JP3822472B2 - イソカルバサイクリン誘導体 - Google Patents
イソカルバサイクリン誘導体 Download PDFInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は、イソカルバサイクリン誘導体とその製造法に関するものである。さらに詳しくは、この発明は、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探索や、中枢神経系におけるプロスタサイクリン誘導体の適応領域の特定等において有用な、新規なイソカルバサイクリン誘導体およびその製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、プロスタグランジン類は、強い血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作用等多彩な生理活性を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予防に有用な化合物であることが知られている。
【０００３】
ところで天然プロスタサイクリンは、生体において、主として血管内皮で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬品として供する試みが行われてきた（P.J.Lewis, J.O.Grady, Clinical Pharmacology of Prostaglangin)。しかしながら、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有するために、中性または酸性条件下で容易に失活してしまうという問題がある。従って、医薬品としてはその化学的不安定性のために好ましい化合物とはいえない。このため天然プロスタサイクリンと同様の活性を示し、化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体の合成研究が鋭意行われてきた(Synthesis, １９８４，４４９）。その過程において、プロスタサイクリンの６，９位の酸素原子をメチン基（−ＣＨ＝）に置き換えることにより、化学的安定性を充分に満足するプロスタサイクリンである９（Ｏ）−メタノ−
【数１】
−プロスタグランジンＩ1 類（イソカルバサイクリン類）が合成された（特開昭５９−２１００４４号参照）。この化合物は、天然プロスタサイクリンに匹敵する強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用等の生物活性を示した（特開昭５９−２１００４４号、同６１−１９７５１８号各公報参照）。
【０００４】
このようにプロスタサイクリン誘導体の合成研究が進むなかで、プロスタサイクリンの受容体に関する研究も精力的に行われてきた。プロスタサイクリンの受容体はその生理活性から主に血管や血小板などに存在し、循環器作用の調節に重要な役割を担っているものとされてきた。一方脳に関しては、ＰＧＤ2 ，ＰＧＥ2 ，
【数２】
以外にもＰＧＩ2 やＴＸＡ2 の存在や産生がその代謝物の定量結果より知られていた。しかしながらこの両者は、脳神経系における作用とともに、脳実質細胞で産生されるか否かもあまり明らかでなく、脳内の血管や血小板に由来するものと考えられてきた。一方、１９８５年、Kellerら（Neurochem Int ７：６５５−６６５，１９８５）により、一次培養細胞アストログリア細胞が上記３者のＰＧ以外にＰＧＩ2 やＴＸＡ2 の代謝物を多く産生することが明らかとなった。また、渡辺ら（Neurosci. Res.１６，(Suppl.)Ｓ２１，１９９１）は、ラベル化されたプロスタサイクリン誘導体 (〔 3Ｈ〕iloprost-Schering)を用いたニホンザル脳半球の大冠状切片でのin vitroオートラジオグラフィー評価を行った結果、プロスタサイクリン結合部位を線条体、扁桃核、海馬、大脳皮質の一部に見いだした。またここで見いだした〔 3Ｈ〕iloprostの結合部位は、〔 3Ｈ〕ＰＧＥ2 の結合部位とは局在が異なり、またＰＧＥ2 とＰＧＥ1 が同一の受容体を認識することが明らかになっている。血小板では、iloprostの結合部位はＰＧＥ1 とも反応し、ＰＧＥ2 受容体とは全く異なることが知られている。以上の研究経緯から、中枢神経系での新たなＰＧＩ2 受容体の存在がクローズアップされている。一方、iloprostの神経系の作用としてドーパミンＤ1受容体結合阻害、鎮静、抗けいれん、抗低酸素（低酸素下での延命効果）やアンフェタミンで拮抗される脳波の同期化誘導作用などが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
たとえば以上のように、従来は、プロスタサイクリン誘導体についての検討の目的は、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を利用した循環器領域に対する医薬品の開発が主たるものであった。しかしながらこのような作用はこれら化合物を中枢神経系に適用しようとした場合には副作用になってしまうという問題があった。そこでこの発明の発明者は上述した諸点に着目し、脳内のプロスタサイクリン受容体研究に対するプローブあるいは中枢神経系医薬品として有用な新規な９（Ｏ）−メタノ−
【数３】
−プロスタグランジンＩ1 類（イソカルバサイクリン類）を見いだすことを検討の課題としてきた。
【０００６】
すなわち、この発明は、以上の通りの事情からなされたものであって、従来の技術知識の限界を超えて、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探索研究に有用なばかりでなく、中枢神経系におけるプロスタサイクリン誘導体の適応領域特定に関しても有用な化合物である、新規なイソカルバサイクリン誘導体とその製造法を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この発明は、上記の課題を解決するものとして、
下記式〔Ｉ〕
【０００８】
【化６】
【０００９】
〔式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ 2 は−（ＣＨ 2 ） n −（ｎは２または３の数を示す）で表されるアルキレン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体が提供される。
【００１０】
上記式〔Ｉ〕において、オメガ鎖上のトリル基上のメチル基の置換位置はオルト位、メタ位、パラ位いずれでもかまわないが、好ましくはメタ位である。
【００１１】
さらに、上記式〔Ｉ〕で表されるイソカルバサイクリン類の８位、９位、１１位、１２位、１５位の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一である。また１５位はＲ体、Ｓ体いずれの立体配置でもかまわないが特にＲ体が好ましく、この立体配置を有するものが特に有用な異性体であるが、この発明に関わるイソカルバサイクリン誘導体は、こうした立体配置であるもの、またはその鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素に由来するすべての異性体を含むものである。
上記式〔Ｉ〕で代表されるこの発明のイソカルバサイクリン誘導体は次のようにして製造される。
すなわち下記式〔II〕
【００１２】
【００１３】
【化７】
【００１４】
〔式中、Ｒ2は−（ＣＨ 2 ） n −（ｎは２または３の数を示す）で表されるアルキレン基を示す〕で表されるHorner-Emmons 試薬と下記式〔III〕
【００１５】
【化８】
【００１６】
〔式中、Ｒ3 はアルキル基を示す。〕
で表される化合物とを塩基の存在下に反応させ、下記式〔IV〕
【００１７】
【化９】
【００１８】
〔式中、Ｒ2 およびＲ3 は上記定義に同一である〕
で表される化合物を得、ついで還元反応、あるいは必要に応じた加水分解反応に付すことにより、下記式〔Ｉ〕
【００１９】
【化１０】
【００２０】
〔式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ 2 は−（ＣＨ 2 ） n −（ｎは２または３の数を示す）で表されるアルキレン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体を製造する。
上記式〔II〕の化合物と上記式〔III〕の化合物の反応は、〔II〕で表されるホスホネート化合物を塩基、例えばＮａＨ，ＮａＮＨ2 ，ＬｉＮ（ｉＰｒ）2 ，ＣＨ3 ＯＮａなどで処理した後、〔III〕で表されるアルデヒド化合物と反応せしめるいわゆるHorner-Emmons 反応（新実験化学講座 １４，ｐ．２３８；丸善）を行うことにより可能とされる。この際反応に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジグライム、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが用いられる。
【００２１】
ホスホネート化合物〔II〕に対して、塩基は０．１〜１０倍等量、好ましくは０．９〜１．４倍等量、アルデヒド化合物〔III 〕は０．１〜１０倍等量、好ましくは０．９〜１．４倍等量用いればよい。反応温度は０℃〜１５０℃の範囲で行われ、好ましくは１０℃〜８０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分から２４時間程度である。反応終了後、抽出やカラムクロマトグラフィー等の通常の後処理によって前記化合物〔IV〕が得られる。原料となるアルデヒド体〔III 〕は下記反応式Ａに示すように例えばイソカルバサイクリンメチルエステル（１）のシャープレス(Sharpless) 酸化、水酸基のアセチル化、エポキシの開裂、脱アセチル化によりテトラオール体（４）を得、このものをＮａＩＯ4 による酸化的開裂によりアルデヒド体（５）を得ることができる。
【００２２】
【化１１】
【００２３】
次のHorner-Emmons 反応にはアルデヒド体を直接用いてもよいが、化合物（４）の酸化によって系内に生じたアルデヒド体（５）をそのまま単離せずに用いてもよい。
前記式〔II〕のHorner-Emmons 試薬は相当するエステル化合物より例えば反応式Ｂに示すルートにて合成できる。
【００２４】
【化１２】
【００２５】
かくして前記式〔IV〕で表される化合物を得ることができる。かかる化合物〔IV〕はついで還元反応に付し、ついで必要に応じて加水分解反応に付すことができる。
還元反応はそれ自体公知の方法で行うことができる。還元反応の試薬としては、金属水素錯化合物が用いられる。かかる金属水素錯化合物は、水素化アルミニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物が挙げられる。水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げられる。還元反応の試薬としては、これら金属水素錯化合物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００２６】
水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応は塩化ランタニド類の存在下で行うのが好ましい。かかる塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化サマリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に三塩化セリウムが好ましく用いられる。
還元反応は、上記式〔IV〕で表される合成中間体１当量に対して、金属水素錯化合物が発生しうる水素化物イオンにして１〜１００当量、好ましくは１〜５０当量の範囲で行われる。水素化ホウ素ナトリウムと共に用いられる塩化ランタニド類は、水素化ホウ素ナトリウム１当量に対し、塩化ランタニド類０．２〜５０当量、好ましくは０．５〜１０当量が用いられる。
【００２７】
反応溶媒は、用いる還元反応試薬によって異なるが、通常メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒：水、アセトニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用いる。好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類が用いられ、特にメタノールが好ましい。
【００２８】
還元反応の反応温度は、用いる試薬、反応溶媒によって異なるが、好ましくは−１００℃〜１００℃、特に好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲である。還元反応の反応時間は使用する試薬、反応溶媒、反応温度によって異なるが、通常５時間以内の範囲で行われ、好ましくは１分〜１時間の範囲である。
エステルの加水分解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含むメタノール、エタノール溶液中で加水分解せしめることにより実施することができる。
【００２９】
目的物の単離精製は通常の方法、すなわち、抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によって行うことができる。
【００３０】
【作用】
以上、詳しく説明したとおりのこの発明において提供されるイソカルバサイクリン誘導体は脳内の視床や線条体のプロスタサイクリン受容体（ここで、中枢神経型という）に強く結合する。また、既に神経結紮実験などで脳外の組織（末梢神経組織）と考えられる結節核(Nodus ganglion)で生産されて延髄孤束核へ軸索輸送されているプロスタサイクリン受容体（ここで末梢神経型という）には、この発明のイソカルバサイクリン誘導体はあまり結合しない。一方血小板凝集抑制効果の評価においてはイソカルバサイクリンと比較して、弱い活性を示す。血小板凝集抑制活性をほとんど示さない化合物であるにもかかわらず、脳内の視床のプロスタサイクリン受容体（中枢神経型）に強く結合する。従ってこの発明によって提供されるイソカルバサイクリン誘導体は、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイクリン受容体の探索研究に有用であるばかりでなく、中枢神経系の疾患の治療薬として期待できる有用な化合物である。
【００３１】
【実施例】
以下、本発明の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
実施例１
次式に沿って反応を実施した。
【００３２】
【化１３】
【００３３】
すなわち、まず、１０ｍｌの丸底フラスコに２−オキソ−３−（３−メチルフェニル）プロピルホスホン酸ジメチル（４１．９ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＤＭＥ溶液を調製した。この溶液にＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，６．６ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０分間撹拌した。次いで、ここで得られたサスペンジョンに、別の１０ｍｌ丸底フラスコに調製したメチル−５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン−３−イル｝ペンタノエート（１３，１４−ジヒドロキシ−１３，１４−ジヒドロイソカルバサイクリンメチルエステル（２５．１ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）とメタ過ヨウソ酸ナトリウムの反応より合成した粗生成物）の３ｍｌＤＭＥ溶液を加えた。１０分間撹拌後、酢酸エチル（１ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を反応混合液に加え抽出操作を行った。水層をさらに３回酢酸エチル（３ｍｌ×３）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に供し、１５−オキソ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル２２．４ｍｇ（９２％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）δ１．３−１．７（ｍ，５Ｈ），１．９−２．２（ｍ，４Ｈ），２．３−２．５（ｍ，８Ｈ），３．０−３．１（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，９．４Ｈｚ），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，１５．８Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨｚ）δ２１．４，２４．７，２７．２，３０．５，３３．９，３９．９，４０．２，４４．４，４６．１，４７．９，５１．６，５８．１，７７．２，１２６．６，１２７．７，１２８．２，１２８．６，１３０．２，１３０．３，１３４．４，１３８．４，１４１．６，１４８．７，１７４．２，１９７．５；
実施例２
次式に沿って反応を実施した。
【００３４】
【化１４】
【００３５】
すなわち、まず、１０ｍｌの丸底フラスコに１５−オキソ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステルのメタノール（１ｍｌ）溶液を調製した。ここにＣｅＣｌ3 ・７Ｈ2Ｏ（２４．４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を０℃まで冷却後ＮａＢＨ4 （２．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、酢酸エチル（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）を反応混合液に加え抽出操作を行った。水層をさらに３回酢酸エチル（１ｍｌ×３）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，１：１，１：２））に供し、１５Ｒ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル７．１ｍｇ（５０％）、及び１５Ｓ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル７．１ｍｇ（５０％）を得た。１５Ｒ体； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）δ１．３−１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．４Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ），２．９−３．１（ｂｒ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１５．３Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１５．３Ｈｚ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４）13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨｚ）δ２１．５，２４．８，２７．３，３０．６，３４．０，３９．４，３９．８，４４．２，４４．３，４５．７，５１．６，５８．３，７３．７，７７．３，１２６．６，１２７．４，１２８．４，１２８．４，１３０．４，１３３．０，１３４．４，１３７．９，１３８．２，１４１．５，１７４．２；１５Ｓ体； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）δ１．３−１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１３．４Ｈｚ），２．９−３．１（ｂｒ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１５．３Ｈｚ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１５．３Ｈｚ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，７．９Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨｚ）δ２１．５，２４．８，２７．３，３０．６，３４．０，３９．５，３９．８，４４．１，４４．４，４５．７，５１．６，５８．３，７７．４，７７．３，１２６．７，１２７．４，１２８．４，１２８．４, １３０．５，１３３．１，１３４．３，１３７．８，１３８．１，１４１．４，１７４．２；
実施例３
次式に沿って反応を実施した。
【００３６】
【化１５】
【００３７】
すなわち、まず、１０ｍｌのテストチューブに１５Ｒ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル（４．４ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液を調整した。この溶液にＬｉＯＨ水溶液（３Ｎ，０．２ｍｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応混合液を硫酸水素ナトリウムでｐＨ３とし、ついでここに酢酸エチル（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加え抽出操作を行った。水層をさらに３回酢酸エチル（０．５ｍｌ×３）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル０．５ｇ，塩化メチレン：メタノール＝９：１，１：１，１：２）に供し、１５Ｒ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリン４．４ｍｇを得た。
【００３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）δ１．２−１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．４Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１３．４Ｈｚ），２．９−３．０（ｂｒ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１５．３Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１５．３Ｈｚ），６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４）
実施例４
実施例１と同様にして、下記の化合物を得た。
【００３９】
【化１６】
【００４０】
【表１】
【００４１】
【化１７】
【００４２】
【表２】
【００４３】
【化１８】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【化１９】
【００４６】
【表４】
【００４７】
【化２０】
【００４８】
【表５】
【００４９】
実施例５
実施例２と同様にして、下記の化合物を得た。
【００５０】
【化２１】
【００５１】
【表６】
【００５２】
【化２２】
【００５３】
【表７】
【００５４】
【化２３】
【００５５】
【表８】
【００５６】
【化２４】
【００５７】
【表９】
【００５８】
【化２５】
【００５９】
【表１０】
【００６０】
実施例６
実施例３と同様にして、下記の化合物を得た。
【００６１】
【化２６】
【００６２】
【表１１】
【００６３】
【化２７】
【００６４】
【表１２】
【００６５】
【化２８】
【００６６】
【表１３】
【００６７】
【化２９】
【００６８】
【表１４】
【００６９】
【化３０】
【００７０】
【表１５】
【００７１】
実施例７
〔イソカルバサイクリン誘導体のトリチウムラベルイソカルバサイクリンに対するdisplacement実験〕
ラット脳から全身生食灌流により血液成分を除去し、これを凍結して１０μｍ厚の凍結切片を作成した。これを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４，２０ｍＭ ＭｇＣｌ液中で１０ｎＭの〔 3Ｈ〕イソカルバサイクリンおよび種々の濃度のイソカルバサイクリン誘導体とともに４℃で２時間Incubationした。Incubation洗浄後、乾燥を行い、切片のオートラジオグラフィーのフィルムを作成した。このオートラジオグラフィー（ｎ＝４以上）の定量解析により、各イソカルバサイクリンのdisplacement値を算出した。
【００７２】
１）視床（中枢神経型）での結果を、以下の化合物について示したものが表１６および表１７である。
【００７３】
【化３１】
【００７４】
【化３２】
【００７５】
【化３３】
【００７６】
【化３４】
【００７７】
【化３５】
【００７８】
【表１６】
【００７９】
【表１７】
【００８０】
以上の結果により、視床でのプロスタサイクリン受容体（中枢神経型）に対し、この発明化合物（特に化合物Ａ）が非天然立体配置（１５位）を持つにもかかわらず、イソカルバサイクリンよりも強い活性をしめすことがわかる。
２）延髄孤束核（末梢神経系）での結果を示したものが表１８および表１９である。
【００８１】
【表１８】
【００８２】
【表１９】
【００８３】
実施例８
〔イソカルバサイクリン誘導体の血小板凝集抑制活性評価〕
ラット（体重５００ｇ）をエーテル麻酔下に腹部大動脈より全採血し、３．８％クエン酸ナトリウムを１／１０量加え、１０００ｒｐｍで１０分遠心して上層をplatelet rich plasma（ＰＲＰ）とし、下層をさらに３０００ｒｐｍで１０分遠心してplatelet poor plasma（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰ中の血小板数を測定し、ＰＰＰで希釈して３．５×１０5 ／ｍｌになるように調整して血小板液として用いた。キュベットに血小板液９０μｌを入れ、被験薬物を５μ加えて１分間３７℃でインキュベートした後５μｌの凝集剤（１００μＭ ＡＤＰ）を加えて血小板を凝集させ、高度の変化を測定した。凝集活性のコントロールは生理食塩水を添加した際の濁度を用いた。
【００８４】
その結果を示したものが表２０である。
【００８５】
【表２０】
【００８６】
【発明の効果】
以上詳しく説明した通り、この発明により、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイクリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供される。
【産業上の利用分野】
この発明は、イソカルバサイクリン誘導体とその製造法に関するものである。さらに詳しくは、この発明は、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探索や、中枢神経系におけるプロスタサイクリン誘導体の適応領域の特定等において有用な、新規なイソカルバサイクリン誘導体およびその製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、プロスタグランジン類は、強い血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作用等多彩な生理活性を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予防に有用な化合物であることが知られている。
【０００３】
ところで天然プロスタサイクリンは、生体において、主として血管内皮で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬品として供する試みが行われてきた（P.J.Lewis, J.O.Grady, Clinical Pharmacology of Prostaglangin)。しかしながら、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有するために、中性または酸性条件下で容易に失活してしまうという問題がある。従って、医薬品としてはその化学的不安定性のために好ましい化合物とはいえない。このため天然プロスタサイクリンと同様の活性を示し、化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体の合成研究が鋭意行われてきた(Synthesis, １９８４，４４９）。その過程において、プロスタサイクリンの６，９位の酸素原子をメチン基（−ＣＨ＝）に置き換えることにより、化学的安定性を充分に満足するプロスタサイクリンである９（Ｏ）−メタノ−
【数１】
【０００４】
このようにプロスタサイクリン誘導体の合成研究が進むなかで、プロスタサイクリンの受容体に関する研究も精力的に行われてきた。プロスタサイクリンの受容体はその生理活性から主に血管や血小板などに存在し、循環器作用の調節に重要な役割を担っているものとされてきた。一方脳に関しては、ＰＧＤ2 ，ＰＧＥ2 ，
【数２】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
たとえば以上のように、従来は、プロスタサイクリン誘導体についての検討の目的は、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を利用した循環器領域に対する医薬品の開発が主たるものであった。しかしながらこのような作用はこれら化合物を中枢神経系に適用しようとした場合には副作用になってしまうという問題があった。そこでこの発明の発明者は上述した諸点に着目し、脳内のプロスタサイクリン受容体研究に対するプローブあるいは中枢神経系医薬品として有用な新規な９（Ｏ）−メタノ−
【数３】
【０００６】
すなわち、この発明は、以上の通りの事情からなされたものであって、従来の技術知識の限界を超えて、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探索研究に有用なばかりでなく、中枢神経系におけるプロスタサイクリン誘導体の適応領域特定に関しても有用な化合物である、新規なイソカルバサイクリン誘導体とその製造法を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この発明は、上記の課題を解決するものとして、
下記式〔Ｉ〕
【０００８】
【化６】
〔式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ 2 は−（ＣＨ 2 ） n −（ｎは２または３の数を示す）で表されるアルキレン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体が提供される。
【００１０】
上記式〔Ｉ〕において、オメガ鎖上のトリル基上のメチル基の置換位置はオルト位、メタ位、パラ位いずれでもかまわないが、好ましくはメタ位である。
【００１１】
さらに、上記式〔Ｉ〕で表されるイソカルバサイクリン類の８位、９位、１１位、１２位、１５位の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一である。また１５位はＲ体、Ｓ体いずれの立体配置でもかまわないが特にＲ体が好ましく、この立体配置を有するものが特に有用な異性体であるが、この発明に関わるイソカルバサイクリン誘導体は、こうした立体配置であるもの、またはその鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素に由来するすべての異性体を含むものである。
上記式〔Ｉ〕で代表されるこの発明のイソカルバサイクリン誘導体は次のようにして製造される。
すなわち下記式〔II〕
【００１２】
【００１３】
【化７】
〔式中、Ｒ2は−（ＣＨ 2 ） n −（ｎは２または３の数を示す）で表されるアルキレン基を示す〕で表されるHorner-Emmons 試薬と下記式〔III〕
【００１５】
【化８】
〔式中、Ｒ3 はアルキル基を示す。〕
で表される化合物とを塩基の存在下に反応させ、下記式〔IV〕
【００１７】
【化９】
〔式中、Ｒ2 およびＲ3 は上記定義に同一である〕
で表される化合物を得、ついで還元反応、あるいは必要に応じた加水分解反応に付すことにより、下記式〔Ｉ〕
【００１９】
【化１０】
〔式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ 2 は−（ＣＨ 2 ） n −（ｎは２または３の数を示す）で表されるアルキレン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体を製造する。
上記式〔II〕の化合物と上記式〔III〕の化合物の反応は、〔II〕で表されるホスホネート化合物を塩基、例えばＮａＨ，ＮａＮＨ2 ，ＬｉＮ（ｉＰｒ）2 ，ＣＨ3 ＯＮａなどで処理した後、〔III〕で表されるアルデヒド化合物と反応せしめるいわゆるHorner-Emmons 反応（新実験化学講座 １４，ｐ．２３８；丸善）を行うことにより可能とされる。この際反応に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジグライム、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが用いられる。
【００２１】
ホスホネート化合物〔II〕に対して、塩基は０．１〜１０倍等量、好ましくは０．９〜１．４倍等量、アルデヒド化合物〔III 〕は０．１〜１０倍等量、好ましくは０．９〜１．４倍等量用いればよい。反応温度は０℃〜１５０℃の範囲で行われ、好ましくは１０℃〜８０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０分から２４時間程度である。反応終了後、抽出やカラムクロマトグラフィー等の通常の後処理によって前記化合物〔IV〕が得られる。原料となるアルデヒド体〔III 〕は下記反応式Ａに示すように例えばイソカルバサイクリンメチルエステル（１）のシャープレス(Sharpless) 酸化、水酸基のアセチル化、エポキシの開裂、脱アセチル化によりテトラオール体（４）を得、このものをＮａＩＯ4 による酸化的開裂によりアルデヒド体（５）を得ることができる。
【００２２】
【化１１】
次のHorner-Emmons 反応にはアルデヒド体を直接用いてもよいが、化合物（４）の酸化によって系内に生じたアルデヒド体（５）をそのまま単離せずに用いてもよい。
前記式〔II〕のHorner-Emmons 試薬は相当するエステル化合物より例えば反応式Ｂに示すルートにて合成できる。
【００２４】
【化１２】
かくして前記式〔IV〕で表される化合物を得ることができる。かかる化合物〔IV〕はついで還元反応に付し、ついで必要に応じて加水分解反応に付すことができる。
還元反応はそれ自体公知の方法で行うことができる。還元反応の試薬としては、金属水素錯化合物が用いられる。かかる金属水素錯化合物は、水素化アルミニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物が挙げられる。水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げられる。還元反応の試薬としては、これら金属水素錯化合物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００２６】
水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応は塩化ランタニド類の存在下で行うのが好ましい。かかる塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化サマリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に三塩化セリウムが好ましく用いられる。
還元反応は、上記式〔IV〕で表される合成中間体１当量に対して、金属水素錯化合物が発生しうる水素化物イオンにして１〜１００当量、好ましくは１〜５０当量の範囲で行われる。水素化ホウ素ナトリウムと共に用いられる塩化ランタニド類は、水素化ホウ素ナトリウム１当量に対し、塩化ランタニド類０．２〜５０当量、好ましくは０．５〜１０当量が用いられる。
【００２７】
反応溶媒は、用いる還元反応試薬によって異なるが、通常メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒：水、アセトニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用いる。好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類が用いられ、特にメタノールが好ましい。
【００２８】
還元反応の反応温度は、用いる試薬、反応溶媒によって異なるが、好ましくは−１００℃〜１００℃、特に好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲である。還元反応の反応時間は使用する試薬、反応溶媒、反応温度によって異なるが、通常５時間以内の範囲で行われ、好ましくは１分〜１時間の範囲である。
エステルの加水分解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含むメタノール、エタノール溶液中で加水分解せしめることにより実施することができる。
【００２９】
目的物の単離精製は通常の方法、すなわち、抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によって行うことができる。
【００３０】
【作用】
以上、詳しく説明したとおりのこの発明において提供されるイソカルバサイクリン誘導体は脳内の視床や線条体のプロスタサイクリン受容体（ここで、中枢神経型という）に強く結合する。また、既に神経結紮実験などで脳外の組織（末梢神経組織）と考えられる結節核(Nodus ganglion)で生産されて延髄孤束核へ軸索輸送されているプロスタサイクリン受容体（ここで末梢神経型という）には、この発明のイソカルバサイクリン誘導体はあまり結合しない。一方血小板凝集抑制効果の評価においてはイソカルバサイクリンと比較して、弱い活性を示す。血小板凝集抑制活性をほとんど示さない化合物であるにもかかわらず、脳内の視床のプロスタサイクリン受容体（中枢神経型）に強く結合する。従ってこの発明によって提供されるイソカルバサイクリン誘導体は、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイクリン受容体の探索研究に有用であるばかりでなく、中枢神経系の疾患の治療薬として期待できる有用な化合物である。
【００３１】
【実施例】
以下、本発明の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
実施例１
次式に沿って反応を実施した。
【００３２】
【化１３】
すなわち、まず、１０ｍｌの丸底フラスコに２−オキソ−３−（３−メチルフェニル）プロピルホスホン酸ジメチル（４１．９ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＤＭＥ溶液を調製した。この溶液にＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，６．６ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０分間撹拌した。次いで、ここで得られたサスペンジョンに、別の１０ｍｌ丸底フラスコに調製したメチル−５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン−３−イル｝ペンタノエート（１３，１４−ジヒドロキシ−１３，１４−ジヒドロイソカルバサイクリンメチルエステル（２５．１ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）とメタ過ヨウソ酸ナトリウムの反応より合成した粗生成物）の３ｍｌＤＭＥ溶液を加えた。１０分間撹拌後、酢酸エチル（１ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を反応混合液に加え抽出操作を行った。水層をさらに３回酢酸エチル（３ｍｌ×３）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に供し、１５−オキソ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル２２．４ｍｇ（９２％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）δ１．３−１．７（ｍ，５Ｈ），１．９−２．２（ｍ，４Ｈ），２．３−２．５（ｍ，８Ｈ），３．０−３．１（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，９．４Ｈｚ），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，１５．８Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨｚ）δ２１．４，２４．７，２７．２，３０．５，３３．９，３９．９，４０．２，４４．４，４６．１，４７．９，５１．６，５８．１，７７．２，１２６．６，１２７．７，１２８．２，１２８．６，１３０．２，１３０．３，１３４．４，１３８．４，１４１．６，１４８．７，１７４．２，１９７．５；
実施例２
次式に沿って反応を実施した。
【００３４】
【化１４】
すなわち、まず、１０ｍｌの丸底フラスコに１５−オキソ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステルのメタノール（１ｍｌ）溶液を調製した。ここにＣｅＣｌ3 ・７Ｈ2Ｏ（２４．４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を０℃まで冷却後ＮａＢＨ4 （２．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、酢酸エチル（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）を反応混合液に加え抽出操作を行った。水層をさらに３回酢酸エチル（１ｍｌ×３）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，１：１，１：２））に供し、１５Ｒ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル７．１ｍｇ（５０％）、及び１５Ｓ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル７．１ｍｇ（５０％）を得た。１５Ｒ体； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）δ１．３−１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．４Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ），２．９−３．１（ｂｒ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１５．３Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１５．３Ｈｚ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４）13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨｚ）δ２１．５，２４．８，２７．３，３０．６，３４．０，３９．４，３９．８，４４．２，４４．３，４５．７，５１．６，５８．３，７３．７，７７．３，１２６．６，１２７．４，１２８．４，１２８．４，１３０．４，１３３．０，１３４．４，１３７．９，１３８．２，１４１．５，１７４．２；１５Ｓ体； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）δ１．３−１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１３．４Ｈｚ），２．９−３．１（ｂｒ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１５．３Ｈｚ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１５．３Ｈｚ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，７．９Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨｚ）δ２１．５，２４．８，２７．３，３０．６，３４．０，３９．５，３９．８，４４．１，４４．４，４５．７，５１．６，５８．３，７７．４，７７．３，１２６．７，１２７．４，１２８．４，１２８．４, １３０．５，１３３．１，１３４．３，１３７．８，１３８．１，１４１．４，１７４．２；
実施例３
次式に沿って反応を実施した。
【００３６】
【化１５】
すなわち、まず、１０ｍｌのテストチューブに１５Ｒ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル（４．４ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液を調整した。この溶液にＬｉＯＨ水溶液（３Ｎ，０．２ｍｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応混合液を硫酸水素ナトリウムでｐＨ３とし、ついでここに酢酸エチル（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加え抽出操作を行った。水層をさらに３回酢酸エチル（０．５ｍｌ×３）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル０．５ｇ，塩化メチレン：メタノール＝９：１，１：１，１：２）に供し、１５Ｒ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリン４．４ｍｇを得た。
【００３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）δ１．２−１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．４Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１３．４Ｈｚ），２．９−３．０（ｂｒ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１５．３Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１５．３Ｈｚ），６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４）
実施例４
実施例１と同様にして、下記の化合物を得た。
【００３９】
【化１６】
【表１】
【化１７】
【表２】
【化１８】
【表３】
【化１９】
【表４】
【化２０】
【表５】
実施例５
実施例２と同様にして、下記の化合物を得た。
【００５０】
【化２１】
【表６】
【化２２】
【表７】
【化２３】
【表８】
【化２４】
【表９】
【化２５】
【表１０】
実施例６
実施例３と同様にして、下記の化合物を得た。
【００６１】
【化２６】
【表１１】
【化２７】
【表１２】
【化２８】
【表１３】
【化２９】
【表１４】
【化３０】
【表１５】
実施例７
〔イソカルバサイクリン誘導体のトリチウムラベルイソカルバサイクリンに対するdisplacement実験〕
ラット脳から全身生食灌流により血液成分を除去し、これを凍結して１０μｍ厚の凍結切片を作成した。これを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４，２０ｍＭ ＭｇＣｌ液中で１０ｎＭの〔 3Ｈ〕イソカルバサイクリンおよび種々の濃度のイソカルバサイクリン誘導体とともに４℃で２時間Incubationした。Incubation洗浄後、乾燥を行い、切片のオートラジオグラフィーのフィルムを作成した。このオートラジオグラフィー（ｎ＝４以上）の定量解析により、各イソカルバサイクリンのdisplacement値を算出した。
【００７２】
１）視床（中枢神経型）での結果を、以下の化合物について示したものが表１６および表１７である。
【００７３】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【表１６】
【表１７】
以上の結果により、視床でのプロスタサイクリン受容体（中枢神経型）に対し、この発明化合物（特に化合物Ａ）が非天然立体配置（１５位）を持つにもかかわらず、イソカルバサイクリンよりも強い活性をしめすことがわかる。
２）延髄孤束核（末梢神経系）での結果を示したものが表１８および表１９である。
【００８１】
【表１８】
【表１９】
実施例８
〔イソカルバサイクリン誘導体の血小板凝集抑制活性評価〕
ラット（体重５００ｇ）をエーテル麻酔下に腹部大動脈より全採血し、３．８％クエン酸ナトリウムを１／１０量加え、１０００ｒｐｍで１０分遠心して上層をplatelet rich plasma（ＰＲＰ）とし、下層をさらに３０００ｒｐｍで１０分遠心してplatelet poor plasma（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰ中の血小板数を測定し、ＰＰＰで希釈して３．５×１０5 ／ｍｌになるように調整して血小板液として用いた。キュベットに血小板液９０μｌを入れ、被験薬物を５μ加えて１分間３７℃でインキュベートした後５μｌの凝集剤（１００μＭ ＡＤＰ）を加えて血小板を凝集させ、高度の変化を測定した。凝集活性のコントロールは生理食塩水を添加した際の濁度を用いた。
【００８４】
その結果を示したものが表２０である。
【００８５】
【表２０】
【発明の効果】
以上詳しく説明した通り、この発明により、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイクリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供される。
Claims (4)
- 下記式〔Ｉ〕
〔式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ 2 は−（ＣＨ 2 ） n −（ｎは２または３の数を示す）で表されるアルキレン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体。
- 式〔Ｉ〕のベンゼン環上のメチル基はメタ位で結合している請求項１のイソカルバサイクリン誘導体。
- 式〔Ｉ〕の１５位の立体配置がＲ体配置である請求項１または２のイソカルバサイクリン誘導体。
- 請求項１ないし３のいずれかのイソカルバサイクリン誘導体の製造方法であって、下記式〔 II 〕
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