ES2263557T3 - Uso de agonistas selectivos del receptor 4(ep4) de prostablandinas (pge2) para el tratamiento de insuficiencia renal aguda y cronica. - Google Patents
Uso de agonistas selectivos del receptor 4(ep4) de prostablandinas (pge2) para el tratamiento de insuficiencia renal aguda y cronica.Info
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Abstract
Uso de un agonista selectivo de receptor EP4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo o uremia causados por fallo o disfunción renal, en un mamífero: en el que dicho agonista selectivo de receptor EP4 es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es COOR3, CONHR4 o tetrazol-5-ilo; A es un enlace simple o un enlace doble en cis; B es una enlace simple o enlace doble en trans; U es R2 es á-tienilo, fenilo, fenoxi, fenilo monosustituido o fenoxi monosustituido, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo que consta de cloro, fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo y alquilo(C1-C3); R3 es hidrógeno, alquilo(C1-C5), fenilo o p-bifenilo; R4 es COR5 o SO2R5; y R5 es fenilo o alquilo(C1-C5).
Description
Uso de agonista selectivos del receptor
4(EP_{4}) de prostaglandinas (PGE2) para el tratamiento de
insuficiencia renal aguda y crónica.
La presente invención se refiere al uso de un
agonista de prostaglandinas (PGE2) selectivo de receptor para el
tratamiento de fallo cardiaco congestivo o uremia causada por fallo
o disfunción renal, en animales particularmente mamíferos. Más
específicamente, la presente invención se refiere a tales usos y
composiciones farmacéuticas que comprenden agonistas de
prostaglandinas (PGE2) selectivos de receptor de tipo 4
(EP_{4}).
Las prostaglandinas que se dan en la naturaleza
se componen de varias entidades biológicas incluyendo PBD, PGE, PGF,
PGH, y PGI. Se ha documentado bien que los prostaglandinas tienen
efectos sobre muchos de los órganos y sistemas del cuerpo.
En el riñón, las prostaglandinas modulan el
flujo sanguíneo y pueden servir para regular la formación de orina
tanto para efectos renovasculares como para efectos tubulares. En
estudios clínicos, PGE_{1} se ha usado para mejorar la evacuación
de creatinina en pacientes con enfermedad renal crónica, para
prevenir rechazo de transplantes y toxicidad de ciclosporina en
pacientes de transplante renal, para reducir la velocidad de
excreción de albúmina urinaria y los niveles de
N-acetil-beta-D-glucosaminidasa
en pacientes con nefropatía diabética, y para incrementar evacuación
de urea
en voluntarios sanos. PGE_{1} también se ha administrado intravenosamente durante cirugías para prevenir fallo renal.
en voluntarios sanos. PGE_{1} también se ha administrado intravenosamente durante cirugías para prevenir fallo renal.
La disfunción renal y/o el fallo renal se
manifiesta en el cuerpo en un número de rutas diferentes. Una
cualquiera o una combinación de las siguientes manifestaciones
podrían indicar disfunción renal o fallo en un paciente: evacuación
menor de la normal de creatinina; evacuación menor de la normal de
agua libre, niveles mayores de lo normal de urea y/o nitrógeno y/o
potasio y/o creatinina en sangre; actividad alterada de enzimas
renales tales como gammaglutamilsintetasa, fosfatidasa alanina,
N-acetil-beta-D-glucosaminidasa,
o beta-2-microglobulina; osmolaridad
o volumen de orina alterada; incremento por encima de los niveles
normales o nueva observación de microalbuminuria o macroalbuminuria;
o necesidad de diálisis. La prevención exitosa de disfunción renal o
fallo renal se indica si los eventos descritos anteriormente no
ocurren en absoluto, si tienen lugar con menos severidad, si tienen
lugar en menos pacientes en riesgo para disfunción renal o fallo
renal; o si el paciente se recupera de estos problemas más
rápidamente de lo normal.
El fallo renal agudo causado por la inyección de
medios de contraste se ha reconocido durante muchos años como una
complicación de los procedimientos que utilizan tal medio. Se ha
estimado que la incidencia de fallo renal agudo inducido por medio
de contraste es del 10-15%, mientras que la
incidencia de nefropatía asociada de contraste definida mediante
incrementos clínicamente significativos en creatinina de suero es
tan alta como el 22%. Véase Porter, Am. J. Cardiol., 64:
22E-26E (1989). La patente de los Estados Unidos
Nº.: 5.807.895 describe un procedimiento de prevenir fallo renal o
disfunción causada por procedimientos médicos los cuales utilizan
medios de contraste mediante administración intravenosa de un
compuesto de prostaglandina seleccionado de PGE_{1}, PGE_{2}
PGI_{2} o un análogo o sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
El fallo renal crónico (CRF) ocurre como un
resultado de reducción permanente, progresiva y tardía, en la
velocidad de filtración glomerular (GFR), la cual está asociada con
pérdida de unidades de nefronas funcionales. Cuando el GFR continúa
declinando a menos del 10% de lo normal (5-10
ml/minuto), el sujeto avanza a un fallo renal de estado terminal
(ESRD). R.A. Lafayette, R.D. Perrone y A.S. Levey: "Laboratory
Evaluation of Renal Function", en: Diseases of the
Kidney (Eds.: R.W. Schrier y C.W. Gottschalk), Little, Brown and
Company, Inc., vol. 6, 307-354 (1997)). En este
punto, a menos que el sujeto reciba terapia de reemplazamiento renal
(es decir, hemodiálisis crónica, diálisis peritoneal continuada o
transplante de riñón) el fallo renal avanzará rápidamente hasta
causar la muerte. Se cree que las terapias las cuales retrasan o
detienen la progresión de ESRD proporcionarán un base para el
tratamiento de enfermedad renal crónica. Se ha mostrado que una
diversidad de factores de crecimiento y diferenciación, por ejemplo,
factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento
transformante -\alpha o -\beta (TGF-\alpha y
\beta), factor-1 de crecimiento similar a insulina
(IGF-1), factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y proteína
morfogenética de huesos (BMP) participan en la regulación del
crecimiento y reparación de los tejidos renales. M.R. Hammerman y
S.B. Miller, "Therapeutic Use of Growth Factors in Renal
Failure", J. Am, Soc. Nephrolol., 5:
1-11 (1994); y R.C. Harris, "Growth Factors and
Cytokines in Acute Renal Failure", Avd. Renal Repl.
Ther., 4: 43-53 (1997).
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) mejora
la regeneración celular de túbulos renales y repara y acelera la
recuperación de la función renal en fallo renal agudo postisquémico.
H.D. Humes, D.A. Cieslinski, T. Coimbra, J.M. Messana y C. Galvao,
J. Clin. Invest., 84: 1757-1761 (1989). El
factor de crecimiento similar a la insulina I
(IGF-I) acelerará la recuperación de la necrosis
tubular aguda isquémica en la rata. S.B. Miller, D.R. Martín, J.
Kissane, y M.R. Hammerman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:
11876-11880 (1994). El factor de crecimiento de
hepatocitos acelera recuperación de daño renal isquémico agudo en
ratas. S.B. Miller, D.R. Martín, J. Kissane, y M.R. Hammerman,
Am. J. Physiol., 266: 129-134 (1994). La
proteína-1 osteogénica (proteína-7
morfogenética ósea (BMP-7)) reduce severidad de daño
después de fallo renal agudo isquémico en la rata. S. Vukicevic, V.
Basic. D. Rogic, N. Basic, M.S. Shih, A. Shepard, D. Jin y col.,
J. Clin. Invest., 102: 202-214 (1998).
El término prostaglandinas se refiere a
compuestos los cuales son análogos de las prostaglandinas naturales
PGD_{1}, PGD_{2}, PGE_{1} y PGF_{2}. Estos compuestos se
unen a los receptores de prostaglandinas. Tal unión se determina
fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con
ensayos estándar (por ejemplo, S. An y col., Cloning and
Expression of the EP_{2} Subtype of Human Receptors for
Prostaglandin E_{2}, Biochemical and Biophysical Research
Communications, 197(1): 263-270 (1993)).
Estos compuestos se pueden sintetizar mediante procedimientos
conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Goodman and Gilman,
The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eighth Ed.,
Pergamon Press, páginas 601-604 (1990).
Las prostaglandinas son compuestos alicíclicos
relativos al compuesto básico ácido prostanoico. Los átomos de
carbono de la prostaglandina básica se numeran secuencialmente a
partir del átomo de carbono carboxílico a través de anillo
ciclopentilo al átomo de carbono terminal sobre la cadena lateral
adyacente. Normalmente las cadenas laterales adyacentes están en la
orientación trans. La presencia de un grupo oxo en el
C-9 del resto ciclopentilo es indicativo de una
prostaglandina en la clase E mientras que PGE_{2} contiene un
doble enlace insaturado trans en la posición
C_{13}-C_{14} y un doble enlace cis en la
posición C_{5}-C_{6}. Sin embargo, hay efectos
secundarios severos asociados con el tratamiento de PGE_{2}.
W.S.S. Jee e Y.F. Ma, Bone, 21: 297-304 (1997).
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.177.346
describe ciertas 2-pirrolidonas
1,5-disustituidas las cuales son similares a
prostaglandinas en estructura química y tienen actividad
vasodilatadora, antihipertensiva y antisecretora.
La Solicitud de Patente Internacional,
Publicación Nº.: WO 99/02164, describe procedimientos y
composiciones para tratar impotencia o disfunción eréctil usando
prostaglandinas que son agonistas de receptor prostanoides EP_{2}
o EP_{4}.
La Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.112.236
describe ciertas
8-aza-9-doxotia-11,12-seroprostaglandinas
interfenileno las cuales tienen actividad vasodilatadora renal y son
útiles para el tratamiento de pacientes con alteración renal. La
Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.033.996 describe ciertas
8-aza-9-oxo(y
dioxo)-tía-11,12-secoprostaglandinas
las cuales son útiles como vasodilatadores renales, para la
prevención de formación de trombos, para inducir liberación de
hormonas del crecimiento, y como reguladores para la respuesta
inmune.
Ciertas
11,12-seroprostaglandinas y análogos de las mismas,
las cuales tienen una diversidad de usos terapéuticos, incluyendo su
uso como vasodilatadores renales, se describen, por ejemplo, en los
siguiente: Patentes de Gran Bretaña Nº^{s}.: 1.478.281 y
1.479.156; Patentes de los Estados Unidos Nº^{s}.: 3.987.091;
3.991.087; 3.991.106; 4.055.596; 4.066.692; y 4.175.203; J.B.
Bicking y col. J. Med. Chem., 1977, vol. 20, Nº.: 1, páginas
35-43; J.H. Jones y col., J. Med. Chem.,
1977, vol. 20, Nº.: 1, páginas 44-48; J.B. Bicking y
col., J. Med. Chem., 1983, vol. 26, páginas
335-341; y J.B. Bicking y col., J. Med.
Chem., 1983, vol. 26, páginas 342-348.
La Solicitud de Patente Europea, Publicación
Nº.: EP 0 911 321, y las Solicitudes de Patente Internacional,
Publicaciones Nº^{s}.: WO 99/19300, WO 98/28264 y WO 98/58911,
describen ciertos agonistas de prostaglandinas para el tratamiento
de una diversidad de trastornos óseos, incluyendo osteoporosis, y
para la degeneración del riñón.
Así, hay una necesidad continua y una búsqueda
continua en este campo de la técnica para terapias de
prostaglandinas selectivas de receptor, las cuales no tienen los
efectos secundarios causados por agentes no selectivos.
La presente invención proporciona en particular
el uso de un agonista selectivo de receptor EP_{4} de fórmula (I)
descrita más adelante, un isómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho agonista o isómero, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de fallo cardiaco
congestivo o uremia causada por fallo o disfunción renal, en un
mamífero.
Además, la presente invención proporciona
particularmente una composición farmacéutica que comprende un
compuesto el cual es un agonista de receptor EP_{4} selectivo de
fórmula (I) descrita más adelante, un isómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho agonista o isómero,
conjuntamente con un diluyente, transportador o vehículo
fisiológicamente aceptable, para el tratamiento de fallo cardiaco
congestivo o uremia causados por fallo o disfunción renal, en un
mamífero.
El término "agonista de prostaglandina" se
refiere a un compuesto, incluyendo sus isómeros y sales
farmacéuticamente aceptables, las cuales se unen a un receptor de
prostaglandinas, tales como EP_{4}, e imitan la acción de
prostaglandina in vivo.
\newpage
Los agonistas selectivos de EP_{4} para usar
en la presente invención son compuestos de la fórmula I:
o sales farmacéuticamente
aceptables de los citados compuestos, en los
que:
Q es COOR^{3}, CONHR^{4} o
tetrazol-5-ilo;
A es un enlace simple o un enlace doble en
cis;
B es un enlace simple o enlace doble en
trans;
U es
R^{2} es \alpha-tienilo,
fenilo, fenoxi, fenilo monosustituido o fenoxi monosustituido,
seleccionándose dichos sustituyentes del grupo que consta de cloro,
fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo y
alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{3} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}), fenilo o
p-bifenilo;
R^{4} es COR^{5} o SO_{2}R^{5}; y
R^{5} es fenilo o
alquilo(C_{1}-C_{5}).
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº.:
4.177.346.
Un grupo preferido de agonistas selectivos del
receptor EP_{4} de fórmula I son aquellos compuestos de fórmula I
en los que Q es 5-tetrazolilo. Compuestos
particularmente preferidos en este grupo incluyen
5-(3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona
y
5-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona.
Otro grupo preferido de agonistas selectivos de
receptor EP_{4} de fórmula I son aquellos compuestos de fórmula I
en los que Q es COOH. Compuestos particularmente preferidos en este
grupo incluyen ácido
7-[2-(3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il]-heptanoico
y ácido
7-(2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico.
El término "tratando", "tratar" o
"tratamiento" como se usa en el presente documento incluye
tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo y
curativo.
El término "farmacéuticamente aceptable"
significa que el portador, vehículo, diluyente, excipientes, y/o
sales deben ser compatibles con los otros ingredientes de la
formulación, y no deletéreos al receptor de los mismos.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen
aniones tales como, pero no limitados a, cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato,
lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y
4-tolueno-sulfonato. La expresión se
refiere también a sales catiónicas no tóxicas tales como, pero no
limitadas a benzatina (N,N'-dibenciletilenodiamina),
colina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, meglamina
(N-metil-glucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), piperazina y trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)
de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, o protonadas.
Otras características y ventajas serán patentes
a partir de la descripción y las reivindicaciones adjuntas las
cuales describen la presente invención.
Agonistas selectivos de EP_{4} son compuestos
los cuales tienen una CI_{50} en el receptor EP_{1}, EP_{2} y
EP_{3} el cual es al menos 10 veces mayor que el CI_{50} en el
subtipo de receptor EP_{4}. Por ejemplo, el ácido
7-(2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico
es un agonista de PEG_{2} selectivo de receptor EP_{4} con una
CI_{50} de unión a receptor de EP_{4} de 16 nM. A todos los
otros subtipos de receptor de EP, incluyendo los subtipos de
receptor EP_{1}, EP_{2} y EP_{3}, la CI_{50} para ácido
7-(2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico
es mayor de 3200 nM.
De acuerdo con ello, alta selectividad o
especificidad para el receptor EP_{4}, comparada con otros
receptores de prostaglandinas, caracteriza los compuestos a usarse
en los usos y composiciones de acuerdo con la presente invención. A
más específico es el compuesto para el receptor EP_{4}, mejores
son los resultados terapéuticos que se obtienen en los usos y
composiciones de acuerdo con la presente invención. Además, la
selectividad del receptor de los compuestos para usarse en los usos
y composiciones de la presente invención dan como resultado la
disminución o eliminación de efectos secundarios indeseables
causados por agentes no selectivos.
Los agonistas selectivos del receptor EP_{4}
usados en los usos de esta invención se pueden adaptar a uso
terapéutico en animales, por ejemplo, mamíferos, y particularmente
humanos.
Estos compuestos presentan actividad
vasodilatadora renal, y, por lo tanto, son útiles para el
tratamiento de pacientes con alteración renal. En este grupo están
incluidos pacientes con fallo renal congestivo, y uremia. Estos
compuestos en virtud de su actividad vasodilatadora renal mejoran la
función renal.
La utilidad de los agonistas selectivos de
EP_{4} usados en los usos de la presente invención se demuestra
mediante la actividad de aquellos agonistas en ensayos
convencionales, incluyendo el ensayo de unión del receptor de
prostaglandinas, el ensayo de AMP cíclico, y ensayos in vivo,
incluyendo los ensayos de fallo renal agudo, todos los cuales se
describen más adelante. Tales ensayos también proporcionan un medio
a través del cuales se pueden comparar las actividades de los
agonistas selectivos de EP_{4} entre sí y con las actividades de
otros compuestos y composiciones conocidos. Los resultados de estas
comparaciones son útiles para determinar niveles de dosificación en
animales, por ejemplo mamíferos, incluyendo humanos, para el
tratamiento de tales enfermedades.
El cDNA que representa la fase de lectura
abierta completa del receptor de EP_{4} humano se genera mediante
reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa usando
cebadotres oligonucleotídicos basados en secuencias publicadas (J.W.
Regan, T.J. Bailey, D.J. Pepperl, K.L. Pierce, A.M. Bogardus, J.E.
Don ello, C.E. Fairbaim, K.M. Kedzie, D.F. Woodward y D.W. Gil,
"Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with
Characteristics of the Pharmacologically Defined EP_{2}
Subtype", Mol. Pharmacology 46:
213-220 (1994)) y RNA de células pulmonares humanas
primarias (EP_{4}) como plantillas. Se clonan cDNA dentro del
sitio de clonación múltiple de pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985
Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121) y se usan para
transfectar células de riñón embrionarias humanas
293-S por medio de coprecipitación de fosfato de
calcio. Las colonias resistentes a G418 se expanden y prueban para
unión de [^{3}H]PGE_{2} específica. Los transfectantes
que demuestran altos niveles de unión de [^{3}H]PGE_{2}
específica se caracterizan adicionalmente mediante análisis de
Scatchard para determinar B_{máx.} y K_{d}s para PGE_{2}. Las
líneas seleccionadas para rastreo de compuestos tienen
aproximadamente 256.400 receptores por célula y una K_{d} = 2,9
nM para PGE_{2} (EP_{4}). La expresión constitutiva del receptor
en células 293-S parentales es insignificante. Las
células se mantienen en RPMI suplementado con suero bovino fetal (al
10% final) y G418 (a 700 ug/ml finales).
Las respuestas de cAMP en las líneas
293-S/EP_{4} se determinaron desprendiendo células
de los matraces de cultivo en 1 ml de PBS deficiente en Ca^{++} y
Mg^{++} por medio de vertido vigoroso, adición de RPMI libre de
suero a una concentración final de 1 x 10^{6} células/ml, y
adición de
3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX) a una concentración final de 1 mM. Un mililitro de suspensión
celular se alícuota inmediatamente dentro de tubos de
microcentrífuga con tapón de rosca de 2 ml individuales y se incuba
durante 10 minutos, sin estar cubierto, a 37ºC, CO_{2} al 5%, 95%
de humedad relativa. El compuesto a probarse en DMSO o etanol se
añade después a células a diluciones 1:100 de tal forma que las
concentraciones finales de DMSO o etanol sean del 1%.
Inmediatamente después de añadir compuesto, los tubos se cubrieron,
se mezclaron dos veces mediante inversión, y se incubaron a 37ºC
durante 12 minutos. Las muestras se lisaron después mediante
incubación a 100ºC durante 10 minutos y se enfriaron inmediatamente
en hielo durante 5 minutos. Los restos celulares se sedimentaron
mediante centrifugación a 1000 x g durante 5 minutos, y los lisados
aclarados se transfieren a tubos frescos. Las concentraciones de
cAMP se determinaron usando un kit de radioinmunoensayo de cAMP
disponible comercialmente (RIA) (NEK-033, DuPont/NEN
Research Products, 549 Albany St., Boston, MA 02118) después de
diluir lisados aclarados 1:10 en tampón de ensayo RIA de cAMP
(incluido en el kit). Típicamente, las células se trataron con
concentraciones 6-8 del compuesto para probarse en
incrementos de 1 log. Los cálculos de CE_{50} se llevan a cabo en
una calculadora usando análisis de regresión lineal en la parte
lineal de las curvas de respuesta a dosis.
Preparación de Membrana: todas las operaciones
se llevaron a cabo a 4ºC. Las células transfectadas que expresan
receptores de tipo 1 de prostaglandina E_{2} (EP_{1}),
receptores de tipo 2 (EP_{2}), receptores de tipo 3 (EP_{3}) o
receptores de tipo 4 (EP_{4}) se cosecharon y suspendieron a 2
millones de células por ml en tampón A [el cual está compuesto de lo
siguiente: Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10
mM, EDTA 1 mM, péptido Pefabloc 1 mM (Boehringer Mannheim Corp.,
Indianápolis, IN), péptido Fosforamidón 10 \muM (Sigma, St. Luís,
MO), péptido pepstatina A 1 \muM (Sigma, St. Luís, MO), péptido
melastatina 10 \muM (Sigma, St. Luís, MO),y péptido antipaína 100
\muM (Sigma, St. Luís, MO). Las células se lisaron mediante
sonicación con un Sonicador Branson (Modelo #250, Branson
Ultrasonics Corporation, Danbury, CT) en dos arranques de quince
segundos. Las células no lisadas y restos se eliminaron mediante
centrifugación a 100 x g durante 10 minutos. Las membranas se
cosecharon después mediante centrifugación a 45.000 x g durante 30
minutos. Las membranas sedimentadas se resuspendieron a
3-10 mg de proteína por mililitro de tampón A,
determinándose la concentración de proteínas mediante el
procedimiento de Bradford [M. Bradford, Anal. Biochem., 72,
248 (1976)]. Las membranas resuspendidas se almacenan después
congeladas a -80ºC hasta su uso.
Ensayo de Unión: las membranas preparadas como
anteriormente se descongelaron y diluyeron a 1 mg de proteína por ml
en el tampón A anterior. Un volumen de preparación de membrana se
combinó con 0,05 volúmenes de compuesto de prueba o tampón y un
volumen de ^{3}H-prostaglandina E_{2} 3 nM (#TRK
431, Amersham, Arlington Heights, IL) en tampón A. La mezcla (205
\mul de volumen total) se incuba durante 1 hora a 25ºC. Las
membranas se recuperaron después mediante filtración a través de
filtros de fibra de vidrio de tipo GF/C (#1205-401,
Wallac, Gaithersburg, CT) usando un cosechador Tomtec (Model Mach
II/96, Tomtec, Orange, CT). Las membranas con
^{3}H-prostaglandina E_{2} unida están atrapadas
por el filtro, mientras que el tampón y la prostaglandina E_{2} no
marcada pasan a través del filtro en los residuos. Cada muestra se
lavó después 3 veces con 3 ml de Tris-HCl 50 mM (pH
7,4), MgCl_{2} 10 mM, y EDTA 1 mM. Los filtros se secaron después
calentando en un horno de microondas. Para determinar la cantidad de
^{3}H-prostaglandina unida a las membranas, los
filtros secados se sitúan en bolsas de plástico con fluido de
centelleo y se contaron en un lector de Placa Beta LKB 1205 (Wallac,
Gaithersburg, MD). Se determinó CI_{50} a partir de la
concentración de compuesto prueba requerido para desplazar el 50% de
la ^{3}H-prostaglandina E_{2} específicamente
unida.
La secuencia codificante de longitud total para
el receptor EP_{1} se fabricó como se describe en Funk y col.,
Journal of Biological Chemistry, 1993, 268,
26767-26772. La secuencia codificante de longitud
total para el receptor EP_{2} se fabrica como se describe en Regan
y col., Molecular Pharmacology, 1994, 46,
213-220. La secuencia codificante de longitud total
para el receptor EP_{3} se hace como se describe en Regan y col.,
British Journal of Pharmacology, 1994, 112,
377-385. La secuencia codificante de longitud total
para el receptor EP_{4} se hace como se describe en Bastien,
Journal of Biological Chemistry, 269:
18733-11877 (1994). Estos receptores de longitud
total se usan para preparar 293S células que expresan los receptores
EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y EP_{4}. Información adicional sobre
los receptores de prostaglandinas EP_{2} humano y EP_{4} humano
se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nº^{s}.
5.605.814; 5.716.835; y 5.759.789.
Las células 293S que expresan uno de los
receptores de prostaglandina E_{2} EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} o
EP_{4} humanos se generan de acuerdo con los procedimientos
conocidos por aquellos expertos en la técnica. Típicamente, los
cebadores de PCR (reacción en cadena de la polimerasa)
correspondientes a los extremos 5' y 3' del receptor de longitud
total publicado se fabrican de acuerdo con los procedimientos bien
conocidos descritos anteriormente y se usan en una reacción
RT-PCR usando el RNA total del riñón humano (para
EP_{1}), pulmón humano (para EP_{2}), pulmón humano (para
EP_{3}) o linfocitos humanos (para EP_{4}) como una fuente. Los
productos de PCR se clonaron mediante el procedimiento del TA
sobresaliente en pCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) y la identidad
del receptor clonado se confirmó mediante secuenciación de DNA.
Se transfectaron células 293S (Mayo, Dept. of
Biochemistry, Northwestern Univ.) con el receptor clonado en pcDNA3
(Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA
92121) mediante electroporación. Las líneas celulares estables que
expresan el receptor se establecen tras la selección de células
transfectadas con G418.
Líneas celulares clonales que expresan el número
máximo de receptores se eligen siguiendo un ensayo de unión de
^{3}H-PGE_{2} de células completas usando
PGE_{2} no marcado como un competidor.
El modelo de hígado de rata vestigial
(nefrectomía 5/6) empleado fue esencialmente como se describe
previamente en la bibliografía (Vukicevic y col., Journal of Bone
and Mineral Research, 2: 533-545 (1987)). En
resumen, se anestesiaron ratas macho (4 meses de edad, pesando
aproximadamente 400 gramos) mediante administración intraperitoneal
de ketamina (20 mg/kg) y después se sometieron a nefrectomía
unilateral (riñón izquierdo). Todos los animales se sometieron a
administración intraperitoneal de 1-3 ml de
disolución salina precalentada para compensar por cualquier pérdida
de fluidos durante la cirugía. Después de una semana, 2/3 del riñón
restante se eliminaron quirúrgicamente. Las ratas se dejaron
recuperar durante una o dos semanas antes de la iniciación de la
terapia para la prevención de la enfermedad. Las ratas se
alimentaron por parejas de animales control y tratados de peso
comparable. El modelo de nefrectomía a 5/6 ha mostrado reproducir
varias características de enfermedad renal humana progresiva; a
saber, glomerulosclerosis, enfermedad tubulointestinal, proteinuria,
disminución progresiva en función renal y el desarrollo de
hipertensión sistémica.
Se obtuvieron muestras de sangre (0,5 ml) a
partir del plexo orbital y se controlaron durante todo el estudio
creatinina de suero, BUN (nitrógeno de urea en sangre), calcio,
fosfato y otros productos químicos en sangre. La orina se recogió en
jaulas metabólicas durante 24 horas. La creatinina se midió en un
procedimiento de Jaffe. A.W. Whelton, A.J. Watson y R.C. Rock:
"Nitrogen Metabolites and Renal Function", en:
Clinical Chemistry (Eds.: C.A. Burtis y E.R. Ashwood), W.B.
Saunders, Filadelfia, PA, 1513-1575 (1994). BUN se
midió mediante un procedimiento ultravioleta de glutamato
deshidrogenasa, fósforo mediante un procedimiento de molibdato, y
calcio mediante un procedimiento de
o-cresolftaleína. R.A. Lafayette, R.D. Perrone y
A.S. Levey: "Laboratory Evaluation of Renal Function",
en: "Diseases of the Kidney" (eds.: R.W. Schrier y C.W.
Gottschalk), Little, Brown and Company, Inc., vol. 6,
307-354 (1997). El GRF se calculó usando creatinina
de suero sobre creatinina de orina (recolección de 24 horas) y
ajustando a pesos corporales. Se observó también la velocidad de
supervivencia acumulativa y se registró tanto para el control como
para los grupos experimentales. El riñón se sometió a análisis
histomorfométrico y se registró para patología tisular.
Resultados: la eficacia del ácido
7-(2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico,
un agonista de PGE_{2} selectivo de receptor EP_{4} de la
presente invención, se probó en modelos preclínicos de fallo renal
agudo. Se usaron dos modelos diferentes de fallo renal agudo: el
modelo de fallo renal agudo nefrotóxico, como se describe
anteriormente, y el modelo de daño renal por reperfusión, el cual
implica grapar ambas arterias renales durante 60 minutos. (K.J.
Kelly, W.W. Williams, R.B. Colvin y J.V. Bonventure,
"Intercellular Adhesión Molecule 1 Protects the Kidney Against
Ischemic Injury", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:
812-816 (1994); y S. Vukicevic, V. Basic, D. Rogic,
N. Basic, M.S. Shih, A. Shepard, D. Jin, D. Bosukonda, W. Jones, H.
Dorai, S. Ryan, D. Griffiths, J. Maliakal, M. Jelic, M. Partorcic,
A. Starvjenic y K. Sampath, "Osteogenic
Protein-1 (Bone Morfogenetic
Protein-7) Reduces Severity of Injury After Ischemic
Acute Renal Failure in Rat", J. Clin. Invest., 102:
202-214 (1998)).
En el modelo de fallo renal agudo nefrotóxico,
el agonista EP_{4} fue efectivo en proteger contra daño renal, en
base a parámetros de suero, e incrementó el tiempo de supervivencia
de animales en una forma dosodependiente, con una dosis de 10 mg/kg
siendo mejor que la dosis de 1 mg/kg. En este estudio, cuatro de
cada diez animales sobrevivieron en el grupo control después de
siete días, mientras que nueve de cada diez animales sobrevivieron
en el grupo tratado a una dosis de 10 mg/kg. En el modelo de daño
renal por reperfusión, el agonista de EP_{4} fue efectivo 24 horas
tras la reperfusión. Los animales se dosificaron con el agonista de
EP_{4} justo antes de la indicación del daño nefrotóxico.
La administración de un agonista selectivo de
receptor EP_{4} de acuerdo con los usos de esta invención puede
ser por medio de cualquier modo disponible el cual administre el
agonista selectivo de receptor EP_{4} sistémicamente o localmente.
Estos procedimientos incluyen vías orales, parenterales, vías
intraduodenales, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención
se administran oralmente, pero se puede utilizar administración
parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, transdérmica,
subcutánea, rectal o intramedular), por ejemplo, donde la
administración oral es inapropiada para el objetivo o donde el
paciente es incapaz de ingerir el fármaco.
En todo caso, la cantidad y ritmo del compuesto
administrado será, por supuesto, dependiente del sujeto que se esté
tratando, de la severidad de la aflicción, de la manera de la
administración y del juicio del médico que receta. Así, debido a la
variabilidad entre los pacientes, las dosificaciones dadas en el
presente documento son una directriz y el médico puede valorar las
dosis del compuesto fármaco para lograr el tratamiento que el médico
considera apropiado para el paciente. Considerando el grado de
tratamiento deseado, el médico debe sopesar una diversidad de
factores tales como la edad del paciente, la presencia de enfermedad
preexistente, igual que la presencia de otras enfermedades (por
ejemplo, enfermedad cardiovascular).
Los compuestos agonistas selectivos del receptor
EP_{4} usados en los usos de esta invención se administran
generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende
al menos uno de los compuestos de esta invención conjuntamente con
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así, el
compuesto agonista selectivo del receptor EP_{4} se puede
administrar individualmente en cualquier forma convencional, tal
como una forma de dosificación oral, intranasal, parenteral, rectal
o transdérmica.
Para administración oral la composición
farmacéutica puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, y similares. Los
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato de
sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se emplean junto con
diversos disgregantes tales como almidón, preferiblemente almidón de
patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con
agentes de unión tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina
y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo
muy útiles para propósitos compresores. Composiciones sólidas de un
tipo similar se emplean también como agentes de carga en cápsulas de
gelatina con agentes de carga blandos y duros; materiales preferidos
en esta relación también incluyen lactosa o azúcar de leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean para
administración oral suspensiones acuosas y/o elixires, las
composiciones de esta invención pueden combinarse con diversos
agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes,
agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes
tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversos como
combinaciones de los mismos.
Los compuestos se pueden administrar también
oralmente en disolución sólida con lípidos tales como acetato de
colesterol. La inclusión de lípidos en la formulación incrementa
marcadamente la absorción del compuesto o análogo. La preparación de
tales formulaciones se describe en detalle en Rudel, Patente de los
Estados Unidos Nº.: 3.828.106.
Para propósitos de administración parenteral, se
pueden emplear las disoluciones en aceite de sésamo o cacahuete o en
propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas estériles de
las correspondientes sales solubles en agua. Tales disoluciones
acuosas se pueden tamponar adecuadamente, si es necesario, y el
diluyente líquido primero se volvió isotónico con suficiente
disolución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas son
especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En esta relación, los
medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles
mediante técnicas estándar bien conocidas por aquellos expertos en
la técnica.
Composiciones a administrarse intravenosamente o
mediante inyección se pueden preparar como disoluciones del
compuesto en, por ejemplo, una disolución acuosa isotónica, una
disolución de alcohol, una disolución de
etanol-disolución salina, o una disolución de
etanol-dextrosa. Se puede añadir etanol a la
disolución para incrementar solubilidad y se pueden incluir otros
aditivos tales como metilparabeno u otros ingredientes tales como
agentes de carga, colorantes, aromatizantes, diluyentes y similares.
La composición se puede administrar también como una suspensión del
compuesto o análogo en medios acuosos o no acuosos.
Entre las formulaciones preferidas para
administración intravenosamente o mediante inyección están complejos
del ingrediente activo con \alpha-ciclodextrina.
La preparación de complejos de compuestos y análogos con clatratos
de \alpha-ciclodextrina se describen en detalle en
Hayashi y col., Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.054.736. Se
prefieren especialmente complejos en los que la razón de
\alpha-ciclodextrina a un compuesto de esta
invención es 97:3.
Para propósitos de administración transdérmica
(por ejemplo, tópica), se preparan disoluciones acuosas o
parcialmente acuosas (usualmente a concentración de aproximadamente
0,1%-5%), estériles diluidas, por lo demás similares a las
disoluciones parenterales anteriores.
Se conocen, o serán patentes a la luz de esta
descripción, para aquellos expertos en la técnica procedimientos
para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta
cantidad de ingrediente activo. Para ejemplos de procedimientos de
preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,
19ª Edición (1995). Así, como se describe anteriormente, mientras se
pueden administrar a los pacientes en cualquiera de las
formulaciones conocidas o modos de administración los compuestos de
esta invención.
Una dosificación preferida para los
procedimientos y composiciones de la presente invención es
0,001-100 mg/kg/
día de un agonista selectivo de receptor EP_{4}, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista, o isómero. Una dosificación especialmente preferida es 0,01-10 mg/kg de un agonista selectivo de receptor EP_{4}, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del citado agonista o isómero.
día de un agonista selectivo de receptor EP_{4}, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista, o isómero. Una dosificación especialmente preferida es 0,01-10 mg/kg de un agonista selectivo de receptor EP_{4}, un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del citado agonista o isómero.
Más específicamente, para administración
intravenosamente o mediante inyección, las dosificaciones de los
compuestos para usarse en los usos y composiciones de la presente
invención pueden variar de 5 a 60 ng/minuto/kg de peso corporal, con
el intervalo de dosificación preferido siendo de 10 ng/kg/minuto a
30 ng/kg/minuto. Si la dosis se administra mediante inyección
intravenosa, no debería exceder de 100 \mug/kg de peso corporal
por día.
Claims (5)
1. Uso de un agonista selectivo de receptor
EP_{4}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de fallo cardiaco
congestivo o uremia causados por fallo o disfunción renal, en un
mamífero:
en el que dicho agonista selectivo
de receptor EP_{4} es un compuesto de fórmula
(I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
Q es COOR^{3}, CONHR^{4} o
tetrazol-5-ilo;
A es un enlace simple o un enlace doble en
cis;
B es una enlace simple o enlace doble en
trans;
U es
R^{2} es \alpha-tienilo,
fenilo, fenoxi, fenilo monosustituido o fenoxi monosustituido,
seleccionándose dichos sustituyentes del grupo que consta de cloro,
fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo y
alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{3} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}), fenilo o
p-bifenilo;
R^{4} es COR^{5} o SO_{2}R^{5}; y
R^{5} es fenilo o
alquilo(C_{1}-C_{5}).
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en la
que Q es tetrazol-5-ilo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en la
que dicho compuesto de fórmula (I) es
5-(3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona
o
5-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-pirrolidin-2-ona.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en la
que Q es COOH.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en la
que dicho compuesto de fórmula (I) es ácido
7-(2-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)-heptanoico
o ácido
7-[2-(3-hidroxi-4-fenil-but-1-enil)-5-oxo-pirrolidin-1-il)
heptanoico.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17896800P | 2000-01-31 | 2000-01-31 | |
US178968P | 2000-01-31 |
Publications (1)
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