DE3142893A1 - Neues substitutionsprodukt von glycin, verfahren zu seiner hertellung und damit gebildete pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neues substitutionsprodukt von glycin, verfahren zu seiner hertellung und damit gebildete pharmazeutische praeparate

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DE3142893A1 DE19813142893 DE3142893A DE3142893A1 DE 3142893 A1 DE3142893 A1 DE 3142893A1 DE 19813142893 DE19813142893 DE 19813142893 DE 3142893 A DE3142893 A DE 3142893A DE 3142893 A1 DE3142893 A1 DE 3142893A1
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Description

Neues Substitutionsprodukt von Glycin, Verfahren zu seiner Herstellung und damit gebildete pharmazeutische Präparate.
Die Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Präparate; insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die neue Verbindung
CH3-CIi-CO-NH-CH2-COOH
(D
Die Erfindung bezieht sich ferner auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel I. Außerdem bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Präparate, die als wirksamen Bestandteil die Verbindung nach Formel I enthalten und die für die Behandlung von akuten und chronischen Bronchitiden, krankhaften Zuständen der Leber und für die Behandlung von Zuständen nach Vergiftung geeignet sind.
Bekanntlich weist 2-Thiopropionylglycin mit der Strukturformel II
CH3-CH-CO-Nh-CH-COOH (H)
SH
31A2893
deutliche pharmakologische Wirkungen auf, aufgrund deren die Substanz zum Schutz der Leber, für die Behandlung von chronischen krankhaften Zuständen der Leber und für die Behandlung von Zuständen nach Vergiftung geeignet ist. Es ist aber außerdem bekannt, daß 2*-Thiopropionylglycin nur geringe Stabilität sowohl in festem Zustand als trockenes Pulver als auch in Lösung besitzt, und zwar nicht nur bei Aufbewahrung der Substanz unter normalen Bedingungen, während hohe Temperatur, hohe Luftfeuchtigkeit, Einwirkung von Licht, besonders ungünstig wirken, sondern unter normalen Bedingungen sogar bei niedriger Luftfeuchte und bei Zimmertemperatur.
Diese geringe Stabilität der Substanz, die sich schon nach verhältnismäßig kurzer Lagerzeit zeigt, hat natürlich eine Anzahl nachteilige Folgen, von denen als bedenklichste zweifellos die Änderung der organoleptischen Eigenschaften mit dem Auftreten sehr unerfreulichen Geruchs und Geschmacks anzusehen ist. Diese Veränderung führt zu negativen psychologischen Wirkungen bei den Patienten und beeinflußt auch die therapeutischen Eigenschaften des Ansatzes.
Es hat sich nun gezeigt, daß 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoylthio)-propionylglycin nach der oben angegebenen Formel I nicht nur eine Stabilität aufweist, die wesentlich größer ist als diejenige der Verbindung II, und außerdem sehr gute pharmakologische Eigenschaften zeigt, die die Substanz als sehr geeignet für die Behandlung von akuten und chronischen Krankheitszuständen der Leber und geeignet für die Behandlung von Zuständen nach Vergiftungen erscheinen läßt, sondern außerdem Aktivität hinsichtlich des Schutzes von subakuten und chronischen Bronchitiden besitzt, die deutlich größer als die Aktivität von 2-Thiopropionylglycin ist.
Darüber hinaus hat sich im Verlaufe experimenteller Unter-
suchungen gezeigt, daß die Verbindung nach Formel I optimale klinische Verträglichkeit im Hinblick auf gastrische Reaktionen zeigt, eine Verträglichkeit, die das Ergebnis der Stabilität des Produkts und damit des Ausbleibens von unerfreulichem Geruch oder Geschmack ist»
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren besteht in der. Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorld mit 2~Thiopropionylglycin in Gegenwart einer Base, beispielsweise von Alkalicarbonat oder -bicarbonate insbesondere von Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat.
Das nachstehende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
21,8 g 3,4,5-Trlmethoxybenzoylchlorid werden unter Rühren in eine Lösung von 18 g 2-Thiopropionylglycin und 40 g K-CO3 in 100 ml Wasser gegeben. Das Rühren wird bis zur vollständigen Umsetzung des Chlorids fortgesetzt. Dann wird die Mischung mit 10 %iger H2SO* auf einen pH von etwa 3 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann zum Auskristallisieren aus Äthanol gebracht. Schmelzpunkt: 175 bis 177°C.
Die Struktur der Verbindung wurde durch analytische und spektroskopische Untersuchung, insbesondere durch IR- uni NMR-Spektren ermittelt. Die Verbindung liegt als weißem mikrokristalline^ geruchs- und annähernd geschmacksfreies Pulver vor. Dia Verbindung löst sich in gesättigter Natriumbicarbonatlösurag und in anderen basischen Lösungen, Die Substanz ist unlöslich in Wasser, löslich in i^armem Äthanol.
3H2893
Die pharmako-toxikologischen Eigenschaften der Verbindung nach Formel I ergeben sich eindeutig aus den nachstehend mitgeteilten Versuchsergebnissen. Die Verbindung nach Formel I wird nachfolgend der Kürze halber als 1TBPG1 bezeichnet.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität ist an Schweizer Albinoratten und Wistar-Albinoratten untersucht worden; in beiden Fällen wurde mit männlichen und weiblichen Tieren gearbeitet. Das Produkt wurde oral und endoperitoneal zugeführt; nach der ersten Behandlung wurde eine Beobachtungsdauer von zehn Tagen eingehalten. Die Werte für DL50 nach der statistischen Methode mit Konfidenzgrenzen bis zu 95 % wurden mittels der Methode von in Tabelle I mitgeteilten Probits berechnet. Probits stellt eine statistische Einheit der möglichen Abweichung dar, die bei biologischen Untersuchungen angewendet wird; entspricht der normalen Aquivalentabweichung, erhöht um 5, um alle Werte der normalen Äquivalentabweichung positiv werden zu lassen.
Tabelle I
"' 3H2893
Tabelle I - Akute Toxizität bei Mäusen und Ratten
Verabreichung Zahl der Dosis Zahl der S DL mg/kg
Tierart geteste
ten Tiere 		mg/kg eingegan
genen
Tiere		 tot (Konfi-
denzgren
zen)
20 3000 1 5 4863
20 4000 6 30
oral 20 5000 10 50 (4539 - 5254)
Mäuse 20 6000 15 75
20 7000 18 90
intraperi- 20
*> Λ		 1500
»1ΛΛΛ 		0
ο		 0
Λ Λ		 2534
Mäuse toneal 20
20		 2UUU
2500		 O
10		 fJU
50		 (2192 - 2963
20 3000 13 65
20 3500 18 90
20 3000 1 5 5231
oral 20 4000 6 30
Ratten 20 5000 9 45 (4879 - 587 3
20 6000 12 60
20 7000 17 85
20 1500 0 0 2666
intraperi- 20 2000 6 30
Ratten toneal 20 2500 9 45 (2483 - 2887
20 3000 14 70
20 3500 17 85
Subchronische Toxizität
Behandlung durch rektale Verabreichung bei Kaninchen während eines Zeitraums von acht aufeinanderfolgenden Wochen mit TBPG (täglich zwei Suppositorien je Tier, gleichwertig 400 mg/kg) führte zu keinerlei Unregelmäßigkeiten im Verhalten und im Körperwachstum der Tiere. Auch die blutchemi-
sehen Werte und die Werte der hepatischen und renalen Funktionen zeigten keine Abweichungen von der Norm; dasselbe gilt für Ergebnisse von Autopsien und makroskopischen und mikroskopischen Untersuchungen.
Chronische Toxizität
Die chronische Toxizität von TBPG wurde an Ratten und Hunden untersucht, die über 24 Wochen hinweg mit 125 mg/kg und 250 mg/kg oral und 200 mg/kg durch Inhalation behandelt wurden.
Die Behandlung hat sich als vollständig unschädlich erwiesen; keinerlei Symptome oder Verhaltensänderung sind aufgetreten; kein Tier ist eingegangen. Auch die anderen untersuchten Parameter, wie Körperwachstum, haematologische und haematochemische Untersuchung, Tests der hepatischen und renalen Funktionen, und makroskopische und mikroskopische überwachung der wichtigsten Organe haben keine erwähnenswerten Abweichungen gegenüber den Normalverhältnissen ergeben.
Toxizität für den Fötus
Die Toxizität von TBPG für den Fötus ist an Sprague-Dawley Albinoratten und Neuseeland-Kaninchen untersucht worden. Bei männlichen und weiblichen Ratten ist die Behandlung vier Wochen vor der Paarung begonnen und dann ausschließlich an den weiblichen Ratten während der zwanzigtägigen Trächtigkeit fortgesetzt worden.
Bei weiblichen Kaninchen wurde die Behandlung während der 28 Tage der Trächtigkeit vorgenommen. Die tägliche Verabreichung von TBPG in der Dosierung von 250 und 500 mg/kg oral und subkutan hat keinerlei Mißbildung des Fötus
hervorgerufen und hat Zahl und Gewicht der lebenden Nachkommen nicht beeinflußt.
Pharmakodynamik
Bis zu einer Dosierung von 50 mg/kg intravenös hat die Substanz TBPG sehr gute Verträglichkeit bei anästhesierten Katzen bewiesen. Die Substanz führt lediglich zu einer geringen und vorübergehenden Herabsetzung des arteriellen Drucks und hat keinen Einfluß auf die Herzfrequenz , die Respirationsdynamik und im Elektrokardiogramm.
Pharmakologlsche Aktivität
Schutzwirkung bei subakuter Bronchitis , die durch Inhalation von Zitronensäure bei Meerschweinchen hervorgerufen wurde.
Die oral, rektal oder durch Inhalation mit 50 bzw. 200 mg/kg während zweier Wochen sugeführte Substanz TBPG hat eine deutliche Schutzwirkung proportional zu der Dosis bei der Behandlung der Bronchialzustände erwiesen, die an Meerschweinchen experimentell durch Einatmen einer 7,5 %igen Lösung von Zitronensäure hervorgerufen wurden. Diese Schutzwirkung wurde durch Makro- und MikroUntersuchungen an den Lungen und durch die Mortalitätsrate bestätigt, die durch die Behandlung mit TBPG wesentlich herabgesetzt wird. Die Wirksamkeit der untersuchten Substanz zeigte wesentliche Überschneidung mit der Wirkung von Z-Thiopropionylglycin, das zum Vergleich herangezogen und in äquimolarer Dosis oral verabreicht wurde.
Schutzwirkung bei chronischer Bronchitis, ausgelöst dSarct-Einatmen von SO2 bei Ratten.
. lo'_ 3H2893
Verletzungen des Bronchien- und Lungenbereichs wurden bei den Tieren durch Versprühen von SC>2 hervorgerufen. Dann wurden die Tiere zwei Wochen hindurch mit TBPG oral, rektal und durch Einatmen behandelt (100 und 400 mg/kg). Ebenso wie bei dem vorausgehenden Versuch hat TBPG auch in diesem Falle eine deutliche Wirkung hinsichtlich Schutz von Bronchien und Lungen, sowohl hinsichtlich der bronchopulmonalen Schädigungen als auch hinsichtlich der Mortalitätsrate der Tiere bewiesen. Vergleichbare Ergebnisse wurden mit äquimolaren Dosen von 2-Thiopropionylglycin erzielt.
Sekretorische Aktivität bei Kaninchen
Diese Aktivität ist unter Anwendung des Verfahrens bestimmt worden, das von E.M. Boyd und CF. Boyd beschrieben und von P.C. Braga und anderen modifiziert wurde (Veröffentlichung Bronchial Hypersecretion, 1973). Diese Aktivität wurde stündlich über eine Zeitspanne von vier Stunden bestimmt, indem die Menge des Bronchialsekrets gemessen wurde, das von den Kehlkopf-Luftröhren-Organen und den Luftröhren-Bronchial-Organen von Kaninchen abgesondert wurde. Die oral, rektal oder durch Inhalation in der Dosis von 50 und 200 mg/kg zugeführte Substanz TBPG hat sich als geeignet erwiesen, in wesentlichem Umfang und proportional zu der Dosierung die Kehlkopf-Bronchial-Sekretion bei Kaninchen zu verstärken. Die Aktivität der Substanz hat sich als übereinstimmend mit der Aktivität von2-Thiopropionylglycin hinsichtlich des Wertes der Kehlkopf-Luftröhren-Sekretion erwiesen (P 0,05 im Hinblick auf die Kontrolltiere). Sehr signifikant wurde aber eine deutlich stärkere Aktivität hinsichtlich der Luftröhren-Bronchien-Sekretion ermittelt (für TBPG P< 0,05 gegenüber den Kontrolltieren); 2-Thiopropionylglycin = nicht signifikant (engl.: n.s.).
314289
Bronchosekretolytlsche Aktivität bei Ratten
Die sekretolytiache Aktivität des TBPG wurde im Vergleich zu 2-Thiopropionylglycin durch Verabreichung von 300 mg/kg der Substanz (intraperitoneal) einerseits und 135 mg/kg 2-Thiopropionylglycin (ebenfalls intraperitoneal) ermittelt. Die Dosen sind äquimolar. Das Verfahren beruht auf der Anwendung von Natriumfluorescein (beschrieben von H.M. Mawatari "Experimental Studies on the Expectorant Action of Several Drugs" Kogoshima Daigakeu Xgakeu Zasshi, 27, 561, 1976).
Aus den gewonnenen Ergebnissen läßt sich schließen,, daß die bronchosekretolytische Aktivität von TBPG viel größer ist als die von 2-Thiopropionylglycin, und war 33,4 %„ während bei den mit der Kontrollsubstanz behandelten Tie= ren der Wert nur 15,2 % beträgt.
Antibronchospastische Aktivität bei Meerschweinchen Dieser Test ist folgendermaßen ausgeführt worden;
In Form eines Aerosols zugeführtes Histamin hat bei Meerschweinchen Symptome von Bronchospasmus hervorgerufen, dazu Konvulsionen, irreversibler Kollaps und Tod» Oral, rektal und durch Inhalation in Dosen von 200 und 400 mg/kg zugeführtes TBPG hat die Zeitspanne zwischen der Verabfolgung des Aerosols und dem Auftreten bronchospastischer Symptome sehr erheblich verlängert, wobei die Wirksamkeit mit derjenigen äguimolarer Dosen von 2-Thiopropionylglycin vergleichbar war.
Schutzwirkung für die Leber gegenüber durch CCl4 hervorgerufene Vergiftung
Die Tiere, und zwar Ratten, wurden der Gifteinwirkung von CCI4 während der Dauer von sieben Tagen ausgesetzt. Sie wurden während dieser Tage und während einer folgenden Zeitspanne von sieben Tagen mit TBPG in der Dosierung von 2OO und 400 mg/kg oral und mit 2-Thiopropionylglycin in der Dosierung von 90 und 180 mg/kg oral behandelt. Am 15. Tag wurden die Ratten mit 10 mg/kg BSF intravenös behandelt.
Die Bestimmung der haematischen Konzentration von BSF ermöglichte den Nachweis, daß die Verabreichung von TBPG bei mit CCl4 vergifteten Ratten in statistisch signifikanter Weise die Ausscheidung von BSF begünstigt. Diese Wirkung erfolgt proportional zu der Dosierung und ist mit der Wirkung vergleichbar, die von äquimolaren Dosen von 2-Thiopropionylglycin ausgeübt wird.
Regenerative Wirkung bei Tellhepatektomie
Wenn Ratten zunächst einer Teilhepatektomie mit Exzision von 70 % des Gesamtorgans unterworfen wurden,, erwies sich in Dosen von 2OO und 400 mg/kg oral während der Dauer von sechs Tagen verabreichtes TBPG als wirksam zur Begünstigung der Regenerierung des Lebergewebes in statistisch signifikanter Weise, verglichen mit der Aktivität, die äquimolare Dosen von 2-Thiopropionylglycin ausübten.
Wirkung auf die Dauer des von Barbituraten hervorgerufenen Schlafs
Die Aktivität von TBPG, das zwei Tage lang in der Dosis von 200 und 400 mg/kg oral verabreicht wurde, ist auf der Grundlage der Herabsetzung der Dauer des Schlafs bestimmt worden, der durch Nembutal bei mit CCl4 vergifteten Ratten
hervorgerufen wurde.
Die Aktivität von TBPG, das sich als sehr wirksam erwies und eine deutliche Korrelation zwischen Dosierung und Wirkung zeigte, war im wesentlichen vergleichbar mit der Aktivität, die mit äquimolaren Dosen von 2-Thiopropionylglycin erzielbar war.
Wirkung auf Glutathionperoxidase (GSHP)
Der Versuch wurde angestellt, um die etwa vorhandene Hemmwirkung von TBPG gegenüber GSHP4. einem bekanntlich mit entzündlichen Vorgängen verbundenen Enzym, zu bestimmen .
Die Ergebnisse sind durch Anwendung des Systems Glutathion/NADPH/GSH-Reduktase/Kumolhydroperoxid gewonnen; sie zeigten, daß TBPG eine Hemmaktivität gegenüber GSHP auszuüben vermag (scheinbarer Ki 5,4.10 molar).
Biochemische Untersuchungen über den Stoffwechsel
Nach oraler Verabreichung von äquimolaren Dosen TBPG und 2-Thiopropionylglycin an Ratten, war die Verteilung beider Substanzen ausreichend gleichmäßig, abgesehen von hohen Werten der Konzentration in der Niere (beide Substanzen).
Als statistisch signifikant ergab sich jedoch ein wesentlich höherer Gehalt in den Lungen im Vergleich zu 2-Thiopropionylglycin. Diese Erscheinung dürfte auf einen von TBPG entfalteten signifikanten Pulmonaltropismus zurückzuführen sein.
Neben den obenerwähnten phaonakologischen Vorteilen besitzt die erfindungsgemäße Verbindung organuleptische
Eigenschaften, die diejenigen von 2-Thiopropiony!glycin wesentlich übertreffen, die auf die bessere Stabilität der Substanzen zurückzuführen sind und die anhand der unten beschriebenen Versuche nachgewiesen werden sollen.
Eigenschaften und Grenzen der Stabilität von TBPG im Vergleich zu 2-Thiopropiony!glycin (TPG) sowie etwaige Abbauprodukte, Stabilität bei Zimmertemperatur
Fünf unterschiedliche Proben von TBPG und ct-Mercaptopropionylglycin wurden 36 Monate lang bei Zimmertemperatur in verschlossenen Behältern aufbewahrt. Am Ende der Lagerzeit wurden folgende Eigenschaften bestimmt:
Geschmack
Geruch
Chromatographie
Infrarotspektrum.
Die gefundenen Resultate haben gezeigt, daß die organoleptischen Eigenschaften von Ol-Mercaptopropionylglycin erhebliche Änderungen erfuhren, während sich die beiden Substanzen vom physikalisch-chemischen Standpunkt aus nicht veränderten.
Isothermische Stabilität nach der Garret-Methode
Die Tests auf beschleunigte Stabilität sind mit der Substanz in Pulverform, d.h. in Glasfläschchen, die mit einem Kunststoffschraubverschluß luftdicht verschlossen war. und außerdem mit der in Wasser gelösten Substanz, und zwar 500 mg in 10 ml in einem durchsichtigen Glasbehälter von 20 ml Inhalt, der mit einem KunststoffSchraubdeckel verschlossen war, durchgeführt worden.
3H2893
Die etwaige Erzeugung von Verunreinigungen infolge Zersetzung der Substanz ist durch Dünnschichtchromatographie bestimmt worden. Die dabei eingehaltenen Bedingungen, die Zeitdauer und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Die von der TBPG-Probe gezeigten Chromatographischen Verunreinigungen sind auf 2-Thiopropionylglycin zurückzuführen, das durch Hydrolyse von TBPG entsteht.
Lichtbeständigkeit
Die Substanz TBGP in Pulverform, die drei Monate lang dem Licht einer 60 W-Lampe ausgesetzt war, erfährt keine Änderung, während TPG eine auf Zersetzung zurückzuführende starke Gelbfärbung zeigt, die mit unangenehmem Geruch und Geschmack einhergeht.
Tabelle II
Tabelle II - Ergebnisse der Versuche über beschleunigte Stabilität
Temperatur
Zeit in Stunden
Chromatographische Verunreinigungen
Pulver
TPG
Lösung
TBPG
TPG
0 — — - keine. keine
320 keine Spuren η 0,5 %
640 η n 0,5 % 0,6 %
960 π 1 % 0,7 % 1 %
1280 η 1 % 1,2 % 1,5 %
1600 η 2 % 1,3 % 2,5 %
120 keine Spuren
180 - - keine 1 %
240 keine 1 % 1,1 % 2 %
480 Il 2 % 1,2 % 2,5 %
45 keine 1 % keine 1 %
90 π 1 % 1,2 % 2,5 %
120 - - 1,3 % 1,5 %
180 keine 2 % _
70c
80c
Feuchtebeständigkeit
Proben von TBPG und TPG wurden in offenen Fläschchen bei Zimmertemperatur und 90 % relativer Feuchte und bei 50° C unter
90 % relativer Feuchte gehalten. Nach einer Expositionszeit von einem Monat wurde folgendes festgestellt:
TBPG - Zimmertemperatur = keine Zersetzung 50° C » leichte Gelbfärbung, aber keine Zersetzungsprodukte
MPG - Zimmertemperatur » deutliche Veränderung der organo-
leptischen Eigenschaften
50° C » starke Änderung von Farbe, Geruch und Geschmack bei gleichzeitigem Auftreten von Zersetzungsprodukten.
Stabilität in Lösung
Saures Milieu: beide Verbindungen in saurer Lösung (10 % 0,1n HCl f
keine Zersetzung
(10 % 0,1n HCl fünf Tage lang bei 60° C) erleiden
Alkalisches Milieu: beide Substanzen in alkalischer Lösung (10 % 0,1n NaOH fünf Tage lang bei 60° C) werden zersetzt
Oxidierendes Milieus beide Substanzen zwei Monate lang in Gegenwart von 3 % Wasserstoffperoxid gehalten erleiden erhebliche Zersetzung, die Änderung ist aber größer bei MPG.
Reduzierendes Milieu:
Bei Gegenwart von SO^ - Lösungen mit 25 mg/ml TBPG bzw. TPG werden in Gegenwart von Natriumbisulfit, berechnet als SO,, erwärmt und drei Stunden lang umgewälzt. Bei TBPG treten keine physikalisch-chemischen oder organoleptischen Veränderungen auf. Demgegenüber erfährt MPG wesentliche physikalisch-chemische und organoleptische Veränderungen.
Schlußfolgerungen
Aus den Versuchen ist zu schließen, daß die Substanz TBPG wesentlich stabiler ist als Ct-mercaptoproplony!glycin; das
gilt im trockenen Zustand wie in feuchter Atmosphäre bei unterschiedlichen Lagerungsbedingungen.
2-Thiopropionylglycin erfährt in organoleptischer Hinsicht deutliche Veränderungen, im Gegensatz zu TBPG, das unverändert bleibt. Auch in physikalisch-chemischer Hinsicht ist TBPG stabiler als 2-Thiopropionylglycin.
Die erfindungsgemäße Substanz kann oral oder parenteral in unterschiedlicher pharmazeutischer Form verabreicht werden, beispielsweise:
- Kapseln, Tabletten oder Kompressen mit 500 mg aktiver Substanz
- Abpackungen (engl. phthials) zum peritonealen Gebrauch und in Form eines Aerosols mit 250 - 500 - 1000 mg
- Sirup in den Konzentrationen 2%-3%-4%
- Suppositorien für Erwachsene mit 400 mg aktiver Substanz
- Suppositorien für Kinder mit 200 mg aktiver Substanz
- Suppositorien für stillende Mütter mit 100 mg
- Hüllen mit granulierter Substanz und einer Konzentration von 4 %.
Für die Präparate werden übliche Träger und Arzneimittelträger verwendet.

Claims (6)

  1. Dr. Ing. E. LJebau Patentanwalt (1935-1975)
    PATEN TA5NJ A L-T E "
    L I E B A U & Ί_ i E* B* A Ü
    Birkenstrasse 39 · D-8900 Augsburg 22
    Dipl. Ing. G. Liebau Patentanwalt
    Patentanwälte Llabau 8. Liebau ■ Birkenstrasse 39 ■ D-8900 Augsburg 22
    AUSONIA FARMACEÜTICI S.r.l. Via Laurentina Km 24730
    00040 Pomezia ( Roma) Italien
    Telefon (0821) 96096 · cables: elpatentaugsburg
    Ihr Zeichen: your/votre ref.
    Unser Zeichen:
    ou r/n ot re ro f.
    Datum: date
    11423/B
    28.10.1981
    Patentansprüche ;
    ·. I» j2-(3,4,5-Trimethoxybenzoylthio)propionylglycin nach Formal (I)
    CiI-CH-CO-NH-CH2-COOH S
    CH3°
    co
    OCH
    OCH.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 2- (3,,4,5-Trimethoxybenzoylthi.o)pr< pionylglycin, dadurch gekennzeichnet, daß 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid mit 2-Thiopropionylglycin in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, und daß das Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in wäßrigem Medium erfolgt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Kalium- oder Natriumcarbonat vorgenommen wird.
  5. Pharmazeutisches Präparat für die Therapie subakuter und chronischer pathologischer Zustände der Bronchien, zum Behandeln von akuten und chronischen Zuständen der Leber und zum Behandeln von Vergiftungsnachwirkungen in Einzeldosierungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge von 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoylthio)propionylglycin und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Arzneimittelträger.
  6. 6. Verfahren zum Behandeln von subakuten und chronischen pathologischen Zuständen der Bronchien, von akuten und chronischen Zuständen der Leber und von Vergiftungsnachwirkungen, dadurch gekennzeichnet, daß einem Lebewesen, bei dem einer der genannten Zustände besteht, eine wirksame Menge 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoylthio)propionylglycin nach Formel I verabreicht wird.
DE3142893A 1980-11-11 1981-10-29 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoylthio)-propionylglycin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE3142893C2 (de)

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IT25883/80A IT1149848B (it) 1980-11-11 1980-11-11 Derivato della glicina,metodo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono

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DE3142893A1 true DE3142893A1 (de) 1982-08-12
DE3142893C2 DE3142893C2 (de) 1985-07-25

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