JP4740883B2 - ピペリジニルプロスタグランジンe類似体 - Google Patents
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- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
Description
緑内障処置用に、ある種のピペリジニルプロスタグランジンE類似体が開示されている。米国特許出願第10/456275号(2003年6月6日出願)を参照されたい。該特許出願を引用により本発明の一部とする。
ハッチングした線は、α配置を表し;
三角形の線は、β配置を表し;
波線は、α配置またはβ配置を表し;
破線は、二重もしくは三重結合の存在または不存在を表し;
Dは、共有結合またはCH2、O、SもしくはNHを表し;
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、または
Yは、
Zは、CH2または共有結合であり;
Rは、HまたはR2であり;
R1は、H、R2、フェニル、またはCOR2であり;
R2は、C1-C5低級アルキルまたはアルケニルであり;
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルまたはそれらの置換誘導体(ここで、置換基は、C1-C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる。)から成る群から選択する。]。
内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器;および
該容器中の、先に定義した眼用液剤
を含んで成る医薬生成物に関する。
最後に、前記の式で示され、下記に開示し、本発明の方法に使用する化合物のいくつかは、新規であり自明でない。
Yは好ましくは、
Dは好ましくは、共有結合またはCH2であり;より好ましくはDはCH2で、R3はn-プロピルであるか、またはDは共有結合で、R3はフェニルである。
Zは好ましくは、共有結合である。
Rは好ましくは、HまたはC1-C5低級アルキルである。
R1は好ましくは、Hである。
R3は好ましくは、フェニルおよびn-プロピルから成る群から選択する。
Xは好ましくは、CO2Rであり、より好ましくはRはHおよびメチルから成る群から選択する。
{4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
{4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
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(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸
2-(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-アセトアミド
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸イソプロピルエステル
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル
(R)-6-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-ブタ-2-イニル]-ピペリジン-2-オン
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸イソプロピルエステル
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、液剤を通例約0.5〜15ml収容する。
以下の実施例によって本発明を制限することなく更に説明する。
{4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
段階1. (R)-6-(1-エトキシエトキシメチル)-ピペリジン-2-オン
エチルビニルエーテル(1.68mL、17.5mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.1mL)を順次に、 (R)-6-ヒドロキシメチルピペリジン-2-オン(Huangら、Synth. Commun. 1989, 19, 3485-3496に従ってD-α-アミノアジピン酸から製造;1.62g、12.5mmol)のCHCl3(10mL)溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液(100mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→4%MeOH/CH2Cl2、勾配)によって精製して、(R)-6-(1-エトキシエトキシメチル)-ピペリジン-2-オン2.03g(80%)を得た。
水素化ナトリウム(油中60%分散物、402mg、10.0mmol)を、 (R)-6-(1-エトキシエトキシメチル)-ピペリジン-2-オン(2.02g、10.0mmol)のDMF(15mL)溶液に、0℃で添加した。1時間後、ヨウ化カリウム(1.66g、10.0mmol)および((Z)-4-クロロ-ブタ-2-エニルオキシ)-酢酸エチルエステル(PCT 2003/007941に従って製造;3.09g、16.0mmol)のDMF(10mL)溶液を、カニューレで添加した。反応物を室温に温めた。室温で18時間後、反応を、NaHCO3飽和水溶液(100mL)の添加によって停止し、混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/CH2Cl2→60%EtOAc/CH2Cl2、勾配)によって精製して、{(Z)-4-[(R)-2-(1-エトキシエトキシメチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸エチルエステル1.10g(31%)を得た。
p-トルエンスルホン酸水和物(620mg、3.26mmol)を、{(Z)-4-[(R)-2-(1-エトキシエトキシメチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸エチルエステル(1.10g、3.08mmol)のMeOH(10mL)溶液に添加した。室温で17時間後、反応をNaHCO3飽和水溶液(20mL)で停止し、混合物をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/CH2Cl2→60%EtOAc/CH2Cl2、勾配;次に、7%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、[(Z)-4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-酢酸メチルエステル538mg(64%)を得た。
炭素上パラジウム(10wt%、25mg)を、 [(Z)-4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-酢酸メチルエステル(318mg、1.17mmol)のMeOH(5.0mL)溶液に添加した。排気および水素再充填(3×)によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下で2.25時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/CH2Cl2→50%EtOAc/CH2Cl2、勾配;次に、2%MeOH/CH2Cl2→5%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、[4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-酢酸メチルエステル285mg(89%)を得た。
塩化オキサリル(0.15mL、1.76mmol)のCH2Cl2(1.0mL)溶液を、DMSO(0.16mL、2.25mmol)のCH2Cl2(1.0mL)溶液に、-78℃で添加した。-78℃で15分後、 [4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-酢酸メチルエステル(240mg、0.88mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液を、カニューレで添加した。-78℃で20分後、トリエチルアミン(0.37mL、2.65mmol)を添加した。-78℃で20分後、混合物を0℃に温めた。0℃で30分後、反応物を室温に温めた。室温で45分後、NaHCO3飽和水溶液(15mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40%→70%EtOAc/CH2Cl2、勾配)によって精製して、[4-((R)-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-酢酸メチルエステル96mg(40%)を得た。
水素化ナトリウム(油中60%分散物、14mg、0.35mmol)を、ジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート(83mg、0.34mmol)のTHF(1.0mL)溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、 THF(1mL)中の[4-((R)-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-酢酸メチルエステル(94mg、0.35mmol)を、カニューレで添加した。反応物を室温に温めた。室温で22時間後、反応をNH4Cl飽和水溶液(10mL)で停止し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%→50%EtOAc/CH2Cl2、勾配)によって精製して、標記化合物42mg(31%)を得た。
{4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
ウサギ肝エステラーゼ(134単位/mg、1mg)を、{4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル(10mg、0.026mmol)のアセトニトリル(0.2mL)およびpH7.2リン酸緩衝液(3.0mL)中の溶液に添加した。24時間後、アセトニトリル(5mL)を添加し、反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2、勾配)によって精製して、標記化合物7.7mg(80%)を得た。
{4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.11mmol)、次にMeOH(0.25mL)を、{4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル(28mg、0.072mmol)のCH2Cl2(0.75mL)溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で40分後、反応をHCl水溶液(0.5M)で停止し、EtOAc(3×7mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して、標記化合物22mg(78%)を得た。
{4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
実施例2の手順に従って、{4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル(12.6mg、0.032mmol)を、標記化合物10.5mg(86%)に変換した。
{4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
炭素上パラジウム(10wt%、3mg)を、{4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル(9.5mg、0.024mmol)のMeOH(2.0mL)溶液に添加した。排気および水素再充填(3×)によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下で4時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物8.2mg(86%)を得た。
{4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
実施例2の手順に従って、{4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル(7.2mg、0.018mmol)を、標記化合物6.9mg(99%)に変換した。
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
段階1. [(Z)-4-((R)-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-酢酸メチルエステル
無水トリフルオロ酢酸(0.24mL、1.70mmol)を、DMSO(0.14mL、1.97mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、-78℃で添加した。-78℃で15分後、 [(Z)-4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-酢酸メチルエステル(実施例1、段階3より;220mg、0.81mmol)のCH2Cl2(1.5mL)溶液を、カニューレで添加した。-78℃で20分後、トリエチルアミン(0.33mL、2.37mmol)を添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応をNH4Cl飽和水溶液(15mL)で停止し、混合物をCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%→50%EtOAc/CH2Cl2、勾配)によって精製して、[(Z)-4-((R)-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-酢酸メチルエステル150mg(69%)を得た。
水素化ナトリウム(油中60%分散物、22mg、0.55mmol)を、ジメチル2-オキソ-3-フェニルプロピルホスホネート(135mg、0.56mmol)のTHF(1.0mL)溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、[(Z)-4-((R)-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-酢酸メチルエステル(150mg、0.56mmol)のTHF(1mL)溶液を、カニューレで添加した。反応物を室温に温めた。室温で16.5時間後、反応を、NH4Cl飽和水溶液(15mL)で停止し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%→60%EtOAc/CH2Cl2、勾配)によって精製して、標記化合物91mg(42%)を得た。
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
実施例2の手順に従って、{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル(6.3mg、0.016mmol)を、標記化合物1.9mg(31%)に変換した。
{4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
炭素上パラジウム(10wt%、2mg)を、{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ]-酢酸メチルエステル(9.7mg、0.025mmol)のMeOH(1.5mL)溶液に添加した。排気および水素再充填(3×)によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下で19時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、標記化合物8.3mg(85%)を得た。
{4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
実施例2の手順に従って、4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ]-酢酸メチルエステル(6.9mg、0.018mmol)を、標記化合物6.2mg(93%)に変換した。
{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.11mmol)、次にMeOH(0.25mL)を、{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル(28mg、0.073mmol)のCH2Cl2(0.75mL)溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応をHCl水溶液(0.5M)で停止し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して、標記化合物22mg(78%)を得た。
{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
実施例2の手順に従って、{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル(17.7mg、0.046mmol)を、標記化合物17mg(99%)に変換した。
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル(24.6mg、0.064mmol)のCH3CN(1.5mL)溶液をカニューレで、ヒドリド(トリフェニルホスフィン)銅(I)ヘキサマー(125mg、0.064mmol)に-40℃で添加した。-40℃で1時間後、反応物を室温に温めた。室温で3時間後、反応を、NH4OHおよびNH4Clの飽和水溶液(1:1、6mL)の添加によって停止した。混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→70%EtOAc/CH2Cl2、勾配)によって精製して、標記化合物19.6mg(79%)を得た。
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
実施例2の手順に従って、{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル(6.1mg、0.016mmol)を、標記化合物1.7mg(29%)に変換した。
{(Z)-4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム(2mg、0.053mmol)、次にMeOH(0.15mL)を、CH2Cl2(0.5mL)中の{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル(11.5mg、0.030mmol)の溶液に、0℃で添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、反応をHCl水溶液(0.5M)で停止し、EtOAc(3×7mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して、標記化合物10.1mg(87%)を得た。
{(Z)-4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
実施例2の手順に従って、{(Z)-4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル(6.2mg、0.016mmol)を、標記化合物1.6mg(27%)に変換した。
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸
段階1. [(Z)-4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-酢酸エチルエステル
p-トルエンスルホン酸水和物(267mg、1.40mmol)を、{(Z)-4-[(R)-2-(1-エトキシエトキシメチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸エチルエステル(実施例1、段階2より;477mg、1.33mmol)のEtOH(6mL)溶液に添加した。室温で18時間後、反応を真空濃縮し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)で停止した。混合物をCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2、勾配)によって精製して、[(Z)-4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-酢酸エチルエステル290mg(76%)を得た。
炭素上パラジウム(10wt%、15mg)を、 [(Z)-4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-エニルオキシ]-酢酸エチルエステル(290mg、1.02mmol)のEtOH(3.0mL)溶液に添加した。排気および水素再充填(3×)によって水素雰囲気を設定し、反応混合物を水素のバルーン下で3時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を真空濃縮して、[4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-酢酸エチルエステル295mg(定量的、粗生成物)を得た。
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI、505mg、2.63mmol)およびDMSO(0.25mL、3.52mmol)を順次に、 [4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-酢酸エチルエステル(252mg、0.88mmol)のベンゼン(5mL)溶液に添加した。混合物を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(187mg、0.97mmol)を添加した。反応物を室温に温め、次に、室温で4.25時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン(3×5mL)で洗浄した。合わせたベンゼン相を真空濃縮して、粗[4-((R)-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-酢酸エチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。
水素化ナトリウム(油中60%分散物、35mg、0.88mmol)を、 [3-(3-クロロフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(221mg、0.80mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、 [4-((R)-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブトキシ]-酢酸エチルエステル(0.88mmol、粗生成物)のTHF(2mL)溶液をカニューレで添加した。反応物を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸水溶液(50%、10mL)で停止し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→40%EtOAc/CH2Cl2、勾配)によって精製して、(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸エチルエステル117mg(34%)を得た。
水素化ホウ素ナトリウム(10mg、0.26mmol)、次にEtOH(0.25mL)を (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸エチルエステル(110mg、0.25mmol)の、CH2Cl2(1.0mL)溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、反応を1N HCl水溶液で停止した。反応混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、次に、合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]- 6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸エチルエステル88mg(80%)を得た。
実施例2の手順に従って、(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸エチルエステル(88mg、0.20mmol)を、標記化合物44mg(54%)に変換した。
2-(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-アセトアミド
トリエチルアミン(8.8μL、0.063mmol)を、 (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸(12.4mg、0.030mmol)のCH2Cl2(0.2mL)溶液に添加した。0℃に冷却した後、反応混合物をエチルクロロホルメート(3.2μL、0.033mmol)で処理した。0℃で1時間後、アンモニア(1,4-ジオキサン中0.5M、0.32mL、0.16mmol)を添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(5mL)で処理し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%→20%MeOH/CH2Cl2、勾配)によって精製して、標記化合物1.3mg(11%)を得た。
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸イソプロピルエステル
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU、16μL、0.11mmol)を、 (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸(29mg、0.071mmol)のアセトン(0.5mL)溶液に添加した。5分後、2-ヨードプロパン(35μL、0.35mmol)を添加した。17時間後、反応混合物を真空濃縮し、EtOAc(15mL)を添加し、得られた混合物を0.5M HCl水溶液(5mL)、NaHCO3飽和水溶液(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。次に、有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→5%MeOH/CH2Cl2、勾配)によって精製して、標記化合物16mg(50%)を得た。
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル
段階1. (4-ヒドロキシ-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル
水素化ナトリウム(油中60%分散物、2.32g、58mmol)を、2-ブチン-1,4-ジオール(5.0g、58mmol)のTHF(60mL)溶液に、窒素下、0℃で添加した。0℃で1時間後、メチルブロモメチルアセテート(5.5mL、58mmol)を添加し、反応物を室温に温めた。室温で18時間後、反応を1N HCl(60mL)で停止し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→5%MeOH/CH2Cl2、勾配)によって精製して、(4-ヒドロキシ-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル3.2g(35%)を得た。
トリフェニルホスフィン(6.23g、23.8mmol)、沃素(6.03g、23.8mmol)およびイミダゾール(1.57g、23.8mmol)を順次に、 (4-ヒドロキシ-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル(3.13g、19.8mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に添加した。室温で1時間後、反応をactivity I 塩基性アルミナで濾過し、20%EtOAc/ヘキサンで洗浄した。濾液を真空濃縮し、次に、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→20%EtOAc/ヘキサン、勾配)によって精製して、(4-ヨード-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル2.05g(39%)を得た。
水素化ナトリウム(油中60%分散物、278mg、6.95mmol)を、 (R)-6-(1-エトキシエトキシメチル)-ピペリジン-2-オン(実施例1、段階1より;1.40g、6.96mmol)のDMF(10mL)溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、(4-ヨード-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル(2.05g、7.65mmol)のDMF(10mL)溶液をカニューレで添加し、反応物を室温に温めた。室温で15分後、反応混合物が凝固したので、さらにDMF(3mL)を添加した。室温で18時間後、反応物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)で処理し、EtOAc(3×70mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→50%EtOAc/CH2Cl2、勾配)によって精製して、{4-[(R)-2-(1-エトキシ-エトキシメチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-イニルオキシ}-酢酸メチルエステル500mg(21%)を得た。
p-トルエンスルホン酸水和物(289mg、1.52mmol)を、{4-[(R)-2-(1-エトキシ-エトキシメチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-イニルオキシ}-酢酸メチルエステル(494mg、1.45mmol)のMeOH(5.0mL)溶液に、室温で添加した。室温で20時間後、混合物を真空濃縮し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)で処理し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2、勾配)によって精製して、[4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-イニルオキシ]-酢酸メチルエステル100mg(26%)を得た。
EDCI(214mg、1.12mmol)を、 [4-((R)-2-ヒドロキシメチル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-イニルオキシ]-酢酸メチルエステル(100mg、0.37mmol)のベンゼン(3.5mL)溶液に添加した。反応混合物を0℃に冷却し、DMSO(0.11mL、1.55mmol)を添加した。0℃で5分後、トリフルオロ酢酸ピリジニウム(79mg、0.41mmol)を添加した。反応物を室温に温め、次に、室温で3時間撹拌した。溶液を油状残渣からデカントし、残渣をベンゼン(3×3mL)で洗浄した。合わせたベンゼン相を真空濃縮して、粗[4-((R)-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-イニルオキシ]-酢酸メチルエステルを得、これをさらに精製せずに使用した。
水素化ナトリウム(油中60%分散物、15mg、0.39mmol)を、 [3-(3-クロロフェニル)-2-オキソプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル(97mg、0.35mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、0℃で添加した。0℃で1時間後、 [4-((R)-2-ホルミル-6-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-イニルオキシ]-酢酸メチルエステル(0.37mmol、粗生成物)のTHF(1.5mL)溶液を、カニューレで添加した。反応物を室温に温めた。室温で18時間後、反応を酢酸水溶液(50%、15mL)で停止し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%→30%EtOAc/CH2Cl2、勾配)によって精製して、標記化合物100mg(68%)を得た。
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸
実施例2の手順に従って、(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル(8.0mg、0.019mmol)を、標記化合物7.0mg(91%)に変換した。
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステルおよび(R)-6-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-ブタ-2-イニル]-ピペリジン-2-オン
水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.13mmol)、次にMeOH(0.5mL)を (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル(48mg、0.11mmol)の、CH2Cl2(1.0mL)溶液に、0℃で添加した。0℃で20分後、反応を0.5N HCl水溶液で停止した。反応混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、次に、合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→2%MeOH/CH2Cl2)、次に、分取薄層クロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル22mg(46%)および(R)-6-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-ブタ-2-イニル]-ピペリジン-2-オン1.7mg(4%)を得た。
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸
実施例2の手順に従って、(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル(18mg、0.043mmol)を、標記化合物15.6mg(90%)に変換した。
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸イソプロピルエステル
DBU(6.6μL、0.044mmol)を、 (4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸(12mg、0.030mmol)のアセトン(0.3mL)溶液に添加した。5分後、2-ヨードプロパン(15μL、0.15mmol)を添加した。19時間後、反応混合物を真空濃縮し、0.5M HCl水溶液(5mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次に、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→3%MeOH/CH2Cl2、勾配)によって精製して、標記化合物7.9mg(60%)を得た。
ヒトEP1、EP2、EP3、EP4、FP、TP、IPおよびDP受容体をコードするプラスミドを、それぞれをコードする配列を真核細胞発現ベクターpCEP4(Invitrogen)にクローニングすることによって調製した。pCEP4ベクターは、EBウイルス(EBV)複製起点を有し、それによりEBV核抗原(EBNA−1)を発現する霊長類細胞系においてエピソーム複製することができる。pCEP4ベクターはハイグロマイシン耐性遺伝子をも有し、これは真核細胞選抜に用いられる。安定トランスフェクションに使用した細胞は、EBNA−1タンパク質をトランスフェクトし、EBNA−1タンパク質を発現するヒト胚性腎細胞(HEK−293)であった。このHEK−293−EBNA細胞(Invitrogen)を、ジェネティシン(G418)含有培地中で増殖させてEBNA−1タンパク質の発現を維持した。HEK−293細胞は、10%ウシ胎仔血清(FBS)、250μg/ml G418(Life Technologies)および200μg/mlゲンタマイシンまたはペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM中で増殖させた。安定トランスフェクタントの選抜は、200μg/mlハイグロマイシンを用いて行い、この最適濃度は、予め行ったハイグロマイシン死滅曲線の実験により決定した。
ネコまたはヒト受容体で安定トランスフェクトした細胞について調製した細胞膜フラクションに対し、ラジオリガンド試験を次のように行った。TME緩衝液で洗った細胞をフラスコ底から掻き取り、Brinkman PT10/35ポリトロンを用いて30秒間ホモジナイズした。遠心管内で、要すればTME緩衝液を加えて、体積を40mlとした。TMEは、50mM TRIS塩基、10mM MgCl2、1mM EDTAから成り、1N−HClの添加によりpHを7.4とする。細胞ホモジネートを、Beckman Ti−60またはTi−70ローターを用いて4℃で20〜25分間、19000rpmで遠心した。次いで、ペレットをTME緩衝液に再懸濁させて、タンパク質の終濃度を1mg/mlとした(Bio−Radアッセイにより測定)。100μlまたは200μlの体積でラジオリガンド結合アッセイを行った。
本発明の化合物は、哺乳動物(例えばヒト)の上昇した眼圧を降下するのに有用である。
Claims (22)
- 高眼圧または緑内障を処置するための医薬組成物の製造における、下記式Iで示される化合物の使用:
ハッチングした線は、α配置を表し;
三角形の線は、β配置を表し;
波線は、α配置またはβ配置を表し;
破線は、二重もしくは三重結合の存在または不存在を表し;
Dは、共有結合またはCH2、O、SもしくはNHを表し;
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、または
Yは、
Zは、CH2または共有結合であり;
Rは、HまたはR2であり;
R1は、H、R2、フェニル、またはCOR2であり;
R2は、C1-C5低級アルキルまたはアルケニルであり;
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルまたはそれらの置換誘導体(ここで、置換基は、C1-C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる。)から成る群から選択する。]。 - Zが共有結合を表す請求項1に記載の使用。
- DがCH2である請求項1に記載の使用。
- XがCO2Rである請求項1に記載の使用。
- Rを、Hおよびメチルから成る群から選択する請求項5に記載の使用。
- RがHまたはC1-C5アルキルである請求項5に記載の使用。
- R1がHである請求項1に記載の使用。
- R3を、フェニルおよびn-プロピルから成る群から選択する請求項1に記載の使用。
- 化合物を、下記化合物から成る群から選択する請求項1に記載の使用:
{4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
{4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
{4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
{4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
{4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
{4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
{4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
{4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
{(Z)-4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
{(Z)-4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸
2-(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-アセトアミド
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸イソプロピルエステル
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル
(R)-6-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-ブタ-2-イニル]-ピペリジン-2-オン
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸イソプロピルエステル。 - 下記式Iで示される化合物:
ハッチングした線は、α配置を表し;
三角形の線は、β配置を表し;
波線は、α配置またはβ配置を表し;
破線は、二重もしくは三重結合の存在または不存在を表し;
Dは、共有結合またはCH2、O、SもしくはNHを表し;
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、または
Yは、
Zは、CH2または共有結合であり;
Rは、HまたはR2であり;
R1は、H、R2、フェニル、またはCOR2であり;
R2は、C1-C5低級アルキルまたはアルケニルであり;
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルまたはそれらの置換誘導体(ここで、置換基は、C1-C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる。)から成る群から選択する。]。 - Zが共有結合を表す請求項11に記載の化合物。
- DがCH2である請求項11に記載の化合物。
- XがCO2Rである請求項11に記載の化合物。
- Rを、Hおよびメチルから成る群から選択する請求項15に記載の化合物。
- RがHまたはC1-C5アルキルである請求項15に記載の化合物。
- R1がHである請求項11に記載の化合物。
- R3を、フェニルおよびn-プロピルから成る群から選択する請求項11に記載の化合物。
- 下記化合物から成る群から選択する請求項11に記載の化合物:
{4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
{4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
{4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
{4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
{4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
{4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-((E)-3-オキソ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
{4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸メチルエステル
{4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブトキシ}-酢酸
{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
{(Z)-4-[(R)-2-((E)-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-1-エニル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
{(Z)-4-[(R)-2-オキソ-6-(3-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
{(Z)-4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸メチルエステル
{(Z)-4-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブチル)-6-オキソ-ピペリジン-1-イル]-ブタ-2-エニルオキシ}-酢酸
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸
2-(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-アセトアミド
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブトキシ)-酢酸イソプロピルエステル
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-オキソ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル
(R)-6-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-ブタ-2-イニル]-ピペリジン-2-オン
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸
(4-{(R)-2-[(E)-4-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-エニル]-6-オキソ-ピペリジン-1-イル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸イソプロピルエステル。 - 下記式Iで示される化合物の処置有効量を、眼科学的に許容しうる無毒性の液体賦形剤
と共に含有し、計量適用に適した容器に充填した眼用液剤:
ハッチングした線は、α配置を表し;
三角形の線は、β配置を表し;
波線は、α配置またはβ配置を表し;
破線は、二重もしくは三重結合の存在または不存在を表し;
Dは、共有結合またはCH2、O、SもしくはNHを表し;
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2、または
Yは、
Zは、CH2または共有結合であり;
Rは、HまたはR2であり;
R1は、H、R2、フェニル、またはCOR2であり;
R2は、C1-C5低級アルキルまたはアルケニルであり;
R3は、R2、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチルまたはそれらの置換誘導体(ここで、置換基は、C1-C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる。)から成る群から選択する。]。 - 内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器;および
該容器中の、請求項21に記載の眼用液剤
を含んで成る医薬生成物。
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