JPS6058912B2 - ２−メルカプトピリミジン類のチオ−ルカ−ボネ−トの製造法 - Google Patents
２−メルカプトピリミジン類のチオ−ルカ−ボネ−トの製造法Info
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- JPS6058912B2 JPS6058912B2 JP6582679A JP6582679A JPS6058912B2 JP S6058912 B2 JPS6058912 B2 JP S6058912B2 JP 6582679 A JP6582679 A JP 6582679A JP 6582679 A JP6582679 A JP 6582679A JP S6058912 B2 JPS6058912 B2 JP S6058912B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−メルカプトピリミジン類のチオールカーボ
ネート（以下、単にチオールカーボネートと言う）の製
造法に関するものである。
ネート（以下、単にチオールカーボネートと言う）の製
造法に関するものである。
例えば、を−ブチルー４・ ６−ジメチルピリミジルー
２−チオールカーボネート、ベンジルー４・ ６−ジメ
チルピリミジルー２−チオールカーボネート、ｐ−メト
キシベンジルー ４ ・ ６−ジメチルピリミジルー２
−チオールカーボネートのようなチオールカーボネート
は、ペプチド合成又は抗生物質などの製造時に使用する
アミノ基保護剤として有用なものである。
２−チオールカーボネート、ベンジルー４・ ６−ジメ
チルピリミジルー２−チオールカーボネート、ｐ−メト
キシベンジルー ４ ・ ６−ジメチルピリミジルー２
−チオールカーボネートのようなチオールカーボネート
は、ペプチド合成又は抗生物質などの製造時に使用する
アミノ基保護剤として有用なものである。
通常、チオールカーボネートの製造法としては、例えば
、特公昭５１一５３９時に記載されるように、下記一般
式〔■〕）■Ｎ ２、７７＼、 ゞ ’７ーＳＭ ・・・・・・〔■〕 戸Ｎ ／ （式中、Ｒ゛、Ｒ゜は水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる２１−メル
カプトピリミジン類のアルカリ金属塩を不活性溶媒中で
ホスゲン化して得られる下記一般式〔 I 〕＼ Ｏ 、（）ｓ』一℃ｌ ・・・・・・〔 I 〕 （式中、Ｒ゛、Ｒ゜は前記一般式と同じ意味を示す）で
表わされる２−メルカプトピリミジン類のチオールクロ
ロホーメート（以下単にチオールクロロホーメートと言
う）と下記一般式〔■〕 Ｒ３−０Ｈ・〔■〕 （式中、Ｒ３はアルキル基又は核置換あるいは非核置換
のアラルキルを示す）で表わされるアルコールと反応さ
せることにより、下記一般式〔■〕（式中、Ｒ１〜Ｒ３
は前記一般式と同じ意味を示す）で表わされるチオール
カーボネートを製造する方法が知られている。
、特公昭５１一５３９時に記載されるように、下記一般
式〔■〕）■Ｎ ２、７７＼、 ゞ ’７ーＳＭ ・・・・・・〔■〕 戸Ｎ ／ （式中、Ｒ゛、Ｒ゜は水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる２１−メル
カプトピリミジン類のアルカリ金属塩を不活性溶媒中で
ホスゲン化して得られる下記一般式〔 I 〕＼ Ｏ 、（）ｓ』一℃ｌ ・・・・・・〔 I 〕 （式中、Ｒ゛、Ｒ゜は前記一般式と同じ意味を示す）で
表わされる２−メルカプトピリミジン類のチオールクロ
ロホーメート（以下単にチオールクロロホーメートと言
う）と下記一般式〔■〕 Ｒ３−０Ｈ・〔■〕 （式中、Ｒ３はアルキル基又は核置換あるいは非核置換
のアラルキルを示す）で表わされるアルコールと反応さ
せることにより、下記一般式〔■〕（式中、Ｒ１〜Ｒ３
は前記一般式と同じ意味を示す）で表わされるチオール
カーボネートを製造する方法が知られている。
しかしながら、この方法では種々の副生物が生成するが
、特に、下記一般式〔■〕（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記一
般式と同じ意味を示す）で表わされるピリミジンチオー
ル類のＳ−Ｓ″−ジ置換ジチオ炭酸エステルの副生が多
く、この副生物は分離が難しくチオールカーボネートの
製品中に含有され、製品の純度を低下させる欠点がある
。
、特に、下記一般式〔■〕（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記一
般式と同じ意味を示す）で表わされるピリミジンチオー
ル類のＳ−Ｓ″−ジ置換ジチオ炭酸エステルの副生が多
く、この副生物は分離が難しくチオールカーボネートの
製品中に含有され、製品の純度を低下させる欠点がある
。
チオールカーボネートを例えば、医薬又は医薬中間体な
どの製造のためのアミノ基保護剤として使用する場合に
は、極めて高純度の製品が要求され、少なくとも９７％
以上の純度のものが必要である。しかしながら、従来の
方法ではこのような高純度のチオールカーボネートを得
ることは難しかつた。本発明者は上記事情に鑑み、純度
９７％以上のチ．オールカーホネートを工業的有利に得
る方法につき種々検討した結果、チオールクロロホーメ
ートとアルコールとを反応させて得たチオールカーボネ
ートにある特定の処理を施すことにより、前示一般式〔
■〕で表わされる副生物が分解し高純度一のチオールカ
ーボネートが得られることを知り本発明を完成した。
どの製造のためのアミノ基保護剤として使用する場合に
は、極めて高純度の製品が要求され、少なくとも９７％
以上の純度のものが必要である。しかしながら、従来の
方法ではこのような高純度のチオールカーボネートを得
ることは難しかつた。本発明者は上記事情に鑑み、純度
９７％以上のチ．オールカーホネートを工業的有利に得
る方法につき種々検討した結果、チオールクロロホーメ
ートとアルコールとを反応させて得たチオールカーボネ
ートにある特定の処理を施すことにより、前示一般式〔
■〕で表わされる副生物が分解し高純度一のチオールカ
ーボネートが得られることを知り本発明を完成した。
すなわち、本発明の要旨は、前示一般式〔■〕で表わさ
れるチオールクロロホーメートを有機塩基の存在下、前
示一般式〔■〕で表わされるアルコールと反応させて得
られる前示一般式〔■〕で表わされるチオールカーボネ
ートを有機塩基のハロゲン化水素酸塩及び水と少なくと
も３紛間、接触処理することを特徴とするチオールカー
ボネートの製造法に存する。
れるチオールクロロホーメートを有機塩基の存在下、前
示一般式〔■〕で表わされるアルコールと反応させて得
られる前示一般式〔■〕で表わされるチオールカーボネ
ートを有機塩基のハロゲン化水素酸塩及び水と少なくと
も３紛間、接触処理することを特徴とするチオールカー
ボネートの製造法に存する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で対象となるチオールクロロホーメートとしては
、前示一般式〔１〕で表わされる化合物であり、例えば
、４・６−ジメチルピリミジンチオールクロロホーメー
ト、４・６−ジエチルピリミジンチオールクロロホーメ
ート、４−メチルピリミジンチオールクロロホーメート
、４−メチルー６−エチルピリミジンチオールクロロホ
ーメー７ト、ピリミジンヂオールクロロホーメートなど
が挙げられる。
、前示一般式〔１〕で表わされる化合物であり、例えば
、４・６−ジメチルピリミジンチオールクロロホーメー
ト、４・６−ジエチルピリミジンチオールクロロホーメ
ート、４−メチルピリミジンチオールクロロホーメート
、４−メチルー６−エチルピリミジンチオールクロロホ
ーメー７ト、ピリミジンヂオールクロロホーメートなど
が挙げられる。
一方、アルコールとしては、前示一般式〔■〕で表わさ
れるものであり、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタ
ノールなどのアルキルアルコール、又はベンジルアルコ
ール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｐ−クロルベ
ンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコールなど
の核置換あるいは非核置換のアラルキルアルコールが挙
げられる。
れるものであり、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタ
ノールなどのアルキルアルコール、又はベンジルアルコ
ール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｐ−クロルベ
ンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコールなど
の核置換あるいは非核置換のアラルキルアルコールが挙
げられる。
上述のようなチオールクロロホーメートとアルコールと
の反応は有機塩基の存在下で行なわれるが、有機塩基と
しては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ＮＩＮ
−ジエチルアニリンなどの第３級アミンが使用される。
の反応は有機塩基の存在下で行なわれるが、有機塩基と
しては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ＮＩＮ
−ジエチルアニリンなどの第３級アミンが使用される。
通常、有機塩基の存在量はチオールクロロホーメートに
対して０．５〜１０モル倍、好ましくは１．０〜１．５
モル倍である。本発明の反応は溶媒の存在下又は不存在
下にて実施できるが、溶媒を使用する場合には、例えば
、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪
族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロルベンゼンなど
の芳香族炭化水素、クロロホルム、塩化メチレン、エー
テル類等のチオールクロロホーメートに対して不活性の
有機溶媒が使用される。溶媒の使用量は通量、クロロホ
ーメートに対して０．２〜１轍量倍程度である。反応温
度は通常、−１０〜５０℃であり、反応時間は２〜２＠
間である。
対して０．５〜１０モル倍、好ましくは１．０〜１．５
モル倍である。本発明の反応は溶媒の存在下又は不存在
下にて実施できるが、溶媒を使用する場合には、例えば
、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪
族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロルベンゼンなど
の芳香族炭化水素、クロロホルム、塩化メチレン、エー
テル類等のチオールクロロホーメートに対して不活性の
有機溶媒が使用される。溶媒の使用量は通量、クロロホ
ーメートに対して０．２〜１轍量倍程度である。反応温
度は通常、−１０〜５０℃であり、反応時間は２〜２＠
間である。
クロロホーメートは水と反応しやすいので、反応系内は
実質的に水の不存在下で反応を行なう必要がある。この
ようにして得た前示一般式〔■〕で表わされるチオール
カーボネート中には、前示一般式〔■〕で表わされる副
生物が多量、含有されているので、本発明では、次いで
、チオールカーボネートを有機塩基のハロゲン化水素酸
塩及び水と接触処理することにより副生物を分解させる
。
実質的に水の不存在下で反応を行なう必要がある。この
ようにして得た前示一般式〔■〕で表わされるチオール
カーボネート中には、前示一般式〔■〕で表わされる副
生物が多量、含有されているので、本発明では、次いで
、チオールカーボネートを有機塩基のハロゲン化水素酸
塩及び水と接触処理することにより副生物を分解させる
。
この接触処理は通常、チオールクロロホーメートとアル
コールとを反応させて得たチオールカーボネートを一旦
、反応混合物より分離したのちでも、また、反応混合物
をそのまま引き続き処理しても、いずれの方法でもよい
。接触処理に用いる有機塩基のハロゲン化水素酸塩とし
ては、チオールクロロホーメートとアルコールとの反応
において存在させる有機塩基と同様な第３級アミンの塩
化水素塩又は臭化水素塩が挙げられる。
コールとを反応させて得たチオールカーボネートを一旦
、反応混合物より分離したのちでも、また、反応混合物
をそのまま引き続き処理しても、いずれの方法でもよい
。接触処理に用いる有機塩基のハロゲン化水素酸塩とし
ては、チオールクロロホーメートとアルコールとの反応
において存在させる有機塩基と同様な第３級アミンの塩
化水素塩又は臭化水素塩が挙げられる。
本発明ではこれらの塩中に遊離のハロゲン化水素が存在
すると、チオールカーボネートの加水分解が起る心配が
あるので、もし、遊離のハロゲン化水素が含有される場
合には、予め、中一和しておく方が好ましい。この塩の
存在量は通常、処理するチオールカーボネートに対し、
０．１〜３モル倍、好ましくは０．２〜１．５モル倍で
ある。また、水の量は通常、処理するチオールカーボネ
ートに対し、０．０５〜１鍾量倍、好ましくは０．２〜
３重量倍である。水の添加量が少なすぎると有機塩基の
ハロゲン化水素酸塩が水に溶解せず混合液が粘稠となり
、逆に多すぎると後工程の分液などが面倒なので好まし
くない。本発明ではチオールクロロホーメートとアルコ
ールとの反応混合物をそのまま引き続き接触処理に供す
る楊合、反応混合物中に有機塩基の塩化水素塩を含有す
る結果となつているので、所定量の水のみを加えるだけ
で差し支えない。
すると、チオールカーボネートの加水分解が起る心配が
あるので、もし、遊離のハロゲン化水素が含有される場
合には、予め、中一和しておく方が好ましい。この塩の
存在量は通常、処理するチオールカーボネートに対し、
０．１〜３モル倍、好ましくは０．２〜１．５モル倍で
ある。また、水の量は通常、処理するチオールカーボネ
ートに対し、０．０５〜１鍾量倍、好ましくは０．２〜
３重量倍である。水の添加量が少なすぎると有機塩基の
ハロゲン化水素酸塩が水に溶解せず混合液が粘稠となり
、逆に多すぎると後工程の分液などが面倒なので好まし
くない。本発明ではチオールクロロホーメートとアルコ
ールとの反応混合物をそのまま引き続き接触処理に供す
る楊合、反応混合物中に有機塩基の塩化水素塩を含有す
る結果となつているので、所定量の水のみを加えるだけ
で差し支えない。
接触処理は通常、攪拌下、１０〜６０℃、好ましくは２
０〜５０℃の温度にて実施される。
０〜５０℃の温度にて実施される。
また、接触時間は処理温度により多少異なるが、少なく
とも３０分以上、好ましくは６紛以上更に好ましくは８
紛以上であり、あまり短時間の処理では前示一般式〔■
〕で表わされる副性物を十分に分解することができない
ため、高純度のチオールカーボネートを製品として回収
できない。なお、実際の処理時間は希望する製品の純度
により、処理温度との関係で決定される。この処理によ
り前示一般式〔■〕の副生物は２−メルカプトピリミジ
ン類と炭酸ガスに分解し、２−メルカプトピリミジンは
水に対する溶解度が大きいため水相より容易に分離でき
る。接触処理後の混合物は通常、静置してチオールカー
ボネートを含む有機相と分解生成物を含む水相に分液さ
れる。
とも３０分以上、好ましくは６紛以上更に好ましくは８
紛以上であり、あまり短時間の処理では前示一般式〔■
〕で表わされる副性物を十分に分解することができない
ため、高純度のチオールカーボネートを製品として回収
できない。なお、実際の処理時間は希望する製品の純度
により、処理温度との関係で決定される。この処理によ
り前示一般式〔■〕の副生物は２−メルカプトピリミジ
ン類と炭酸ガスに分解し、２−メルカプトピリミジンは
水に対する溶解度が大きいため水相より容易に分離でき
る。接触処理後の混合物は通常、静置してチオールカー
ボネートを含む有機相と分解生成物を含む水相に分液さ
れる。
次いで、有機相は必要に応じ、更に、水で洗浄したのち
、通常、２０℃以下、好ましくは１０℃以下まで冷却し
て結晶を析出させ、常法に従つて分離、乾燥することに
より回収される。以上、本発明によれば純度９７％以上
と言う高純度のチオールカーボネートを回収することが
できるため、これを医薬又は医薬中間体などの製造工程
で使用するアミノ基保護剤として利用することができる
。
、通常、２０℃以下、好ましくは１０℃以下まで冷却し
て結晶を析出させ、常法に従つて分離、乾燥することに
より回収される。以上、本発明によれば純度９７％以上
と言う高純度のチオールカーボネートを回収することが
できるため、これを医薬又は医薬中間体などの製造工程
で使用するアミノ基保護剤として利用することができる
。
次に、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定され
るものではない。
発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定され
るものではない。
実施例
２ｅの反応器にピリジン９４．９ｙ（１．２モル）、ｔ
−ブチルアルコール８９．０ｙ（１．２モル）を仕込み
、反応系内を３０℃±３℃の範囲に保持しながら、４・
６−ジメチルピリミジンー２−チオールクロロホーメー
ト２０２．５ｙ（１．０モル）を含むヘプタン溶液６４
６．７Ｖを攪拌下、５時間に亘り滴下し、次いで、反応
系内を３０℃±０．５℃に保持して更に、５時間反応を
行なつた。
−ブチルアルコール８９．０ｙ（１．２モル）を仕込み
、反応系内を３０℃±３℃の範囲に保持しながら、４・
６−ジメチルピリミジンー２−チオールクロロホーメー
ト２０２．５ｙ（１．０モル）を含むヘプタン溶液６４
６．７Ｖを攪拌下、５時間に亘り滴下し、次いで、反応
系内を３０℃±０．５℃に保持して更に、５時間反応を
行なつた。
反応終了後、反応混合物に水３００ｙを混合し、第１表
に示す温度及び時間にて攪拌下、接触処理を行なつたの
ち、有機相と水相とを分液し、次いで、有機相を水６０
０（ｌを用いて３回洗浄した。
に示す温度及び時間にて攪拌下、接触処理を行なつたの
ち、有機相と水相とを分液し、次いで、有機相を水６０
０（ｌを用いて３回洗浄した。
この有機相を０℃まで冷却し、ｔ−ブチルー４・６−ジ
メチルビリミジルー２●４−チオールカーボネートの結
晶を析出させ、次いで、結晶をｐ過したのち、室温で減
圧乾燥した。このようにして得た結晶につき収率、不純
物含有率及び融点をそれぞれ求め、第１表に示す結果を
得た。
メチルビリミジルー２●４−チオールカーボネートの結
晶を析出させ、次いで、結晶をｐ過したのち、室温で減
圧乾燥した。このようにして得た結晶につき収率、不純
物含有率及び融点をそれぞれ求め、第１表に示す結果を
得た。
比較例
実施例の方法において、反応終了後の混合物よりピリミ
ジン塩酸塩の結晶を分離したのち、水６００ｆ１を混合
して４０℃にて９０分攪拌処理を行ない、実施例と同様
な方法で洗浄、晶析、乾燥した。
ジン塩酸塩の結晶を分離したのち、水６００ｆ１を混合
して４０℃にて９０分攪拌処理を行ない、実施例と同様
な方法で洗浄、晶析、乾燥した。
このようにして得た結晶の収率は７０℃であり、不純物
含有率は４．７％、融点は４４．０〜４９．１℃であつ
た。
含有率は４．７％、融点は４４．０〜４９．１℃であつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
〕（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル
基を示す）で表わされる２−メルカプトピリミジン類の
チオールクロロホーメートを、有機塩基の存在下、下記
一般式〔II〕▲数式、化学式、表等があります▼・・・
・・・〔II〕（式中、Ｒ＾３はアルキル基、又は核置換
あるいは非核置換のアラルキル基を示す）で表わされる
アルコールと反応させて得られる下記一般式〔III〕▲
数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔III〕
（式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は前記一般式と同じ意味を示す
）で表わされる２−メルカプトピリミジン類のチオール
カーボネートを有機塩基のハロゲン化水素酸塩及び水と
少なくとも３０分間、接触処理することを特徴とする２
−メルカプトピリミジン類のチオールカーボネートの製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6582679A JPS6058912B2 (ja) | 1979-05-28 | 1979-05-28 | ２−メルカプトピリミジン類のチオ−ルカ−ボネ−トの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6582679A JPS6058912B2 (ja) | 1979-05-28 | 1979-05-28 | ２−メルカプトピリミジン類のチオ−ルカ−ボネ−トの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55157573A JPS55157573A (en) | 1980-12-08 |
| JPS6058912B2 true JPS6058912B2 (ja) | 1985-12-23 |
Family
ID=13298212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6582679A Expired JPS6058912B2 (ja) | 1979-05-28 | 1979-05-28 | ２−メルカプトピリミジン類のチオ−ルカ−ボネ−トの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6058912B2 (ja) |
-
1979
- 1979-05-28 JP JP6582679A patent/JPS6058912B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55157573A (en) | 1980-12-08 |
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