ES2263557T3 - Uso de agonistas selectivos del receptor 4(ep4) de prostablandinas (pge2) para el tratamiento de insuficiencia renal aguda y cronica. - Google Patents

Uso de agonistas selectivos del receptor 4(ep4) de prostablandinas (pge2) para el tratamiento de insuficiencia renal aguda y cronica.

Info

Publication number
ES2263557T3
ES2263557T3 ES01300690T ES01300690T ES2263557T3 ES 2263557 T3 ES2263557 T3 ES 2263557T3 ES 01300690 T ES01300690 T ES 01300690T ES 01300690 T ES01300690 T ES 01300690T ES 2263557 T3 ES2263557 T3 ES 2263557T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
receptor
selective
renal failure
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01300690T
Other languages
English (en)
Inventor
Vishwas Madhav Pfizer Global Paralkar
David Duane Pfizer Global Thompson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2263557T3 publication Critical patent/ES2263557T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Uso de un agonista selectivo de receptor EP4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo o uremia causados por fallo o disfunción renal, en un mamífero: en el que dicho agonista selectivo de receptor EP4 es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es COOR3, CONHR4 o tetrazol-5-ilo; A es un enlace simple o un enlace doble en cis; B es una enlace simple o enlace doble en trans; U es R2 es á-tienilo, fenilo, fenoxi, fenilo monosustituido o fenoxi monosustituido, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo que consta de cloro, fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo y alquilo(C1-C3); R3 es hidrógeno, alquilo(C1-C5), fenilo o p-bifenilo; R4 es COR5 o SO2R5; y R5 es fenilo o alquilo(C1-C5).

Description

Uso de agonista selectivos del receptor 4(EP_{4}) de prostaglandinas (PGE2) para el tratamiento de insuficiencia renal aguda y crónica.
La presente invención se refiere al uso de un agonista de prostaglandinas (PGE2) selectivo de receptor para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo o uremia causada por fallo o disfunción renal, en animales particularmente mamíferos. Más específicamente, la presente invención se refiere a tales usos y composiciones farmacéuticas que comprenden agonistas de prostaglandinas (PGE2) selectivos de receptor de tipo 4 (EP_{4}).
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas que se dan en la naturaleza se componen de varias entidades biológicas incluyendo PBD, PGE, PGF, PGH, y PGI. Se ha documentado bien que los prostaglandinas tienen efectos sobre muchos de los órganos y sistemas del cuerpo.
En el riñón, las prostaglandinas modulan el flujo sanguíneo y pueden servir para regular la formación de orina tanto para efectos renovasculares como para efectos tubulares. En estudios clínicos, PGE_{1} se ha usado para mejorar la evacuación de creatinina en pacientes con enfermedad renal crónica, para prevenir rechazo de transplantes y toxicidad de ciclosporina en pacientes de transplante renal, para reducir la velocidad de excreción de albúmina urinaria y los niveles de N-acetil-beta-D-glucosaminidasa en pacientes con nefropatía diabética, y para incrementar evacuación de urea
en voluntarios sanos. PGE_{1} también se ha administrado intravenosamente durante cirugías para prevenir fallo renal.
La disfunción renal y/o el fallo renal se manifiesta en el cuerpo en un número de rutas diferentes. Una cualquiera o una combinación de las siguientes manifestaciones podrían indicar disfunción renal o fallo en un paciente: evacuación menor de la normal de creatinina; evacuación menor de la normal de agua libre, niveles mayores de lo normal de urea y/o nitrógeno y/o potasio y/o creatinina en sangre; actividad alterada de enzimas renales tales como gammaglutamilsintetasa, fosfatidasa alanina, N-acetil-beta-D-glucosaminidasa, o beta-2-microglobulina; osmolaridad o volumen de orina alterada; incremento por encima de los niveles normales o nueva observación de microalbuminuria o macroalbuminuria; o necesidad de diálisis. La prevención exitosa de disfunción renal o fallo renal se indica si los eventos descritos anteriormente no ocurren en absoluto, si tienen lugar con menos severidad, si tienen lugar en menos pacientes en riesgo para disfunción renal o fallo renal; o si el paciente se recupera de estos problemas más rápidamente de lo normal.
El fallo renal agudo causado por la inyección de medios de contraste se ha reconocido durante muchos años como una complicación de los procedimientos que utilizan tal medio. Se ha estimado que la incidencia de fallo renal agudo inducido por medio de contraste es del 10-15%, mientras que la incidencia de nefropatía asociada de contraste definida mediante incrementos clínicamente significativos en creatinina de suero es tan alta como el 22%. Véase Porter, Am. J. Cardiol., 64: 22E-26E (1989). La patente de los Estados Unidos Nº.: 5.807.895 describe un procedimiento de prevenir fallo renal o disfunción causada por procedimientos médicos los cuales utilizan medios de contraste mediante administración intravenosa de un compuesto de prostaglandina seleccionado de PGE_{1}, PGE_{2} PGI_{2} o un análogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El fallo renal crónico (CRF) ocurre como un resultado de reducción permanente, progresiva y tardía, en la velocidad de filtración glomerular (GFR), la cual está asociada con pérdida de unidades de nefronas funcionales. Cuando el GFR continúa declinando a menos del 10% de lo normal (5-10 ml/minuto), el sujeto avanza a un fallo renal de estado terminal (ESRD). R.A. Lafayette, R.D. Perrone y A.S. Levey: "Laboratory Evaluation of Renal Function", en: Diseases of the Kidney (Eds.: R.W. Schrier y C.W. Gottschalk), Little, Brown and Company, Inc., vol. 6, 307-354 (1997)). En este punto, a menos que el sujeto reciba terapia de reemplazamiento renal (es decir, hemodiálisis crónica, diálisis peritoneal continuada o transplante de riñón) el fallo renal avanzará rápidamente hasta causar la muerte. Se cree que las terapias las cuales retrasan o detienen la progresión de ESRD proporcionarán un base para el tratamiento de enfermedad renal crónica. Se ha mostrado que una diversidad de factores de crecimiento y diferenciación, por ejemplo, factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transformante -\alpha o -\beta (TGF-\alpha y \beta), factor-1 de crecimiento similar a insulina (IGF-1), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y proteína morfogenética de huesos (BMP) participan en la regulación del crecimiento y reparación de los tejidos renales. M.R. Hammerman y S.B. Miller, "Therapeutic Use of Growth Factors in Renal Failure", J. Am, Soc. Nephrolol., 5: 1-11 (1994); y R.C. Harris, "Growth Factors and Cytokines in Acute Renal Failure", Avd. Renal Repl. Ther., 4: 43-53 (1997).
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) mejora la regeneración celular de túbulos renales y repara y acelera la recuperación de la función renal en fallo renal agudo postisquémico. H.D. Humes, D.A. Cieslinski, T. Coimbra, J.M. Messana y C. Galvao, J. Clin. Invest., 84: 1757-1761 (1989). El factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) acelerará la recuperación de la necrosis tubular aguda isquémica en la rata. S.B. Miller, D.R. Martín, J. Kissane, y M.R. Hammerman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 11876-11880 (1994). El factor de crecimiento de hepatocitos acelera recuperación de daño renal isquémico agudo en ratas. S.B. Miller, D.R. Martín, J. Kissane, y M.R. Hammerman, Am. J. Physiol., 266: 129-134 (1994). La proteína-1 osteogénica (proteína-7 morfogenética ósea (BMP-7)) reduce severidad de daño después de fallo renal agudo isquémico en la rata. S. Vukicevic, V. Basic. D. Rogic, N. Basic, M.S. Shih, A. Shepard, D. Jin y col., J. Clin. Invest., 102: 202-214 (1998).
El término prostaglandinas se refiere a compuestos los cuales son análogos de las prostaglandinas naturales PGD_{1}, PGD_{2}, PGE_{1} y PGF_{2}. Estos compuestos se unen a los receptores de prostaglandinas. Tal unión se determina fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, S. An y col., Cloning and Expression of the EP_{2} Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E_{2}, Biochemical and Biophysical Research Communications, 197(1): 263-270 (1993)). Estos compuestos se pueden sintetizar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eighth Ed., Pergamon Press, páginas 601-604 (1990).
Las prostaglandinas son compuestos alicíclicos relativos al compuesto básico ácido prostanoico. Los átomos de carbono de la prostaglandina básica se numeran secuencialmente a partir del átomo de carbono carboxílico a través de anillo ciclopentilo al átomo de carbono terminal sobre la cadena lateral adyacente. Normalmente las cadenas laterales adyacentes están en la orientación trans. La presencia de un grupo oxo en el C-9 del resto ciclopentilo es indicativo de una prostaglandina en la clase E mientras que PGE_{2} contiene un doble enlace insaturado trans en la posición C_{13}-C_{14} y un doble enlace cis en la posición C_{5}-C_{6}. Sin embargo, hay efectos secundarios severos asociados con el tratamiento de PGE_{2}. W.S.S. Jee e Y.F. Ma, Bone, 21: 297-304 (1997).
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.177.346 describe ciertas 2-pirrolidonas 1,5-disustituidas las cuales son similares a prostaglandinas en estructura química y tienen actividad vasodilatadora, antihipertensiva y antisecretora.
La Solicitud de Patente Internacional, Publicación Nº.: WO 99/02164, describe procedimientos y composiciones para tratar impotencia o disfunción eréctil usando prostaglandinas que son agonistas de receptor prostanoides EP_{2} o EP_{4}.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.112.236 describe ciertas 8-aza-9-doxotia-11,12-seroprostaglandinas interfenileno las cuales tienen actividad vasodilatadora renal y son útiles para el tratamiento de pacientes con alteración renal. La Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.033.996 describe ciertas 8-aza-9-oxo(y dioxo)-tía-11,12-secoprostaglandinas las cuales son útiles como vasodilatadores renales, para la prevención de formación de trombos, para inducir liberación de hormonas del crecimiento, y como reguladores para la respuesta inmune.
Ciertas 11,12-seroprostaglandinas y análogos de las mismas, las cuales tienen una diversidad de usos terapéuticos, incluyendo su uso como vasodilatadores renales, se describen, por ejemplo, en los siguiente: Patentes de Gran Bretaña Nº^{s}.: 1.478.281 y 1.479.156; Patentes de los Estados Unidos Nº^{s}.: 3.987.091; 3.991.087; 3.991.106; 4.055.596; 4.066.692; y 4.175.203; J.B. Bicking y col. J. Med. Chem., 1977, vol. 20, Nº.: 1, páginas 35-43; J.H. Jones y col., J. Med. Chem., 1977, vol. 20, Nº.: 1, páginas 44-48; J.B. Bicking y col., J. Med. Chem., 1983, vol. 26, páginas 335-341; y J.B. Bicking y col., J. Med. Chem., 1983, vol. 26, páginas 342-348.
La Solicitud de Patente Europea, Publicación Nº.: EP 0 911 321, y las Solicitudes de Patente Internacional, Publicaciones Nº^{s}.: WO 99/19300, WO 98/28264 y WO 98/58911, describen ciertos agonistas de prostaglandinas para el tratamiento de una diversidad de trastornos óseos, incluyendo osteoporosis, y para la degeneración del riñón.
Así, hay una necesidad continua y una búsqueda continua en este campo de la técnica para terapias de prostaglandinas selectivas de receptor, las cuales no tienen los efectos secundarios causados por agentes no selectivos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona en particular el uso de un agonista selectivo de receptor EP_{4} de fórmula (I) descrita más adelante, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista o isómero, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo o uremia causada por fallo o disfunción renal, en un mamífero.
Además, la presente invención proporciona particularmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto el cual es un agonista de receptor EP_{4} selectivo de fórmula (I) descrita más adelante, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista o isómero, conjuntamente con un diluyente, transportador o vehículo fisiológicamente aceptable, para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo o uremia causados por fallo o disfunción renal, en un mamífero.
El término "agonista de prostaglandina" se refiere a un compuesto, incluyendo sus isómeros y sales farmacéuticamente aceptables, las cuales se unen a un receptor de prostaglandinas, tales como EP_{4}, e imitan la acción de prostaglandina in vivo.
\newpage
Los agonistas selectivos de EP_{4} para usar en la presente invención son compuestos de la fórmula I:
1
o sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos, en los que:
Q es COOR^{3}, CONHR^{4} o tetrazol-5-ilo;
A es un enlace simple o un enlace doble en cis;
B es un enlace simple o enlace doble en trans;
U es
2
R^{2} es \alpha-tienilo, fenilo, fenoxi, fenilo monosustituido o fenoxi monosustituido, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo que consta de cloro, fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo y alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{3} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), fenilo o p-bifenilo;
R^{4} es COR^{5} o SO_{2}R^{5}; y
R^{5} es fenilo o alquilo(C_{1}-C_{5}).
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.177.346.
Un grupo preferido de agonistas selectivos del receptor EP_{4} de fórmula I son aquellos compuestos de fórmula I en los que Q es 5-tetrazolilo. Compuestos particularmente preferidos en este grupo incluyen 5-(3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona y 5-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona.
Otro grupo preferido de agonistas selectivos de receptor EP_{4} de fórmula I son aquellos compuestos de fórmula I en los que Q es COOH. Compuestos particularmente preferidos en este grupo incluyen ácido 7-[2-(3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico y ácido 7-(2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico.
El término "tratando", "tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, vehículo, diluyente, excipientes, y/o sales deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no deletéreos al receptor de los mismos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como, pero no limitados a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-tolueno-sulfonato. La expresión se refiere también a sales catiónicas no tóxicas tales como, pero no limitadas a benzatina (N,N'-dibenciletilenodiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, meglamina (N-metil-glucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina y trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, o protonadas.
Otras características y ventajas serán patentes a partir de la descripción y las reivindicaciones adjuntas las cuales describen la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Agonistas selectivos de EP_{4} son compuestos los cuales tienen una CI_{50} en el receptor EP_{1}, EP_{2} y EP_{3} el cual es al menos 10 veces mayor que el CI_{50} en el subtipo de receptor EP_{4}. Por ejemplo, el ácido 7-(2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico es un agonista de PEG_{2} selectivo de receptor EP_{4} con una CI_{50} de unión a receptor de EP_{4} de 16 nM. A todos los otros subtipos de receptor de EP, incluyendo los subtipos de receptor EP_{1}, EP_{2} y EP_{3}, la CI_{50} para ácido 7-(2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico es mayor de 3200 nM.
De acuerdo con ello, alta selectividad o especificidad para el receptor EP_{4}, comparada con otros receptores de prostaglandinas, caracteriza los compuestos a usarse en los usos y composiciones de acuerdo con la presente invención. A más específico es el compuesto para el receptor EP_{4}, mejores son los resultados terapéuticos que se obtienen en los usos y composiciones de acuerdo con la presente invención. Además, la selectividad del receptor de los compuestos para usarse en los usos y composiciones de la presente invención dan como resultado la disminución o eliminación de efectos secundarios indeseables causados por agentes no selectivos.
Los agonistas selectivos del receptor EP_{4} usados en los usos de esta invención se pueden adaptar a uso terapéutico en animales, por ejemplo, mamíferos, y particularmente humanos.
Estos compuestos presentan actividad vasodilatadora renal, y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de pacientes con alteración renal. En este grupo están incluidos pacientes con fallo renal congestivo, y uremia. Estos compuestos en virtud de su actividad vasodilatadora renal mejoran la función renal.
La utilidad de los agonistas selectivos de EP_{4} usados en los usos de la presente invención se demuestra mediante la actividad de aquellos agonistas en ensayos convencionales, incluyendo el ensayo de unión del receptor de prostaglandinas, el ensayo de AMP cíclico, y ensayos in vivo, incluyendo los ensayos de fallo renal agudo, todos los cuales se describen más adelante. Tales ensayos también proporcionan un medio a través del cuales se pueden comparar las actividades de los agonistas selectivos de EP_{4} entre sí y con las actividades de otros compuestos y composiciones conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar niveles de dosificación en animales, por ejemplo mamíferos, incluyendo humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.
Determinación de Elevación de AMP cíclico en Líneas Celulares 293-S que Sobreexpresan Establemente Receptores EP_{4} Humanos Recombinantes
El cDNA que representa la fase de lectura abierta completa del receptor de EP_{4} humano se genera mediante reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa usando cebadotres oligonucleotídicos basados en secuencias publicadas (J.W. Regan, T.J. Bailey, D.J. Pepperl, K.L. Pierce, A.M. Bogardus, J.E. Don ello, C.E. Fairbaim, K.M. Kedzie, D.F. Woodward y D.W. Gil, "Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP_{2} Subtype", Mol. Pharmacology 46: 213-220 (1994)) y RNA de células pulmonares humanas primarias (EP_{4}) como plantillas. Se clonan cDNA dentro del sitio de clonación múltiple de pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985 Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121) y se usan para transfectar células de riñón embrionarias humanas 293-S por medio de coprecipitación de fosfato de calcio. Las colonias resistentes a G418 se expanden y prueban para unión de [^{3}H]PGE_{2} específica. Los transfectantes que demuestran altos niveles de unión de [^{3}H]PGE_{2} específica se caracterizan adicionalmente mediante análisis de Scatchard para determinar B_{máx.} y K_{d}s para PGE_{2}. Las líneas seleccionadas para rastreo de compuestos tienen aproximadamente 256.400 receptores por célula y una K_{d} = 2,9 nM para PGE_{2} (EP_{4}). La expresión constitutiva del receptor en células 293-S parentales es insignificante. Las células se mantienen en RPMI suplementado con suero bovino fetal (al 10% final) y G418 (a 700 ug/ml finales).
Las respuestas de cAMP en las líneas 293-S/EP_{4} se determinaron desprendiendo células de los matraces de cultivo en 1 ml de PBS deficiente en Ca^{++} y Mg^{++} por medio de vertido vigoroso, adición de RPMI libre de suero a una concentración final de 1 x 10^{6} células/ml, y adición de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) a una concentración final de 1 mM. Un mililitro de suspensión celular se alícuota inmediatamente dentro de tubos de microcentrífuga con tapón de rosca de 2 ml individuales y se incuba durante 10 minutos, sin estar cubierto, a 37ºC, CO_{2} al 5%, 95% de humedad relativa. El compuesto a probarse en DMSO o etanol se añade después a células a diluciones 1:100 de tal forma que las concentraciones finales de DMSO o etanol sean del 1%. Inmediatamente después de añadir compuesto, los tubos se cubrieron, se mezclaron dos veces mediante inversión, y se incubaron a 37ºC durante 12 minutos. Las muestras se lisaron después mediante incubación a 100ºC durante 10 minutos y se enfriaron inmediatamente en hielo durante 5 minutos. Los restos celulares se sedimentaron mediante centrifugación a 1000 x g durante 5 minutos, y los lisados aclarados se transfieren a tubos frescos. Las concentraciones de cAMP se determinaron usando un kit de radioinmunoensayo de cAMP disponible comercialmente (RIA) (NEK-033, DuPont/NEN Research Products, 549 Albany St., Boston, MA 02118) después de diluir lisados aclarados 1:10 en tampón de ensayo RIA de cAMP (incluido en el kit). Típicamente, las células se trataron con concentraciones 6-8 del compuesto para probarse en incrementos de 1 log. Los cálculos de CE_{50} se llevan a cabo en una calculadora usando análisis de regresión lineal en la parte lineal de las curvas de respuesta a dosis.
Ensayo para Unión a Prostaglandina E_{2}
Preparación de Membrana: todas las operaciones se llevaron a cabo a 4ºC. Las células transfectadas que expresan receptores de tipo 1 de prostaglandina E_{2} (EP_{1}), receptores de tipo 2 (EP_{2}), receptores de tipo 3 (EP_{3}) o receptores de tipo 4 (EP_{4}) se cosecharon y suspendieron a 2 millones de células por ml en tampón A [el cual está compuesto de lo siguiente: Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, péptido Pefabloc 1 mM (Boehringer Mannheim Corp., Indianápolis, IN), péptido Fosforamidón 10 \muM (Sigma, St. Luís, MO), péptido pepstatina A 1 \muM (Sigma, St. Luís, MO), péptido melastatina 10 \muM (Sigma, St. Luís, MO),y péptido antipaína 100 \muM (Sigma, St. Luís, MO). Las células se lisaron mediante sonicación con un Sonicador Branson (Modelo #250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT) en dos arranques de quince segundos. Las células no lisadas y restos se eliminaron mediante centrifugación a 100 x g durante 10 minutos. Las membranas se cosecharon después mediante centrifugación a 45.000 x g durante 30 minutos. Las membranas sedimentadas se resuspendieron a 3-10 mg de proteína por mililitro de tampón A, determinándose la concentración de proteínas mediante el procedimiento de Bradford [M. Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. Las membranas resuspendidas se almacenan después congeladas a -80ºC hasta su uso.
Ensayo de Unión: las membranas preparadas como anteriormente se descongelaron y diluyeron a 1 mg de proteína por ml en el tampón A anterior. Un volumen de preparación de membrana se combinó con 0,05 volúmenes de compuesto de prueba o tampón y un volumen de ^{3}H-prostaglandina E_{2} 3 nM (#TRK 431, Amersham, Arlington Heights, IL) en tampón A. La mezcla (205 \mul de volumen total) se incuba durante 1 hora a 25ºC. Las membranas se recuperaron después mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio de tipo GF/C (#1205-401, Wallac, Gaithersburg, CT) usando un cosechador Tomtec (Model Mach II/96, Tomtec, Orange, CT). Las membranas con ^{3}H-prostaglandina E_{2} unida están atrapadas por el filtro, mientras que el tampón y la prostaglandina E_{2} no marcada pasan a través del filtro en los residuos. Cada muestra se lavó después 3 veces con 3 ml de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, y EDTA 1 mM. Los filtros se secaron después calentando en un horno de microondas. Para determinar la cantidad de ^{3}H-prostaglandina unida a las membranas, los filtros secados se sitúan en bolsas de plástico con fluido de centelleo y se contaron en un lector de Placa Beta LKB 1205 (Wallac, Gaithersburg, MD). Se determinó CI_{50} a partir de la concentración de compuesto prueba requerido para desplazar el 50% de la ^{3}H-prostaglandina E_{2} específicamente unida.
La secuencia codificante de longitud total para el receptor EP_{1} se fabricó como se describe en Funk y col., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772. La secuencia codificante de longitud total para el receptor EP_{2} se fabrica como se describe en Regan y col., Molecular Pharmacology, 1994, 46, 213-220. La secuencia codificante de longitud total para el receptor EP_{3} se hace como se describe en Regan y col., British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385. La secuencia codificante de longitud total para el receptor EP_{4} se hace como se describe en Bastien, Journal of Biological Chemistry, 269: 18733-11877 (1994). Estos receptores de longitud total se usan para preparar 293S células que expresan los receptores EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y EP_{4}. Información adicional sobre los receptores de prostaglandinas EP_{2} humano y EP_{4} humano se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nº^{s}. 5.605.814; 5.716.835; y 5.759.789.
Las células 293S que expresan uno de los receptores de prostaglandina E_{2} EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} o EP_{4} humanos se generan de acuerdo con los procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Típicamente, los cebadores de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) correspondientes a los extremos 5' y 3' del receptor de longitud total publicado se fabrican de acuerdo con los procedimientos bien conocidos descritos anteriormente y se usan en una reacción RT-PCR usando el RNA total del riñón humano (para EP_{1}), pulmón humano (para EP_{2}), pulmón humano (para EP_{3}) o linfocitos humanos (para EP_{4}) como una fuente. Los productos de PCR se clonaron mediante el procedimiento del TA sobresaliente en pCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) y la identidad del receptor clonado se confirmó mediante secuenciación de DNA.
Se transfectaron células 293S (Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestern Univ.) con el receptor clonado en pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121) mediante electroporación. Las líneas celulares estables que expresan el receptor se establecen tras la selección de células transfectadas con G418.
Líneas celulares clonales que expresan el número máximo de receptores se eligen siguiendo un ensayo de unión de ^{3}H-PGE_{2} de células completas usando PGE_{2} no marcado como un competidor.
Modelo de Rata de Fallo Renal Agudo
El modelo de hígado de rata vestigial (nefrectomía 5/6) empleado fue esencialmente como se describe previamente en la bibliografía (Vukicevic y col., Journal of Bone and Mineral Research, 2: 533-545 (1987)). En resumen, se anestesiaron ratas macho (4 meses de edad, pesando aproximadamente 400 gramos) mediante administración intraperitoneal de ketamina (20 mg/kg) y después se sometieron a nefrectomía unilateral (riñón izquierdo). Todos los animales se sometieron a administración intraperitoneal de 1-3 ml de disolución salina precalentada para compensar por cualquier pérdida de fluidos durante la cirugía. Después de una semana, 2/3 del riñón restante se eliminaron quirúrgicamente. Las ratas se dejaron recuperar durante una o dos semanas antes de la iniciación de la terapia para la prevención de la enfermedad. Las ratas se alimentaron por parejas de animales control y tratados de peso comparable. El modelo de nefrectomía a 5/6 ha mostrado reproducir varias características de enfermedad renal humana progresiva; a saber, glomerulosclerosis, enfermedad tubulointestinal, proteinuria, disminución progresiva en función renal y el desarrollo de hipertensión sistémica.
Se obtuvieron muestras de sangre (0,5 ml) a partir del plexo orbital y se controlaron durante todo el estudio creatinina de suero, BUN (nitrógeno de urea en sangre), calcio, fosfato y otros productos químicos en sangre. La orina se recogió en jaulas metabólicas durante 24 horas. La creatinina se midió en un procedimiento de Jaffe. A.W. Whelton, A.J. Watson y R.C. Rock: "Nitrogen Metabolites and Renal Function", en: Clinical Chemistry (Eds.: C.A. Burtis y E.R. Ashwood), W.B. Saunders, Filadelfia, PA, 1513-1575 (1994). BUN se midió mediante un procedimiento ultravioleta de glutamato deshidrogenasa, fósforo mediante un procedimiento de molibdato, y calcio mediante un procedimiento de o-cresolftaleína. R.A. Lafayette, R.D. Perrone y A.S. Levey: "Laboratory Evaluation of Renal Function", en: "Diseases of the Kidney" (eds.: R.W. Schrier y C.W. Gottschalk), Little, Brown and Company, Inc., vol. 6, 307-354 (1997). El GRF se calculó usando creatinina de suero sobre creatinina de orina (recolección de 24 horas) y ajustando a pesos corporales. Se observó también la velocidad de supervivencia acumulativa y se registró tanto para el control como para los grupos experimentales. El riñón se sometió a análisis histomorfométrico y se registró para patología tisular.
Resultados: la eficacia del ácido 7-(2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico, un agonista de PGE_{2} selectivo de receptor EP_{4} de la presente invención, se probó en modelos preclínicos de fallo renal agudo. Se usaron dos modelos diferentes de fallo renal agudo: el modelo de fallo renal agudo nefrotóxico, como se describe anteriormente, y el modelo de daño renal por reperfusión, el cual implica grapar ambas arterias renales durante 60 minutos. (K.J. Kelly, W.W. Williams, R.B. Colvin y J.V. Bonventure, "Intercellular Adhesión Molecule 1 Protects the Kidney Against Ischemic Injury", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 812-816 (1994); y S. Vukicevic, V. Basic, D. Rogic, N. Basic, M.S. Shih, A. Shepard, D. Jin, D. Bosukonda, W. Jones, H. Dorai, S. Ryan, D. Griffiths, J. Maliakal, M. Jelic, M. Partorcic, A. Starvjenic y K. Sampath, "Osteogenic Protein-1 (Bone Morfogenetic Protein-7) Reduces Severity of Injury After Ischemic Acute Renal Failure in Rat", J. Clin. Invest., 102: 202-214 (1998)).
En el modelo de fallo renal agudo nefrotóxico, el agonista EP_{4} fue efectivo en proteger contra daño renal, en base a parámetros de suero, e incrementó el tiempo de supervivencia de animales en una forma dosodependiente, con una dosis de 10 mg/kg siendo mejor que la dosis de 1 mg/kg. En este estudio, cuatro de cada diez animales sobrevivieron en el grupo control después de siete días, mientras que nueve de cada diez animales sobrevivieron en el grupo tratado a una dosis de 10 mg/kg. En el modelo de daño renal por reperfusión, el agonista de EP_{4} fue efectivo 24 horas tras la reperfusión. Los animales se dosificaron con el agonista de EP_{4} justo antes de la indicación del daño nefrotóxico.
La administración de un agonista selectivo de receptor EP_{4} de acuerdo con los usos de esta invención puede ser por medio de cualquier modo disponible el cual administre el agonista selectivo de receptor EP_{4} sistémicamente o localmente. Estos procedimientos incluyen vías orales, parenterales, vías intraduodenales, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran oralmente, pero se puede utilizar administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, transdérmica, subcutánea, rectal o intramedular), por ejemplo, donde la administración oral es inapropiada para el objetivo o donde el paciente es incapaz de ingerir el fármaco.
En todo caso, la cantidad y ritmo del compuesto administrado será, por supuesto, dependiente del sujeto que se esté tratando, de la severidad de la aflicción, de la manera de la administración y del juicio del médico que receta. Así, debido a la variabilidad entre los pacientes, las dosificaciones dadas en el presente documento son una directriz y el médico puede valorar las dosis del compuesto fármaco para lograr el tratamiento que el médico considera apropiado para el paciente. Considerando el grado de tratamiento deseado, el médico debe sopesar una diversidad de factores tales como la edad del paciente, la presencia de enfermedad preexistente, igual que la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, enfermedad cardiovascular).
Los compuestos agonistas selectivos del receptor EP_{4} usados en los usos de esta invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención conjuntamente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así, el compuesto agonista selectivo del receptor EP_{4} se puede administrar individualmente en cualquier forma convencional, tal como una forma de dosificación oral, intranasal, parenteral, rectal o transdérmica.
Para administración oral la composición farmacéutica puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, y similares. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón, preferiblemente almidón de patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con agentes de unión tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para propósitos compresores. Composiciones sólidas de un tipo similar se emplean también como agentes de carga en cápsulas de gelatina con agentes de carga blandos y duros; materiales preferidos en esta relación también incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean para administración oral suspensiones acuosas y/o elixires, las composiciones de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversos como combinaciones de los mismos.
Los compuestos se pueden administrar también oralmente en disolución sólida con lípidos tales como acetato de colesterol. La inclusión de lípidos en la formulación incrementa marcadamente la absorción del compuesto o análogo. La preparación de tales formulaciones se describe en detalle en Rudel, Patente de los Estados Unidos Nº.: 3.828.106.
Para propósitos de administración parenteral, se pueden emplear las disoluciones en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales disoluciones acuosas se pueden tamponar adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido primero se volvió isotónico con suficiente disolución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En esta relación, los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles mediante técnicas estándar bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Composiciones a administrarse intravenosamente o mediante inyección se pueden preparar como disoluciones del compuesto en, por ejemplo, una disolución acuosa isotónica, una disolución de alcohol, una disolución de etanol-disolución salina, o una disolución de etanol-dextrosa. Se puede añadir etanol a la disolución para incrementar solubilidad y se pueden incluir otros aditivos tales como metilparabeno u otros ingredientes tales como agentes de carga, colorantes, aromatizantes, diluyentes y similares. La composición se puede administrar también como una suspensión del compuesto o análogo en medios acuosos o no acuosos.
Entre las formulaciones preferidas para administración intravenosamente o mediante inyección están complejos del ingrediente activo con \alpha-ciclodextrina. La preparación de complejos de compuestos y análogos con clatratos de \alpha-ciclodextrina se describen en detalle en Hayashi y col., Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.054.736. Se prefieren especialmente complejos en los que la razón de \alpha-ciclodextrina a un compuesto de esta invención es 97:3.
Para propósitos de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan disoluciones acuosas o parcialmente acuosas (usualmente a concentración de aproximadamente 0,1%-5%), estériles diluidas, por lo demás similares a las disoluciones parenterales anteriores.
Se conocen, o serán patentes a la luz de esta descripción, para aquellos expertos en la técnica procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo. Para ejemplos de procedimientos de preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª Edición (1995). Así, como se describe anteriormente, mientras se pueden administrar a los pacientes en cualquiera de las formulaciones conocidas o modos de administración los compuestos de esta invención.
Una dosificación preferida para los procedimientos y composiciones de la presente invención es 0,001-100 mg/kg/
día de un agonista selectivo de receptor EP_{4}, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista, o isómero. Una dosificación especialmente preferida es 0,01-10 mg/kg de un agonista selectivo de receptor EP_{4}, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del citado agonista o isómero.
Más específicamente, para administración intravenosamente o mediante inyección, las dosificaciones de los compuestos para usarse en los usos y composiciones de la presente invención pueden variar de 5 a 60 ng/minuto/kg de peso corporal, con el intervalo de dosificación preferido siendo de 10 ng/kg/minuto a 30 ng/kg/minuto. Si la dosis se administra mediante inyección intravenosa, no debería exceder de 100 \mug/kg de peso corporal por día.

Claims (5)

1. Uso de un agonista selectivo de receptor EP_{4}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo o uremia causados por fallo o disfunción renal, en un mamífero:
en el que dicho agonista selectivo de receptor EP_{4} es un compuesto de fórmula (I)
3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Q es COOR^{3}, CONHR^{4} o tetrazol-5-ilo;
A es un enlace simple o un enlace doble en cis;
B es una enlace simple o enlace doble en trans;
U es
4
R^{2} es \alpha-tienilo, fenilo, fenoxi, fenilo monosustituido o fenoxi monosustituido, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo que consta de cloro, fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo y alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{3} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{5}), fenilo o p-bifenilo;
R^{4} es COR^{5} o SO_{2}R^{5}; y
R^{5} es fenilo o alquilo(C_{1}-C_{5}).
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en la que Q es tetrazol-5-ilo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en la que dicho compuesto de fórmula (I) es 5-(3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona o 5-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en la que Q es COOH.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en la que dicho compuesto de fórmula (I) es ácido 7-(2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico o ácido 7-[2-(3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il) heptanoico.
ES01300690T 2000-01-31 2001-01-25 Uso de agonistas selectivos del receptor 4(ep4) de prostablandinas (pge2) para el tratamiento de insuficiencia renal aguda y cronica. Expired - Lifetime ES2263557T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17896800P 2000-01-31 2000-01-31
US178968P 2000-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2263557T3 true ES2263557T3 (es) 2006-12-16

Family

ID=22654657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01300690T Expired - Lifetime ES2263557T3 (es) 2000-01-31 2001-01-25 Uso de agonistas selectivos del receptor 4(ep4) de prostablandinas (pge2) para el tratamiento de insuficiencia renal aguda y cronica.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6610719B2 (es)
EP (1) EP1132086B1 (es)
JP (2) JP3839261B2 (es)
KR (1) KR100419684B1 (es)
AT (1) ATE327751T1 (es)
AU (1) AU774569B2 (es)
CA (1) CA2332687A1 (es)
CO (1) CO5261529A1 (es)
CY (1) CY1105299T1 (es)
DE (1) DE60120007T2 (es)
DK (1) DK1132086T3 (es)
ES (1) ES2263557T3 (es)
HU (1) HUP0100495A3 (es)
IL (1) IL141120A0 (es)
NZ (1) NZ509632A (es)
PE (1) PE20011048A1 (es)
PT (1) PT1132086E (es)
ZA (1) ZA200100827B (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001290250A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Ep4 receptor agonists containing 8-azaprostaglandin derivatives as the active ingredient
EP1339678B1 (en) * 2000-11-27 2007-09-26 Pfizer Products Inc. Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis
DK1408961T3 (da) * 2001-07-16 2007-11-05 Hoffmann La Roche 2 pyrrolidon-derivater som prostanoide agonister
MXPA04000757A (es) 2001-07-23 2004-07-08 Ono Pharmaceutical Co Remedios para enfermedades con perdida de masa de hueso que tienen agonistas ep4 como ingrediente activo.
ATE391503T1 (de) 2001-10-23 2008-04-15 Serono Lab Pyrazolidinon-verbindungen als liganden des ep2 und/oder ep4 prostaglandin-rezeptoren
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
TW200305425A (en) 2002-03-05 2003-11-01 Ono Pharmaceutical Co 8-Azaprostaglandin derivatives and medicament containing same as active ingredient
CA2479222A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Pfizer Products Inc. Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension
US6573294B1 (en) * 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
ATE487514T1 (de) * 2002-06-06 2010-11-15 Merck Frosst Canada Ltd 1,5-disubstituierte pyrrolid-2-on-derivate zur verwendung als ep4 rezeptor agonisten zur behandlung von augenkrankheiten wie z.b. glaukom
US7419999B2 (en) * 2002-06-10 2008-09-02 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
WO2004032965A1 (ja) 2002-10-10 2004-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 内因性修復因子産生促進剤
FI20030015A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi
EP1586564B1 (en) * 2003-01-21 2012-11-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivatives and medicinal uses thereof
GB0302094D0 (en) * 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US6734206B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
US6734201B1 (en) 2003-06-02 2004-05-11 Allergan, Inc. 8-Azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20080306155A1 (en) * 2004-09-16 2008-12-11 Roman Richard J Method for treating renal disease
US7893107B2 (en) * 2005-11-30 2011-02-22 Allergan, Inc. Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
US9394520B2 (en) 2006-12-08 2016-07-19 University Of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
EP1952823A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 AM-Pharma B.V. The use of alkaline phosphatase in the treatment of reduced renal function
EP2408444A4 (en) 2009-03-19 2012-09-26 Fate Therapeutics Inc COMPOSITIONS WITH CYCLIC AMP AMPLIFIERS AND / OR EP LIGANDS, AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE
CA2738045C (en) 2010-05-28 2019-02-19 Simon Fraser University Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof
RU2711531C2 (ru) 2010-06-17 2020-01-17 Нитто Денко Корпорейшн Средство для лечения фиброза почек
EP2603227B1 (en) 2010-08-12 2017-10-04 Fate Therapeutics, Inc. Improved hematopoietic stem and progenitor cell therapy
AU2012290987B2 (en) * 2011-08-02 2017-04-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Left ventricular diastolic function improving agent
CN108220246B (zh) 2011-09-30 2022-07-12 蓝鸟生物公司 用于改善病毒转导的化合物
ES2682255T3 (es) 2011-12-02 2018-09-19 Fate Therapeutics, Inc. Métodos mejorados de tratamiento de isquemia
JP6220791B2 (ja) 2011-12-02 2017-10-25 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 増強された幹細胞組成物
EP2913047B1 (en) 2012-10-29 2019-05-08 Cardio Incorporated Pulmonary disease-specific therapeutic agent
EP2968416A4 (en) 2013-03-15 2016-08-17 Fate Therapeutics Inc BIOLOGICAL ACTIVITY TESTING OF CELLS FOR A THERAPEUTIC POTENTIAL
US9943545B2 (en) 2013-03-15 2018-04-17 Fate Therapeutics, Inc. Stem cell culture media and methods of enhancing cell survival
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
PL3097189T3 (pl) 2014-01-24 2018-11-30 Am-Pharma B.V. Chimeryczne białka podobne do alkalicznej fosfatazy
CN112029753A (zh) 2014-01-24 2020-12-04 安-法玛公司 碱性磷酸酶的下游处理
US9650414B1 (en) 2014-05-30 2017-05-16 Simon Fraser University Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof
CN107429232B (zh) 2015-01-26 2023-01-03 菲特治疗公司 免疫调节性提高的细胞及其使用和生产方法
CN107849072B (zh) 2015-06-12 2020-12-15 西蒙弗雷泽大学 酰胺连接的ep4激动剂-二膦酸盐化合物及其用途
BR112018001232A2 (pt) 2015-07-21 2018-09-25 The Children's Medical Center Corporation pd-l1 que expressa células-tronco hematopoéticas e usos
CA3014078A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bluebird Bio, Inc. Vcn enhancer compositions and methods of using the same
WO2017139561A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bluebird Bio, Inc. Vcn enhancer compositions and methods of using the same
WO2019060708A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 The Children's Medical Center Corporation TREATMENT OF TYPE 1 DIABETES AND AUTOIMMUNE DISEASES OR DISORDERS
EP4146797A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
SE7414770L (es) 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US4055596A (en) 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4177346A (en) 1976-08-06 1979-12-04 Pfizer Inc. 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones
CA1077948A (en) * 1976-08-06 1980-05-20 Albin J. Nelson 1,-5 disubstituted-2-pyrrolidones and processes for their production
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
US5716835A (en) 1994-05-05 1998-02-10 Allergan, Inc. Nucleic acid encoding a novel human EP prostaglandin receptor
US5807895A (en) * 1994-11-29 1998-09-15 Schwarz Pharma, Inc. Use of prostaglandin E1, E2 or analogs to prevent renal failure induced by medical tests that utilize contrast media agents
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
JPH10265454A (ja) 1997-01-27 1998-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd ３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
AU7349298A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pfizer Inc. Prostaglandin agonists
SE9702681D0 (sv) 1997-07-10 1997-07-10 Pharmacia & Upjohn Ab Method and composition for treatment of impotence
US6124314A (en) 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
TWI249520B (en) * 1998-07-15 2006-02-21 Ono Pharmaceutical Co 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient
KR20010074981A (ko) * 1998-09-14 2001-08-09 우에노 도시오 ω치환된 페닐프로스타그란딘 Ｅ 유도체 및 그 유도체를유효 성분으로 하는 약제
EP1080728A1 (en) * 1999-03-16 2001-03-07 Toray Industries, Inc. Prostaglandin ep4 receptor agonist and treatment method

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006182788A (ja) 2006-07-13
EP1132086A2 (en) 2001-09-12
KR100419684B1 (ko) 2004-02-21
CO5261529A1 (es) 2003-03-31
PE20011048A1 (es) 2001-10-19
HUP0100495A3 (en) 2003-12-29
DE60120007D1 (de) 2006-07-06
KR20010078209A (ko) 2001-08-20
EP1132086B1 (en) 2006-05-31
ZA200100827B (en) 2002-07-30
ATE327751T1 (de) 2006-06-15
IL141120A0 (en) 2002-02-10
CA2332687A1 (en) 2001-07-31
JP2001233792A (ja) 2001-08-28
EP1132086A3 (en) 2002-01-09
JP3839261B2 (ja) 2006-11-01
DE60120007T2 (de) 2006-11-16
HUP0100495A2 (en) 2002-10-28
AU1672201A (en) 2001-08-02
AU774569B2 (en) 2004-07-01
CY1105299T1 (el) 2010-03-03
NZ509632A (en) 2003-01-31
HU0100495D0 (en) 2001-03-28
US20010041729A1 (en) 2001-11-15
PT1132086E (pt) 2006-09-29
US6610719B2 (en) 2003-08-26
DK1132086T3 (da) 2006-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2263557T3 (es) Uso de agonistas selectivos del receptor 4(ep4) de prostablandinas (pge2) para el tratamiento de insuficiencia renal aguda y cronica.
JP4487376B2 (ja) 腎疾患治療剤
ES2204458T3 (es) Agonista selectivos del receptor ep4 en el tratamiento de la osteoporisis.
Dzau Renal and circulatory mechanisms in congestive heart failure
Brater Resistance to loop diuretics: why it happens and what to do about it
ES2303341T3 (es) Prevencion y tratamiento de trastorno del esqueleto con agonistas de la prostaglandina e2 selectivos del subtipo de receptor ep2.
EP1782829A1 (en) Preventive and/or remedy for hyperkalemia containing ep4 agonist
US20060100195A1 (en) Remedies for urinary frequency
JP2003535034A (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
JP2019073529A (ja) 腎不全を処置するための組成物及び方法
WO2018067857A1 (en) Methods of treating acute kidney injury
JP2021519764A (ja) 線維性疾患を処置する方法
Naylor et al. Potent imidazole angiotensinII antagonists: acyl sulfonamides and acyl sulfamides as tetrazole replacements
NO323547B1 (no) Farmasoytiske midler inneholdende perfluoralkylholdige metallkomplekser, og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter ved tumorterapi og intervensjonell radiologi.
JPH11513395A (ja) 虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のためのａｔ１−レセプターアンタゴニスト
ES2213296T3 (es) Uso de un antagonista del receptor de angiotensina ii para la preparacion de medicamentos para aumentar la tasa de supervivencia de pacientes con trasplante renal.
US20030176479A1 (en) Use of selective EP4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension
JP3363440B2 (ja) 脊髄小脳変性症治療剤および脊髄小脳変性症治療用組成物
CN101663034B (zh) 用于排尿障碍的治疗剂
Breyer Prostaglandin receptors in the kidney: a new route for intervention?
ES2619027T3 (es) Combinación del ácido (3S,3S') 4,4'-disulfanodiilbis(3-aminobutano 1-sulfónico) y un segundo agente antihipertensivo
WO2000067748A1 (fr) Remèdes à l'insuffisance rénale
Futrakul et al. A hemodynamically mediated mechanism of renal disease progression in severe glomerulonephritides or nephrosis
US20090281083A1 (en) Combination Product
Lesavre et al. Actualités Néphrologiques 2011