦ2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９８９年７月７日出願、米国特許第４９９４２７４号に対応）、第５８４３７０号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０２８６２４号に対応）、および第５８５２８４号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０３４４１３号に対応）参照。これらすべての特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
８−アザプロスタグラン類似体が、ＰＣＴ出願ＷＯ０１／４６１４０Ａ１、ＷＯ０２／０４２２６８Ａ２、ＷＯ０２／２４６４７Ａ１、ＷＯ０３／００７９４１Ａ１、ＥＰ１１２１９３９Ａ２、および日本国特許２００１−２３３７９２に開示されている。
本発明は、高眼圧の哺乳動物に処置有効量の下記式Iの化合物を投与することを含んで成る高眼圧の処置方法に関する：
Figure 2006526638
 ［式中、
陰影線は、α配置を表し、三角形は、β配置を表し、波線は、α配置またはβ配置を表し、点線は、二重結合の存在または不存在を表し；
Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P（O）（OR）2、CONRSO2R、SONR2または
Figure 2006526638
 であり；
Yは、
Figure 2006526638
 であり；
Zは、CH2または共有結合であり；
Rは、HまたはR2であり；
R１は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、およびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択される］。
他の局面において、本発明は、下記を含んで成る医薬生成物に関する：
内容物を計量形態でディスペンスするのに好適な容器：および
該容器中の、先に定義した眼科用液剤。
最後に、前記の式によって示され、下記に開示され、本発明の方法に使用される特定の化合物は、新規かつ非自明である。
本発明は、8-アザプロスタグランジン類似体の眼圧降下剤としての使用に関する。本発明に使用される化合物は、下記の構造式Iによって示される：
Figure 2006526638
本発明化合物の好ましい群は、下記の構造式IIの化合物を包含する：
Figure 2006526638
 前記の式において、置換基および記号は前記のように定義される。
前記の式において、
好ましくはDは共有結合を表すかまたはCH2であり、より好ましくはDはCH2であり；
好ましくはZは共有結合を表し；
好ましくはRはHまたはC1〜C5低級アルキルであり；
好ましくはR1はHであり；
好ましくは、R3は、フェニルおよびそのモノ置換誘導体、例えばクロロおよびトリフルオロメチルフェニル（例えばm-クロロフェニル）から成る群から選択され；
好ましくはXはCO2Rであり、より好ましくはRはHおよびメチルから成る群から選択される。
前記の本発明化合物は、当分野において既知の方法によるか、または下記の実施例によって製造しうる。下記の化合物は、本発明化合物の特に好ましい例である：
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル；
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸；
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル；
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸；
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル；
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸；
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル；
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸。
医薬組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または医薬的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて液剤を調製することが好ましい。そのような眼用液剤のpＨは、適当な緩衝系によって６.５〜７.２に保つことが好ましい。このような製剤は、医薬的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔween ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明において使用するための眼科的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
上記成分は通例、次のような量で使用する:
Figure 2006526638
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、液剤を通例約０.５〜１５ml収容する。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（29mg、油中60%分散物、0.73mmol）を、0℃で、THF（5mL）中の［3-（3-クロロフェニル）-2-オキソプロピル］-燐酸ジメチルエステル（180mg、0.65mmol）の溶液に添加した。混合物を室温で40分間置き、次に、0℃に再冷却した。THF（2mL）中の［4-（R）-（2-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル（約0.72mmol、手順1からの粗生成物）の溶液を、カニューレで添加した。反応を室温に温め、20時間置いた。次に、酢酸および水（1:1、20mL）を添加し、混合物をEtOAc（3x20mL）で抽出した。合わした有機相を、NaHCO3飽和水溶液（3x15mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（0%→2%MeOH／CH2Cl2）、次に、分取薄層クロマトグラフィー（5%MeOH／CH2Cl2）によって精製して、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（106mg、40%）を得た。
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（2.4mg、0.006mmol）、ウサギ肝臓エステラーゼ（1mg、134単位／mg）、pH7.2燐酸塩緩衝液（2.5mL）およびアセトニトリル（0.1mL）の混合物を、室温で18時間撹拌した。次に、アセトニトリル（5mL）を添加し、混合物を真空下に濃縮乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（0%→10%MeOH／CH2Cl2）によって精製して、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸（1.1mg、47%）を得た。
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル
Pd／C（6mg、10wt%）を、メタノール（2mL）中の（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（59mg、0.14mmol）の溶液に添加した。反応混合物を排気し、水素（3x）で再び満たし、次に、水素のバルーン下に室温で3.5時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（5mL）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（59mg、99%）を得た。
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（8.1mg、0.02mmol）、ウサギ肝臓エステラーゼ（1mg、134単位／mg）、pH7.2燐酸塩緩衝液（3mL）およびアセトニトリル（0.1mL）の混合物を、室温で16.5時間撹拌した。HCl水溶液（0.5M、5mL）を添加し、混合物をCH2Cl2（3x5mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸（1.6mg、20%）を得た。
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（4.1mg、0.11mmol）を、室温で、CH2Cl2（1mL）中の （4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（44mg、0.11mmol）の溶液に添加した。メタノール（3滴）を添加し、反応を室温で4.5時間撹拌した。HCl水溶液（0.5M、5mL）を添加し、混合物をCH2Cl2（2x8mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（0%→3%MeOH／CH2Cl2）によって精製して、（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（9.1mg、21%）を得た。
（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸
水酸化リチウム水溶液（1.0N、0.04mL）を、室温で、THF（0.5mL）中の（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（15mg、0.036mmol）の溶液に添加した。1時間後、HCl水溶液（1.0N、3mL）を添加し、混合物をCH2Cl2（3x5mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（0%→3%MeOH／CH2Cl2）によって精製して、（4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸（6.3mg、43%）を得た。
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル
水素化硼素ナトリウム（4.3mg、0.11mmol）を、0℃で、CH2Cl2（1mL）中の（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-オキソ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（42mg、0.10mmol）の溶液に添加した。メタノール（3滴）を添加し、反応を室温で3時間撹拌した。HCl水溶液（0.5M、5mL）を添加し、混合物をCH2Cl2（3x5mL）で抽出した。合わした有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（0%→5%MeOH／CH2Cl2）によって精製して、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（31mg、73%）を得た。
（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸
水酸化リチウム水溶液（1.0N、0.04mL）を、室温で、THF（0.25mL）中の（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（16mg、0.039mmol）の溶液に添加した。1時間後、HCl水溶液（0.5N、3mL）を添加し、混合物をEtOAc（2x5mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（10mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮して、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸（15mg、97%）を得た。
手順1
［4-（R）-（2-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル
段階1． （4-ヒドロキシ-ブトキシ）-酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（4.44g、油中60%分散物、111mmol）を、THF（200mL）中の1,4-ブタンジオール（10.0g、111mmol）の溶液に添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を0℃に冷却し、メチルブロモメチルアセテート（10.82mL、114mmol）を添加し、反応を室温に温めた。16時間後、水（100mL）を添加し、混合物をEtOAc（3x100mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（2x100mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（20%→30%EtOAｃ／ヘキサン）によって精製して、（4-ヒドロキシ-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（2.88g、16%）を無色油状物として得た。
段階2． （4-ブロモ-ブトキシ）-酢酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン（5.59g、21.3mmol）、臭素（1.1mL、21.5mmol）およびイミダゾール（1.41g、20.7mmol）を、窒素下に0℃で、CH2Cl2（15mL）中の（4-ヒドロキシ-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（2.88g、17.8mmol）の溶液に順次に添加した。１時間後、混合物を塩基性アルミナで濾過し、5%EtOAc／ヘキサン（40mL）で濯いだ。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（0%→20%EtOAｃ／ヘキサン）によって精製して、（4-ブロモ-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（2.02g、51%）を無色油状物として得た。
段階3． ｛4-［（R）-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-5-オキソ-ピロリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム（192mg、油中60%分散物、4.8mmol）を、DMF（8mL）中の5-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-ピロリジン-2-オン（1.0g、4.4mmol）の溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、DMF（4mL）中の（4-ブロモ-ブトキシ）-酢酸メチルエステル（1.08g、4.8mmol）の溶液を添加した。得られた混合物を90℃で18時間加熱した。反応を室温に冷却し、次に、水（75mL）を添加し、混合物をEtOAc（3x50mL）で抽出した。合わした有機相をブライン（100mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（0%→20%EtOAc／CH2Cl2）によって精製して、出発物質および｛4-［（R）-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-5-オキソ-ピロリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステルの混合物758mgを得、さらに精製せずに次の段階に使用した。
段階4． ［4-（R）-2-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル
テトラブチルアンモニウムフルオリド（3.0mL、THF中1.0M、3.0mmol）を、窒素下に0℃で、THF（3mL）中の非純粋｛4-［（R）-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル）-5-オキソ-ピロリジン-1-イル］-ブトキシ｝-酢酸メチルエステル（758mg、約1.98mmol）の溶液に添加した。反応を室温に温め、18時間置いた。THFを真空除去し、NaHCO3飽和水溶液（50mL）を添加し、混合物をCHCl3（2x30mL）で抽出した。合わした有機相を、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（0%→3%MeOH／CH2Cl2）によって精製して、［4-（R）-2-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル188mg（2段階で17%）を得た。
段階5． ［4-（R）-（2-ホルミル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル
1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（412mg、2.15mmol）およびDMSO（0.20mL、2.82mmol）を、ベンゼン（5mL）中の［4-（R）-2-ヒドロキシメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル）-ブトキシ］-酢酸メチルエステル（185mg、0.72mmol）の溶液に添加した。混合物を0℃に冷却し、次に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（153mg、0.79mmol）を添加した。反応を0℃で15分間、次に、室温で2時間置いた。溶液を油状物からデカントし、油状残渣をベンセン（3x4mL）で洗浄した。合わしたベンゼン相を真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製せずに使用した。
上記化合物のインビトロ活性を後述のように試験する。結果を次表に示す。
Figure 2006526638
Figure 2006526638
ヒト組換えＥＰ １ 、ＥＰ ２ 、ＥＰ ３ 、ＥＰ ４ 、ＦＰ、ＴＰ、ＩＰおよびＤＰ受容体：安定トランスフェクタント
ヒトＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＴＰ、ＩＰおよびＤＰ受容体をコードするプラスミドを、それぞれをコードする配列を真核細胞発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉnvitrogen）にクローニングすることによって調製した。ｐＣＥＰ４ベクターは、ＥＢウイルス（ＥＢＶ）複製起点を有し、それによりＥＢＶ核抗原（ＥＢＮＡ−１）を発現する霊長類細胞系においてエピソーム複製することができる。ｐＣＥＰ４ベクターはハイグロマイシン耐性遺伝子をも有し、これは真核細胞選抜に用いられる。安定トランスフェクションに使用した細胞は、ＥＢＮＡ−１タンパク質をトランスフェクトし、ＥＢＮＡ−１タンパク質を発現するヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ−２９３）であった。このＨＥＫ−２９３−ＥＢＮＡ細胞（Ｉnvitrogen）を、ジェネティシン（Ｇ４１８）含有培地中で増殖させてＥＢＮＡ−１タンパク質の発現を維持した。ＨＥＫ−２９３細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２５０μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｌife Ｔechnologies）および２００μｇ／ｍｌゲンタマイシンまたはペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。安定トランスフェクタントの選抜は、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンを用いて行い、この最適濃度は、予め行ったハイグロマイシン死滅曲線の実験により決定した。
トランスフェクションを行うために、１０ｃｍプレート上で細胞を５０〜６０％コンフルエントに増殖させた。各ヒトプロスタノイド受容体用のｃＤＮＡインサートを組み込んだプラスミドｐＣＥＰ４（２０μｇ）を、２５０ｍＭ ＣａＣｌ２ ５００μｌに加えた。ＨＥＰＥＳ緩衝塩類液×２（２×ＨＢＳ、２８０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ酸、１．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．０５〜７．１２）を次いで室温でボルテックスを続けながら滴下して、総量５００μｌとした。３０分後、その混合物にＤＭＥＭ ９ｍｌを加えた。次いで、そのＤＮＡ／ＤＭＥＭ／リン酸カルシウム混合物を細胞に加えた。細胞は予め１０ｍｌのＰＢＳで濯いでおいた。次いで、細胞を、加湿９５％空気／５％ＣＯ２中で３７℃で５時間インキュベートした。次いで、リン酸カルシウム溶液を除去し、細胞を、ＤＭＥＭ中１０％グリセロールで２分間処理した。次いで、グリセロール溶液を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭで取り替えた。細胞を一晩インキュベートし、培地を、２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８およびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳで取り替えた。翌日に、ハイグロマイシンＢを終濃度２００μｇ／ｍｌで加えた。
トランスフェクションから１０日後、ハイグロマイシンＢ耐性クローンを個別に選抜し、２４ウェルプレートの各ウェルに移した。コンフルエンスになったら、各クローンを６ウェルプレートの１つのウェルに移し、次いで１０ｃｍ皿に広げた。細胞を使用するまで、連続したハイグロマイシン選抜下に維持した。
ラジオリガンド結合
ネコまたはヒト受容体で安定トランスフェクトした細胞について調製した細胞膜フラクションに対し、ラジオリガンド試験を次のように行った。ＴＭＥ緩衝液で洗った細胞をフラスコ底から掻き取り、Ｂrinkman ＰＴ１０／３５ポリトロンを用いて３０秒間ホモジナイズした。遠心管内で、要すればＴＭＥ緩衝液を加えて、体積を４０ｍｌとした。ＴＭＥは、５０ｍＭ ＴＲＩＳ塩基、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡから成り、１Ｎ−ＨＣｌの添加によりｐＨを７．４とする。細胞ホモジネートを、Ｂeckman Ｔｉ−６０またはＴｉ−７０ローターを用いて４℃で２０〜２５分間、１９０００ｒｐｍで遠心した。次いで、ペレットをＴＭＥ緩衝液に再懸濁させて、タンパク質の終濃度を１ｍｇ／ｍｌとした（Ｂio−Ｒadアッセイにより測定）。１００μｌまたは２００μｌの体積でラジオリガンド結合アッセイを行った。
［３Ｈ］(Ｎ)ＰＧＥ２（比放射能１６５Ｃｉ／ミリモル）の結合を、二重に、そして少なくとも３つの異なる実験として測定した。インキュベーションを２５℃で６０分間行い、氷冷５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（４ｍｌ）を加えて停止し、次いでＷhatman ＧＦ／Ｂフィルターで手早く濾過し、セルハーベスター（Ｂrandel）内で更に３回、４ｍｌでの洗浄を行った。終濃度２．５または５ｎＭの［３Ｈ］(Ｎ)ＰＧＥ２を用いて競合試験を行い、１０−５Ｍ非標識ＰＧＥ２を用いて非特異的結合を測定した。
一過性トランスフェクタントに対するラジオリガンド結合のために、細胞膜フラクションを次のように調製した。ＣＯＳ−７細胞をＴＭＥ緩衝液で洗い、フラスコ底から掻き取り、Ｂrinkman ＰＴ１０／３５ポリトロンを用いて３０秒間ホモジナイズした。ＴＭＥ緩衝液を加えて、遠心管内での終体積を４０ｍｌとした。ＴＭＥの組成は、１００ｍＭ ＴＲＩＳ塩基、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２Ｍ ＥＤＴＡであり、１０Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを７．４とする。
細胞ホモジネートを、Ｂeckman Ｔｉ−６０ローターを用いて４℃で２０分間、１９０００ｒｐｍで遠心した。得られたペレットをＴＭＥ緩衝液に再懸濁させて、タンパク質の終濃度を１ｍｇ／ｍｌとした（Ｂioradアッセイにより測定）。ラジオリガンドアッセイを、２００μｌの体積で行った。
ＥＰ３Ｄ受容体における［３Ｈ］ＰＧＥ２（比放射能１６５Ｃｉ／ミリモル）の結合、およびＴＰ受容体における［３Ｈ］−ＳＱ２９５４８（比放射能４１．５Ｃｉ／ミリモル）の結合を、二重に、そして少なくとも３つの異なる実験として測定した。ラジオラベルしたＰＧＥ２はＡmershamから購入し、ラジオラベルしたＳＱ２９５４８はＮew Ｅngland Ｎuclearから購入した。インキュベーションを２５℃で６０分間行い、氷冷５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（４ｍｌ）を加えて停止し、次いでＷhatman ＧＦ／Ｂフィルターで手早く濾過し、セルハーベスター（Ｂrandel）内で更に３回、４ｍｌでの洗浄を行った。終濃度２．５もしくは５ｎＭの［３Ｈ］ＰＧＥ２または１０ｎＭの［３Ｈ］−ＳＱ２９５４８を用いて競合試験を行い、１０μＭの各非標識プロスタノイドを用いて非特異的結合を測定した。いずれのラジオリガンド結合試験についても、合意の基準は＞５０％特異的結合、および５００〜１０００の排除可能カウントまたはそれ以上であった。
眼圧に対する本発明化合物の作用を次のように試験し得る。０．１％のポリソルベート８０および１０ｍＭ ＴＲＩＳ塩基を含んで成る賦形剤中に、所望の濃度で化合物を配合する。眼表面に２５μｌを投与することによってイヌを処置し、反対側の眼には賦形剤を対照として投与する。眼圧を、圧平眼圧測定法によって測定する。正常眼圧のイヌ（ｎ＝８）において、（4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸［実施例８］（０．１％）を１日１回局所投与したところ、４．９ｍｍＨｇ（２６．６％）という、ベースラインからの最大ＩＯＰ降下が、５２時間後において見られた。最大の眼表面充血スコアは１．５であった（２６、５０および５２時間後において１．５）。
本発明の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）の上昇した眼圧を降下するのに有用であり、また、プロスタグランジン類似体に応答しうる他の疾患および症状の処置、例えば、緑内障；心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、鬱血性心不全および狭心症；肺−呼吸器疾患；胃腸疾患；生殖器疾患およびアレルギー性疾患；骨粗鬆症およびショックの処置に有用である。
先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を説明するものであり、考えられる最良の様式を示すものである。しかし、所望の薬理学的特性を有する他の化合物を同様の方法で製造することができ、開示した化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によって得ることもできることは、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を製造し、使用して、実質的に同じ結果を得ることもできる。従って、本文における先の記載がいかに詳細なものであっても、それは全般的範囲を限定するものと解すべきでなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ制限されるものとする。

Claims (22)

  1. 高眼圧または緑内障を処置する方法であって、高眼圧または緑内障の動物に処置有効量の式I：
    Figure 2006526638
     ［式中、
    陰影線はα配置を表し、三角形の線はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
    Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し；
    Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P（O）（OR）2、CONRSO2R、SONR2または
    Figure 2006526638
     であり；
    Yは、
    Figure 2006526638
     であり；
    Zは、CH2または共有結合であり；
    Rは、HまたはR2であり；
    R１は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
    R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
    R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、およびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択される］
    で示される化合物を投与することを含んで成る方法。
  2. 化合物は式II：
    Figure 2006526638
     で示される請求項１に記載の方法。
  3. Zが共有結合である請求項１に記載の方法。
  4. DがCH2である請求項１に記載の方法。
  5. XがCO2Rである請求項１に記載の方法。
  6. RがHおよびエチルから成る群から選択される請求項５に記載の方法。
  7. RがHまたはC1〜C5アルキルである請求項５に記載の方法。
  8. R1がHである請求項１に記載の方法。
  9. R3が、フェニル、クロロフェニルおよびトリフルオロメチルフェニルから成る群から選択される請求項１に記載の方法。
  10. 化合物が、
    （4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸；および
    （4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸
    から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
  11. 処置有効量の式I：
    Figure 2006526638
     ［式中、
    陰影線はα配置を表し、三角形の線はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
    Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し；
    Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P（O）（OR）2、CONRSO2R、SONR2または
    Figure 2006526638
     であり；
    Yは、
    Figure 2006526638
     であり；
    Zは、CH2または共有結合であり；
    Rは、HまたはR2であり；
    R１は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
    R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
    R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、およびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択される］
    で示される化合物を、非毒性の眼科的に許容される液体賦形剤と混合して含んで成る、計量適用に好適な容器に充填された眼科用液剤。
  12. 内容物を計量形態でディスペンスするのに好適な容器：および
    該容器中の、請求項１１に記載の眼科用液剤
    を含んで成る医薬生成物。
  13. 式I：
    Figure 2006526638
     ［式中、
    陰影線はα配置を表し、三角形の線はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
    Dは、共有結合、またはCH2、O、SまたはNHを表し；
    Xは、CONR2、CH2OR、P（O）（OR）2、CONRSO2RまたはSONR2であり；
    Yは、
    Figure 2006526638
     であり；
    Zは、CH2または共有結合であり；
    Rは、HまたはR2であり；
    R１は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
    R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
    R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、およびそれらの置換誘導体から成る群から選択され、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択される］
    で示される、高眼圧または緑内障の処置に有用な化合物。
  14. 化合物は式II：
    Figure 2006526638
     で示される請求項１に記載の方法。
  15. Zが共有結合である請求項１に記載の方法。
  16. DがCH2である請求項１に記載の方法。
  17. XがCO2Rである請求項１に記載の方法。
  18. RがHおよびエチルから成る群から選択される請求項５に記載の方法。
  19. RがHまたはC1〜C5アルキルである請求項５に記載の方法。
  20. R1がHである請求項１に記載の方法。
  21. R3が、フェニル、クロロフェニルおよびトリフルオロメチルフェニルから成る群から選択される請求項１に記載の方法。
  22. 化合物が、
    （4-｛（R）-2-［4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブチル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸（実施例６）；
    （4-｛（R）-2-［（E）-4-（3-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル］-5-オキソ-ピロリジン-1-イル｝-ブトキシ）-酢酸（実施例８）
    から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
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