CN105287424A - 一种索非布韦片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种索非布韦片剂及其制备方法，该索非布韦片剂包括：占该制剂总重量10～41％索非布韦，占索非布韦总重量1-3％的第一稀释剂，占该制剂总重量53-86％的第二稀释剂，占该制剂总重量3-10％的崩解剂，以及占该制剂总重量0.5-3.0％的润滑剂。制备方法为粉末直接混合压片法，具体步骤为：(1)将索非布韦和第一稀释剂混合均匀，得混合物一；(2)向混合物一中加入第二稀释剂和崩解剂混合均匀，得混合物二；(3)向混合物二中加入润滑剂，总混，压片，包衣，包装。本发明与现有技术相比，大幅度提高了索非布韦制剂的溶出度，并且使生产效率更高、制造成本更低，能够适应工业化大生产。

Description

一种索非布韦片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种索非布韦片剂及其制备方法。

背景技术

丙肝是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，甚至肝细胞癌，对患者的健康和生命危害极大。美国疾病控制中心预计，仅在美国就有四百五十万人受感染。根据世界卫生组织的信息，全世界有超过2亿的受感染个体，每年至少有三至四百万人被感染。一旦被感染后，大约20％的人能清除该病毒，但是剩余的人可能在他们的余生中携带HCV。10％至20％的慢性感染个体最终发展成肝脏破坏性的硬化或癌症。该病毒性疾病在胃肠外通过被污染的血液和血液制品、被污染的针传播；或者通过性传播；以及从被感染的母亲或携带者母亲垂直传播给她们的后代。

当前用于HCV感染的治疗限于重组干扰素α单独或与核苷类似物利巴韦林相结合的免疫疗法，其具有有限的临床益处。此外，没有针对HCV的完善疫苗。因此，市场上迫切需要有效抗击慢性HCV感染的改进的治疗剂。

索非布韦(Sofosbuvir)是一种核苷类似物(NS5B)聚合酶抑制剂，对一些基因型的HCV感染不需使用干扰素，可减少副作用，具有良好的疗效。

原研制剂为吉利德科学公司开发的薄膜衣片，商品名为“Sovaldi”，索非布韦临床用于慢性丙肝的治疗。

索非布韦为白色或黄白色晶体，在水中略溶。按照生物药剂学分类系统，属于BCSⅢ类。原研片剂在水、pH1.0盐酸介质、pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液中(75转/分钟)15分钟溶出度均大于85％。

专利CN102858790A公开了索非布韦已知存在的至少5种晶型和1种无定形，其中晶型2和晶型3极易转化为晶型1，但晶型1在高湿环境中或遇水呈硬胶状，溶出缓慢。晶型1和晶型6之间可以相互转化，将硬胶状的晶型1研磨放置或悬浮于水中搅拌可以转化为晶型6，将晶型6溶解于有机溶剂(如二氯甲烷或乙腈)可以形成晶型1。若晶型1采用湿法制粒，工艺过程中溶剂的引入难免会发生晶型的转变，因此原研制剂采用干法制粒工艺。

专利CN104039319公开了一种用于治疗HCV的组合物和方法，所述组合物和单位剂型包含索非布韦和至少一种药物学上可接受赋形剂，制备方法为干法制粒工艺，其是将索非布韦先与部分稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂干法制粒，再加入剩余稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合。此方法需要使用干法制粒机，对设备要求较高；制备过程分颗粒内部分和颗粒外两部分，工艺繁琐，颗粒收率低，制粒过程需反复碾轧，耗时较长，无形中增加了生产成本，也不利于提高劳动效率。

专利CN104622836公开了索非布韦包衣片剂及其制备方法，原料使用晶型1，将原料微粉化处理，包衣层采用乙基纤维素和羟丙甲纤维素的特殊比例，制备工艺采用干法制粒。

专利CN104546783公开了索非布韦薄膜包衣片剂及其制备方法，将原料先于内加辅料预混制粒，再加入外加辅料混合、压片，制备工艺采用干法制粒，此发明与CN104039319基本一致。

专利CN104840964公开了一种稳定的索非布韦药物组合物及其制备方法，将原料微粉化处理，稀释剂中引入甘油磷酸钙，制备工艺采用干法制粒。

粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。与普通制粒压片法相比，粉末直接压片法具有明显的技术优势和成本优势，首先，粉末直接压片法避开了制粒和干燥的过程，因此避免了加热和水分对片剂和工艺的影响，特别适用于遇湿、热不稳定的药物。同时，粉末直接压片法的生产工艺简单，能缩短生产周期，提高生产效率，节能省时，从而可以降低产品的生产成本。

发明内容

本发明的目的是解决现有索非布韦片剂技术中索非布韦晶型1原料遇水成硬胶状，溶出缓慢；干法制粒对设备要求高，工艺繁琐，劳动效率低的问题。

本发明所述的索非布韦片剂含有占该制剂总重量10％～41％的索非布韦，化学名称：(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯，分子式：C₂₂H₂₉FN₃O₉P。其结构式为：

本发明所述的索非布韦片剂中，索非布韦为晶型1，用X-射线粉末衍射(XRPD)方法测定的2θ反射(°)在约：5.0、7.3、9.4、18.1或5.2、7.5、9.6、16.7、18.3、22.2。

本发明所述的索非布韦片剂含有为达到本发明目的所必需的稀释剂、崩解剂和润滑剂，其中稀释剂包括第一稀释剂和第二稀释剂两部分。

本发明所述的索非布韦片剂含有第一稀释剂，用量为索非布韦总重量的1％～3％，第一稀释剂为二氧化硅或胶体二氧化硅。从粉体流动性和圆整性方面考虑，优选胶体二氧化硅。

本发明所述的索非布韦片剂含有第二稀释剂，在制剂中的用量为制剂总重量的53％～86％，所述第二稀释剂为类球形粉体，平均粒径在60μm～200μm之间。选自甘露醇、甘露醇－淀粉复合物、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、微晶纤维素－单硬脂酸甘油酯复合物和优化微晶纤维素中一种或几种的混合物，其中，甘露醇为直压甘露醇，平均粒径为100μm～200μm；甘露醇－淀粉复合物为甘露醇和淀粉(质量比80:20)的复合物，平均粒径为200μm；山梨醇为直压山梨醇，平均粒径为60μm～300μm；麦芽糖醇为直压麦芽糖醇，平均粒径为100μm～300μm；木糖醇为直压木糖醇，平均粒径为100μm～200μm；微晶纤维素－单硬脂酸甘油酯复合物为微晶纤维素和单硬脂酸甘油酯(质量比98:2)的复合物，平均粒径为150μm；优化微晶纤维素为微晶纤维素和胶体二氧化硅(质量比98:2)的复合物，平均粒径为60μm～110μm。本发明优选直压甘露醇和优化微晶纤维素的混合物，其中直压甘露醇和优化微晶纤维素的重量比例为1:3～3:1，在制剂中的用量为制剂总重量的55％～62％。

本发明的片剂含有崩解剂，在制剂中的用量为制剂总重量的3％～10％，崩解剂可以是低取代羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中一种或几种的混合物。本发明优选交联羧甲基纤维素钠，在制剂中的用量为制剂总重量的3％～6％。

本发明的药物制剂含有润滑剂，在制剂中的用量为制剂总重量的0.5％～3.0％，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和聚乙二醇类中一种或几种的混合物。本发明优选硬脂酸镁，在制剂中的用量为制剂总重量的0.5％～1.5％。

此外，本发明还提供了一种索非布韦片剂的制备方法，该制备方法为粉末直接混合压片法，具体工艺为：(1)将索非布韦和第一稀释剂混合均匀，得混合物一；(2)向混合物一中加入第二稀释剂和崩解剂混合均匀，得混合物二；(3)向混合物二中加入润滑剂，总混，压片，包衣，包装即得所述索非布韦片剂。

本发明的片剂为普通薄膜衣片，可以任选的对片剂进行包衣，使用药学领域常规的胃溶性包衣材料，例如各种分子量的羟丙甲纤维素或聚乙烯醇为基础。此外该包衣可以含有常规的色素，例如二氧化钛等。

索非布韦晶型1原料遇水或在高湿环境下(例如RH92.5％)放置，表层率先形成硬胶状物质，随着水分的慢慢进入，逐渐形成类似玻璃态的透明物质，该物质不溶于水和有机溶剂，此为索非布韦制剂溶出度降低的主要原因。另外，索非布韦原料自身流动性差，与粒径较大的直压辅料难于直接混合，也不利于工业化生产，因此发明人在现有处方中创新使用了第一稀释剂，并通过大量试验得出第一稀释剂与索非布韦原料的特定比例，选择具有助流性的二氧化硅，利用其极微小的类球状结构和水不溶性，不仅可以填充到原料表面提高索非布韦的流动性，也可以阻止遇水后硬胶状物质的产生，可谓一举两得。

在直接压片技术的工业化生产中，不仅要求物料流动性极佳，对粉末的压缩成形性也有一定的要求。流动性好的直压糖醇类物质因其本身的性质，压缩成形性往往很差，而直压微晶纤维素虽然压缩成形性较好，但其自身的纤维素结构也会使流动性大打折扣。优化微晶纤维素为微晶纤维素和胶体二氧化硅(质量比98:2)的复合物，胶体二氧化硅的微细球状粒子嵌入微晶纤维素的长条状结构中，显著提高了普通直压微晶纤维素的流动性，两者联用可以明显改善原料的密度小、流动性差的情况。

本发明采用粉末直接压片的制备方法，解决了原料遇水变硬胶的问题，提高了药物稳定性，确保产品质量；但现有技术的粉末直接压片法采用原料直接与辅料混合后加入硬脂酸镁压片的制备方法，该方法索非布韦溶出度较低，本发明通过将原料与特定比例的第一稀释剂预先混合后再加入除硬脂酸镁外的其它辅料混合的制备方法，使索非布韦制剂的溶出度大幅提高；使用流动性好的第二稀释剂，有效解决了物料流动性差，不能工业化生产的难题，使索非布韦片剂的生产效率更高、制造成本更低，无论从生产周期、生产操作难易程度、生产效率、生产环保、管理费用、动力费用等方面与现有技术相比都有非常大的优越性，可适应工业化大生产应用。

附图说明

图1为原料经第一稀释剂处理前后(比较例1与实施例3)纯化水介质中溶出曲线对比图。

图2为粉末直压工艺与干法制粒工艺(实施例3与比较例2)纯化水介质溶出曲线对比图。

图3为粉末直压工艺与干法制粒工艺(实施例3与比较例2)pH1.0盐酸介质溶出曲线对比图。

图4为粉末直压工艺与干法制粒工艺(实施例3与比较例2)pH4.5醋酸盐介质溶出曲线对比图。

图5为粉末直压工艺与干法制粒工艺(实施例3与比较例2)pH6.8磷酸盐介质溶出曲线对比图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不局限于这些例子。

实施例1

产品处方(1000片量)：

制备过程：

(1)将处方量索非布韦和胶体二氧化硅混合均匀，得混合物一；

(2)向混合物一中加入直压甘露醇、优化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物二；

(3)向混合物二中加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣，包装。

实施例2

产品处方(1000片量)：

制备过程：

(1)将处方量索非布韦和胶体二氧化硅混合均匀，得混合物一；

(2)向混合物一中加入直压甘露醇、优化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物二；

(3)向混合物二中加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣，包装。

实施例3

产品处方(1000片量)：

制备过程：

(1)将处方量索非布韦和胶体二氧化硅混合均匀，得混合物一；

(2)向混合物一中加入直压甘露醇、优化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物二；

(3)向混合物二中加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣，包装。

为方便与实施例对比，特列举以下比较例，进行对比研究。

比较例1

产品处方(1000片量)：

制备过程：

(1)将处方量索非布韦、直压甘露醇、优化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅混合均匀，得混合物一；

(2)向混合物一中加入硬脂酸镁，总混，压片，包衣，包装。

比较例2(参照原研制剂专利CN104039319A)

产品处方(1000片量)：

颗粒内组分：

颗粒外组分：

制备过程：

(1)将颗粒内组分中的索非布韦和甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅过20目筛，混合均匀，得混合物一。再将硬脂酸镁过20目筛，加入混合物一中混合5分钟，得混合物二；

(2)将混合物二通过干法制粒机制粒，取20目～60目之间的颗粒，备用。将颗粒外组分的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅分别过20目筛，加入上述颗粒中混合15分钟，得混合物三；

(3)将颗粒外组合物中的硬脂酸镁过20目筛，加入混合物三中，总混、压片、包衣。

比较例3

产品处方(1000片量)：

制备过程：

(1)将处方量索非布韦和胶体二氧化硅混合均匀，得混合物一；

(2)向混合物一中加入甘露醇、微晶纤维素101和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物二；

(3)向混合物二中加入硬脂酸镁，总混。测定堆密度和休止角，计算Hausner比。

分别称取实施例1～3及比较例1和比较例2所制得的片剂进行溶出曲线测试。

溶出曲线测定方法：

溶出介质分别为：纯化水、pH1.0的盐酸溶液(取9ml盐酸加水至1000mL混匀)、pH4.5的醋酸盐溶液(取2.99g三水醋酸钠和1.6ml冰醋酸加水至1000mL混匀)、pH6.8的磷酸盐溶液(取6.805g磷酸二氢钾和0.896g氢氧化钠加水至1000mL混匀)，溶出介质体积为：900mL。浆法，转速：50转/分钟。测试溶液温度：37±0.5℃。UV检测波长：260nm。分别于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟和30分钟取样10毫升测试，同时补加同温度等体积的溶出介质。试验结果见附图1～5。

由图1可知，实施例3(原料与第一稀释剂预先混合)各时间点的溶出度要明显高于比较例1(原料直接与辅料混合)，可见与现有技术的原料直接与辅料混合的制备方法相比，本发明所采用的原料与第一稀释剂预先混合的制备方法对索非布韦制剂溶出度的改善效果更为明显。

由图2～5可知，实施例3(粉末直压工艺)各时间点的溶出度要接近或高于比较例2(原研制剂专利CN104039319A)(干法制粒工艺)，并且各溶出介质中15min溶出度已大于85％，表明本发明可以达到并超越原研制剂专利的溶出效果。

休止角测定方法：

测量仪器：BT-1000型粉体测定仪(丹东百特仪器有限公司)

测量过程：将减振台器放到仪器中央的定位孔中，再放上接料盘和休止角试样台。将仪器前门关上，准备好试样，将定时器调到3分钟左右，开振动筛盖，打开仪器的电源开关和振动筛开关，用小勺在加料口缓缓加料，物料通过筛网、出料口洒落到试样台上，形成锥体。当试样落满试样台并呈对称的圆锥体后，停止加料，关闭振动筛电源，将测角器置于试样托盘左侧并靠近料堆，与圆锥形料堆的斜面平齐，测定休止角。测量休止角时应从三个不同位置测定休止角，然后取平均值，该平均值为这个样品的休止角(θr)。休止角计算公式：

堆密度测定方法：

取50ml量筒一只，置精密电子天平上，清零。取样品适量，缓缓加入上述量筒中，至20ml刻度线时停止，精密称定样品重量M₁(g)。将量筒置实验台上，上下振动若干次，至样品体积不再变化，记录此时样品的体积V₁(ml)。松密度计算公式：振实密度计算公式：

Hausner比计算方法：

Hausner比为反映粉体流动性的重要指标，计算公式为：振实密度/松密度。当比值小于1.25时，表明粉体流动性良好；比值在1.25～1.35之间时，表明粉体流动性尚可；比值大于1.35时，表明粉体流动性差，不能适应工业化生产。

表1使用不同型号的第二稀释剂(实施例1～3与比较例3)堆密度、休止角和Hausner比对比结果

通过表1数据可知，实施例1～3的休止角＜40°，Hausner比在1.24～1.34之间时，表明粉体流动性好，已达到工业化生产要求，而比较例3的休止角远大于40°，Hausner比大于1.35，表明其粉体难以流动，不能达到工业化生产要求，说明本发明使用第二稀释剂有效解决了粉体流动性差，不能工业化生产的难题。

表2第一稀释剂加入方式和用量(比较例1和实施例1～3)对各时间点溶出度影响结果

通过表2数据可知，第一稀释剂不与主药预混的处方(比较例1)15分钟溶出度远小于85％，而预混后的处方(实施例1～3)15分钟溶出度都大于85％，并且随着第一稀释剂用量的增加(1％～3％)，在纯化水介质中各时间点的溶出度有增加趋势。当第一稀释剂用量为主药的1％时，15分钟溶出度已大于85％，当第一稀释剂用量为主药的3％时，5分钟溶出度已接近85％，因此确定第一稀释剂必须与主药预混，用量为主药的1％～3％。

为了进一步验证本发明中所述的索非布韦片剂的稳定性，参照《中国药典2010版二部》附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，在温度40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，于第1，2，3，6个月末分别对实施例3和比较例2进行性状、溶出度、含量、有关物质和异构体的检测，其中溶出条件为：pH6.8磷酸盐介质，75转/分钟。试验结果见表3和表4。结果证明：本发明所制备的索非布韦片剂具有良好的稳定性。

表3干法制粒工艺(比较例2)加速试验结果

表4粉末直压工艺(实施例3)加速试验结果

Claims (10)

1.一种索非布韦片剂，其特征在于，所述索非布韦片剂包括索非布韦、第一稀释剂、第二稀释剂、崩解剂和润滑剂。

2.如权利要求1所述的索非布韦片剂，其特征在于，所述索非布韦为具有晶型1结构的化合物，用量为制剂总重量的10％～41％。

3.如权利要求1所述的索非布韦片剂，其特征在于，所述第一稀释剂为二氧化硅或胶体二氧化硅，用量为索非布韦总重量的1％～3％。

4.如权利要求1所述的索非布韦片剂，其特征在于，所述第二稀释剂为甘露醇、甘露醇－淀粉复合物、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、微晶纤维素－单硬脂酸甘油酯复合物和优化微晶纤维素中一种或几种的混合物，平均粒径为60μm～200μm，用量为制剂总重量的53％～86％。

5.如权利要求4所述的索非布韦片剂，其特征在于，所述第二稀释剂中的甘露醇为直压甘露醇，平均粒径为100μm～200μm；山梨醇为直压山梨醇，平均粒径为60μm～300μm；麦芽糖醇为直压麦芽糖醇，平均粒径为100μm～300μm；木糖醇为直压木糖醇，平均粒径为100μm～200μm。

6.如权利要求4所述的索非布韦片剂，其特征在于，所述第二稀释剂中的甘露醇－淀粉复合物为甘露醇和淀粉(质量比80:20)的复合物，平均粒径为200μm；微晶纤维素－单硬脂酸甘油酯复合物为微晶纤维素和单硬脂酸甘油酯(质量比98:2)的复合物，平均粒径为150μm。

7.如权利要求4所述的索非布韦片剂，其特征在于，所述第二稀释剂中的优化微晶纤维素为微晶纤维素和胶体二氧化硅(质量比98:2)的复合物，平均粒径为60μm～110μm。

8.如权利要求1所述的索非布韦片剂，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，用量为制剂总重量的3％～10％。

9.如权利要求1所述的索非布韦片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁，用量为制剂总重量的0.5％～3.0％。

10.一种如权利要求1～9中任一项所述的索非布韦片剂的制备方法，其特征在于，采用粉末直接混合压片法，具体步骤为：(1)将索非布韦和第一稀释剂混合均匀，得混合物一；(2)向混合物一中加入第二稀释剂和崩解剂混合均匀，得混合物二；(3)向混合物二中加入润滑剂，总混，压片，包衣，包装即得所述索非布韦片剂。