DE3122689C2

DE3122689C2 - N-Trifluoracetyl-adriamycin-14-0-hemiglutarat und -hemiadipat und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE3122689C2
Application number: DE3122689A
Authority: DE
Inventors: Mervyn Needham Mass. Israel; Gopalakrishnan Lexington Ky. Potti
Original assignee: Sidney Farber Cancer Institute Inc
Current assignee: Dana Farber Cancer Institute Inc
Priority date: 1980-06-09
Filing date: 1981-06-06
Publication date: 1985-07-04
Also published as: GB2077265A; US4299822A; CA1150245A; JPS5767596A; JPS632440B2; FR2483928B1; DE3122689A1; GB2077265B; CH645387A5; FR2483928A1; NL184420C; NL8102730A

Abstract

N-Trifluoracetyl-adriamycin-14-O-hemiglutarat und -hemi adipat besitzen Antitumor-Aktivität und geringe Toxizität und sind bei einem physiologischen pH im Bereich von 7,2 bis 7,5 in Wasser löslich.

Description

Die Erfindung entstand im Rahmen einer von dem Department of Health, Education and Welfare geförderten Arbeit

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 und 2 angegebenen neuen wasserlöslichen Verbindungen mit Antitumor-Aktivität gegen die murinen Leukämien P388 und LI210 und geringer Toxizität sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch unbede-jklichen, nicht-toxischen wäßrigen Träger enthalten und für die Verabreichung an Mäuse mit gewissen Tumoren zur Verlängerung von deren Lebensdauer wertvoll sind.

Adriamycin (Doxorubicin) und Daunomycin (Daunorubicin) und verwandte Verbindungen wie gewisse N-Trifluoracst"!-Deriv2te sind in dsn US-PS 35 90 028 und 38 03 124 beschrieben worden Letzteres Patent beschreibt außerdem die Herstellung von N-Trifiuoracetyl-adriamycin-M-acetat (dort als 14-Acetoxy-N-trifluoracetyl-dajinomycin bezeichnet), gibt jedoch nicht an, daß diese Verbindung irgendeine therapeutische oder pharmakologische Aktivität besitzt, und enthält auch keinerlei Vorschläge hinsichtlich ihrei Verwendbarkeit, außer ihrer Verwendung zur Herstellung von N-Trifluoracetyl-adriamycin, von dem Adriamycin chemisch abgeleitet werden kann.

Adriamycin unterscheidet sich von Daunomycin dadurch, daß das erstere in 14-Stellung eine Hydroxyl-Gruppe enthält, das letztere jedoch nicht, indem es stattdessen ein Wasserstoff-Atom besitzt. Die Strukturformel des Adriamycins ist die folgende:

O OH

CH₃O O OH O

CO-CH₂OH

OH

HO

NH₂

In der US-PS 40 35 566 wurden N-Trifluoracetyl-adriamycin-M-alkanoate. in denen der Alkanoat-Rest 2 bis 14 Kohlenstoff-Atome besitzt, sowie solche Verbindungen enthaltende therapeutische Zubereitungen beschrieben; den Verbindungen wird Antitumor-Aktivität zugeschrieben.

Obwohl Daunorubicin und Adriamycin für die klinische Behandlung eines Spektrums neoplasmatischer Erkrankungen, darunter Leukiimien, Lymphome und verschiedene feste Tumoren, insbesondere Sarkome in weichen Geweben, von Bedeutung sind, wird ihre Verwendung von toxischen Nebenwirkungen begleitet, insbefondere von einem akuten Knochenmarkzerfall (myelosuppression) und einer kumulativen, dosisbezogenen Kardiotoxizität, so daß diese beiden Nebenwirkungen die anwendbare Dosis begrenzen. N-Trifluoracetyl-adriamycin- 14-valerat, eine der in der US-PS 40 35 566 beschriebenen Verbindungen, wurde sehr weitgehend geprüft und erwies sich als überlegen gegenüber Adriamycin und Daunomycin. Darüber hinaus ist diese Verbindung im allgemeinen weniger toxisch und insbesondere signifikant weniger kardiotoxisch als die Stammverbindung, wie sowohl in Tierversuchen als auch bei der klinischen Prüfung am Menschen gefunden wurde.

Die genannte Verbindung ist jedoch in hohem Maße lipophil und damit praktisch wasserunlöslich. Zur klinischen Anwendung muß das Mittel für eine intravenöse Verabreichung in einem ein oberflächenaktives Mittel enthaltender Träger formuliert werden. Die derzeit üblicherweise verwendete Formulierung enthält die Verbindung zu einer Endkonzentration von 0,35 mg/ml gelöst in einem Gemisch aus 0,5% Emulphor EL-620 (einem polyethoxylierten Rizinusöl), 0,5% Ethanol und 99% physiologischer Kochsalzlösung. Demnach muß ein Patient mit einer Körperoberfläche von 1,0 m², der eine Dosis von 600 mg/m² des Arzneimittels, d. h. die übliche, einmal alle 21 Tage während eines Zeitraums von 24 Stunden verabreichte klinische Dosts, erhält, etwa 1,7 Liter Infusionslösung aufnehmen. Derartig große Volumina bedingen zwangsläufig eine ununterbrochene Infusionsdauer von 24 Stunden. Bei einigen Patienten, die eine Dosis von 400 mg/m² erhielten, trat nach Verabrei-

chung von etwa 2/3 der Infusionsmenge ein offenbar durch den Träger hervorgerufenes Brustschmerzsyndrom auf. In diesen Fällen beseitigte die Verabreichung eines Steroids (Hydrocortison-hemisuccinat) den Symptomkomplex, und routinemäßig wurde eine Steroid-Prophylaxe eingeführt; diese Verfahrensweise hat zwar die Brustschmerz-Symptome in ihrer Gesamtheit verhütet, dies jedoch unter Inkaufnahme aller durch das Mittel |

bedingten Folgen. 5 |

Nunmehr wurde gefunden, daß N-Trifluoracetyl-adriamycin- 14-O-hemiglutarat und -hemiadipat eine Cytotoxizität oder Antitumor-Aktivität entfalten, die größer ist als diejenige des Adriamycins und annähernd gleich derjenigen des N-Trifluoracetyl-adriamycin-14-valerats, und in bezug auf ihre pharrnakologischen Eigenschaften signifikant weniger toxisch gegenüber Mäusen als Adriamycin unti Daunomycin sind. Gleichzeitig aeigen diese Verbindungen eine um ein Vielfaches größere Wasserlöslichkeit bei einen; physiologischen pH _tm Bereich von 7,2 bis 7,5 als N-Trifluoracetyl-adriamycin-14-valerat unter denselben Bedingungen und sind sogar in Abwesenheit von Dispersionsmitteln und Alkohol löslich. Darüber hinaus zeigen das Hemiglutarat und das Hemiadipat gemäß der vorliegenden Erfindung trotz der viel größeren Wasserlöslichkeit eine ausgezeichnete Hydrolysebeständigkeit und sind dementsprechend hinreichend stabil, um auch in Form wäßriger Lösungen

• versandt und beträchtliche Zeitspannen gelagert werden zu können.

|: Demgemäß können die Verbindungen gemäß der Erfindung in demselben Träger, der derzeit klinisch für das

analoge Valerat verwendet wird, jedoch in sehr viel höheren Konzentrationen, verabreicht werden, so daß eine einzelne Dosis von insgesamt 10 bis 20 ml Volumen die 24 Stunden dauernde Infusion ersetzen kann.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können mittels analoger Verfahren zu denjenigen für die Hersteilung der lN-Trifluoracetyl-adriamycin-14-aIkanoate, wie sie in der US-PS 40 35 566 beschrieben werden, in der Weise hergestellt werden, daß allgemein das Glutarsäure- oder Adipinsäure-mononatriumsalz, je nach gewünschter Verbindung, an die Stelle des Aikansäüre-nairiurnsäizes tritt; sie können abcrauch mittels anderer Verfahren hergestellt werden.

Die die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung als Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen können durch Dispergieren oder Auflösen des Wirkstoffs in einem beliebigen pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Träger hergestellt werden, der für die gewünschte Form der Verabreichung geeignet ist, die parenteral, d. h. durch infravenöse, intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion, oder in anderer üblicher Weise, erfolgen kann. Vorzugsweise ist der Träger ein wäßriges, auf pH 1,2 bis 7,5, den physiologischen Bereich, gepuffertes Medium. Jeder gebräuchliche Puffer, wie Tris, Phosphate, Bicarbonate oder Citrate, kann verwendet werden. Falls erwünscht, kann Kochsalzlösung verwendet werden, wenn ihr pH eingestellt und sie gepuffert wurde. Nichtionische Emulgatoren wie polyethoxyliertes Rizinusöl, polyethoxyliertes Sorbitanmonooleat und ti;rgleichen können in Mengen bis zu 10 Gewichts-%, ebenso wie Alkohol, anwesend sein, um, wie bei der klinischen Anwendupc des Valerats, die Löslichkeit der neuen Verbindungen zu erhöhen; dies ist jedoch im allgemeinen unnötig, da die Verbindungen in auf pH 7,2 bis 7,5 gepuffertem Wasser ohne den Zusatz von Emulgatoren oder von A!xoho' bis zu einer Konzentration von ungefähr 60 mg/ml löslich sind.

Die therapeutische Wirksamkeit und Toxizität der neuen Verbindungen und Wirkstoffe gemäß der Erfindung wurden durch in-vitro-Versuche und durch in-vivo-Untersuchungen an Mäusen geprüft. Bei den in-vitro-Versuchen wurde die wachstumshemmende Wirkung der Materialien auf Kulturen des Zellstammes CCRF-CEM gemessen. Dieser Zellstamm wurde, wie von Foley et ai. Cancer 18, 522 ff. (1965), beschrieben, aus dem peripheren Blut eines an lymphoblastischer Leukämie leidenden Kindes isoliert, und die Prüfung w.-rde nach dem ao Verfahren von Foley und Lazarus, Biochem. Pharmacol. 16,659 ff. (1967), durchgeführt; die Ergebnisse werden in Form derjenigen Dosen, in imol/l, angegeben, die für eine 50prozentige Hemmung des Wachstums der Kulturen im Vergleich zu Kulturen ohne Medikamentenzusatz (ID₅₀) erforderlich waren. Die in-vivo-Versuche wurden mit Lösungen durchgeführt, die 0,2 bis 0,7 Gewichts-% des Wirkstoffs in einer aus je 10 VoIumen-% von polyethoxyliertem Rizinusöl und Ethanol in Kochsalzlösung bestehenden Formulierung enthielten und intraperitoneal injiziert wurden. Untersucht wurde die Antitumor-Aktivität gegen die murinen Leukämien P388 und L1210 in männlichen BDF_rMäusen gemäß den Protokollen des National Cancer Institute, wie sie von Geran et al. Cancer Chemotherap. Rep., Teil 3, Band 3, S. 1 ff. (1972), veröffentlicht wurden; mit Rücksicht auf eine Materialeinsparung wurde abweichend ein »qd 1 -4« Schema anstelle des »qd 1 -9« /ugrundegelegt.

Die optimale Dosierung wurde durch Prüfung von Dosismengen im Bereich einiger Vielfacher von 10 mg pro kg des Körpergewichts ermittelt. Eine gewisse Wirksamkeit kann, je nach der speziell verwendeten Verbindung, bei Dosismengen von 30 bis 70 mg pro kg Körpergewicht beobachtet werden.

Die Beispiele beschreiben bevorzugte Ausführungsformen -ler Erfindung zur näheren Erläuterung der Herstellung und Wirksamkeit der genannten Verbindungen.

55 Beispiel 1

N-Trifluoracetyl-adriamycin-14-O-hemiglutarat:

Verfahren I
Herstellung unter Rückfluß in Aceton

Ein Gemisch von 14-Iod-N-trinuoracetyI'ununomycin (200 mg; 0,26 mmol) und Glutarsäure-mononatriumsalz (1,2 g) wurde in 3 ml Wasser aufgenommen und mit 350 ml Aceton verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und der Filterkuchen mit heißem Aceton gewaschen, bis die ablaufende Waschflüssigkeit nicht mehr gefärbt war. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde unier vermindertem Druck zurTrockne eingedampft, und der Rück-

stand wurde in Chloroform (200 ml) gelöst. Die Chloroformlösung wurde dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet gefiltert und auf ein Volumen von etwa 2 bis 3 ml eingedampft Dies Konzentrat wurde unter Verwendung von Chloroform an einer Kieselsäure-Säule chromatographiert und durch eine Lösung von 0,5% Methanol in Chloroform uluiert. Eine konzentrierte Lösung des Eluak in Chloroform lieferte beim Anreiben mit Petrolether 152 mg (Ausbeute 76%) des Produkts.

Schmp. 141-144°C(Zers.)
[a]_D + 228 (c = 0,046, CH₃OH)
UV-VIS-Spektrum in CH₅OH; /.„,,„ in nm (t):
10

233 (29 700), 240 (24 800), 277 (9 900), 478 (8 540), 495 (8 350), 531 (4 270);
IR-Spektrum in KBr; Banden in cm"¹:

3450

breit; OH;—C

OHj

1 715, 1 705, 1 620, 1 580 (C=O; Chinon).
Elementaranalyse: C₃₄H₃JF₃NO₁₅:

ber.: C 54,20; H 4,56; F 7,56; N 1,86;

gef.: C 54,06; H 4,65; F 7,37; N 1,86.

Das Produkt wurde auch erhalten (Ausbeute 60%), wenn 14-Brom-N-trifluoracetyl-daunomycin anstelle der Iod-Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wurde.

Verfahren 2
Herstellung in Ethylenglycol

Eine Mischung aus Glutarsäure-mononatriumsalz (100 mg) und Ethylenglycol (10 ml) wurde in einem Ölbad auf 65°C bis 70⁰C erhitzt. Zu dieser Mischung wurde M-Iod-N-trifluoracetyl-daunomycin (50 mg; 0,066 mmol) hinzugefügt und die erhaltene Lösung 1 Stunde lang unter kräftigem Rühren bei 65°C bis 70⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswassergegossen und daraus das Produkt mit Chloroform (3 X 50 ml) extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen, 2 Stunden lang über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Auf Zusatz von Petrolether fiel ein rot"r Feststoffaus, der durch Filtration abgetrennt, mit Petrolether gewaschen und anschließend getrocknet wurde. Das Produkt (45 mg; Ausbeute 90%) wurde durch Umkristallisation aus Chloroform-Ethylether-Petrolether weiter gereinigt; das dabei erhaltene Material war in allen spektralen und chromatographischen Eigenschaften mit dem nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen Produkt identisch.

Verfahren 3
Herstellung in Dimethylformamid (DMF)

Glutarsäure-mononatriumsaiz (40 mg) wurde in 10 ml DMF durch lOminütiges Erhitzen auf 120⁰C aufgelöst.

Die Lösung wurde j»uf 7O⁰C abgekühlt, und unter Rühren wurde 14-lod-N-trifluoracetyl-daunomycin (25 mg; 0,033 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 65°C bis 70⁰C gehalten, abgekühlt und das DMF im Vakuum entfernt. Isolierung und Reinigung wie im vorstehenden Verfahren 2 lieferten 23 ing

des Hemiglutarat-Produkts (Ausbeute 92%).
55

Beispie! 2
N-irifluoracety !-adriamycin- H-O-hemia^ipat

Verfahren 1
Herstellung unter Rückfluß in Aceton

Ein Gemisch von 14-Iod-N-trifluoracetyl-daunomycin (150 mg; 0,2 mmol) und Adipinsäure-mononatriumsalz (1,0 g) wurde in 300 ml Aceton, die 2 ml Wasser enthielten, aufgenommen. Die Mischung wurde 12 Stunden unter Rückiluß erhitzt. Die Aufarbeitung ähnlich wie beim Hemiglutarat, Verfahren 1, lieferte 133 mg eines roten Feststoffs (Ausbeute 85%).

Schmp. 135-	t	140⁰C (Zers.)	CH₁OH)	OH
[a]_n + 20" (ί	= 0,016;	Banden in cm ':
IR-Spektrum	in KBr;	O ) ;—C
		\
3460	breit; OH

1 720, 1 710, 1 680, 1 650 (C=O; Chinon);
UV-VlS-Spektrum in CH₁OH; /.„,„, in nm (<D:

223 (33 200), 241 (23 800), 276 (9 020), 478 (9 780), 497 (9 590), 532 (4 990).

Elementaranalyse: CiSH₁₆F₁NOn:

ber.: C 54.76; H 4,72; F 7,46; N 1,82;

gel.: C 54,59; H 4,59; F 7,22; N 1,77.

Bei Verwendung des M-Brom-N-trifluoracetyl-daunomycins als Ausgangsmaterial anstelle der Iod-Verbindung wurde das Hemiadipat in einer Ausbeute von 64% erhalten.

Verfahren 2

Herstellung in Ethylenglycol

Die Behandlung von Adipinsäure-mononatriumsalz (100 mg) und M-Iod-N-trifluoracetyl-daunomycin (40 mg; 0,053 mmol) in 15 ml Ethylenglycol unter den für das Hemiglutarat, Verfahren 2, beschriebenen Reaktions- und Aufarbc, iungsbedingungen lieferte 38 mg Hemiadipat-Produkt (Ausbeute 93%), das in allen chemischen und physikalischen Eigenschaften mit dem nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen Produkt identisch war.

Verfahren 3

Herstellung in Dimethylformamid (DMF)

Die Reaktion von Adipinsäure-mononatriumsalz (200 mg) und H-Iod-N-trifluoracetyl-daunomycin (200 mg; 0,26 mmol) in DMF analog zu Verfahren 3 beim Hemiglutarat lieferte 182 mg des Hemiadipat-Produkts (Ausbeute 89%).

In Wasser, das mit einbasischem Kaliumphosphat und Natriumhydroxid (Fisher certified) auf pH 7,40 gepuffert worden war, betrug bei 22°C die Löslichkeit des N*trifiuoracsiy!-adriarriycfn-i4-G-heiriigiuiarais 65 mg/'mi, diejenige des -hemiadipats 60 mg/ml, wohingegen die des -valerats nur einige _iug/ml beträgt.

Die Stabilität des -hemiglutarats und -hemiadipats wurde nach Auflösen bekannter Mengen jeder Verbindung in wäßrigen Puffern bei ausgewählten ph-Werten bestimmt. Proben jeder Lösung wurden 24 Stunden lang im Dunklen bei jeweils 4°C und 27°C aufbewahrt, dann auf Silicagel G-Dünnschichtchromatographie-Platten auf Glasunterlage (Schichtdicke 250 -am) aufgebracht; die Platten wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Methanol (95 : 5 Volumenteile) entwickelt, und die Flecke wurden durch Fluoreszenz unter 350 nm-Licht sichtbar gemacht. Die Menge des Hydrolyse-Produkts, N-Trifluoracetyl-adriamycin (R_r 0,58) wurde durch Vergleich mit einer gleichzeitig analysierten authentischen Standardprobe quantitativ bestimm' Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Tabelle I

Verbindung Gelöst bei pH Rf Hydrolysegrad in %

nach 24 h bei

4°C 27°C

60

N-Trifluoracetyl-adriamycin-14-O-

hemiglutarat 7,40 0,26 0 1

hemiglutarat 9,00 <0,5 3

hemiadipat 7,40 0,31 0 05

hemiadipat 8,00 0,3 1

hemiadipat 9,00 0.5

10

"15

30

65

Die folgende Tabelle faßt die Hemmwirkung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sowie anderer Stoffe auf die CCRF-CEM-Zellen bei der oben beschriebenen in-vitro-Prüfung zusammen.

Tabelle II	ID₅₀ (_:imol/l)
Verbindung	0,05
Adriamycin
N-TrinuoracetyI-adriamycin-14-O-	0,24
valerat	0,28
hemiglutarat	0,31
hemiadipat

Die folgende Tabelle faßt die in-vivo-Antitumor-Aktivität der in Tabelle II aufgeführten Verbindungen gegen die murine Leukämie P388, bestimmt wie oben beschrieben, zusammen. Alle Verbindungen wurden intraperitoneal verabreicht, davon Adriamycin in der klinischen Formulierung (1 Teil Adriamycin plus 5 Teile Lactose in

2ö 0,9p ruz.

und 80% isotonischer Kochsalzlösung. Tabelle III

), die übrigen Verbindungen in einem Gemisch aus 10% Ernulphor EL-620,10%

25 Verbindung

Dosis in mg pro kg Körpergewicht

Überlebensdaten:

Mittlerer Todestag
(Bereich)

VL*)
%

Relative Anzahl der überlebenden Tiere am

30. Tag

60. Tag

•Kontrollgruppe CDosis Null)

(10-14)

0/22

	Adriamycin	1,0
35		2,0
		3,0
		4,0
		5,0
40	N-Trifluoracetyl-
	adriamycin-14-O-
	-valerat	20,0
		30,0
45		40,0
		50,0
		60,0
	-hemiglutarat	30,0
50.		40,0
		50,0
		60,0
		70,0
55
	-hemiadipat	40,0
		50,0
		60,0
		70,0

20,0	(18-27)	81	0/7
21,0	(20-32)	90	2/7
31,0	(23-36)	181	4/7
18,0	( 7-28)	63	0/7
9,0	( 7-27)	-19	0/7
42,0	(21-42)	281	5/7
	(21-26)		4/7
	(30, 71)		6/7
95,0	(24-95)	763	5/7
90,0	( 9-90)	718	5/7
20,0	(20-35)	81	2/7
23,0	(20-35)	109	2/7
30,0	(20-42)	172	3/7
	(20, 29)		5/7
	(25-36)		5/7
	(25)		6/7
	(23, 45)		6/7
	(24, 93)		6/7
	(61-77)		7/7

1/7 2/7

3/7 4/7 6/7 5/7 5/7

0/7 1/7 2/7 4/7 4/7

6/7 5/7 6/7 7/7

*) Prozentuale Verlängerung der Lebensdauer relativ zu den unbehandelten Tieren der Kontrollgruppe.

Außerdem ergaben diesbezügliche Prüfungen, daß N-Trifluoracetyl-adriamycin-M-O-herniadipat sich auch in bezug auf eine Verlängerung der Überlebensdauer von Mäusen, die unter der Leukämie L1210 litten, als hochwirksam erweist, wie die in der folgenden Tabelle angeführten Ergebnisse zeigen. Sämtliche Verbindungen wurden intraperitoneal verabreicht; bei den Versuchen (1) und (2) lagen die Verbindungen in einem Gemisch aus 10% Emulphor EL-620,10% Ethanol und 80% isotonischer Kochsalzlösung vGr, bei Versuch (3) in einem wäßrigen, einbasisches Kaliumphosphat und Natriumhydroxid (0,05 mol/1) enthaltenden Puffer (pH 7,40).

Tabelle IV

Verbindung	Optimale Dosis in 4 x mg/kg/d*!	Mittlerer Über lebens-Tag	VL**) 7„	Relative Anzahl der überlebenden Tiere am 50. Tag
Kontroll-Gruppe. (Dosis Null)	-	9,0		0/15***)
(1) Ν-ΤπΠιιο! acetyl- adriamycin-14-valerat	50,0 60,0		>456 >456	5/7 6/7
(2) N-Trifluoracetyl- adriamycin-14-hemiadipat	50,0 60,0		>456 >456	7/7 6/7
(3) wie in (2)	50,0 60,0		>456 >456	5/7 7/7

*) Intraperitoneale Behandlung einmal täglich an den Tagen 1, 2, 3 und 4.

**) Prozentuale mittlere Verlängerung der Lebensdauer relativ zu den unbehandelten Tieren der Kontrollgruppe, berechnet auf den Tag 50.
***) Sämtliche Tiere starben zwischen den Tagen 8 und 11.

Claims

Patentansp rüche:

1. N-Trifiuoracetyl-adriamycin-l^O-hemiglutarat

2. N-Trifiuoracetyl-adriamycin-M-O-hemiadipat

3. Pharmazeutische Zubereitungen mit Antitumor-Aktivität gegen die murinen Leukämien P38S und L1210 in Mäusen, im wesentlichen bestehend aus einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und einer der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2.

4. Therapeutische Zubereitungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Trägerauf pH 7,2 bis 7,5 gepuffertes V/asser ist.