HU184368B - Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate - Google Patents

Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate Download PDF

Info

Publication number
HU184368B
HU184368B HU8170A HU7081A HU184368B HU 184368 B HU184368 B HU 184368B HU 8170 A HU8170 A HU 8170A HU 7081 A HU7081 A HU 7081A HU 184368 B HU184368 B HU 184368B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenylalanyl
prolyl
aldehyde
arginine
sulfate
Prior art date
Application number
HU8170A
Other languages
English (en)
Inventor
Sandor Bajusz
Gyoergyne Szell
Eva Barabas
Daniel Bagdy
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Priority to HU8170A priority Critical patent/HU184368B/hu
Priority to US06/337,288 priority patent/US4399065A/en
Priority to BE1/10391A priority patent/BE891708A/fr
Priority to MX190944A priority patent/MX156383A/es
Priority to CH148/82A priority patent/CH649305A5/de
Priority to DK009382A priority patent/DK151341C/da
Priority to AU79446/82A priority patent/AU544492B2/en
Priority to PL1982234696A priority patent/PL133451B1/pl
Priority to ES508637A priority patent/ES508637A0/es
Priority to CA000393981A priority patent/CA1182111A/en
Priority to IL64761A priority patent/IL64761A/xx
Priority to NO820083A priority patent/NO158021C/no
Priority to GB8200800A priority patent/GB2091270B/en
Priority to FI820086A priority patent/FI74024C/fi
Priority to FR8200361A priority patent/FR2497799B1/fr
Priority to IT8219074A priority patent/IT1210842B/it
Priority to SE8200135A priority patent/SE453509B/sv
Priority to PT74268A priority patent/PT74268B/pt
Priority to JP57002886A priority patent/JPS57181046A/ja
Priority to NL8200105A priority patent/NL8200105A/nl
Priority to AT0009782A priority patent/AT383352B/de
Priority to DE3200812A priority patent/DE3200812C2/de
Priority to SU823374350A priority patent/SU1442078A3/ru
Priority to US06/484,888 priority patent/US4478745A/en
Publication of HU184368B publication Critical patent/HU184368B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás vizes oldatban is nagy stabilitással rendelkező új D-fenilalanil-L-prolil-L-argininaldehid-szulfát előállítására, amely abban áll, hogy az amino-terminálisán savérzékeny védőcsoportot tartalmazó D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid hemiszulfátját vagy NG-karboxi-származékát 1—12 mólekvivalens menynyiségben alkalmazott 1—12 n vizes kénsavval 20—40 percig 40—60 °C-on reagáltatjuk, majd az oldatot semlegesítjük és a kapott szabad tripeptid-aldehid-szulfátot elkülönítjük.
A találmány szerinti eljárással előállított D-fenil-alanilL-arginin-aldehid-szulfát értékes, véralvadásgátló hatással rendelkezik.
184 368
A találmány tárgya eljárás vizes oldatban is nagy stabilitással rendelkező új D-fenilalanil-L-prolil-L-argininaldehid-szulfát előállítására.
Ismeretes, hogy az antikoaguláns terápiában ez idő szerint a heparint és a hasonló szerkezetű polianionokat (hepa- g rinoidok), valamint a kumarin-származékokat használják.
E vegyületek közös jellemzője, hogy a véralvadáshoz vezető proteolitikus reakciókat nem közvetlenül gátolják. A heparin mint katalizátor gyorsítja az egyik plazma-inhibitor, az antitrombin-ΙΠ és az alvadási folyamat enzimjeinek, el- 1 θ sősorban a trombinnak a gátlási reakcióját. A kumarinszármazékok pedig a y-karboxi-glutaminsav(Gla)tartalmú fehérjék bioszintézisét gátolják. A véralvadásban négy ilyen típusú fehérje vesz részt, például a protrombin.
A Gla-részeket nem vagy nem kellő számban tartalmazó g véralvadási faktorok inaktívak, az alvadási folyamatban nem vesznek részt. Megjegyzendő, hogy a szintézisgátlás általánosan érvényesül, tehát például az alvadási folyamat egyik természetes inhibitora az ún. C-fehérje (vagy XTV-es faktor) is inaktív formában szintetizálódik kumarin- 2q származékok jelenlétében, ami már nem előnyös. Jellemző az is, hogy a heparint elsősorban intravénás infúzióban alkalmazzák, orálisan gyakorlatilag hatástalan, míg a kumarin-származékok csak orálisan adhatók. A heparin hatása a beadás után rövid időn belül jelentkezik, a 35 kumarin-származékoké — minthogy szintézis-gátlók — csak 24—36 óra múltán.
Ismeretes továbbá, hogy némely tripeptid-aldehid ugyancsak rendelkezik antikoaguláns hatással, és a fentiektől eltérően közvetlenül hat a trombinra, antitrombin-ΙΠ 39 távollétében is gátolja annak proteolitikus reakcióit. Ilyen például a 169 870 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-acetát. Hasonlóan nagy hatású trombin-inhibitor a 880 844 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett D-fenilalanil-L-prolil- 35 NG-karboxi-L-arginin-aldehid.
Megfigyelésünk szerint a fenti szintetikus argininpeptid-aldehidek sói, különösen a szabad amino-terminálist tartalmazó vegyületek, mint például a leírt D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-acetát és -klórhidrát an- 40 titrombin hatása változó, és vizes oldatban való állás közben gyorsan csökken, ami a terápiás felhasználást lehetetlenné teszi. A szabad tripeptid-aldehidek NG-karboxiszármazéka, például a D-fenilalanil-L-prolil-NG-karboxi-L-arginin-aldehid vizes puffer-oldatban20—24 óráig megőrzi ugyan aktivitását, de néhány nap után már jelentős aktivitáscsökkenés tapasztalható, és néhány hónap után szilárd állapotban is veszít eredeti hatékonyságából.
A találmány célja eljárás biztosítása a D-fenilalanil-Lprolil-L-arginin-aldehid új, az ismertektől eltérően vizes oldatban is állandó sójának előállítására. Meglepő módon azt találtuk, hogy a D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfát hosszú időn keresztül vizes oldatban is megőrzi stabilitását.
Megvizsgálva a D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid különféle sóinak stabilitását vizes oldatban, például fiziológiás konyhasó-oldatban, azok jelentősen különböznek. Vizsgálataink során a peptideket 10 mg/ml töménységben oldottuk, és az oldott anyagok antitrombin aktivitásának változását 180 napon át követtük. Az oldatokat 5 °C-on tároltuk. Az aktivitási értékeket az alábbi komponensekből álló rendszerben határoztuk meg:
0,2 ml 0,5%-os marhafíbrinogén 0,9%-os konyhasóoldatban,
0,1 ml trisz(hidroximetil)-amino-metán-klórhidrátsósav puffer (pH = 7,2), amely a peptid-oldatot tartalmazza és
0,1 ml US Standard Humán Thrombin (NIH, Bethseda, Maryland, USA) 10 egység/ml oldat.
A rendszer alvadási ideje a peptid nélkül 15 s „SchnitherGross Coagulometer’-ben meghatározva. A tripeptidaldehid-só aktivitását 100-nak vettük, ha 3,5 χ 10'7 mól reakcióelegy végkoncentrációban (a tripeptid-aldehid-szulfát esetében 0,175 gg/ml reakcióelegy) ötszörös relatív alvadási időt eredményezett.
A vizsgálatok eredményeit az I. táblázatban foglaltuk össze. Ebből kitűnik, hogy amíg a megfelelő klórhidrát kezdeti aktivitása fiziológiás konyhasó-oldatban 5 nap után, az acetát, a citrát, a tartarát, valamint a tozilát aktivitása pedig már néhány nap után csökkenni kezd (hasonló tulajdonságú a szabad tripeptid-aldehid NG-karboxiszármazéka is), addig a találmány szerinti D-fenilalanil-LTripeptid-aldehid-származékok antitrombin aktivitásának változása fiziológiás konyhasó-oldatban
Peptid-aldehid” 0 5 Relatív aktivitás* 10 15 20 nap után 40 90
D-Phe-Pro-Arg-H^CHaCOOH”4 70-50 60-40 40-30 40-30 40-30 35-25 30-20
D-Phe-Pro-Arg.-H«2HClc 90-60 90-60 80-50 70-40 60-40 50-30 40—30
D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H* 100 80 60 50 30 25 20
D-Phe-Pro-Arg-H · H2S0/ 100 100 100 100 100 100 100
A rövidítések megfelelnek a szakirodalomnak [például J. Bioi. Chem., 247, 977 (1972)], valamint Z jelentése benziloxi-karbonil-csoport, Arg(COOH) és Arg(Z) jelentése Nc-karboxi-, illetve Nc-benziloxi-karbonil-L-arginin csoport.
4 Az antitrombin aktivitás 100, ha a peptid-aldehid 3,5 x 10“’M reakcióelegy végkoncentrációban ötszörös relatív alvadási időt eredményez.
' A Z-D-Phe-Pro-Arg(Z)-H ekvivalens mennyiségű sav jelenlétében végzett hidrogenolízisével előállított termék. d Az acetáthoz hasonlóan változik a megfelelő citrát, tartarát és tozilát antitrombin aktivitása.
A 880 844 sz. belga szabadalmi leírás szerinti módon előállítót! tennék.
1 A jelen találmány szerinti módon előállított tennék.
184 368 prolil-L-argininaldehid-szulfát 90 napon át megőrzi antitrombin aktivitását. A vizsgálatokat tovább folytává 180 napon át is stabil, és szilárd állapotban 6 hónap múltán sem veszít aktivitásából.
Megvizsgáltuk a tripeptid-aldehid-sók, valamint a g karbaminsav-származék antitromhin aktivitását az élettani körülményeket jobban megközelítő humán plazmán is az alábbi rendszerben:
0,2 ml humán citrát-plazma,
0,1 ml trisz(hidroximetil)-amino-metán-klórhidrátsósav puffer (pH = 7,2), amely a peptid-oldatot tartalmazza és
0,1 ml US Standard Humán Thrombin (NIH, Betseda, Maryland, USA) 10 egység/ml oldat.
A rendszer alvadási ideje peptid nélkül 15 s , ,Schnither- 1 g Gross Coagulometer”ben meghatározva.
A Π. táblázat adataiból látható, hogy a kontroll alvadási idő kétszeres megnyújtásához szükséges peptid mennyiség acetát és klórhidrát-sók esetében sarasoktól függő és többszöröse, karbaminsav esetén is kétszerese a tripeptid- 2q aldehid-szulfát mennyiségének.
A tripeptid-aldehid-származékok in vivő vizsgálatainak eredményét a ΠΙ. táblázatban foglaltuk össze. A D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfat antitromhin hatása in vivő is igen jelentős. Intravénás és szubkután adás mellett megközelíti a gyógyászatban általánosan alkalmazott heparin hatását, sőt a heparinhoz képest jelentős többlethatással rendelkezik. Ugyanis míg a heparin per os hatástalan, addig a tripeptid-aldehid-szulfíttal 25 mg/kg-os orális dózisban terápiás hatás érhető el (a karbaminsawal csak 50 mg/kg-os dózisban).
A D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfát toxicitási adatai is kedvezőbbek, mint az acetáté, illetve a karbaminsav-származéké. AIV. táblázatban az akut toxicitási értékeket tüntettük fel, amely a tripeptid-aldehidszulfát esetén egereken p.o. adás mellett 2 g/kg-nál nagyobb értéknek adódott.
Tekintetbevéve a D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulföt alacsony toxicitását és nagy hatékonyságát, a mindkét tényezőt figyelembevévő terápiás index — amely egy vegyület gyógyászati felhasználása szempontjából az egyik leglényegesebb adat — sokkal kedvezőbb, mint az egyéb tripeptid-aldehid-származékoké.
A kutyákon végzett intravénás infúziós kísérletek alapján tervezett humán intravénás infúzió dózis 1—-2 mg/kg/óra.
II. táblázat
Tripeptid-aldehid-származékok antitromhin aktivitása humán-plazmán
Peptid-aldehid Az alvadási idő kétszeres megnyújtásához szükséges peptid mennyiség /ig/ml reakcióelegy koncentrációban közvetlenül a peptid feloldása után Relatív aktivitás
D-Phe-Pro-Arg-H*H2SO4 0,020 100
D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H 0,042 48
D-Phe-Pro-Arg-H*2CH3COOH 0,065—0,140 31-14
D-Phe-Pro-Arg-H*2HC1 0,060-0,130 33-15
heparin 0,105 19
• Kereskedelmi forgalomban lévő (132,2 E/mg U. S. Ph. XVII) heparinnal mért adat
III. táblázat
In vivő vizsgálatok
Terápiás hatás eléréséhez szükséges dózis
Peptid-aldehid mg/kg/óra i. v. infúzió mg/kg
sub cutan per os
nyúl kutya nyúl kutya nyúl kutya
D-Phe-Pro-Arg-H«2CH3COOH _ _ _ 100 100
D-Phe-Pro—arg-H«2HCl — — — — — 100
D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H — 3,0 10,0 6,0 50 50
D-Phe-Pro-Arg-H*H2SO4 1,0 0,5 6,0 6,0 25 25
heparin 0,6 0,5 5,0 2,0 — —
A terápiás hatást a teljes vér alvadási idejének 1,5—2,5-szeres megnyújtásával jellemeztük [Irodalom: Nies, A. S. (1978) in Clinical Pharmacology (Melmon, K. L. and Morelli, F. F. eds.j, 2. kiadás, 303—306 oldal, Macmillan publ. Co. Inc. New York; Verstraete, M. Verwilghen, R (1980) in Drug Treatment, Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2 . kiadás, Avery, G. S. ed., 889—952 oldal, Edinburgh and London.
184 368
IV. táblázat
Akut toxicitási adatok egéren
Peptid-aldehid LDS0 mg/kg i. v. bolus i. p. s. c. p. 0.
D-Phe-Pro-Arg-H«2CH3COOH 9 38 - 960
D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H“ _ _ _ 1200
D-Phe-Pro-Arg-H*H2SO, 45«· 230 1800 >2000
heparin nincs irodalmi adat
“ Oldékonysági nehézségek miatt a toxicitási értékek egyéb adás módok mellett biztonsággal nem adhatók meg.
b Egy órás intravénás infúzió mellett úyúlon mérve az LDSO érték 58 mg/kg-nak adódott.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a D-fenilalanil-Lprolil-L-arginin-aldehid-szulfat nem állítható elő olyan önmagában ismert eljárásokkal, mint például
a) a terc-butiloxi-karbonil-csoport acidolízise ecetsavban oldott kénsawal [Beyerman és munkatársai: in Peptides 1970 (szerk.: H. Nesvadba), 138. old., North Holland, Amsterdam, 1973],
b) a 880 844 sz. belga szabadalmi leírás szerinti D-PhePro-Arg(COOH)-H karbaminsav-származék közvetlen átalakítása szabad tripeptid-aldehid-szulfáttá kénsawal,
c) a szabad tripeptid-aldehid egyéb sóinak, például a 169 870 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti Dfenil-alanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-acetátnakaz átalakítása kénsavas sóvá ioncserélő gyantával vagy kénsawal.
A fenti a—c módon nyert termékek a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint nem voltak egységesek és/vagy vizes oldatban nem rendelkeztek kellő stabilitással.
Azt találtuk, hogy a D-fenilalanil-L-prolil-L-argininaldehid-szulfát egyszerűen és kellő tisztaságban előállítható a megfelelő, amino-terminálisán savérzékeny trifenilmetil- vagy terc-alkoxi-karbonil-védőcsoportot tartalmazó származékából, például a terc-butiloxi-karbonil- Dfenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-hemiszulfátból vagy a terc-butil-oxi-karbonil- D-fenilalanil-L-prolil-NGkarboxi-L-arginin-aldehidből 1—12 n vizes kénsawal. Továbbá előállítható olyan önmagában ismert eljárással, mint a benziloxi-karbonil- D-fenilalanil-L-prolil-NG-benziloxi-karbonil-L-arginin-aldehid [Z-D-Phe-Pro-Arg(Z)-H] hidrogenolízise ekvivalens mennyiségű kénsav jelenlétében.
A fentiek alapján a találmány eljárás vizes oldatban is nagy stabilitással rendelkező új D-fenilalanil-L-prolil-Larginin-aldehid-szulfát előállítására, amely abban áll, hogy az amino-terminálisán savérzékeny védőcsoportot tartalmazó D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid hemiszulfátjáról vagy NG-karboxi-számrazékáról a védőcsoportot és adott esetben az NG-karboxi-csoportot 1—12 mólekvívalens mennyiségben alkalmazott 1—12 n vizes kénsawal 20—40 perc alatt40—60 °C-on eltávolítjuk, majd az oldatot semlegesítjük és a keletkezett szabad tripeptidaldehid-szulfatot elkülönítjük.
A kiindulási tripeptid-aldehid amino-terminálisán savérzékeny védőcsoportként előnyösen terc-butiloxi-karbonilcsoportot használunk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazható terc-butiloxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolil-NG-karboxi-L-arginin-aldehidet a 177 098 sz. magyar szabadalmi leírásban foglaltak szerint állíthatjuk elő. Kiindulási tripeptid-aldehidként felhasználható a terc-butiloxikarbonil-D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-hemiszulfát is, amely új vegyület és célszerűen az alábbi módon állítható elő: guanidino-csoportján benziloxi-karbonilcsoporttal védett L-arginin-laktámot terc-butiloxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolinnal kondenzálunk, a keletkező védett tripeptid-laktámot redukáljuk, a kapott védett tripeptid-aldehid guanidino-csoportján lévő benziloxikarbonil-csoportot egy ekvivalens mennyiségű kénsav jelenlétében hidrogenolizáljuk 30—40% vizet tartalmazó etanolban vagy tetrahidrofuránban.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a fenti módon kapott aminoterminálisán védett tripeptid-aldehid-hemiszulfátot 8—12 mólekvivalens, célszerűen 10 mólekvivalens menynyiségben alkalmazott 4—6 n, célszerűen 5 n kénsavban feloldjuk, 20—40, célszerűen 30 percen át 40—60 °C-on célszerűen 50 °C-on tartjuk, és ezt követően az oldatot kalcium-karbonáttal semlegesítjük, és szűrjük. A szűrletet célszerűen liofilizáljuk.
Az ily módon előállított termék adott esetben 4—6% kalcium-szulfátot tartalmazhat, amely azonban nem befolyásolja a termék biológiai hatását, illetve gyógyászati felhasználását.
A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg.
A példákban megadott Rf értékeket szilikagél (Kieselgel G, Reanal, Budapest) rétegkromatográfiával határoztuk meg az alábbi oldószerekben:
1. etilacetát-piridin-ecetsav-víz — 480:20:6:11
2. etilacetát-piridin-ecetsav-víz — 60:20:6:11
3. etilacetát-piridin-ecetsav-víz — 30:20:6:11
I. példa
D-Fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfát előállítása
í. lépés: terc-butiloxi-karbonol- D-fenilalanil-L-prolilNG-benziloxi-karbonil-L-arginin-laktám 8,6 g (22 mmól) terc-butiloxi-karbonil-NG-benziloxikarbonil-L-arginin-laktámot (880 844 sz. belga szabadalmi leírás) 20 ml etilacetátban szuszpendálunk, és 5 °C-on keverés közben hozzáadunk 40 ml 4 mólos etilacetátos sósav-oldatot. A reakcióelegyet jeges vízhűtés közben 30 percig keverjük, majd 100 ml hűtött etilacetáttal hígítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, etilacetáttal mossuk, és kálium-hidroxid mellett vákuum exszikkátorban szárítjuk. Az így nyert NG-benziloxi-karbonil-L-arginin-laktámklórhidrátot feloldjuk 20 ml dimetilformamidban, és —10 °C-ra történő hűtés után 6,2 ml (44 mmól) trietilamint adunk hozzá. A keletkező szuszpenziót az alábbi vegyes anhidridhez adjuk.
7,25 g (20 mmól) terc-butiloxi-karbonil-D-fenilalanil-Lprolint [U. Ludescher és R. Schwyzer: Helv.Chim.Acfa 55, 2052 (1972)] és 2,22 ml (20 mmól) N-metil-morfolint feloldunk 20 ml dimetilformamidban. Az oldatot —15 °C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 2,64 ml (20 mmól)
-4184 3 klórszénsav-izobutilészert, majd 5 perc után a fenti dimetilformamidos oldatot. A reakcióelegyet tovább keverjük 1 órán át —15 °C-on és 1 órán át 0 °C-on. Ezt követően 30 ml benzollal hígítjuk, a kivált sókat kiszűrjük és kétszer 10 ml benzollal mosuk. A benzolos-dimetilformamidos olda- g tót 50 ml vízzel hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 10 ml benzollal kirázzuk, majd az egyesített benzolos oldatokat rendre háromszor 30 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, 30 ml vízzel, háromszor 30 ml 0,5 n kénsavval és kétszer 30 ml vízzel mossuk, majd víz- ·, q mentes nátrium-szulfáton történő szárítás után csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjök, petroléterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 9,65 g (76%) cím szerinti terméket kapunk.
Rj = 0,81-0,89. 15
2. lépés: terc-butiloxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolilNc-benziloxi-karbonil-L-arginin-aldehid
9,52 g (15 mmól) védett tripaptid-laktámot (1. példa, 1. lépés) feloldunk 45 ml tetrahidrofuránban, és —20 °C-on erős keverés mellett hozzáadunk 11,25 mmól lítium- 20 alumínium-hidridet tartalmazó tetrahidrofurános LiAlH4-oldatot (0,4 mólos oldatból mintegy 28 ml). A redukció eredményességét rétegkromatográfiával ellenőrizzük (a laktam R) értéke 0,71—0,77 és az aldehid Rf értéke 0,31—0,39), és szükség szerint további hidrid-oldatot ada- 25 gólunk. A reakció végén a tetrahidrofurános oldatot 0,5 n kénsavval óvatosan 3-as pH-ra savanyítjuk, majd vízzel hígítjuk úgy, hogy az anyag ne váljon ki (kb, 100 ml). Ezután kétszer 30 ml n-hexánnal kirázzuk. A vizes tetrahidrofurános oldatot háromszor 75 ml metilén-kloriddal kirázzuk, 30 majd az egyesített metilén-kloridos oldatokat háromszor 10 ml 10 % -os nátrium-karbonát-oldattal, és kétszer 10 ml vízzel mossuk. Ezt követően a metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml benzolban fel- 3θ oldjuk és az oldatot csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A benzolos oldást és bepárlást még egyszer megismételjük. Az így kapott párlási maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, szűrjük, dietiléterrel mossuk és levegőn szárítjuk.
6,9 g (72%) cím szerinti terméket kapunk. Rf = 0,3-0,4. 40
3. lépés: terc-butiloxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolilL-arginin-aldehid-hemiszulfát
6,4 g (10 mmól) védett tripeptid-aldehidet (1. példa, 2. lépés) feloldunk 50 ml víz, 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml 1 n kénsav elegyében, majd 1 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció előrehaladását rétegkromatográfiával követjük (a guanidinocsoportján védett tripeptid-aldehid Rf értéke 0,95—1,0 és a szabad tripeptid-aldehid Rf értéke 0,45—0,54). A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, 30 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson mintegy 60 ml-re töményítjük. A maradékot négyszer 40 ml n-butanollal kirázzuk. Amennyiben a vizes fázis tartalmaz cím szerinti terméket (Rf = 0,45—0,54), 5 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és két-három 40 ml nbutanollal kirázzuk. A n-butanolos fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot 1:1 dietiléter-diizopropiléter eleggyel eldörzsöljük, szűrjük és a fenti eleggyel mossuk, majd vákuum exszikká8 2 torban szárítjuk. 4,4 g (80%) cím szerinti terméket kapunk.
r2 = 0,45-0,54.
[a]p° = —65 ±1° (c = 1, vízben).
Elemzési eredmény a C25H3eO5N6 · 0,5 H2SO4 (551,64) képletre vonatkoztatva:
számított: C% = 54,43; H% = 7,13; N% = 15,23 SO4% = 8,71;
talált: C% = 54,5 ; H% = 7,3 ; N% = 15,2 ;
SO4 = 8,7 .
4. lépés: D-fenilalanil-L-prolil-L-arginm-aldehid-szulíát
2,74 g (5 mmól) terc-butiloxi-karbonil-D-fenilalanil-Lprolil-L-arginin-aldehid-hemiszulfátot (1. példa, 3. lépés) feloldunk 5 ml vízben, keverés közben hozzáadunk 5 ml 10 n kénsavat, és 50 °C-ra melegítjük. Az oldatot 15 percig 50 °C-on keverjük, majd 25 ml jeges vízzel hígítjuk, és jeges vízhűtés mellett 6,5-ös pH-ra állítjuk szilárd kalciumkarbonáttal (kb. 2,25 g szükséges). A kivált kalciumszulfátot kiszűrjük, és kétszer 5 ml vízzel mossuk. A szűrletet kétszer 10 ml n-butanollal kirázzuk, majd csökkentett nyomáson mintegy 30 ml-re töményítjük, kívánt esetben szűrjök és liofilizáljuk. 2,25 g (79%) cím szerinti terméket kapunk, amely 4,8% kalcium-szulfátot tartalmaz.
Rjí = 0,35-0,40.
[α]{3θ = —117 ±1° (C = 1, vízben).
Elemzési eredmény a
C20H30O3N6 · H2SO4 · 3H2O · 0,2 CaSO4 (565,85) képletre vonatkoztatva:
számított: C% = 42,45; H% = 6,77; N% = 14,85; SO4% = 20,37;
Ca% = 1,41; H2O% = 9,55;
talált: C% = 42,2 ; H% = 6,9 ; N% = 14,85;
SO4% = 19,8 ;
Ca% = 1,3; H2O% = 9,75.
2. példa
D-Fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfát előállítása
1. lépés: terc-butiloxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolilNG-karboxi-L-arginin-aldehid
6,4 g (10 mmól) védett tripeptid-aldehidet (1. példa, 2. lépés) feloldunk 100 ml 75 % -os vizes etanolban és 1 g 10 % -os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A reakció előrehaladását rétegkromatográfiával követjük (a védett tripeptid-aldehid és az Νθ-karboxi-származék Rf értéke 0,90—0,95, illetve 0,45—0,55). A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, 30 ml vízzel mossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson 30—40 ml-re töményítjük. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, kétszer 20 ml metilénkloriddal kirázzuk és liofilizáljuk. 5,1 g (85 %) cím szerinti terméket kapunk.
Rf = 0,45-0,55.
Aminosav analízis: Phe = 0,96: Pro = (vonatkoztatási alap). Mólsúly az aminosav analízis alapján = 570.
2. lépés: D-fenilalanil-L-prolit-L-aiginin-aldehid-szulfát
2,85 g(5 mmól) terc-butiloxi-karbonil-D-fenilalanil-Lprolil-NG-karboxi-L-arginin-aldehidet(2. példa, 1. lépés) feloldunk 5 ml vízben, keverés közben hozzáadunk 5 ml 10 n kénsavat és 50 °C-ra melegítjük. Az oldatot 15 percig 50 °C-on keverjük, majd 25 ml jeges vízzel hígítjuk és jeges
184 368 vízhűtés mellett 6,5-ös pH-ra állítjuk szilárd kalciumhidroxiddal (kb. 1,6 g szükséges). A kivált kalciumszulfátot kiszűrjük és kétszer 5 ml vízzel mossuk. A szűrletet kétszer 10 ml n-butanollal kirázzuk, majd csökkentett nyomáson mintegy 30 ml-re töményítjük, szükség szerint 5 szűrjük, végül liofilizáljuk. 2,3 g (81 %) cím szerinti terméket kapunk, amely 4,9% kalcium-szulfátot tartalmaz.
R/ = 0,35-0,40.
Md = — Ű7 ±1° (c = 1, vízben).
3. példa Gyógyszerkészítmény előállítása: 10
6, illetve 12 órás intravénás infúzió céljára alkalmas 2 ampullás készítményt a következőképpen állítjuk elő: 420—840 mg D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehidszulfát hatóanyagot és 40—80 mg humán albumint együtt liofilizálunk. Az így liofilizált ampulla tartalmát felhaszná- 15 lás előtt oldjuk 100—200 ml steril, pirogénmentes izotóniás konyhasó-oldatban.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 2Q
    1. Eljárás vizes oldatban is nagy stabilitással rendelkező új D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfát előállítására, azzal jellemezve, hogy az amino-terminálisán savérzékeny védőcsoportot tartalmazó D-fenilalanil-Lprolil-L-arginin-aldehid hemiszulfátját vagy NG-karboxiszármazékát 1—12 mólekvívalens mennyiségben alkalmazott 1—12 n vizes kénsawal 20—40 percig 40—60 °C-on reagáltatjuk, majd az oldatot semlegesítjük és a kapott szabad tripeptid-aldehid-szulfátot elkülönítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savérzékeny védőcsoportonként terc-butiloxi-karbonil-csoportot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfat előállítására, azzal jellemezve, hogy erc-butioxi-karbonil-Dfenilalanil-L-prolil-L-arginin-aldehid-hemiszulfátból indulunk ki.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási tripeptidet 10 mólekvívalens 5 n kénsavval 30 percig 50 °C-on reagáltatjuk.
  5. 5. Eljárás véralvadást gátló hatású stabil gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított D-fenil-alanil-Lprolil-L-arginin-aldehid-szulfátot gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Ábra nélkül)
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal
HU8170A 1981-01-13 1981-01-13 Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate HU184368B (en)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8170A HU184368B (en) 1981-01-13 1981-01-13 Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate
US06/337,288 US4399065A (en) 1981-01-13 1982-01-05 D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginine aldehyde sulfate and process for the preparation thereof
BE1/10391A BE891708A (fr) 1981-01-13 1982-01-07 Sulfate de d-phenylalanyl-l-prolyl-l-arginine aldehyde et procede pour le preparer
MX190944A MX156383A (es) 1981-01-13 1982-01-12 Procedimiento para la preparacion de sulfato de aldehido de d-fenilalanti-l-propil--l-arginina
CH148/82A CH649305A5 (de) 1981-01-13 1982-01-12 D-phenylalanyl-l-prolyl-l-arginin-aldehyd-sulfat.
DK009382A DK151341C (da) 1981-01-13 1982-01-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat
AU79446/82A AU544492B2 (en) 1981-01-13 1982-01-12 D-phenylalanyl-l-prolyl-l-arginine aldehyde sulfate
PL1982234696A PL133451B1 (en) 1981-01-13 1982-01-12 Process for preparing sulfate of d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehyde
ES508637A ES508637A0 (es) 1981-01-13 1982-01-12 "procedimiento de preparacion de sulfato aldehido d-fenilalanil-l-arginina".
CA000393981A CA1182111A (en) 1981-01-13 1982-01-12 D-phenylalanyl-l-propyl-l-arginine aldehyde sulfate and process for the preparation thereof
IL64761A IL64761A (en) 1981-01-13 1982-01-12 D-phenylalanyl-l-prolyl-l-arginine aldehyde sulfate,its preparation and intermediates therefor
NO820083A NO158021C (no) 1981-01-13 1982-01-12 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt d-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat.
GB8200800A GB2091270B (en) 1981-01-13 1982-01-12 Tripeptide aldehyde
FI820086A FI74024C (fi) 1981-01-13 1982-01-12 Foerfarande foer framstaellning av d-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat.
FR8200361A FR2497799B1 (fr) 1981-01-13 1982-01-12 Sulfate de d-phenylalanyl-l-prolyl-l-arginine aldehyde et procede pour le preparer
IT8219074A IT1210842B (it) 1981-01-13 1982-01-12 Solfato dell'aldeide della d-fenilalanil-l-prolil-l-arginina e procedimento per la sua preparazione.
SE8200135A SE453509B (sv) 1981-01-13 1982-01-12 D-fenylalanyl-l-prolyl-l-arginin-aldehydsulfat och farmaceutisk komposition innehallande detsamma
PT74268A PT74268B (en) 1981-01-13 1982-01-12 Process for the preparation of d-phenylalanil-l-propyl-argi nine aldehyde sulphate
JP57002886A JPS57181046A (en) 1981-01-13 1982-01-13 D-phenylalanyl-l-prolyl-l-arginine aldehyde sulfate, manufacture and anticoagulant containing same
NL8200105A NL8200105A (nl) 1981-01-13 1982-01-13 D-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininealdehydesulfaat en werkwijze voor de bereiding ervan.
AT0009782A AT383352B (de) 1981-01-13 1982-01-13 Verfahren zur herstellung des neuen d-phenylalanyl-l-prolyl-l-arginin-aldehyd-sulfa s
DE3200812A DE3200812C2 (de) 1981-01-13 1982-01-13 D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
SU823374350A SU1442078A3 (ru) 1981-01-13 1982-01-13 Способ получени D-фенилаланил-L-пролил-L-аргининальдегид сульфата
US06/484,888 US4478745A (en) 1981-01-13 1983-04-14 T-Butyloxy-carbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginine aldehyde hemisulfate, D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginine aldehyde sulfate and process for the preparation thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8170A HU184368B (en) 1981-01-13 1981-01-13 Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184368B true HU184368B (en) 1984-08-28

Family

ID=10947750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8170A HU184368B (en) 1981-01-13 1981-01-13 Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4399065A (hu)
JP (1) JPS57181046A (hu)
AT (1) AT383352B (hu)
AU (1) AU544492B2 (hu)
BE (1) BE891708A (hu)
CA (1) CA1182111A (hu)
CH (1) CH649305A5 (hu)
DE (1) DE3200812C2 (hu)
DK (1) DK151341C (hu)
ES (1) ES508637A0 (hu)
FI (1) FI74024C (hu)
FR (1) FR2497799B1 (hu)
GB (1) GB2091270B (hu)
HU (1) HU184368B (hu)
IL (1) IL64761A (hu)
IT (1) IT1210842B (hu)
MX (1) MX156383A (hu)
NL (1) NL8200105A (hu)
NO (1) NO158021C (hu)
PL (1) PL133451B1 (hu)
PT (1) PT74268B (hu)
SE (1) SE453509B (hu)
SU (1) SU1442078A3 (hu)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184368B (en) * 1981-01-13 1984-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate
AU573735B2 (en) * 1983-02-07 1988-06-23 Aktiebolaget Hassle Peptide analogue enzyme inhibitors
EP0124317B1 (en) * 1983-04-27 1990-04-11 Ici Americas Inc. Proline derivatives
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
DE3505555A1 (de) * 1985-02-18 1986-09-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5023236A (en) * 1988-04-07 1991-06-11 Corvas, Inc. Factor VII/VIIA active site inhibitors
US5332726A (en) * 1989-09-29 1994-07-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic peptides and pseudopeptides
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
GB2244994B (en) * 1990-06-12 1994-01-19 Richter Gedeon Vegyeszet Improved process for the preparation of tripeptide aldehydes
US5430023A (en) * 1990-09-28 1995-07-04 Eli Lilly And Company Tripeptide antithrombotic agents
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
US5416093A (en) * 1991-11-12 1995-05-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5252566A (en) * 1991-11-12 1993-10-12 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5250660A (en) * 1991-11-12 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peptide purification process
EP0629212B1 (en) * 1992-03-04 1997-10-08 Gyogyszerkutato Intezet Kft. New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof
EP0583534B1 (en) * 1992-08-14 1997-03-05 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing a peptide aldehyde
US5576283A (en) * 1992-08-14 1996-11-19 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing a peptide aldehyde
US5582762A (en) * 1992-08-14 1996-12-10 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing a peptide trifluoromethyl ketone
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
IL108031A0 (en) * 1992-12-22 1994-04-12 Procter & Gamble Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2155931C (en) * 1993-02-12 2002-11-19 George Phillip Vlasuk Inhibitors of thrombosis
US5602101A (en) * 1994-03-04 1997-02-11 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2143533A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-05 Kenneth D. Kurz Antithrombotic agents
US5439888A (en) * 1994-03-04 1995-08-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5488037A (en) * 1994-03-04 1996-01-30 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5885967A (en) * 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5436229A (en) * 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
US5484772A (en) * 1994-03-04 1996-01-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951618B (en) * 1994-03-04 1996-08-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
US5932733A (en) * 1994-06-17 1999-08-03 Corvas International, Inc. 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors
US5658930A (en) * 1994-12-13 1997-08-19 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US5656645A (en) * 1994-12-13 1997-08-12 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5721214A (en) * 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6046169A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US5919765A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6069232A (en) * 1995-10-02 2000-05-30 Hoechst Marion Roussel, Inc. Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors
DE19605039A1 (de) 1996-02-12 1997-08-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Oligopeptid-Aldehyden
US5739354A (en) * 1996-03-26 1998-04-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide
US6245743B1 (en) 1996-06-05 2001-06-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
IT1283467B1 (it) * 1996-07-19 1998-04-21 Menarini Farma Ind Derivati di cicloalcani 1,2 sostituiti come inibitori della trombina, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni
US6165966A (en) * 1996-09-24 2000-12-26 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing proteolytic enzyme and protease inhibitors
EP0929642A1 (en) 1996-09-24 1999-07-21 The Procter & Gamble Company Liquid laundry detergent compositions containing proteolytic enzyme and protease inhibitors
CA2266497C (en) * 1996-09-24 2002-12-31 John Mcmillan Mciver Liquid detergents containing proteolytic enzyme and protease inhibitors
US7090455B2 (en) * 1998-11-13 2006-08-15 Pneutools, Incorporated Stacked assembly of roofing caps
EP2224949B1 (en) * 2007-11-30 2012-10-17 University of Debrecen Use of urokinase type plasminogen activator inhibitors for the treatment of corneal disorders
EP2343310A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-13 Novozymes A/S Serine hydrolase formulation
EP2726592B1 (en) 2011-07-01 2015-04-01 Novozymes A/S Stabilized subtilisin composition
WO2016001319A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Novozymes A/S Improved stabilization of non-protease enzyme
DE102015208655A1 (de) 2015-05-11 2016-11-17 Henkel Ag & Co. Kgaa Enzymstabilisatoren
DE102015210828A1 (de) 2015-06-12 2016-12-15 Henkel Ag & Co. Kgaa Phosphatfreies flüssiges Geschirrspülmittel
DE102016209406A1 (de) 2016-05-31 2017-11-30 Henkel Ag & Co. Kgaa Stabilisierte Enzym-haltige Wasch- und Reinigungsmittel
DE102017219993A1 (de) 2017-11-09 2019-05-09 Henkel Ag & Co. Kgaa Enzymhaltiges Wasch- oder Reinigungsmittel
DE102018129277A1 (de) 2018-11-21 2020-05-28 Henkel Ag & Co. Kgaa Mehrkomponenten Wasch- oder Reinigungsmittel enthaltend eine Chinon-Oxidoreduktase
CN114008068A (zh) 2019-07-01 2022-02-01 巴斯夫欧洲公司 稳定酶的肽缩醛
EP3770237A1 (de) 2019-07-22 2021-01-27 Henkel AG & Co. KGaA Wasch- und reinigungsmittel mit verbesserter enzym-stabilität
BR112023005128A2 (pt) 2020-09-22 2023-04-25 Basf Se Composição, composição de detergente, método para prover uma composição de detergente com estabilidade e/ou desempenho de lavagem melhorados, e, uso de uma composição

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3826793A (en) * 1968-10-21 1974-07-30 Bofors Ab Anticoagulant peptides related to fibrino peptides
HU169870B (hu) * 1974-06-14 1977-02-28
HU177098B (en) * 1979-01-04 1981-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a
HU184368B (en) * 1981-01-13 1984-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate

Also Published As

Publication number Publication date
ES8301205A1 (es) 1982-11-16
FI820086L (fi) 1982-07-14
DE3200812A1 (de) 1982-08-12
US4399065A (en) 1983-08-16
PT74268A (en) 1982-02-01
NO820083L (no) 1982-07-14
FR2497799A1 (fr) 1982-07-16
MX156383A (es) 1988-08-16
FI74024B (fi) 1987-08-31
BE891708A (fr) 1982-07-07
PL133451B1 (en) 1985-06-29
JPS57181046A (en) 1982-11-08
AU7944682A (en) 1982-07-22
FI74024C (fi) 1987-12-10
CA1182111A (en) 1985-02-05
FR2497799B1 (fr) 1985-06-28
IL64761A0 (en) 1982-03-31
CH649305A5 (de) 1985-05-15
IT1210842B (it) 1989-09-29
GB2091270B (en) 1984-08-22
NO158021B (no) 1988-03-21
IL64761A (en) 1985-01-31
SE8200135L (sv) 1982-07-14
DK151341B (da) 1987-11-23
SU1442078A3 (ru) 1988-11-30
DE3200812C2 (de) 1986-09-18
AT383352B (de) 1987-06-25
JPH0251920B2 (hu) 1990-11-08
ATA9782A (de) 1986-11-15
NO158021C (no) 1988-06-29
PL234696A1 (hu) 1982-09-13
NL8200105A (nl) 1982-08-02
DK9382A (da) 1982-07-14
DK151341C (da) 1988-05-09
AU544492B2 (en) 1985-05-30
PT74268B (en) 1983-06-27
GB2091270A (en) 1982-07-28
ES508637A0 (es) 1982-11-16
SE453509B (sv) 1988-02-08
US4478745A (en) 1984-10-23
IT8219074A0 (it) 1982-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184368B (en) Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate
AU651196B2 (en) Amidinophenylalanine derivatives, a process for the preparation thereof, use thereof and agents containing these as anticoagulants
US4316889A (en) Novel peptidyl-arginine aldehyde derivatives and process for the preparation thereof
US5424291A (en) Isosteric peptides
SK63194A3 (en) Peptide derivatives
JPH0357119B2 (hu)
HU205950B (en) Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them
HUT65359A (en) Process for producing of amidinophenylalanine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4216209A (en) Tripeptide angiotensin converting enzyme inhibitors
US4104371A (en) Psychopharmacologically active peptides and peptide-derivatives, and the use thereof
US4110322A (en) Peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing same
CA1053662A (en) Peptide derivatives having an antihypertensive effect and process for their manufacture
US4125606A (en) Octapeptide useful for the treatment of diabetes
HU196609B (en) Process for producing new peptides and pharmaceutics comprising them
HU181008B (en) Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position
JPS6136298A (ja) トリペプチドアミド類
EP0190597A2 (en) Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide bpp 5a
JPS633000A (ja) ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法
JPH10109999A (ja) 新規な環状ペプチド及びこれを含有する強心剤
HU196226B (en) Process for producing new tripeptide derivatives of antiamnesic activity and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPH0597890A (ja) ペプチド誘導体およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee