JP2022538360A - 酵素を安定化するためのペプチドアセタール - Google Patents

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Abstract

本発明は、酵素を安定化する化合物、酵素を安定化する前記化合物の使用、前記化合物を含む組成物、前記化合物を含む組成物を調製する方法、前記化合物を含む洗剤組成物、および前記化合物を調製する方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、酵素を安定化する化合物、酵素を安定化するための前記化合物の使用、前記化合物を含む組成物、前記化合物を含む組成物を調製する方法、前記化合物を含む洗剤組成物、および前記化合物を調製する方法に関する。
発明の背景
WO 98/13458、WO 94/04651、WO 98/13460、WO 95/25791、およびWO 2009/118375は、ペプチドアルデヒドにより安定化されたサブチリシン型プロテアーゼを有する液体洗剤を記載している。WO 2011/036153は、粒子状サブチリシン含有洗剤へのペプチドアルデヒドの添加が洗浄力を向上させ得ることを開示する。WO 2013/004636は、サブチリシンおよびペプチドアルデヒドハイドロサルファイト付加物を含む組成物を開示する。
WO 98/47523およびUS 6,500,802は、ペプチジル-2-アミノ-1-ヒドロキシアルカンスルホン酸、およびそれらをプロテアーゼ阻害剤として使用することを開示する。US 5,436,229は、L-アルギニンアルデヒド誘導体の亜硫酸水素付加物、およびそれらをトロンビン阻害剤として使用することを開示する。US 4,691,007は、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤として有用な、テトラペプチドアルデヒドの亜硫酸付加物を開示する。
US 4,703,036、US 4,478,745およびUS 5,578,574は、ペプチドアルデヒドを乾燥状態で調製する方法を記載する。
しかしながら、酵素を効率よく安定化する化合物は、依然として必要とされている。
酵素の安定化に使用されるアルデヒド、特にペプチドアルデヒドは、化学反応によって不活化されやすい。本発明者らは、アルデヒドのアセタール型、特にペプチドアルデヒドのアセタール型が、それ自体、酵素阻害剤および安定化剤として、特にプロテアーゼ阻害剤および安定化剤として有効であること、ならびに、第2の酵素が存在する場合、それを安定化し得ることを見出した。本発明者らは、前記アセタールが、酵素阻害剤、特にプロテアーゼ阻害剤として有効であること、ならびに、その阻害効果および安定化効果は、保存期間中に液体洗剤中で維持されることを見出した。また、前記アセタールの添加は、プロテアーゼ含有洗剤、特にサブチリシン含有洗剤の洗浄力（洗浄性能）を向上させ得る。
したがって、本発明は、式(I)の化合物もしくはその塩に関するが、
Figure 2022538360000001
 式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されてもよいC1-8アルキル、任意に置換されてもよいC2-6アルケニル、任意に置換されてもよいC1-8アルコキシ、任意に置換されてもよい3～12員シクロアルキル、および任意に置換されてもよい6～10員アリールからなる一群から選択される；または、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、-N-C(H)R1-、-N-C(H)R2-または-N-C(H)R3-が5員の複素環を形成するように、-NH-C(H)-の窒素原子にも結合している、-(CH2)3-として選択される;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されてもよいC1-8アルキル、任意に置換されてもよいC2-6アルケニル、任意に置換されてもよいC1-8アルコキシ、任意に置換されてもよいC1-4アシル、任意に置換されてもよいC1-8アルキルフェニル、および任意に置換されてもよい6～10員アリールからなる一群から選択される；または、R4およびR5は任意に置換されてもよい5～12員環を形成するように連結されている；
Zは、水素、N末端保護基、および1以上のアミノ酸残基から選択され、このアミノ酸残基は任意にN末端保護基を含む。
ある実施形態において、R1およびR2は、NH-CHR1-COおよびNH-CHR2-COが、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Asp、Gln、Tyr、Cys、Lys、Arg、His、Asn、Glu、m-チロシン、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、NvaまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R3は、NH-CHR3-COが、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Asp、Gln、Tyr、Cys、Lys、Arg、His、Asn、Glu、m-チロシン、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、NvaまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であるか、またはR3は(CH3)3SiCH2である。
ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COが、Ala、Val、Gly、Arg、Leu、PheまたはThrのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R2は、NH-CHR2-COが、Ala、Cys、Gly、Pro、Ser、Thr、Val、NvaまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R3は、NH-CHR3-COが、Tyr、m-チロシン、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、Phe、Val、Ala、Met、Nva、Leu、IleまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R4およびR5は、それぞれ独立して、メチル(Me)、エチル(Et)、イソプロピル(iPr)、またはイソブチル(iBu)から選択され、好ましくは、メチルまたはエチルから選択される。
ある実施形態において、R4およびR5は、両者ともにメチル、エチル、またはイソプロピルである。
ある実施形態において、ZはN末端保護基である。
ある実施形態において、N末端保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、p-メトキシベンジルカルボニル（MOZ）、ベンジル（Bn）、ベンゾイル（Bz）、p-メトキシベンジル（PMB）、p-メトキシフェニル（PMP）、ホルミル、アセチル（Ac）、メチルオキシ、アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル（Moc）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、またはtert-ブチルオキシカルボニル（t-Boc）から選択される。
本発明はさらに、酵素を安定化するための本明細書に記載の化合物の使用に関する。ある実施形態において、酵素はヒドロラーゼ、好ましくはプロテアーゼである。
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物、および酵素、好ましくはヒドロラーゼ、より好ましくはプロテアーゼを含む組成物に関する。ある実施形態において、プロテアーゼは、セリンプロテアーゼであり、好ましくはサブチリシンプロテアーゼである。ある実施形態において、組成物は、界面活性剤をさらに含む。ある実施形態において、組成物は液体または顆粒の形をとる。ある実施形態において、組成物は、少なくとも、第1の酵素とは異なる第2の酵素、好ましくは、リパーゼ、プロテアーゼ、クチナーゼ、アミラーゼ、カルボヒドラーゼ、セルラーゼ、ペクチナーゼ、ペクチン酸リアーゼ、マンナナーゼ、アラビナーゼ、ガラクタナーゼ、キシラナーゼ、オキシダーゼ、ラッカーゼ、またはペルオキシダーゼを含む。
本発明はさらに、本明細書に記載の組成物を調製する方法に関し、その方法は、酵素、好ましくはヒドロラーゼ、より好ましくはプロテアーゼと、本明細書に記載の式(I)の化合物を混合するステップを含む。
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載の組成物、および任意に界面活性剤を含む、洗剤組成物に関する。
本発明はさらに、式(I)の化合物を調製する方法に関し、その方法は下記のステップ：
(a) 次の式を有する化合物を提供するステップ；
Figure 2022538360000002
 (b) ステップ(a)の化合物を、
Figure 2022538360000003
 または、
Figure 2022538360000004
 の式を有するその対応する塩に変換するステップ；
(c) ステップ(b)で得られた化合物またはその対応する塩と、
Figure 2022538360000005
 を反応させて、
Figure 2022538360000006
 を得るステップ；
(d) 任意に、ステップ(c)で得られた化合物を、Zが水素でない場合、
Figure 2022538360000007
 に変換するステップ；
(e) ステップ(c)または(d)で得られた化合物を、
Figure 2022538360000008
 と反応させて、式(I)の化合物
Figure 2022538360000009
 を得るステップ；
を含み、
XはF、Cl、BrおよびIから選択され；
R1～R5およびZは本明細書に定義されるとおりとする。
発明の詳細な説明
本発明は特定の実施形態に関して説明されることになるが、この説明は限定的な意味で解釈されるべきではない。
本発明の例示的な実施形態を詳細に説明する前に、本発明を理解するために重要な定義を示す。別段の記載がない限り、または定義の性質から明白でない限り、定義は、本明細書に記載されたすべての方法および使用に適用される。
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用される、「a」および「an」の単数形は、文脈上明らかに他に指示されない限り、それぞれの複数形も含む。本発明の文脈において、「約（about）」および「約（approximately）」という用語は、問題となっている特性の技術的効果が依然として確保されていると当業者に理解される、正確さの幅を示す。この用語は、通常は、示された数値からのずれが±20％、好ましくは±15％、より好ましくは±10％、さらにより好ましくは±5％であることを示す。
当然のことながら、「含む（comprising）」という用語は限定的なものではない。本発明において、「からなる（consist of）」という用語は、「含む（comprising）」という用語の好ましい具体例であると考えられる。以下、あるグループが少なくとも一定数の具体例を含むと定義される場合、これは、好ましくはこれらの具体例のみからなるグループも包含することを意味する。
さらに、本明細書および特許請求の範囲において、「第1の」、「第2の」、「第3の」、または「（a）」、「（b）」、「（c）」、「（d）」などの用語は、類似の要素を区別するために使用されるものであって、必ずしも続いて起こる順序、すなわち経時的な順序を記述するために使用されるわけではない。当然のことながら、このように使用される用語は、適当な状況の下で交換可能であり、本明細書に記載される本発明の実施形態は、本明細書に記述または説明されている以外の順序で行うことができる。「第1の」、「第2の」、「第3の」または「（a）」、「（b）」、「（c）」、「（d）」、「i」、「ii」などの用語が、方法または使用またはアッセイのステップに関係する場合、本明細書の上記または下記に記載されるように本出願において別段の指示がない限り、ステップの間に時間もしくは時間間隔の統一性はなく、すなわちステップは同時に行ってもよいが、このようなステップの間に数秒、数分、数時間、数日、数週間、数か月、または数年もの時間間隔を置くこともあり得る。
当然のことながら、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、試薬などは変化し得るので、本発明は、これらに限定されるものではない。また、当然のことながら、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態の説明のみを目的とするものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲を限定することを意図しない。特に定めのない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、当業者に通常理解され意味と同義である。
単独で使用される、または別の基の一部として使用される、「アルキル」という用語は、1～8個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素（すなわち、C1-8アルキル）、または指定された数の炭素原子を含む前記脂肪族炭化水素（すなわち、メチルなどのC1アルキル、エチルなどのC2アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのC3アルキル、など）を指す。ある実施形態において、アルキル基は、直鎖C1-8アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖C3-8アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖C1-6アルキル基から選択される。 別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖C3-6アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖C1-4アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖C3-4アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖または分枝鎖のC3-4アルキル基から選択される。C1-8アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、iso-ブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられる。C1-4アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびiso-ブチルが挙げられる。
本明細書において、単独で使用される、または別の基の一部として使用される、「任意に置換されてもよいアルキル」という用語は、上記で定義されたアルキルが非置換であるか、または１以上の（たとえば1つ、2つ、または3つ）の置換基で置換されていることを意味し、この置換基は、アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、［（アルコキシ）カルボニル］アミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、スルホンアミド、ヒドロキシル、（アルキル）スルファニル、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、（アルキル）スルホニル、（シクロアルキル）スルホニル、（アリール）スルホニル、シクロアルキル、スルファニル、カボキサミド、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）スルホニル、アミド、（アルキル）リン酸、ニトリル、（アルキル）エーテル、（アルキル）エステル、およびシリル、たとえばアルキルシリル、からなる一群から独立して選択されるものである。ある実施形態において、任意に置換されてもよいアルキルは、2つの置換基で置換されている。別の実施形態において、任意に置換されてもよいアルキルは、1つの置換基で置換されている。任意に置換されてもよいアルキル基の非限定的な例としては、-CH(CH3)CONH2、-CH2CH2NO2、-CH(OH)CH2(OH)、-CH(OH)CH(OH)CONH2、-CF3、-CH2CH2CO2H、-CH2Ph-OH、-CH2SH、-CH2CO2H、-CH(CH3)OH、-CH2CH2 CH2NC(=NH)NH2、-CH2CH2SCH3、CH2CH2COPh、および-CH2C6H11などが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単独で、または別の基の一部として、3から12個の炭素原子、または指定された数の炭素を有し、1から3個の環を含む、飽和または部分的不飽和の（1つまたは2つの二重結合を含む）環状脂肪族炭化水素（すなわち、C3-12シクロアルキル）を指す。ある実施形態において、シクロアルキル基は2つの環を有する。ある実施形態において、シクロアルキル基は、1つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、飽和または不飽和のC3-8シクロアルキル基である。別の実施形態において、シクロアルキル基は、飽和または不飽和のC5-6シクロアルキル基である。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書で使用される「任意に置換されてもよいシクロアルキル」という用語は、単独で、または別の基の一部として、上記で定義されたシクロアルキルが非置換であるか、または1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていることを意味し、この置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、（アルキル）カルボニル、(アリール）カルボニル、（アルキル）スルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、（カルボキシ）アルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（アルコキシ）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシル）アルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、(ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（アルキル）スルファニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、メルカプトアルキル、アミド、（アルキル）ホスフェート、ニトリル、（アルキル）エーテル、（アルキル）エステル、およびシリル（たとえばアルキルシリル）からなる群から独立して選択されるものである。ある実施形態において、任意に置換されてもよいシクロアルキルは、2つの置換基で置換されている。別の実施形態において、任意に置換されてもよいシクロアルキルは、1つの置換基で置換されている。任意に置換されてもよいシクロアルキル基の非限定的な例としては、以下が挙げられる。
Figure 2022538360000010
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独で、または別の基の一部として、末端酸素原子に結合した、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、または任意に置換されてもよいアルキニルを指す。ある実施形態において、アルコキシ基は、C1-8アルコキシ基から選択される。別の実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1-8アルキル、たとえば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、およびtert-ブトキシから選択される。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単独で、または別の基の一部として、1つ、2つまたは3つの炭素-炭素二重結合を含む上記のアルキル基を指す。ある実施形態において、アルケニル基は、C2-6アルケニル基から選択される。別の実施形態において、アルケニル基は、C2-4アルケニル基から選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
本明細書で使用される「任意に置換されてもよいアルケニル」という用語は、単独で、または別の基の一部として、上記のアルケニルが非置換であるか、または1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていることを意味し、この置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、（アルキル）スルファニル、カルボキサミド、スルホンアミド、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）スルホニル、（アリール）スルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、(カルボキシ）アルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミド、（アルキル）ホスフェート、ニトリル、（アルキル）エーテル、（アルキル）エステル、およびシリル（たとえばアルキルシリル）からなる群から独立して選択されるものである。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独で、または別の基の一部として、1～3個の炭素-炭素三重結合を含む上記のアルキル基を指す。ある実施形態において、アルキニルは、1つの炭素-炭素三重結合を有する。ある実施形態において、アルキニル基は、C2-6アルキニル基から選択される。別の実施形態において、アルキニル基は、C2-4アルキニル基から選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、2-ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
本明細書で使用される「任意に置換されてもよいアルキニル」という用語は、単独で、または別の基の一部として、上記のアルキニルが非置換であるか、または1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていることを意味し、この置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、（アルキル）スルファニル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、(カルボキシ）アルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミド、（アルキル）ホスフェート、ニトリル、（アルキル）エーテル、（アルキル）エステル、およびシリル（たとえばアルキルシリル）からなる群から独立して選択されるものである。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独で、または別の基の一部として、6～14個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香環系（すなわち、C6-C14アリール）を指す。アリール基の非限定的な例としては、フェニル（「Ph」と略記）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が挙げられる。ある実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。
本明細書で使用される「任意に置換されてもよいアリール」という用語は、単独で、または他の基の一部として、上記のアリールが非置換であるか、または1～5個の置換基で置換されていることを意味し、この置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、(アルキル）スルホニル、（アリール）スルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（アルコキシ）アルキル、（アミノ）アルキル、［（ヒドロキシル）アルキル］アミノ、［（アルキル）アミノ］アルキル、［（ジアルキル）アミノ］アルキル、(シアノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ハロ(C1-C4)アルコキシ)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、アミド、(アルキル)ホスフェート、ニトリル、(アルキル)エーテル、(アルキル)エステル、およびシリル（たとえばアルキルシリル）からなる群から独立して選択される。ある実施形態において、任意に置換されてもよいアリールは、任意に置換されてもよいフェニルである。ある実施形態において、任意に置換されてもよいフェニルは、4つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されてもよいフェニルは、3つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されてもよいフェニルは、2つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されてもよいフェニルは、1つの置換基を有する。置換アリール基の非限定的な例としては、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-メチル-3-メトキシフェニル、2-エチル-3-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジメチルフェニル、3,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニルおよび3-クロロ-4-フルオロフェニルが挙げられる。任意に置換されてもよいアリールという用語は、任意に置換されてもよい縮合シクロアルキル環、および任意に置換されてもよい縮合複素環を有する基を含むものとする。例としては下記が挙げられる。
Figure 2022538360000011
本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」という用語は、5～14個の環原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有する、単環式および二環式の芳香環系（すなわちC5-C14ヘテロアリール）を指す。ある実施形態において、ヘテロアリールは、3つのヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、2つのヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、1つのヘテロ原子を有する。ある実施形態において、ヘテロアリールは、C5ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、C6ヘテロアリールである。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。ある実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（たとえば、チエン-2-イル、およびチエン-3-イル）、フリル（たとえば、2-フリル、および3-フリル）、ピロリル（たとえば、1H-ピロール-2-イル、および1H-ピロール-3-イル）、イミダゾリル（たとえば、2H-イミダゾール-2-イル、2H-イミダゾール-4-イル）、ピラゾリル（たとえば、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル）、ピリジル（たとえば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル）、ピリミジニル（たとえば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、およびピリミジン-5-イル）、チアゾリル（たとえば、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル）、イソチアゾリル（たとえば、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル）、オキサゾリル（たとえば、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イル）、およびイソオキサゾリル（たとえば、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、可能なN-オキシドも含むものとする。N-オキシドの例としては、ピリジンN-オキシドが挙げられる。
本明細書で使用される「任意に置換されてもよいヘテロアリール」という用語は、単独で、または別の基の一部として、上記のヘテロアリールが非置換であるか、または1～4個の置換基、たとえば1または2個の置換基で置換されていることを意味し、この置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）スルホニル、(アリール）スルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、（カルボキシ）アルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（アルコキシ）アルキル、（アミノ）アルキル、［（ヒドロキシル）アルキル］アミノ、［（アルキル）アミノ］アルキル、［（ジアルキル）アミノ］アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなど、からなる群から独立して選択される。ある実施形態において、任意に置換されてもよいヘテロアリールは、1つの置換基を有する。
本発明の目的のために、立体中心を含む化合物は、特に指示のない限り、両方のエナンチオマーを包含しており、それらを両方とも表しているとみなされる。化合物が複数の立体中心を含んでいる場合、特に指示のない限り、エナンチオマーだけでなく、すべてのジアステレオマーを包含して表しているとみなされる。本発明の化合物を含む組成物または混合物に言及する場合、その化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの純粋な化合物としても、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として、たとえば、下記のアミノ酸残基のL-またはD-エナンチオマーのラセミ混合物としても、存在し得ると理解される。本発明の化合物の合成に関しても同様であり、その化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして純粋な化合物としても、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として、たとえば、下記のアミノ酸残基のL-またはD-エナンチオマーのラセミ混合物としても得ることができる。
上記のように、本発明は式(I)の化合物またはその塩に関する：
Figure 2022538360000012
 式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されてもよいC1-8アルキル、任意に置換されてもよいC2-6アルケニル、任意に置換されてもよいC1-8アルコキシ、任意に置換されてもよい3～12員シクロアルキル、および任意に置換されてもよい6～10員アリールからなる一群から選択される；または、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、-N-C(H)R1-、-N-C(H)R2-または-N-C(H)R3-が5員の複素環を形成するように、-NH-C(H)-の窒素原子にも結合している、-(CH2)3-として選択される;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されてもよいC1-8アルキル、任意に置換されてもよいC2-6アルケニル、任意に置換されてもよいC1-8アルコキシ、任意に置換されてもよいC1-4アシル、任意に置換されてもよいC1-8アルキルフェニル（たとえばベンジル）、および任意に置換されてもよい6～10員アリールからなる一群から選択される；または、R4およびR5は任意に置換されてもよい5～12員環を形成するように連結されている；
Zは、水素、N末端保護基、および1以上のアミノ酸残基から選択され、このアミノ酸残基は任意にN末端保護基を含む。
好ましくは、R1およびR2はそれぞれ、NH-CHR1-COおよびNH-CHR2-COがL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。L-またはD-アミノ酸残基としては、L-またはD-型の、グリシン（Gly）、アラニン（Ala）、バリン（Val）、ロイシン（Leu）、イソロイシン（Ile）、メチオニン（Met）、プロリン（Pro）、フェニルアラニン（Phe）、トリプトファン（Trp）、セリン（Ser）、スレオニン（Thr）、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン(Gln)、チロシン(Tyr)、システイン(Cys)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、アスパラギン(Asn)、グルタミン酸(Glu)、m-チロシン、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、ノルバリン(Nva)およびノルロイシン(Nle)が挙げられる。
好ましくは、R1は、NH-CHR1-COが、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Asp、Gln、Tyr、Cys、Lys、Arg、His、Asn、Glu、m-チロシン、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、Nva、またはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。より好ましくは、R1は、NH-CHR1-COがAla、Val、Gly、Arg、Leu、Phe、Ile、HisまたはThrのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。さらにより好ましくは、R1は、NH-CHR1-COが、Ala、Val、Gly、Arg、Leu、IleまたはHisのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
好ましくは、R2は、NH-CHR2-COが、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Asp、Gln、Tyr、Cys、Lys、Arg、His、Asn、Glu、m-チロシン、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、Nva、またはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。より好ましくは、R2は、NH-CHR2-COがAla、Cys、Gly、Pro、Ser、Thr、Val、NvaまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。さらにより好ましくは、R2は、NH-CHR2-COがAla、Gly、ProまたはValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R1およびR2はそれぞれ、NH-CHR1-COおよびNH-CHR2-COがGly、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Asp、Gln、Tyr、Cys、Lys、Arg、His、Asn、Glu、m-チロシン、3，4-ジヒドロキシフェニルアラニン、NvaまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがAla、Val、Gly、Arg、Leu、IleまたはHisのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがAla、Val、Gly、Arg、Leu、IleまたはHisのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがGlyのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがAla、Val、Gly、Arg、Leu、IleまたはHisのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがProのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがAla、Val、Gly、Arg、Leu、IleまたはHisのLまたはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがValのLまたはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAla、Gly、ProまたはValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAla、Gly、Pro、またはValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがGlyのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAla、Gly、Pro、またはValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがArgのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAla、Gly、Pro、またはValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがLeuのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAla、Gly、Pro、またはValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがIleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAla、Gly、Pro、またはValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがHisのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAla、Gly、Pro、またはValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがGlyのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがArgのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがGlyのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがGlyのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがArgのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがLeuのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがHisのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがIleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがProのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。ある実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがIleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがGlyのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R3は、任意に置換されてもよい、CH2Si(CH3)3などのC1-8アルキル、(CH2)nPO(OR)2などのC1-8アルキルリン酸、CH2CNなどのC1-8アルキルニトリル、CH2SO2RなどのC1-8アルキルスルホン、(CH2)nORなどのC1-8アルキルエーテル、CH2CO2RなどのC1-8アルキルエステル、およびC1-8アルキルアミド；任意に置換されてもよいC1-8アルコキシ、任意に置換されてもよい3～12員シクロアルキル（たとえばシクロヘキシルメチル）、ならびに任意に置換されてもよい6～10員のアリールから選択される基であり、ここでRは、水素、任意に置換されてもよいC1-8アルキル、任意に置換されてもよいC1-8アルコキシ、任意に置換されてもよい3～12員のシクロアルキル、任意に置換されてもよい6～10員のアリール、および任意に置換されてもよい6～10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、nは1～8までの整数、すなわち、1、2、3、4、5、6、7または8である。
好ましくは、R3は、NH-CHR3-COがTyr、m-チロシン、3，4-ジヒドロキシフェニルアラニン、Phe、Val、Ala、Met、Nva、Leu、IleもしくはNle、またはアルキル基を有する他の非天然アミノ酸の、L-またはD-アミノ酸残基となるような基である。より好ましくは、R3は、NH-CHR3-COが、Tyr、Phe、Val、AlaまたはLeuのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R1、R2およびR3は、NH-CHR1-CO、NH-CHR2-COおよびNH-CHR3-COがそれぞれ、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Asp、Gln、Tyr、Cys、Lys、Arg、His、Asn、Glu、M-チロシン、3、4-ジヒドロキシフェニルアラニン、NvaまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
好ましい実施形態において、R1およびR2は、NH-CHR1-COおよびNH-CHR2-COがそれぞれ、Ala、Cys、Gly、Pro、Ser、Thr、Val、NvaまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R3は、NH-CHR3-COがTyr、m-チロシン、3，4-ジヒドロキシフェニルアラニン、Phe、Val、Ala、Met、Nva、Leu、IleまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
好ましい実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがGlyまたはValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R3は、NH-CHR3-COがTyr、AlaまたはLeuのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
特に好ましい実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R3は、NH-CHR3-COがLeuのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
別の特に好ましい実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがGlyのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R3は、NH-CHR3-COがTyrのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
別の特に好ましい実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R3は、NH-CHR3-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
特に好ましい実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R3は、NH-CHR3-COがノルロイシンのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
特に好ましい実施形態において、R1は、NH-CHR1-COがValのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R2は、NH-CHR2-COがAlaのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であり、R3は、NH-CHR3-COがノルバリンのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である。
ある実施形態において、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、i-プロピル、n-プロピル、i-ブチル、s-ブチル、n-ブチル、i-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルから選択される。
好ましくは、R4およびR5は、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、2-ブチルまたは3-ペンチルから選択される。より好ましくは、R4およびR5はともに、メチル、エチル、イソプロピル、2-ブチルまたは3-ペンチルである。
別の実施形態において、R4およびR5は連結されて、任意に置換されてもよい5～12員環を形成している。結果として得られる環の例を挙げると、置換または非置換のジオキソラン、ジオキサン、トリオキサンである。好ましくは、得られる環は、1，3-ジオキソラン、4-メチル-1，3-ジオキソラン、4-ヒドロキシメチル-1，3-ジオキソラン、4，4-ジメチル-1，3-ジオキソラン、4，5-ジメチル-1, 3-ジオキソラン、4，4，5-トリメチル-1，3-ジオキソラン、4，4，5，5-テトラメチル-1，3-ジオキソラン、置換または非置換の1，3-ジオキサン、1，3，5-トリオキサンである。
Zは、水素、N末端保護基、および１以上のアミノ酸残基から選択されるが、このアミノ酸残基は、N-末端保護基を含んでいてもよい。好ましくは、Zは、N末端保護基である。
N末端保護基は、ホルミル、アセチル（Ac）、ベンゾイル（Bz）、トリフルオロアセチル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、メトキシスクシニル、芳香族および脂肪族ウレタン保護基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、tert-ブチルオキシカルボニル（Boc）、アダマンチルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルカルボニル（MOZ）、ベンジル（Bn）、p-メトキシベンジル（PMB）またはp-メトキシフェニル（PMP）、メトキシカルボニル（MOC）；メトキシアセチル（Mac）；メチルカルバメート、メチルアミノカルボニル／メチル尿素基、トリチル（Trt）、3，5-ジメトキシフェニルイソプロキシカルボニル（Ddz）、2-（4-ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（Bpoc）、2-ニトロフェニルスルフェニル（Nps）、2-（4-ニトロフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Nsc）、1，1-ジオキソベンゾ［b］チオフェン-2-イルメチルオキシカルボニル（Bsmoc）、（1，1-ジオキソナフト［1，2-b］チオフェン-2-イル）メチルオキシカルボニル（α-Nsmoc）、1-（4，4-ジメチル-2, 6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン）-3-メチルブチル（ivDde）、2，7-ジ-tert-ブチル-Fmoc（Fmoc*）、2-フルオロ-Fmoc（Fmoc（2F））、2-モノイソオクチル-Fmoc（mio-Fmoc）および2，7-ジイソオクチル-Fmoc（dio-Fmoc）、テトラクロルフタロイル（TCP）、2-フェニル（メチル）スルホニオ）エチルオキシカルボニルテトラフルオロボレート（Pms）、エタンスルホニルエトキシカルボニル（Esc）、2-（4-スルホフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Sps）、アリルオキシカルボニル（Alloc）、o-ニトロベンゼンスルホニル（oNBS）、2，4-ジニトロベンゼンスルホニル（dNBS）、ベンゾチアゾール-2-スルホニル（Bts）、2，2，2-トリクロロエチルオキシカルボニル（Troc）、ジチアスクシノイル（Dts）、p-ニトロベンジルオキシカルボニル（pNZ）、α-アジド酸、プロパルギルオキシカルボニル（Poc）、o-ニトロベンジルオキシカルボニル（oNZ）、4-ニトロベラトリルオキシカルボニル（NVOC）、2-（2-ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル（NPPOC）、2（3, 4-メチレンジオキシ-6-ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル（MNPPOC）、9-（4-ブロモフェニル）-9-フルオレニル（BrPhF）、 アジドメチルオキシカルボニル（Azoc）、ヘキサフルオロアセトン（HFA）、2-クロロベンジルオキシカルボニル（Cl-Z）、トリフルオロアセチル（tfa）、2-（メチルスルホニル）エトキシカルボニル（Msc）、テトラクロロフタロイル（TCP）、フェニルジスルファニルエチルオキシカルボニル（Phdec）、2-ピリジルジスルファニルエチルオキシカルボニル（Pydec）、または4-メチルトリチル（Mtt）から選択することができる。
ZがN末端保護基を含む1以上のアミノ酸残基である場合、N末端保護基は、好ましくは、小さい脂肪族基、たとえばホルミル、アセチル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、tert-ブチルオキシカルボニル（Boc）、メトキシカルボニル（Moc）；メトキシアセチル（Mac）；メチルカルバメートまたはメチルアミノカルボニル／メチル尿素基などである。トリペプチドの場合、N末端保護基は、ベンゾイル（Bz）、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、p-メトキシベンジルカルボニル（MOZ）、ベンジル（Bn）、p-メトキシベンジル（PMB）またはp-メトキシフェニル（PMP）などのかさ高い芳香族基であることが好ましい。
さらなる適当なN末端保護基は、John Wiley & Sons, Incから2014年に出版されたPeter G. M. WutsによるGreene's Protective Groups in Organic Synthesis、第5版、およびIsidro-Llobet et al., Amino Acid-Protecting Groups, Chem. Rev. 2009 109(6),2455-2504に記載されている。
好ましくは、N末端保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、p-メトキシベンジルカルボニル（MOZ）、ベンジル（Bn）、ベンゾイル（Bz）、p-メトキシベンジル（PMB）、p-メトキシフェニル（PMP）、ホルミル、アセチル（Ac）、メチルオキシ、アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、またはtert-ブチルオキシカルボニル（Boc）から選択される。
上記のように、本発明はさらに、酵素を安定化するための、式（I）の化合物の使用に関する。
ある実施形態において、酵素はヒドロラーゼである。ヒドロラーゼは、水を利用して化学結合を切断する生化学的触媒として、一般的に使用される酵素群である。好ましい実施形態において、酵素は、リパーゼ、プロテアーゼ、クチナーゼ、アミラーゼ、カルボヒドラーゼ、セルラーゼ、ペクチナーゼ、ペクチン酸リアーゼ、マンナナーゼ、アラビナーゼ、ガラクタナーゼ、キシラナーゼ、オキシダーゼ、ラッカーゼ、およびペルオキシダーゼから選択される。好ましいヒドロラーゼとしては、ヌクレアーゼ、ホスホジエステラーゼ、リパーゼ、およびホスファターゼなどのエステラーゼ；セリンプロテアーゼなどのプロテアーゼ；ならびにセルラーゼおよびアミラーゼなどのグリコシドヒドロラーゼが挙げられる。
好ましい実施形態において、酵素はプロテアーゼまたはリパーゼである。
プロテアーゼ（プロテイナーゼまたはペプチダーゼとしても知られる）は、ポリペプチド鎖のアミノ酸残基間のペプチド結合を加水分解する。プロテアーゼは、タンパク質内の1以上の認識部位に特異的であって、その認識部位に限定されることもあるが、非特異的であって、タンパク質を個々のアミノ酸に消化することもある。
プロテアーゼは、EC 3.4群に属する酵素である。プロテアーゼには、アミノペプチダーゼ（EC 3.4.11）、ジペプチダーゼ（EC 3.4.13）、ジペプチジルペプチダーゼおよびトリペプチジルペプチダーゼ（EC 3.4.14）、ペプチジルジペプチダーゼ（EC 3.4.15）、セリンタイプカルボキシペプチダーゼ（EC 3.4.16）、メタロカルボキシペプチダーゼ（EC 3.4.17）、システインタイプカルボキシペプチダーゼ（EC 3.4.18）、オメガペプチダーゼ（EC 3.4.19）、セリンエンドペプチダーゼ（EC 3.4.21）、システインエンドペプチダーゼ（EC 3.4.22）、アスパラギン酸エンドペプチダーゼ（EC 3.4.23）、メタロエンドペプチダーゼ（EC 3.4.24）、スレオニンエンドペプチダーゼ（EC 3.4.25）、触媒機構不明のエンドペプチダーゼ（EC 3.4.99）がある。
市販のプロテアーゼ酵素には、Lavergy（商標）Pro（BASF）；Alcalase（登録商標）、Blaze（登録商標）、Duralase（商標）、Durazym（商標）、Relase（登録商標）、Relase（登録商標）Ultra、Savinase（登録商標）、Savinase（登録商標）Ultra、Primase（登録商標）、Polarzyme（登録商標）、Kannase（登録商標）、Liquanase（登録商標）、Liquanase（登録商標）Ultra、Ovozyme（登録商標）、Coronase（登録商標）、Coronase（登録商標）Ultra、Neutrase（登録商標）、Everlase（登録商標）およびEsperase（登録商標）（Novozymes A/S）、商品名Maxatase（登録商標）、Maxacal（登録商標）、Maxapem（登録商標）、Purafect（登録商標）、Purafect（登録商標）Prime、Purafect MA（登録商標）、Purafect Ox（登録商標）、Purafect OxP（登録商標）、Puramax（登録商標）、Properase（登録商標）、FN2（登録商標）、FN3（登録商標）、FN4（登録商標）、Excellase（登録商標）、Eraser（登録商標）、Ultimase（登録商標）、Opticlean（登録商標）、Effectenz（登録商標）、Preferenz（登録商標）およびOptimase（登録商標）(Danisco/DuPont)、Axapem（商標）（Gist-Brocases N.V.）で販売されているもの、Bacillus lentusアルカリプロテアーゼ、およびKAP（Bacillus alkalophilusサブチリシン）（Kao製）などがあるが、これらに限定されない。
プロテアーゼは、触媒する反応、触媒部位の化学的性質、およびそれらの進化上の関係性、という3つの基準で分類することができる。エンドペプチダーゼは、標的タンパク質を内部で切断する。エキソペプチダーゼは、タンパク質のアミノ末端、またはカルボキシ末端からアミノ酸を1つだけ取り除く。エキソペプチダーゼは、タンパク質をカルボキシ末端から消化するか、またはアミノ末端から消化するかによって、それぞれカルボキシペプチダーゼまたはアミノペプチダーゼに分けられる。
プロテアーゼはまた、触媒部位の構造に基づいて分類される。それについて、プロテアーゼは、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、およびアスパラギンペプチドリアーゼを含む7群に大別することができる。セリンプロテアーゼは、酵素中間体としてタンパク質断片の1つに共有結合するセリンを、その活性部位に有する。この分類群には、キモトリプシンファミリー（キモトリプシン、トリプシン、およびエラスターゼ）、ならびにサブチリシンファミリーが含まれる。システインプロテアーゼは、セリンプロテアーゼと同様の機構を有するが、セリンではなくシステインを用いる。これには、植物プロテアーゼ（パパイヤ由来パパイン、およびパイナップル由来ブロメライン）、ならびに哺乳類プロテアーゼ（カルパインなど）が含まれる。アスパラギン酸プロテアーゼは、2つの必須アスパラギン酸残基を有するが、これらの残基は、タンパク質配列上では離れていても、活性部位においては互いにすぐ近くに存在する。このファミリーには、消化酵素であるペプシンおよびキモシンがある。メタロプロテアーゼは、金属イオン補因子を用いてタンパク質の消化を促進するが、これにはサーモリシンが含まれる。スレオニンプロテアーゼは、活性部位にスレオニンを有する。
少なくとも1つのプロテアーゼは、セリンプロテアーゼ（EC 3.4.21）から選択することができる。セリンプロテアーゼもしくはセリンペプチダーゼ（EC 3.4.21）は、触媒活性部位にセリンを有することを特徴とし、このセリンが触媒反応中に基質とともに共有結合付加物を形成する。セリンプロテアーゼは、キモトリプシン（たとえば、EC 3.4.21.1）、エラスターゼ（たとえば、EC 3.4.21.36）、エラスターゼ（たとえば、EC 3.4.21.37またはEC 3.4.21.71）、グランザイム（たとえば、EC 3.4.21.78またはEC 3.4.21.79）、カリクレイン（たとえば、EC 3.4.21.34、EC 3.4.21.35、EC 3.4.21.118、またはEC 3.4.21.119)、プラスミン（たとえば、EC 3.4.21.7)、トリプシン（たとえば、EC 3.4.21.4)、トロンビン（たとえば、EC 3.4.21.5）およびサブチリシン（サブチロペプチダーゼとしても知られており、たとえば、EC 3.4.21.62）からなる一群から選択することができるが、後者は以下「サブチリシン」と称する。
セリンプロテアーゼのサブグループを仮にサブチラーゼと呼ぶことがSiezen et al. (1991), Protein Eng. 4:719-737、およびSiezen et al. (1997), Protein Science 6:501-523により提案された。これらは、以前サブチリシン様プロテアーゼと呼ばれていたセリンプロテアーゼの、170を超えるアミノ酸配列の相同性解析によって定義される。サブチリシンは、以前は、グラム陽性細菌もしくは真菌により産生されるセリンプロテアーゼとして定義されることが多かったが、Siezenらによれば、現在はサブチラーゼのサブグループとなっている。多種多様なサブチラーゼが同定され、多数のサブチラーゼのアミノ酸配列が決定されている。そのようなサブチラーゼおよびそのアミノ酸配列のより詳細な説明については、Siezen et al. (1997), Protein Science 6:501-523が参考となる。
サブチラーゼは、6つの下位区分、すなわち、サブチリシンファミリー、テルミターゼファミリー、プロテイナーゼKファミリー、ランチビオティックペプチダーゼファミリー、ケキシンファミリー、およびピロリシン（pyrolysin）ファミリーの6つに分類することができる。
サブチラーゼのサブグループの1つは、MEROPSデータベース（merops.sanger.ac.uk）で定められるファミリーS8のセリンプロテアーゼであるサブチリシンである。ペプチダーゼファミリーS8には、セリンエンドペプチダーゼであるサブチリシン、およびそのホモログが含まれる。
ファミリーS8のサブファミリーAを構成する重要なサブチラーゼは、サブチリシン・カールスバーグ（Carlsberg）（S08.001）、サブチリシン・レンタス（lentus）（S08.003）、テルミターゼ（S08.007）、サブチリシンBPN'（S08.034）、サブチリシンDY（S08.037）、アルカリペプチダーゼ（S08.038）、サブチリシンALP 1（S08.045）、サブチリシン・センダイ（Sendai）（S08.098）、およびアルカリエラスターゼ YaB（S08.157）である。
サブチリシン型の親プロテアーゼ（EC 3.4.21.62）およびバリアントは、細菌プロテアーゼとすることができる。前記細菌プロテアーゼは、バチルス属、クロストリジウム属、エンテロコッカス属、ゲオバチルス属、ラクトコッカス属、Oceanobacillus属、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、もしくはストレプトミセス属細菌のプロテアーゼのような、グラム陽性細菌ポリペプチドとすることができるが、カンピロバクター属、大腸菌（E. coli）、フラボバクテリウム属、フゾバクテリウム属、ヘリコバクター属、リゾバクター属、ナイセリア属、シュードモナス属、サルモネラ属、もしくはウレアプラズマ属細菌のプロテアーゼのような、グラム陰性細菌ポリペプチドであってもよい。このファミリーに関する総説は、たとえば、"Subtilases: Subtilisin-like Proteases" by R. Siezen, pages 75-95 in "Subtilisin enzymes", edited by R. Bott and C. Betzel, New York, 1996に記載されている。
少なくとも1つのプロテアーゼは、以下から選択することができる：Bacillus amyloliquefaciens BPN'由来サブチリシン（Vasantha et al. (1984) J. Bacteriol. 159, p. 811-819およびJA Wells et al. (1983) in Nucleic Acids Research, 11, p. 7911-7925に記載）；Bacillus licheniformis由来サブチリシン（サブチリシン・カールスバーグ（subtilisin Carlsberg）；EL Smith et al. (1968) J. Biol Chem, 243, pp. 2184-2191およびJacobs et al. (1985) in Nucl. Acids Res, 13, p. 8913-8926に記載）；サブチリシンPB92（アルカリプロテアーゼPB92の元の配列はEP 283075 A2に記載されている）；サブチリシン147および／または309（それぞれエスペラーゼ（Esperase（登録商標））、サビナーゼ（Savinase（登録商標））（WO 89／06279に記載）；Bacillus lentus DSM 5483由来などのBacillus lentus由来サブチリシン（WO 91/02792に記載）、またはWO 95/23221に記載のBacillus lentus DSM 5483のバリアントに由来するサブチリシン；DE 10064983に記載のBacillus alcalophilus（DSM 11233）由来のサブチリシン；WO 2003/054184に記載のBacillus gibsonii（DSM 14391）由来サブチリシン；WO2003／056017に記載のバチルス属菌（Bacillus sp.）(DSM 14390）由来サブチリシン；WO2003／055974に記載のバチルス属菌（DSM 14392）由来サブチリシン；WO2003／054184に記載のBacillus gibsonii（DSM 14393）由来サブチリシン；WO2005／063974に記載の配列番号4を有するサブチリシン；WO2005／103244に記載の配列番号4を有するサブチリシン；WO2005／103244に記載の配列番号7を有するサブチリシン；および出願DE 102005028295.4に記載の配列番号2を有するサブチリシン。
少なくとも1つのサブチリシンは、WO 89/06279の表Iに配列a）として記載されるサブチリシン309（本明細書ではサビナーゼ（Savinase（登録商標））と称することもある）、またはそれと少なくとも80％同一であって、タンパク質分解活性を有するバリアントとすることができる。
WO 92/19729、WO 95/23221、WO 96/34946、WO 98/20115、WO 98/20116、WO 99/11768、WO 01/44452、WO 02/088340、WO 03/006602、WO 2004/03186、WO 2004/041979、WO 2007/006305、WO 2011/036263、WO 2011/036264、およびWO 2011/072099に記載のバリアントを含むプロテアーゼが知られている。適当な例としては、特に、EP 1921147に記載の配列番号22に由来するサブチリシンプロテアーゼのプロテアーゼバリアント（次の位置：3、4、9、15、24、27、33、36、57、68、76、77、87、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、106、118、120、123、128、129、130、131、154、160、167、170、194、195、199、205、206、217、218、222、224、232、235、236、245、248、252および274の位置のうち、1以上の箇所にアミノ酸置換を有し、それがタンパク質分解活性を有するもの）が挙げられる。それに加えて、サブチリシンプロテアーゼは、Asp32、His64およびSer221の位置には変異を有さない。
少なくとも1つのサブチリシンは、EP 1921147に記載の配列番号22を有していてもよく、あるいはそのバリアントであって、これはEP 1921147に記載の配列番号22と、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％または少なくとも98％同一であり、タンパク質分解活性を有する。ある実施形態において、サブチリシンは、EP 1921147に記載の配列番号22と、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも98％同一であって、101位（BPN’ナンバリングによる）のアミノ酸として、グルタミン酸（E）、またはアスパラギン酸（D）、またはアスパラギン（N）、またはグルタミン（Q）、またはアラニン（A）、またはグリシン（G）、またはセリン（S）を有することを特徴とし、タンパク質分解活性を有する。ある実施形態において、サブチリシンは、EP 1921147に記載の配列番号22と少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも95％または少なくとも98％同一であって、101位（BPN’ナンバリングによる）に、アミノ酸としてグルタミン酸（E）またはアスパラギン酸（D）、好ましくはグルタミン酸（E）を有することを特徴とし、タンパク質分解活性を有する。そのようなサブチリシンバリアントは、101位にR101EもしくはR101Dなどのアミノ酸置換を、単独で含んでいてもよいが、3、4、9、15、24、27、33、36、57、68、76、77、87、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、106、118、120、123、128、129、130、131、154、160、167、170、194、195、199、205、206、217、218、222、224、232、235、236、245、248、252、および／または274位（BPN’ナンバリングによる）における1以上の置換と併せて含んでいてもよく、タンパク質分解活性を有する。好ましい実施形態において、サブチリシンプロテアーゼは、このプロテアーゼが101位（BPN’ナンバリングによる）に、アミノ酸としてグルタミン酸（E）を有することを特徴とする以外は、EP 1921147に記載の配列番号22と同一である。ある実施形態において、前記プロテアーゼは、1以上のさらに他の置換：(a）3位のスレオニン（3T）、（b）4位のイソロイシン（4I）、（c）63位のアラニン、スレオニンまたはアルギニン（63A、63T、または63R）、（d）156位のアスパラギン酸またはグルタミン酸（156Dまたは156E）、（e）194位のプロリン（194P）、(f）199位のメチオニン（199M）、（g）205位のイソロイシン（205I）、（h）217位のアスパラギン酸、グルタミン酸またはグリシン（217D、217Eまたは217G）、（i）（a）～（h）の2つ以上のアミノ酸の組み合わせ、を含む。
適当なサブチリシンは、EP 1921147に記載の配列番号22と少なくとも80％同一であり得、（(a)～(h)に記載の）単一のアミノ酸、または(i)に記載の組み合わせを、アミノ酸101E、101D、101N、101Q、101A、101G、もしくは101S（BPN’ナンバリングによる）とともに含むことを特徴とし、タンパク質分解活性を有する。
ある実施形態において、サブチリシンは、EP 1921147に記載の配列番号22と少なくとも80％同一であって、（BPN’ナンバリングにしたがって）R101E、またはS3T＋V4I＋V205I、またはS3T＋V4I＋R101E＋V205I、またはS3T＋V4I＋V199M＋V205I＋L217Dの変異を含むことを特徴とし、タンパク質分解活性を有する。これらのプロテアーゼを発酵培地中に分泌させることが求められる場合には、枯草菌（Bacillus subtilis）由来のAprEタンパク質のシグナルペプチドを使用することが好ましい。
別の実施形態において、サブチリシンは、EP 1921147に記載の配列番号22と少なくとも80％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、さらにS3T＋V4I＋S9R＋A15T＋V68A＋D99S＋R101S＋A103S＋I104V＋N218D（BPN’ナンバリングによる）を含むことを特徴とし、タンパク質分解活性を有する。
サブチリシンは、EP 1921147に記載の配列番号22と少なくとも80％同一であるアミノ酸配列を有してもよく、さらにS156D、L262E、Q137H、S3T、R45E,D,Q、P55N、T58W,Y,L、Q59D,M,N,T、G61D,R、S87E、G97S、A98D,E,R、S106A,W、N117E、H120V,D,K,N、S125M、P129D、E136Q、S144W、S161T、S163A,G、Y171L、A172S、N185Q、V199M、Y209W、M222Q、N238H、V244T、N261T,D、およびL262N,Q,D（WO 2016/096711に記載され、BPN’ナンバリングによる）からなる一群から選択される1以上の置換、ならびにR101Eを含むことを特徴とし、タンパク質分解活性を有する。
ある実施形態において、サブチリシンは、本明細書の配列表の配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する。
サブチリシンは、化学修飾または遺伝子改変された変異体（タンパク質工学によるバリアント）を含めて、動物、植物または微生物起源のものとすることができる。サブチリシンの例は、バチルス属細菌に由来するものであって、たとえば、サブチリシン・ノボ（Novo）、サブチリシン・カールスバーグ、サブチリシンBPN’、サブチリシン309、サブチリシン147およびサブチリシン168（WO89／06279に記載）、ならびにプロテアーゼPD138（WO93／18140）である。サブチリシンのさらに他の例は、WO 98/020115、WO 01/44452、WO 01/58275、WO 01/58276、WO 03/006602およびWO 04/099401に記載されている。サブチリシンの他の例は、WO 92/19729、WO 98/20115、WO 98/20116、WO 98/34946、WO 2011/036263に記載のバリアント、およびプロテアーゼの混合物である。
市販のサブチリシンの例としては、カンナーゼ（Kannase）（商標）、エバラーゼ（Everlase）（商標）、Relase（商標）、アルカラーゼ（Alcalase）（商標）、デュラザイム（Durazym）（商標）、サビナーゼ（Savinase）（商標）、Ovozyme（商標）、リカナーゼ（Liquanase）（商標）、Coronase（商標）、Polarzyme（商標）、Pyrase（商標）、Pancreatic Trypsin NOVO（PTN）、Bio-Feed（商標）ProおよびClear-Lens（商標）Pro；ブレーズ（Blaze）（いずれもNovozymes A/S、Bagsvaerd、Denmarkより入手可能）などが挙げられる。他の市販のサブチリシンとしては、Ronozyme（商標）Pro、Maxatase（商標）、Maxacal（商標）、Maxapem（商標）、Opticlean（商標）、Properase（商標）、Purafast（商標）、Purafect（商標）、Purafect Ox(商標)、Purafact Prime（商標）、Excellase（商標）、FN2（商標）、FN3（商標）およびFN4（商標）（Genencor International Inc、Gist-Brocades、BASFまたはDSMより入手可能）などがある。他の例は、Primase（商標）およびDuralase（商標）である。Blap R、Blap S、およびBlap XはHenkel社から入手できる。
別の実施形態において、酵素はリパーゼである。リパーゼもしくはトリアシルグリセロールヒドロラーゼは、脂質の加水分解を触媒する酵素群である。
適当なリパーゼには、細菌または真菌起源のものが含まれる。化学修飾された変異体、もしくはタンパク質工学による変異体が含まれる。例としては、EP 258 068およびEP 305 216に記載されるThermomyces属細菌由来のリパーゼ、たとえばT. lanuginosus（旧名Humicola lanuginosa）に由来するもの、シュードモナス属細菌のリパーゼ、たとえばP. alcaligenesもしくはP. pseudo alcaligenes由来のもの（EP 218 272）、P. cepacia由来のもの（EP 331 376）、P. stutzeri由来のもの（GB 1,372,034）、P. fluorescens、シュードモナス属細菌SD 705株由来のもの（WO 95/06720およびWO 96/27002）、P. wisconsinensis由来のもの（WO 96/12012）、バチルス属細菌のリパーゼ、たとえば、枯草菌由来のもの(Dartois et al., 1993, Biochemica et Biophysica Acta, 1131: 253-360)、B. stearothermophilus由来のもの（JP 64/744992）またはB. pumilus由来のもの（WO 91/16422）がある。
他の例は、WO 92/05249、WO 94/01541、EP 407 225、EP 260 105、WO 95/35381、WO 96/00292、WO 95/30744、WO 94/25578、WO 95/14783、WO 95/22615、WO 97/04079、WO 97/07202、WO 00/060063、WO 2007/087508 および WO 2009/109500 に記載のようなリパーゼバリアントである。
好ましい市販のリパーゼ酵素としては、Lipolase（商標）、Lipolase Ultra（商標）、およびLipex（商標）；Lecitase（商標）、Lipolex（商標）；Lipoclean（商標）、Lipoprime（商標）（Novozymes A／S）が挙げられる。その他の市販のリパーゼとしては、Lumafast（Genencor Int Inc）；Lipomax（Gist-Brocades/Genencor Int Inc）およびSolvay社のバチルス属細菌リパーゼが挙げられる。
別の実施形態において、酵素はアミラーゼである。
適当なアミラーゼ（αおよび／またはβ）には、細菌または真菌起源のものがある。化学修飾された変異体またはタンパク質工学による変異体が含まれる。アミラーゼとしては、たとえば、バチルス属細菌から得られたα-アミラーゼ、たとえばGB 1,296,839においてさらに詳細に記載されるBacillus licheniformisの特定の株から得られるα-アミラーゼが挙げられる。
有用なアミラーゼの例は、WO 94/02597、WO 94/18314、WO 96/23873、およびWO 97/43424に記載のバリアント、特に、15、23、105、106、124、128、133、154、156、181、188、190、197、202、208、209、243、264、304、305、391、408、および444位のうち1以上の箇所に置換を有するバリアントである。
市販のアミラーゼは、Stainzyme；Stainzyme Plus；Duramyl（商標）、Termamyl（商標）、Termamyl Ultra；Natalase、Fungamyl（商標）およびBAN（商標）（Novozymes A/S）、Rapidase（商標）およびPurastar（商標）（Genencor International Inc.社製)である。
適当なクチナーゼには、細菌または真菌起源のものがある。化学修飾された変異体、またはタンパク質工学による変異体が含まれる。例としては、フミコラ（Humicola）属真菌由来のクチナーゼ、たとえばWO 96/13580に記載のH. insolensas由来のものが挙げられる。
ペクチン酸リアーゼは、たとえば、US 6,124,127、WO 99/027083、WO 99/027084、WO 2002/006442、WO 2002/092741、およびWO 2003/095638に記載のような、バチルス属細菌、特にB. licheniformisもしくは、B. agaradhaerens由来の野生型酵素、またはこれらのいずれかに由来するバリアントとすることができる。市販のペクチン酸リアーゼには、XPect、Pectawash、およびPectaway（Novozymes A/S）などがある。
マンナナーゼは、ファミリー5または26のアルカリマンナナーゼとすることができる。それは、バチルス属細菌もしくはフミコラ属真菌；より詳細には、B. agaradhaerens、B. licheniformis、B. halodurans、B. clausii、またはH. insolensに由来する野生型であってもよい。適当なマンナナーゼは、WO 99/064619に記載されている。市販のマンナナーゼは、Mannaway（Novozymes A/S）である。
適当なセルラーゼには、細菌または真菌起源のものがある。化学修飾された変異体、またはタンパク質工学による変異体が含まれる。適当なセルラーゼには、バチルス属、シュードモナス属、フミコラ属、フサリウム（Fusarium）属、Thielavia属、アクレモニウム（Acremonium）属に由来するセルラーゼ、たとえば、US 4,435,307、US 5,648,263、US 5,691,178、US 5,776,757、およびWO 89/09259に記載される、Humicola insolens、Myceliophthora thermophileおよびFusarium oxysporumから産生される真菌セルラーゼがある。
特に適したセルラーゼは、カラーケア効果を有するアルカリ性または中性セルラーゼである。そのようなセルラーゼの例は、EP 0 495 257、EP 0 531 372、WO 96/11262、WO 96/29397、WO 98/08940に記載されるセルラーゼである。他の例は、WO 94/07998、EP 0 531 315、US 5,457,046、US 5,686,593、US 5,763,254、WO 95/24471、WO 98/12307およびWO 99/01544に記載されるようなセルラーゼバリアントである。
市販のセルラーゼは、Celluzyme、Celluclean、Endolase、Carezyme、Renozyme、およびWhitezyme (Novozymes A/S)またはBiotouch (AB Enzymes)である。
上記のように、本発明はさらに、式（I）の化合物、および酵素、好ましくはヒドロラーゼ、より好ましくはプロテアーゼ、最も好ましくはサブチリシンを含む組成物に関する。
組成物は、液体または顆粒の形で提供することができる。組成物は、洗剤組成物に添加することができるが、この洗剤組成物はさらに１以上の界面活性剤を含む。洗剤組成物は、たとえば、洗濯用洗剤組成物または食器用洗剤組成物とすることができる。
液体洗剤組成物は、固体（または気体）ではない物理的形態をとる。それは、注ぐことができる液体、注ぐことができるゲル、または、注ぐことができないゲルであり得る。それは、等方性であっても構造化されていてもよいが、等方性であることが好ましい。この洗剤組成物には、全自動洗濯機での洗濯に有用な製剤、または手洗いに有用な製剤が含まれる。洗剤組成物は、少なくとも1つの界面活性剤を含有する。洗剤組成物は、ビルダーも含有することができる。
粒子状洗剤組成物は、顆粒または粉末とすることができるが、粉末／顆粒をプレスしてタブレット、ブロック状にしたものであってもよい。洗剤組成物は、タブレット状、棒状、または区画分けされたものを含めて小袋（パウチ）の形をとることができる。洗剤組成物は、粉末、たとえば、凝集物、噴霧乾燥粉末、封入物、押出成形物、針状晶、ヌードル（noodle）、薄片またはそれらの任意の組み合わせなどの流動性のある粉末の形をとることができる。
パウチは、たとえば、水との接触前にパウチから組成物を放出させることなく、組成物を保持するのに適した任意の形態、形状および材料のものとすることができる。パウチは水溶性フィルムから作られ、それが内部物を包み込む。この内部物は、パウチの区画に分割することができる。好ましいフィルムは高分子材料であり、好ましくはフィルムまたはシートに形作られるポリマーである。好ましいポリマー、コポリマーまたはその誘導体は、ポリアクリレートおよび水溶性アクリレートコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリンナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、もっとも好ましくはポリビニルアルコールコポリマー、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）から選択される。好ましくは、PVAなどのフィルム中のポリマーのレベルは、少なくとも約60％である。好ましい平均分子量は、典型的には、約20,000～約150,000である。フィルムはまた、加水分解により分解可能で水溶性のポリマーブレンド、たとえばポリアクチドおよびポリビニルアルコール（Chris Craft In. Prod.（Gary, Ind., US）社から販売され、取引照会番号M8630で知られる）に加えて、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトールおよびそれらの混合物のような可塑剤を含むブレンド組成物とすることができる。パウチは、固体洗濯用洗浄組成物もしくは一部の成分、および／または、液体洗浄組成物もしくは一部の成分を、水溶性フィルムで区切って、含むことができる。液体成分用の区画は、固体を含有する区画とは組成が異なることがある（たとえば、US2009／0011970を参照されたい）。
ある実施形態において、本発明の組成物を、洗剤組成物に、洗剤組成物1リットル当たり、0.001～100 mgのタンパク質に相当する量、たとえば0.01～100 mgのタンパク質、好ましくは0.005～50 mgのタンパク質、より好ましくは0.01～25 mgのタンパク質、さらにより好ましくは0.05～10 mgのタンパク質、もっとも好ましくは0.05～5 mgのタンパク質、そしてさらにもっとも好ましくは0.01～1 mgのタンパク質に相当する量で、添加することができる。
液体洗剤または顆粒状洗剤などの組成物において、各酵素（たとえば、サブチリシンおよび任意に、第2の酵素、またはそれ以上の酵素）の量は、純粋な酵素タンパク質として計算して、通常0.04～80μM（またはμmol/kg）、より詳細には0.2～30μM、特に0.4～20μM（概して1～2000mg/Lまたはmg/kg、より詳細には5～750mg/L、特に10～500 mg/l）となるであろう。酵素濃縮物のような組成物では、各酵素の量は、純粋な酵素タンパク質として計算して、通常0.01～20mM、より詳細には0.04～10mM、特に0.1～5mM（概して0.3～500g/L、より詳細には1～300g/L、特に3～150g/L）程度となるであろう。
式(I)の化合物と酵素（たとえばサブチリシン）とのモル比は、少なくとも1：1または1.5：1であって、1000:1未満、より好ましくは500:1未満、さらにより好ましくは100:1～2:1または20:1～2:1であり、もっとも好ましくは、モル比が10:1～2:1である。
ある実施形態において、組成物は、第2の酵素とも称される少なくとも1つのさらに他の酵素を含む。好ましい実施形態において、少なくとも1つのさらに他の酵素は、リパーゼ、プロテアーゼ、クチナーゼ、アミラーゼ、カルボヒドラーゼ、セルラーゼ、ペクチナーゼ、ペクチン酸リアーゼ、マンナナーゼ、アラビナーゼ、ガラクタナーゼ、キシラナーゼ、オキシダーゼ、ラッカーゼ、ペルオキシダーゼ、およびこれらの組み合わせから選択される。好ましくは、第2の酵素は、本明細書に記載される酵素である。組成物は、第1の酵素がプロテアーゼである場合、1以上の追加のプロテアーゼを含有することができる。組成物は、1つ、2つ、または3つ以上の非サブチリシン酵素を含有することができる。組成物は、第1の酵素がサブチリシンである場合、１以上の追加のサブチリシンを含有してもよい。
上記のように、洗剤組成物は、1以上の界面活性剤を含むことができるが、これは、陰イオン性および／または陽イオン性および／または非イオン性および／または半極性および／または両性イオン性、またはそれらの混合物とすることができる。ある実施形態において、洗剤組成物は、1以上の非イオン性界面活性剤および1以上の陰イオン性界面活性剤の混合物を含む。
界面活性剤は、通常、重量比で約0.1％～60％存在し、たとえば、約1％～約40％、または約3％～約20％、または約3％～約10％存在する。界面活性剤は、望ましい洗浄用途に基づいて選択されるが、これには当技術分野で知られている任意の従来の界面活性剤が含まれる。当技術分野で知られている任意の洗剤用の界面活性剤を使用することができる。
陰イオン性性界面活性剤の例としては、硫酸塩およびスルホン酸塩、特に、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩（LAS）、LASの異性体、分岐アルキルベンゼンスルホン酸塩（BABS）、フェニルアルカンスルホン酸塩、α-オレフィンスルホン酸塩（AOS）、オレフィンスルホン酸塩、アルケン硫酸塩、アルカン2，3-ジイルビス（硫酸塩）、ヒドロキシアルカンスルホン酸塩およびジスルホン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）などのアルキル硫酸塩（AS）、脂肪アルコール硫酸塩（FAS）、第一級アルコール硫酸塩（PAS）、アルコールエーテル硫酸塩（AESまたはAEOSまたはFES、アルコールエトキシ硫酸塩または脂肪アルコールエーテル硫酸塩としても知られ、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（SLES）など）、石鹸または脂肪酸；第二級アルカンスルホン酸塩（SAS）、パラフィンスルホン酸塩（PS）、エステルスルホン酸塩、スルホン化脂肪酸グリセロールエステル、α-スルホ脂肪酸メチルエステル（α-SFMeまたはSES）、メチルエステルスルホン酸（MES）など、アルキル-またはアルケニルコハク酸、ドデセニル/テトラデセニルコハク酸（DTSA）、アミノ酸の脂肪酸誘導体、スルホコハク酸のジエステルおよびモノエステル、または石鹸、およびこれらの組み合わせがある。
それに含まれている場合、洗剤組成物は通常、重量比で約1％～約40％、たとえば約5％～約30％、約5％～約15％、または約20％～約25％の陰イオン性界面活性剤を含む。
非イオン性界面活性剤の例としては、アルコールエトキシレート（AEまたはAEO）、アルコールプロポキシレート、プロポキシル化脂肪アルコール（PFA）、アルコキシル化脂肪酸アルキルエステル、たとえばエトキシル化および／またはプロポキシル化脂肪酸アルキルエステルなど、アルキルフェノールエトキシレート（APE）、ノニルフェノールエトキシレート（NPE）、アルキルポリグリコシド（APG）、アルコキシル化アミン、脂肪酸モノエタノールアミド（FAM）、脂肪酸ジエタノールアミド（FADA）、エトキシル化脂肪酸モノエタノールアミド（EFAM）、プロポキシル化脂肪酸モノエタノールアミド（PFAM）、ポリヒドロキシアルキル脂肪酸アミド、またはグルコサミンのN-アシルN-アルキル誘導体（グルカミド、GAまたは脂肪酸グルカミド、FAGA）、さらに加えてSPANおよびTWEENの商品名で市販されている製品、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
それに含まれている場合、洗剤組成物は通常、重量比で約0.2％～約40％の非イオン性界面活性剤を含むことができるが、たとえば約0.5％～約30％、特に約1％～約20％、約3％～約10％、たとえば約3％～約5％、または約8％～約12％の非イオン性界面活性剤を含有することができる。
洗剤組成物は、重量比で約0～65％のビルダーもしくはコビルダー（co-builder）、またはそれらの混合物を含んでいてもよい。食器洗浄用洗剤では、ビルダーのレベルは、通常、40～65％、特に50～65％である。ビルダーおよび／またはコビルダーは、具体的には、CaおよびMgとともに水溶性錯体を形成するキレート剤とすることができる。洗濯洗剤用に当技術分野で知られている任意のビルダーおよび／またはコビルダーを利用することができる。含めることができるビルダーの例は、特に、ケイ酸塩、ケイ酸アルミニウム（特にゼオライト）、炭酸塩、有機ジ-およびポリカルボン酸塩、ならびにこれらの物質の混合物である。ビルダーの非限定的な例としては、ゼオライト、二リン酸塩（ピロリン酸塩）、三リン酸塩、たとえば三リン酸ナトリウム（STPもしくはSTPP）など、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ジエチレントリアミン五酢酸、アルキル-もしくはアルケニルコハク酸、炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムなど、可溶性ケイ酸塩、たとえばメタケイ酸ナトリウムなど、層状ケイ酸塩（たとえば、Hoechst社製SKS-6）、エタノールアミン、たとえば2-アミノエタン-1-オール（MEA）、イミノジエタノール（DEA）および2,2’,2”-ニトリロトリエタノール（TEA）など、およびカルボキシメチルイヌリン（CMI）、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
ビルダーは、メチルグリシン二酢酸（「MGDA」）、またはN,N-ジカルボキシメチルグルタミン酸四ナトリウム塩（GLDA）などの強力なビルダーであってもよい；ビルダーは、トリポリリン酸ナトリウム（STPP）などの中程度のビルダーであってもよく、またはクエン酸ナトリウムなどの弱いビルダーであってもよい。
洗剤組成物中に存在することができる有機ビルダーは、たとえば、ナトリウム塩の形で使用することができるポリカルボン酸であって、ポリカルボン酸は、2以上の酸官能基を有するカルボン酸であると理解される。これらは、たとえば、クエン酸、アジピン酸、コハク酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、糖酸、アミノカルボン酸、ニトリロ三酢酸（NTA）、メチルグリシン二酢酸（MGDA）およびこれらの誘導体および混合物である。好ましい塩は、クエン酸、アジピン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、糖酸およびそれらの混合物などのポリカルボン酸の塩である。
高分子ポリカルボン酸塩もビルダーとして適している。これらは、たとえば、ポリアクリル酸またはポリメタクリル酸のアルカリ金属塩であって、たとえば600～750,000 g/molの相対モル質量を有するものである。
適当なポリマーは、特にポリアクリル酸塩であり、好ましくは1000～15,000 g/molのモル質量を有する。このグループのうち、溶解性が優れているため、1000～10,000 g/mol、特に好ましくは1000～5000 g/molのモル質量を有する短鎖ポリアクリル酸塩を順に優先することができる。
また、共重合ポリカルボン酸塩、特にアクリル酸とメタクリル酸との共重合体、およびアクリル酸もしくはメタクリル酸とマレイン酸との共重合体も適当である。溶解性を向上させるために、ポリマーは、アリルスルホン酸、たとえばアリルオキシベンゼンスルホン酸およびメタリルスルホン酸を、モノマーとして含有することもできる。
しかしながら、たとえばクエン酸のような可溶性ビルダー、または1000～5000 g/molのモル質量を有するアクリルポリマーの使用が好ましい。
本出願の意味する範囲内において、高分子ポリカルボン酸塩について特定されるモル質量は、個別の酸の形の重量平均モル質量Mwであり、これは基本的にはUV検出器を用いてゲル浸透クロマトグラフィー（GPC）によって測定されたものである。測定は、外部標準のポリアクリル酸と対照して行われ、これによって、検討中のポリマーに対するその構造的親和性から、実際のモル質量の値が得られる。この数値は、標準物質としてポリスチレンスルホン酸を用いて得られたモル質量の値とは著しく異なる。ポリスチレンスルホン酸と対照して測定されたモル質量は、概して本文に示されるモル質量より著しく高い。
このような有機ビルダー物質は、任意に、40重量％までの量で、特に、25重量％まで、好ましくは1重量％～8重量％の量で含有することができる。前記の上限に近い量は、ペースト状または液体の、特に水を含有する洗剤組成物において好んで使用される。
本発明の組成物が液体の形で提供される場合、それらは主溶媒として好ましくは水を含有する。非水溶媒もまた使用可能であり、あるいは追加的に使用することができる。適当な非水溶媒は、指定された濃度範囲において水と混和性であることを条件として、一価もしくは多価アルコール、アルカノールアミン、またはグリコールエーテルを含む。溶媒は、好ましくは、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、グリセロール、ジグリコール、プロピルジグリコール、ブチルジグリコール、ヘキシレングリコール、エチレングリコールメチルエーテル、エチレングリコールエチルエーテル、エチレングリコールプロピルエーテル、エチレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、プロピレングリコールエチルエーテル、プロピレングリコールプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジイソプロピレングリコールモノエチルエーテル、メトキシトリグリコール、エトキシトリグリコール、ブトキシトリグリコール、1-ブトキシエトキシ-2-プロパノール、3-メチル-3-メトキシブタノール、プロピレングリコールt-ブチルエーテル、ジ-n-オクチルエーテル、およびこれらの溶媒の混合物から選択される。しかしながら、組成物は、非水溶媒としてポリオールを含有することが好ましい。ポリオールには、特にグリセロール、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコールおよび／またはジプロピレングリコールを含み得る。組成物は、特にポリオールおよび一価アルコールの混合物を含有することが好ましい。非水溶媒は、0.5～15重量％の量で使用することができるが、好ましくは12重量％未満で使用することができる。
他の成分を混合することによって自動的には達成されない、望ましいpHを設定するために、組成物は、系に適合し環境にも適合する酸、具体的には、クエン酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、グリコール酸、コハク酸、グルタル酸、および／またはアジピン酸を含有することができるが、また、鉱酸、特に硫酸、または塩基、特に水酸化アンモニウムもしくはアルカリ金属水酸化物も含有することができる。このようなpH調節剤は、好ましくは20重量％以下、特に1.2重量％～17重量％の量で剤中に含まれる。
本発明の組成物は、さらに、たとえば粘度を調整するという目的にかなう、1以上の水溶性塩を含有することができる。それらの塩は、無機塩および／または有機塩とすることができる。使用できる無機塩は、好ましくは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムおよび／または遷移金属の、無色の水溶性のハロゲン化物、硫酸塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩、および／または酸化物を含む一群から選択される；アンモニウム塩も使用することができる。アルカリ金属のハロゲン化物および硫酸塩が特に好ましい；したがって、無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、およびそれらの混合物を含む一群から選択されることが好ましい。使用できる有機塩は、たとえば、カルボン酸の、無色で水溶性のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、および／または遷移金属塩である。塩は、好ましくは、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、およびそれらの混合物を含む一群から選択される。
組成物は、粘度を高めるために1以上の増粘剤を含有することができる。増粘剤は、好ましくは、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、寒天、ジェラン、ペクチン、イナゴマメ種子粉末、およびそれらの混合物を含む一群から選択される。これらの化合物は、無機塩の存在下でも効果のある増粘剤である。増粘剤はさらに、低界面活性剤の連続相を安定化し、肉眼で見える相分離を防止する。
組成物は、さらに酵素阻害剤または安定化剤を含んでいてもよい。このような酵素阻害剤または安定化剤の例は、ホウ酸およびボロン酸である。ボロン酸の例は、メチルボロン酸、ブチルボロン酸、および2-シクロヘキシルエチルボロン酸などのアルキルボロン酸；ならびにフェニルボロン酸、4-メトキシフェニルボロン酸、3，5-ジクロロフェニルボロン酸、および4-ホルミルフェニルボロン酸（4-FPBA）などのアリールボロン酸である。
本発明はさらに、本発明の組成物を調製する方法に関する。
ある実施形態において、その方法は、酵素、好ましくはプロテアーゼと、式（I）の化合物、および任意に1以上の界面活性剤を混合するステップを含む。
本発明はさらに、式(I)の化合物、または本発明の組成物を含む、洗浄剤に関する。
本発明はさらに、式(I)の化合物またはその塩を調製する方法に関する。その方法は以下のステップを含む：
a) 式
Figure 2022538360000013
 の化合物を提供するステップ；
b) ステップa)の化合物を、式
Figure 2022538360000014
 または、それに対応する、式
Figure 2022538360000015
 を有するその塩に変換するステップ；
c) ステップb)で得られた化合物もしくはそれに対応する塩を、式
Figure 2022538360000016
 と反応させて、式
Figure 2022538360000017
 を得るステップ；
d) ステップc)の化合物のＺが水素でない場合、任意に、ステップc)で得られた化合物を式
Figure 2022538360000018
 に変換するステップ；
e) ステップc)またはd)で得られた化合物を、式
Figure 2022538360000019
 と反応させて、式(I)
Figure 2022538360000020
 の化合物、またはその塩を得るステップ。
XはF、Cl、BrおよびIから選択され、R1～R5およびZは上記のように定義される。
以下の実施例は、説明のために提供される。したがって、実施例は、限定するものとして解釈されるべきではないと認識される。当業者は、明らかに、本明細書に提示された原理のさらなる変更を想定することが可能となる。
A. 合成例
実施例１：Z-Val-Ala-Ala-(OMe)2の調製
a)
Figure 2022538360000021
 20℃の水浴中で、250 mlヘプタンに50 ml（49 g、0.46 mol）ベンジルアミンを入れた溶液に、64.5 ml（63 g、0.53 mol）のピルビン酸アルデヒドジメチルアセタールを添加した。温度を約30℃に上昇させた。20gの無水MgSO4を加え、その懸濁液を20℃で16時間撹拌した。懸濁液を濃縮した後、未反応の出発物質を35℃にて高真空下で除去した。81.6 g（86％）の無色の油状物が得られた。1H NMR (CDCl3) 7.22-7.38 (m, 5)、4.573 (br s, 2)、4.567 (s, 1)、3.45 (s, 6)および1.55 (s, 3) ppm。
b)
Figure 2022538360000022
 上記化合物81.6 g（0.39 mol）をメタノール430 mlに溶解し、氷塩浴で5℃に冷却した。17.04 g NaBH4（0.45 mol）を透明な溶液に15回ほどに分けて添加した。最初の5回で温度が10～12℃まで上昇し、多くのH2が発生した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、室温まで加温した。生成した淡黄色の溶液を減圧濃縮した。150mlトルエンおよび200mlの水を残渣に添加した。有機相を分離し、水相を100mlトルエンで抽出した。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮して、77.5g（94％）の淡黄色の油状物を得た。1H NMR (CDCl3) 7.43-7.17 (m, 5)、4.17 (d, 1)、3.82 (dd, 2)、3.41 (s, 3)、3.38 (s, 3)、2.86 (pentet, 1)、1.76 (br s, 1)、1.13 (d, 3) ppm。
c)
Figure 2022538360000023
 76.7 g（0.37 mol）の上記化合物を430 mlメタノール中で、7.5 g 10% Pd/Cおよび3 barのH2により26時間水素化した。その後、この溶液を濾過して濃縮し、300 mlエーテルに溶解した。エーテル溶液を4℃に冷却し、11.0gのHClガスを1.5時間かけて導入した。添加終了時に、懸濁液を常温まで加温し、3時間撹拌した。懸濁液を濾過し、50mlエーテルで2回洗浄した後、高真空下で乾燥して42.5g (0.27mol、74%)の白色固体を得た。1H NMR (D2O) 4.70 (br s, 3)、4.46 (d, 1)、3.49 (s, 3)、3.46 (s, 3)、3.44 (dq, 1)、および 1.25 (d, 3) ppm。
d)
Figure 2022538360000024
 常温にて水浴中で、上記化合物 7.68 g（49 mmol）を酢酸エチル100 ml中に懸濁した懸濁液に、シリンジを介してジイソプロピルエチルアミン26.6 ml（19.4 g、150 mmol）を添加した。温度はわずかに低下し、懸濁は薄くなった。Z-Ala-OH 11.67 g（52 mmol）を固体として加え、続いて50％プロピルホスホン酸無水物（PPAA）35.2 ml（59 mmol）を、シリンジポンプを用いて30分かけて添加した。温度はわずかに低下した。得られた淡黄色の懸濁液を常温で5時間撹拌した。反応混合物を100 mlの飽和NaHCO3中に注いだ。有機相を分離し、50mlの水、50mlのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮して、14.85g（93％）の灰白色の固体を得た。1H NMR (CDCl3) 7.42-7.30 (m, 5)、6.19 (br s, 1)、5.49 (br s, 1)、5.12 (br s, 2)、4.30-4.08 (m, 3)、3.45-3.36 (4s, 6)、1.39 (d, 3)および1.12 (br d, 3) ppm。
e)
Figure 2022538360000025
 上記化合物14.0 g（43 mmol）を140 mlメタノール中で、1.5 g 10% Pd/C および3 barのH2 により17時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、減圧濃縮して7.63 g（64 mmol, 93%）の淡黄色油状物を得た。1H NMR (CDCl3) 7.34 (m, 1)、4.24-4.07 (m, 2)、3.49 (dq, 1)、3.45-3.42 (4s, 6)、1.50 (br s, 2)、1.34 (dd, 3)、および1.14 (dd, 3) ppm。
f)
Figure 2022538360000026
 室温にて上記化合物4.06 g（21.3 mmol）を75 mlメチル-t-ブチルエーテルに溶解した溶液に、シリンジを介して7.6 ml（5.65 g, 44 mmol）ジイソプロピルエチルアミンを添加した。温度はわずかに低下し、懸濁は薄くなった。5.68 g（22.6 mmol）Z-Val-OHを固体として加え、続いて50％プロピルホスホン酸無水物（PPAA）15.3 ml（26 mmol）を、シリンジポンプを用いて40分かけて添加した。得られた懸濁液を室温にて一晩攪拌した。この懸濁液を100 mlの飽和NaHCO3で処理し、濾過して、固体を水およびメチル-t-ブチルエーテルで洗浄した。高真空下で乾燥し、7.65 g（85％）の綿毛状の白色固体が得られた。1H NMR (CDCl3) 7.47-7.29 (m, 5)、6.58 (br s, 1)、6.22 (br s, 1)、5.14 (m, 2)、4.48 (pentet, 1)、4.24-4.10 (m, 2)、4.4 (m, 2)、4. 05 (br t, 1)、3.46-3.38 (4s, 6)、2.14 (septet, 1)、1.39 (d, 3)、1.18-1.08 (m, 3)および1.03-0.87 (3d, 6) ppm。
実施例２：Z-Val-Ala-Leu-(OMe)2の調製
Figure 2022538360000027
 Z-Val-Ala-Leu-(OMe)2は、実施例１のステップa)～f)に類似したステップにより得られた。
実施例３：Z-Val-Ala-Leu-(OEt)2の調製
Figure 2022538360000028
 Z-Val-Ala-Leu-(OEt)2は、実施例１のステップa)～f)に類似したステップにより得られた。
実施例４：Z-Val-Ala-Nva-(OEt)2の調製
Figure 2022538360000029
 Z-Val-Ala-Nva-(OEt)2は、実施例１のステップa)～f)に類似したステップにより得られた。
実施例５：Z-Val-Ala-Phe-(OMe)2の調製
Figure 2022538360000030
 Z-Val-Ala-Phe-(OMe)2は、実施例１のステップa)～f)に類似したステップにより得られた。
実施例６：Z-Val-Ala-Nva-(O-iPr)2の調製
Figure 2022538360000031
 上記の実施例6から得られた6.77g（15 mmol）Cbz-Val-Ala-Nva-(OEt)2および0.38g（1.5 mmol）トシル酸ピリジニウムを60mlイソプロパノール中で混合した混合物を、還流下で一晩加熱した。冷却した後、濃厚な懸濁液を濾過し、固体を20ml冷イソプロパノールで洗浄した。イソプロパノール中で固体を再結晶させると、1.06 (14%)の白色固体が得られた。1H NMR (CDCl3) 7.45-7.30 (m, 5)、6.65-6.39 (m, 1)、6.02-5.79 (m, 1)、5.43-5.26 (br d, 1)、5.14 (m, 2)、4.56-4.38 (m, 2)、4.12-3.92 (m, 2)、3.92-3.39 (m, 2)、2.13 (septet, 1)および1.72-0.84 (multiple m, 28) ppm。
実施例７：Z-Val-Ala-Leu-(O-iPr)2の調製
Figure 2022538360000032
 Z-Val-Ala-Leu-(O-iPr)2は、実施例6と同様に得られた。
実施例８：Z-Val-Ala-Leu-(O-iBu)2の調製
Figure 2022538360000033
 Z-Val-Ala-Leu-(O-iBu)2は、実施例6と同様に得られた。
実施例９：Z-Val-Ala-Phe-(O-iPr)2の調製
Figure 2022538360000034
 Z-Val-Ala-Phe-(O-iPr)2は、実施例6と同様に得られた。
実施例１０：Z-Val-Ala-Leu-(O-3-ペンチル)2の調製
Figure 2022538360000035
 Z-Val-Ala-Leu-(O-3-ペンチル)2は、実施例6と同様に得られた。
実施例１１：Z-Val-Ala-Phe-(O-ネオペンチル)2の調製
Figure 2022538360000036
 Z-Val-Ala-Phe-(O-ネオペンチル)2は、実施例6と同様に得られた。
B. 保存性およびプロテアーゼ安定性
合成されたペプチドがプロテアーゼを安定化する能力を評価するために、BLAP WTであって、（BPN'番号付けによる）R101Eの変異を含むという特徴を有する、配列番号1に記載のサブチリシンを用いて、保存試験を実施した。
保存試験のために、表1に示す、w/wで示される成分を有する組成物を用意した。
Figure 2022538360000037
この組成物を30℃の温度で31日、60日、および119日間保存し、保存後に残存するプロテアーゼ活性を、ペプチド基質Suc-AAPF-pNAに対する反応性を測定することにより分析した。ここでpNAは、100mM TRISバッファーを用いて、30℃、pH8.6で、基質分子から切断される。切断速度は、プロテアーゼ活性に正比例し、溶液中の遊離pNAの黄色の増加による405 nmでの吸光度OD405を測定することにより決定することができる。
表2には、初期値を基準とした残存活性を示す。本発明の安定化剤（製剤1および2）は、2つの異なるpH条件、すなわちpH4.5およびpH5.5において、製剤3および4で検証されたその対照標準分子より優れていることが分かる。
Figure 2022538360000038

Claims (21)

  1. 式(I)の化合物もしくはその塩であって、
    Figure 2022538360000039
     式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されてもよいC1-8アルキル、任意に置換されてもよいC2-6アルケニル、任意に置換されてもよいC1-8アルコキシ、任意に置換されてもよい3～12員シクロアルキル、および任意に置換されてもよい6～10員アリールからなる一群から選択される；または、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、-N-C(H)R1-、-N-C(H)R2-または-N-C(H)R3-が5員の複素環を形成するように、-NH-C(H)-の窒素原子にも結合している、-(CH2)3-として選択される;
    R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されてもよいC1-8アルキル、任意に置換されてもよいC2-6アルケニル、任意に置換されてもよいC1-8アルコキシ、任意に置換されてもよいC1-4アシル、任意に置換されてもよいC1-8アルキルフェニル、および任意に置換されてもよい6～10員アリールからなる一群から選択される；または、R4およびR5は任意に置換されてもよい5～12員環を形成するように連結されている；
    Zは、水素、N末端保護基、および1以上のアミノ酸残基から選択され、このアミノ酸残基は任意にN末端保護基を含む、
    化合物もしくはその塩。
  2. R1およびR2は、NH-CHR1-COおよびNH-CHR2-COがGly、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Asp、Gln、Tyr、Cys、Lys、Arg、His、Asn、Glu、m-チロシン、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、NvaまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である、請求項1に記載の化合物。
  3. R3は、NH-CHR3-COが、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Asp、Gln、Tyr、Cys、Lys、Arg、His、Asn、Glu、m-チロシン、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、Nva、またはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基であるか、またはR3は(CH3)3SiCH2である、請求項1または2に記載の化合物。
  4. R1は、NH-CHR1-COが、Ala、Val、Gly、Arg、Leu、PheまたはThrのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である、請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. R2は、NH-CHR2-COが、Ala、Cys、Gly、Pro、Ser、Thr、Val、NvaまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である、請求項1～4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. R3は、NH-CHR3-COが、Tyr、m-チロシン、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、Phe、Val、Ala、Met、Nva、Leu、IleまたはNleのL-またはD-アミノ酸残基となるような基である、請求項1～5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. R4およびR5は、それぞれ独立して、メチル(Me)、エチル(Et)、イソプロピル(iPr)、またはイソブチル(iBu)から選択され、好ましくは、メチルまたはエチルから選択される、請求項1～6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. R4およびR5が、両者ともにメチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項1～7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. ZがN末端保護基である、請求項1～8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. N末端保護基が、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、p-メトキシベンジルカルボニル（MOZ）、ベンジル（Bn）、ベンゾイル（Bz）、p-メトキシベンジル（PMB）、p-メトキシフェニル（PMP）、ホルミル、アセチル（Ac）、メチルオキシ、アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル（Moc）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、またはtert-ブチルオキシカルボニル（t-Boc）から選択される、請求項9に記載の化合物。
  11. 以下の化合物：
    Cbz-Gly-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Cbz-Gly-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Ac-Gly-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Ac-Gly-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Cbz-Gly-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Cbz-Gly-Ala-Tyr-(OiBu)2、
    Ac-Gly-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Ac-Gly-Ala-Tyr-(OiBu)2、
    Bz-Gly-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Bz-Gly-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Bz-Gly-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Bz-Gly-Ala-Tyr-(OiBu)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Tyr-(OiBu)2、

    Cbz-Gly-Ala-Leu-(OMe)2、
    Cbz-Gly-Ala-Leu-(OEt)2、
    Ac-Gly-Ala-Leu-(OMe)2、
    Ac-Gly-Ala-Leu-(OEt)2、
    Cbz-Gly-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Cbz-Gly-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Ac-Gly-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Ac-Gly-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Bz-Gly-Ala-Leu-(OMe)2、
    Bz-Gly-Ala-Leu-(OEt)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Leu-(OMe)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Leu-(OEt)2、
    Bz-Gly-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Bz-Gly-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Leu-(OiBu)2、

    Cbz-Val-Ala-Leu-(OMe)2、
    Cbz-Val-Ala-Leu-(OEt)2、
    Ac-Val-Ala-Leu-(OMe)2、
    Ac-Val-Ala-Leu-(OEt)2、
    Cbz-Val-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Cbz-Val-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Ac-Val-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Ac-Val-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Bz-Val-Ala-Leu-(OMe)2、
    Bz-Val-Ala-Leu-(OEt)2、
    Fmoc-Val-Ala-Leu-(OMe)2、
    Fmoc-Val-Ala-Leu-(OEt)2、
    Bz-Val-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Bz-Val-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Fmoc-Val-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Fmoc-Val-Ala-Leu-(OiBu)2、

    Cbz-Val-Ala-Ala-(OMe)2、
    Cbz-Val-Ala-Ala-(OEt)2、
    Ac-Val-Ala-Ala-(OMe)2、
    Ac-Val-Ala-Ala-(OEt)2、
    Cbz-Val-Ala-Ala-(OiPr)2、
    Cbz-Val-Ala-Ala-(OiBu)2、
    Ac-Val-Ala-Ala-(OiPr)2、
    Ac-Val-Ala-Ala-(OiBu)2、
    Bz-Val-Ala-Ala-(OMe)2、
    Bz-Val-Ala-Ala-(OEt)2、
    Fmoc-Val-Ala-Ala-(OMe)2、
    Fmoc-Val-Ala-Ala-(OEt)2、
    Bz-Val-Ala-Ala-(OiPr)2、
    Bz-Val-Ala-Ala-(OiBu)2、
    Fmoc-Val-Ala-Ala-(OiPr)2、
    Fmoc-Val-Ala-Ala-(OiBu)2、

    Cbz-Arg-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Cbz-Arg-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Ac-Arg-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Ac-Arg-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Cbz-Arg-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Cbz-Arg-Ala-Tyr-(OiBu)2、
    Ac-Arg-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Ac-Arg-Ala-Tyr-(OiBu)2、
    Bz-Arg-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Bz-Arg-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Fmoc-Arg-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Fmoc-Arg-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Bz-Arg-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Bz-Arg-Ala-Tyr-(OiBu)2、
    Fmoc-Arg-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Fmoc-Arg-Ala-Tyr-(OiBu)2、

    Cbz-Gly-Ala-Phe-(OMe)2、
    Cbz-Gly-Ala-Phe-(OEt)2、
    Ac-Gly-Ala-Phe-(OMe)2、
    Ac-Gly-Ala-Phe-(OEt)2、
    Cbz-Gly-Ala-Phe-(OiPr)2、
    Cbz-Gly-Ala-Phe-(OiBu)2、
    Ac-Gly-Ala-Phe-(OiPr)2、
    Ac-Gly-Ala-Phe-(OiBu)2、
    Bz-Gly-Ala-Phe-(OMe)2、
    Bz-Gly-Ala-Phe-(OEt)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Phe-(OMe)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Phe-(OEt)2、
    Bz-Gly-Ala-Phe-(OiPr)2、
    Bz-Gly-Ala-Phe-(OiBu)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Phe-(OiPr)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Phe-(OiBu)2、

    Cbz-Gly-Ala-Val-(OMe)2、
    Cbz-Gly-Ala-Val-(OEt)2、
    Ac-Gly-Ala-Val-(OMe)2、
    Ac-Gly-Ala-Val-(OEt)2、
    Cbz-Gly-Ala-Val-(OiPr)2、
    Cbz-Gly-Ala-Val-(OiBu)2、
    Ac-Gly-Ala-Val-(OiPr)2、
    Ac-Gly-Ala-Val-(OiBu)2、
    Bz-Gly-Ala-Val-(OMe)2、
    Bz-Gly-Ala-Val-(OEt)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Val-(OMe)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Val-(OEt)2、
    Bz-Gly-Ala-Val-(OiPr)2、
    Bz-Gly-Ala-Val-(OiBu)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Val-(OiPr)2、
    Fmoc-Gly-Ala-Val-(OiBu)2、

    Cbz-Gly-Gly-Tyr-(OMe)2、
    Cbz-Gly-Gly-Tyr-(OEt)2、
    Ac-Gly-Gly-Tyr-(OMe)2、
    Ac-Gly-Gly-Tyr-(OEt)2、
    Cbz-Gly-Gly-Tyr-(OiPr)2、
    Cbz-Gly-Gly-Tyr-(OiBu)2、
    Ac-Gly-Gly-Tyr-(OiPr)2、
    Ac-Gly-Gly-Tyr-(OiBu)2、
    Bz-Gly-Gly-Tyr-(OMe)2、
    Bz-Gly-Gly-Tyr-(OEt)2、
    Fmoc-Gly-Gly-Tyr-(OMe)2、
    Fmoc-Gly-Gly-Tyr-(OEt)2、
    Bz-Gly-Gly-Tyr-(OiPr)2、
    Bz-Gly-Gly-Tyr-(OiBu)2、
    Fmoc-Gly-Gly-Tyr-(OiPr)2、
    Fmoc-Gly-Gly-Tyr-(OiBu)2、

    Cbz-Gly-Gly-Phe-(OMe)2、
    Cbz-Gly-Gly-Phe-(OEt)2、
    Ac-Gly-Gly-Phe-(OMe)2、
    Ac-Gly-Gly-Phe-(OEt)2、
    Cbz-Gly-Gly-Phe-(OiPr)2、
    Cbz-Gly-Gly-Phe-(OiBu)2、
    Ac-Gly-Gly-Phe-(OiPr)2、
    Ac-Gly-Gly-Phe-(OiBu)2、
    Bz-Gly-Gly-Phe-(OMe)2、
    Bz-Gly-Gly-Phe-(OEt)2、
    Fmoc-Gly-Gly-Phe-(OMe)2、
    Fmoc-Gly-Gly-Phe-(OEt)2、
    Bz-Gly-Gly-Phe-(OiPr)2、
    Bz-Gly-Gly-Phe-(OiBu)2、
    Fmoc-Gly-Gly-Phe-(OiPr)2、
    Fmoc-Gly-Gly-Phe-(OiBu)2、

    Cbz-Arg-Val-Tyr-(OMe)2、
    Cbz-Arg-Val-Tyr-(OEt)2、
    Ac-Arg-Val-Tyr-(OMe)2、
    Ac-Arg-Val-Tyr-(OEt)2、
    Cbz-Arg-Val-Tyr-(OiPr)2、
    Cbz-Arg-Val-Tyr-(OiBu)2、
    Ac-Arg-Val-Tyr-(OiPr)2、
    Ac-Arg-Val-Tyr-(OiBu)2、
    Bz-Arg-Val-Tyr-(OMe)2、
    Bz-Arg-Val-Tyr-(OEt)2、
    Fmoc-Arg-Val-Tyr-(OMe)2、
    Fmoc-Arg-Val-Tyr-(OEt)2、
    Bz-Arg-Val-Tyr-(OiPr)2、
    Bz-Arg-Val-Tyr-(OiBu)2、
    Fmoc-Arg-Val-Tyr-(OiPr)2、
    Fmoc-Arg-Val-Tyr-(OiBu)2、

    Cbz-Leu-Val-Tyr-(OMe)2、
    Cbz-Leu-Val-Tyr-(OEt)2、
    Ac-Leu-Val-Tyr-(OMe)2、
    Ac-Leu-Val-Tyr-(OEt)2、
    Cbz-Leu-Val-Tyr-(OiPr)2、
    Cbz-Leu-Val-Tyr-(OiBu)2、
    Ac-Leu-Val-Tyr-(OiPr)2、
    Ac-Leu-Val-Tyr-(OiBu)2、
    Bz-Leu-Val-Tyr-(OMe)2、
    Bz-Leu-Val-Tyr-(OEt)2、
    Fmoc-Leu-Val-Tyr-(OMe)2、
    Fmoc-Leu-Val-Tyr-(OEt)2、
    Bz-Leu-Val-Tyr-(OiPr)2、
    Bz-Leu-Val-Tyr-(OiBu)2、
    Fmoc-Leu-Val-Tyr-(OiPr)2、
    Fmoc-Leu-Val-Tyr-(OiBu)2、

    Cbz-Ala-Val-Leu-(OMe)2、
    Cbz-Ala-Val-Leu-(OEt)2、
    Ac-Ala-Val-Leu-(OMe)2、
    Ac-Ala-Val-Leu-(OEt)2、
    Cbz-Ala-Val-Leu-(OiPr)2、
    Cbz-Ala-Val-Leu-(OiBu)2、
    Ac-Ala-Val-Leu-(OiPr)2、
    Ac-Ala-Val-Leu-(OiBu)2、
    Bz-Ala-Val-Leu-(OMe)2、
    Bz-Ala-Val-Leu-(OEt)2、
    Fmoc-Ala-Val-Leu-(OMe)2、
    Fmoc-Ala-Val-Leu-(OEt)2、
    Bz-Ala-Val-Leu-(OiPr)2、
    Bz-Ala-Val-Leu-(OiBu)2、
    Fmoc-Ala-Val-Leu-(OiPr)2、
    Fmoc-Ala-Val-Leu-(OiBu)2、

    Cbz-Arg-Ala-Leu-(OMe)2、
    Cbz-Arg-Ala-Leu-(OEt)2、
    Ac-Arg-Ala-Leu-(OMe)2、
    Ac-Arg-Ala-Leu-(OEt)2、
    Cbz-Arg-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Cbz-Arg-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Ac-Arg-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Ac-Arg-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Bz-Arg-Ala-Leu-(OMe)2、
    Bz-Arg-Ala-Leu-(OEt)2、
    Fmoc-Arg-Ala-Leu-(OMe)2、
    Fmoc-Arg-Ala-Leu-(OEt)2、
    Bz-Arg-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Bz-Arg-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Fmoc-Arg-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Fmoc-Arg-Ala-Leu-(OiBu)2、

    Cbz-Arg-Val-Leu-(OMe)2、
    Cbz-Arg-Val-Leu-(OEt)2、
    Ac-Arg-Val-Leu-(OMe)2、
    Ac-Arg-Val-Leu-(OEt)2、
    Cbz-Arg-Val-Leu-(OiPr)2、
    Cbz-Arg-Val-Leu-(OiBu)2、
    Ac-Arg-Val-Leu-(OiPr)2、
    Ac-Arg-Val-Leu-(OiBu)2、
    Bz-Arg-Val-Leu-(OMe)2、
    Bz-Arg-Val-Leu-(OEt)2、
    Fmoc-Arg-Val-Leu-(OMe)2、
    Fmoc-Arg-Val-Leu-(OEt)2、
    Bz-Arg-Val-Leu-(OiPr)2、
    Bz-Arg-Val-Leu-(OiBu)2、
    Fmoc-Arg-Val-Leu-(OiPr)2、
    Fmoc-Arg-Val-Leu-(OiBu)2、

    Cbz-His-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Cbz-His-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Ac-His-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Ac-His-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Cbz-His-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Cbz-His-Ala-Tyr-(OiBu)2、
    Ac-His-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Ac-His-Ala-Tyr-(OiBu)2、
    Bz-His-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Bz-His-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Fmoc-His-Ala-Tyr-(OMe)2、
    Fmoc-His-Ala-Tyr-(OEt)2、
    Bz-His-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Bz-His-Ala-Tyr-(OiBu)2、
    Fmoc-His-Ala-Tyr-(OiPr)2、
    Fmoc-His-Ala-Tyr-(OiBu)2、

    Cbz-His-Ala-Leu-(OMe)2、
    Cbz-His-Ala-Leu-(OEt)2、
    Ac-His-Ala-Leu-(OMe)2、
    Ac-His-Ala-Leu-(OEt)2、
    Cbz-His-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Cbz-His-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Ac-His-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Ac-His-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Bz-His-Ala-Leu-(OMe)2、
    Bz-His-Ala-Leu-(OEt)2、
    Fmoc-His-Ala-Leu-(OMe)2、
    Fmoc-His-Ala-Leu-(OEt)2、
    Bz-His-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Bz-His-Ala-Leu-(OiBu)2、
    Fmoc-His-Ala-Leu-(OiPr)2、
    Fmoc-His-Ala-Leu-(OiBu)2、

    Cbz-Ile-Pro-Tyr-(OMe)2、
    Cbz-Ile-Pro-Tyr-(OEt)2、
    Ac-Ile-Pro-Tyr-(OMe)2、
    Ac-Ile-Pro-Tyr-(OEt)2、
    Cbz-Ile-Pro-Tyr-(OiPr)2、
    Cbz-Ile-Pro-Tyr-(OiBu)2、
    Ac-Ile-Pro-Tyr-(OiPr)2、
    Ac-Ile-Pro-Tyr-(OiBu)2、
    Bz-Ile-Pro-Tyr-(OMe)2、
    Bz-Ile-Pro-Tyr-(OEt)2、
    Fmoc-Ile-Pro-Tyr-(OMe)2、
    Fmoc-Ile-Pro-Tyr-(OEt)2、
    Bz-Ile-Pro-Tyr-(OiPr)2、
    Bz-Ile-Pro-Tyr-(OiBu)2、
    Fmoc-Ile-Pro-Tyr-(OiPr)2、
    Fmoc-Ile-Pro-Tyr-(OiBu)2、

    Cbz-Ile-Gly-Phe-(OMe)2、
    Cbz-Ile-Gly-Phe-(OEt)2、
    Ac-Ile-Gly-Phe-(OMe)2、
    Ac-Ile-Gly-Phe-(OEt)2、
    Cbz-Ile-Gly-Phe-(OiPr)2、
    Cbz-Ile-Gly-Phe-(OiBu)2、
    Ac-Ile-Gly-Phe-(OiPr)2、
    Ac-Ile-Gly-Phe-(OiBu)2、
    Bz-Ile-Gly-Phe-(OMe)2、
    Bz-Ile-Gly-Phe-(OEt)2、
    Fmoc-Ile-Gly-Phe-(OMe)2、
    Fmoc-Ile-Gly-Phe-(OEt)2、
    Bz-Ile-Gly-Phe-(OiPr)2、
    Bz-Ile-Gly-Phe-(OiBu)2、
    Fmoc-Ile-Gly-Phe-(OiPr)2、
    Fmoc-Ile-Gly-Phe-(OiBu)2、

    Cbz-Val-Ala-ノルバリン-(OMe)2、
    Cbz-Val-Ala-ノルバリン-(OEt)2、
    Ac-Val-Ala-ノルバリン-(OMe)2、
    Ac-Val-Ala-ノルバリン-(OEt)2、
    Cbz-Val-Ala-ノルバリン-(OiPr)2、
    Cbz-Val-Ala-ノルバリン-(OiBu)2、
    Ac-Val-Ala-ノルバリン-(OiPr)2、
    Ac-Val-Ala-ノルバリン-(OiBu)2、
    Bz-Val-Ala-ノルバリン-(OMe)2、
    Bz-Val-Ala-ノルバリン-(OEt)2、
    Fmoc-Val-Ala-ノルバリン-(OMe)2、
    Fmoc-Val-Ala-ノルバリン-(OEt)2、
    Bz-Val-Ala-ノルバリン-(OiPr)2、
    Bz-Val-Ala-ノルバリン-(OiBu)2、
    Fmoc-Val-Ala-ノルバリン-(OiPr)2、
    Fmoc-Val-Ala-ノルバリン-(OiBu)2、

    Cbz-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OMe)2、
    Cbz-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OEt)2、
    Ac-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OMe)2、
    Ac-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OEt)2、
    Cbz-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OiPr)2、
    Cbz-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OiBu)2、
    Ac-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OiPr)2、
    Ac-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OiBu)2、
    Bz-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OMe)2、
    Bz-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OEt)2、
    Fmoc-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OMe)2、
    Fmoc-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OEt)2、
    Bz-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OiPr)2、
    Bz-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OiBu)2、
    Fmoc-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OiPr)2、
    Fmoc-Val-Ala-トリメチルシリル-Ala-(OiBu)2、

    Cbz-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OMe)2、
    Cbz-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OEt)2、
    Ac-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OMe)2、
    Ac-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OEt)2、
    Cbz-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OiPr)2、
    Cbz-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OiBu)2、
    Ac-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OiPr)2、
    Ac-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OiBu)2、
    Bz-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OMe)2、
    Bz-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OEt)2、
    Fmoc-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OMe)2、
    Fmoc-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OEt)2、
    Bz-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OiPr)2、
    Bz-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OiBu)2、
    Fmoc-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OiPr)2、
    Fmoc-Val-Ala-シクロヘキシル-Ala-(OiBu)2、
    から選択される、請求項1～10のいずれか1項に記載の化合物。
  12. 酵素を安定化するための、請求項1～11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  13. 酵素がヒドロラーゼ、好ましくはプロテアーゼである、請求項12に記載の使用。
  14. 請求項1～11のいずれか1項に記載の化合物、および酵素、好ましくはヒドロラーゼ、より好ましくはプロテアーゼを含む組成物。
  15. プロテアーゼが、セリンプロテアーゼであり、好ましくはサブチリシンプロテアーゼである、請求項14に記載の組成物。
  16. 組成物がさらに界面活性剤を含む、請求項14または15に記載の組成物。
  17. 組成物が液体または顆粒の形をとる、請求項14～16のいずれか1項に記載の組成物。
  18. 組成物が、少なくとも、第1の酵素とは異なる第2の酵素、好ましくは、リパーゼ、プロテアーゼ、クチナーゼ、アミラーゼ、カルボヒドラーゼ、セルラーゼ、ペクチナーゼ、ペクチン酸リアーゼ、マンナナーゼ、アラビナーゼ、ガラクタナーゼ、キシラナーゼ、オキシダーゼ、ラッカーゼまたはペルオキシダーゼを含む、請求項14～17のいずれか1項に記載の組成物。
  19. 酵素、好ましくはヒドロラーゼ、より好ましくはプロテアーゼと、請求項1～11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を混合するステップを含む、請求項14～18のいずれか1項に記載の組成物を調製する方法。
  20. 請求項1～11のいずれか1項に記載の化合物、または請求項14～18のいずれか1項に記載の組成物、および任意に界面活性剤を含む、洗剤組成物。
  21. 式(I)の化合物を調製する方法であって、その方法が、
    (a) 次の式を有する化合物を提供するステップ；
    Figure 2022538360000040
     (b) ステップ(a)の化合物を、
    Figure 2022538360000041
     または、
    Figure 2022538360000042
     の式を有するその対応する塩に変換するステップ；
    (c) ステップ(b)で得られた化合物またはその対応する塩と、
    Figure 2022538360000043
     を反応させて、
    Figure 2022538360000044
     を得るステップ；
    (d) 任意に、ステップ(c)で得られた化合物を、Zが水素でない場合、
    Figure 2022538360000045
     に変換するステップ；
    (e) ステップ(c)または(d)で得られた化合物を、
    Figure 2022538360000046
     と反応させて、式(I)の化合物
    Figure 2022538360000047
     を得るステップ；
    を含み、
    XはF、Cl、BrおよびIから選択され；
    R1～R5およびZは請求項1に記載のように定義される、
    前記方法。
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